HK1131059A - 氟班色林於治疗绝经後性慾障碍的用途 - Google Patents

Description

氟班色林于治疗绝经后性欲障碍的用途

本发明涉及氟班色林在制备用于治疗绝经后性欲障碍的药物中的用途。

发明描述

化合物1-[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮(氟班色林，flibanserin)是以其盐酸盐的形式公开于欧洲专利申请EP-A-526434中，并具有下列的化学结构。

氟班色林显示出对5-HT_1A及5-HT₂-受体具有亲和力。因此它是一种治疗多种疾病例如抑郁症、精神分裂症和焦虑症的有前途的治疗剂。

专业术语“性疾病”包括性欲障碍、性兴奋障碍、性高潮障碍症、性交疼痛症、由于一般医学病状引起的性功能障碍、物质诱导型性功能障碍及未特定说明的性功能障碍(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第4版，Text Revision，Washington DC，American PsychiatricAssociation，2000)。

本发明涉及任选地作为游离碱、药理学上可接受的酸加成盐的形式及/或任选地作为其水合物及/或溶剂合物的形式的氟班色林在制备用于治疗绝经后女性性欲障碍的药物的用途。

在本发明中术语“治疗绝经后性欲减退(Hypoactive)疾病”等具有“治疗绝经后女性性欲减退障碍”等的含义。

可观察到氟班色林的有利作用，无论终身存在或获得性的性欲障碍为“一般类型(generalized type)”或“情境类型(situational type)”，且不论病因起源(器官(身体与药物诱发)、心理(归因于心理因素)、器官(身体与药物诱发)与心理(归因于心理因素)的组合，或未知)。术语“终身(lifelong)”是指本发明的所述的性欲障碍自性功能起始之日起即存在。术语“获得性(acquired)”是指本发明的性欲障碍仅在一段正常性功能期间后发生。“一般类型”是指本发明的所述的性疾病不局限于一些类型的刺激、情境或伴侣。“情境类型”适用于本发明的所述的性疾病局限于一些类型的刺激、情境或伴侣。归因于“心理因素”的亚型适用于判断心理因素在性障碍的发作、严重程度、恶化或维持中具有重要作用，且一般医学状况及物质在性障碍的病因中无作用时。最后，归因于“组合因素”的亚型适用于1)判定心理因素在性疾病的发作、严重程度、恶化或维持中具有作用；且2)亦判断一般医学状况或所用物质可造成但并不足以成为性障碍的理由时(Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，正文修订本，WashingtonDC，American Psychiatric Association，2000)。

因此，例如术语“终身绝经后性欲减退障碍”是指自性功能起始时起即存在的绝经后女性性欲减退障碍，术语“获得性绝经后性欲减退障碍”是指一段正常性功能期间后发生的绝经后女性性欲减退障碍。虽然措辞“终身绝经后”似乎存在明显矛盾，但是其应理解为绝经后所诊断的疾病，由病史显示该疾病实际上自性功能起始之日起即存在。

因此，在一个优选的实施方案中，本发明涉及氟班色林任选地呈游离碱、药理学上可接受的酸加成盐的形式及/或任选地呈水合物及/或溶剂合物的形式的用途，其是用于制备一种用于治疗选自的疾病的药物：终身绝经后性欲减退障碍(lifelong post-menopausal Hypoactive Sexual DesireDisorder)、终身绝经后性厌恶障碍(lifelong post-menopausal Sexual AversionDisorder)、终身绝经后性欲丧失(lifelong post-menopausal loss of sexualdesire)、终身绝经后性欲缺乏(lifelong post-menopausal lack of sexual desire)、终身绝经后性欲降低(lifelong post-menopausal decreased sexual desire)、终身绝经后性欲受抑(lifelong post-menopausal inhibited sexual desire)、终身绝经后性冲动丧失(lifelong post-menopausal loss of libido)、终身绝经后性冲动障碍(lifelong post-menopausal libido disturbance)及终身绝经后性冷淡(lifelongpost-menopausal frigidity)。

根据本发明尤其优选地为任选地作为游离碱、药理学上可接受的酸加成盐的形式及/或任选地作为水合物及/或溶剂合物的形式的氟班色林，在制备用于治疗选自以下各病症的疾病的药物中的用途：终身绝经后性欲减退障碍、终身绝经后性厌恶障碍、终身绝经后性欲丧失、终身绝经后性欲缺乏、终身绝经后性欲降低及终身绝经后性欲受抑。

在尤其优选的实施方案中，本发明涉及任选地作为游离碱、药理学上可接受的酸加成盐的形式及/或任选地作为水合物及/或溶剂合物的形式的氟班色林，在制备用于治疗选自以下病症的药物中的用途：终身绝经后性欲减退障碍、终身绝经后性欲丧失及终身绝经后性欲降低。

在另一优选的实施方案中，本发明涉及任选地作为游离碱、药理学上可接受的酸加成盐的形式及/或任选地作为水合物及/或溶剂合物的形式的氟班色林，在制备用于治疗选自以下各病症的药物中的用途：获得性绝经后性欲减退障碍、获得性绝经后性厌恶障碍、获得性绝经后性欲丧失、获得性绝经后性欲缺乏、获得性绝经后性欲降低、获得性绝经后性欲受抑、获得性绝经后性冲动丧失、获得性绝经后性冲动障碍及获得性绝经后性冷淡。

此外，根据本发明优选地为氟班色林，任选地呈游离碱、药理学上可接受的酸加成盐的形式及/或任选地呈水合物及/或溶剂合物的形式，在制备用于治疗选自如下疾病的药物中的用途：获得性绝经后性欲减退障碍、获得性绝经后性厌恶障碍、获得性绝经后性欲丧失、获得性绝经后性欲缺乏、获得性绝经后性欲降低、获得性绝经后性欲受抑。

在特别优选的实施方案中，本发明涉及氟班色林，任选地呈游离碱、药理学上可接受的酸加成盐的形式及/或任选地呈水合物及/或溶剂合物的形式，在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途：获得性绝经后性欲减退障碍、获得性绝经后性欲丧失及获得性绝经后性欲降低。

此外，本发明涉及任一上述疾病的一般或情境亚型及/或归因于心理因素或归因于组合因素亚型。

氟班色林任选地以游离碱形式、可药用的酸加成盐的形式及/或任选地以水合物及/或溶剂合物的形式使用。适当酸加成盐包括例如选自以下的酸形成的加成盐：琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲烷磺酸、乳酸、磷酸、氢氯酸、硫酸、酒石酸及柠檬酸。亦可使用上述酸加成盐的混合物。上述酸加成盐中，氢氯酸盐及氢溴酸盐，尤其氢氯酸盐优选。若氟班色林以游离碱形式使用，则其优选地以如WO 03/014079中所公开的氟班色林多晶型物A的形式使用。

氟班色林，任选地以游离碱、药理学上可接受的酸加成盐的形式及/或任选地以水合物及/或溶剂合物的形式使用，其可被混合到固体、液体和喷雾剂形式的常规的药物制剂中。该组合物可例如以适合口服、直肠、肠胃外给药或鼻内吸入的形式存在，优选的形式包括例如胶囊、片剂、包衣片剂、安瓿、栓剂及鼻腔喷雾。

可将活性成分混合到常规用于药物组合物的赋形剂或载体中，例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、明胶、硬脂酸镁、玉米淀粉、水性或非水性的溶媒、聚乙烯吡咯烷酮、半合成的脂肪酸甘油酯、苯扎氯铵、磷酸钠、EDTA、聚山梨醇酯80。有利地，可将该组合物配置成单元剂量，每一单元剂量适于提供单次剂量的活性成分。可适用的剂量范围为每天0.1至400mg之间，优选是1.0至300mg之间，更优选是2至200mg之间。每一单元剂量可方便地含有0.01至100mg，优选为0.1至50mg。

每日向患者给药1次、2次、3次或4次剂型。本发明的化合物优选地每日给药三次或三次以下，更优选一或两次，连续一段时间。

优选地，在早晨及晚上向患者给药剂量，更优选早晨给药一次(25或50mg氟班色林)且晚上一次(25或50mg氟班色林)，最优选仅晚上一次(50或100mg氟班色林)，连续一段时间。为改善短时间的耐受性，可给药一半的目标剂量。

因此副作用诸如镇静不显著。

合适的片剂可通过，例如将活性物质与已知的赋形剂，例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或延迟释放剂如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素，或聚乙酸乙烯酯混合来制得。该片剂也可包含数层。

相应地，包衣片剂可通过将制得的类似片剂的片心涂覆上通常用于片剂包衣的物质，例如可力酮(collidone)或虫胶(shellac)、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖来制备。为了实现缓释或防止不相容性，该片心也可包含许多层。同样地，片剂包衣可包含许多层来达到缓释，或者使用上述提及的用于片剂的赋形剂。

根据本发明，含有活性物质或其组合的糖浆剂或酏剂可另外包含增甜剂，例如糖精、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖和增味剂，例如调味剂如香草素(vanilline)或柑橘萃取物。它们也可包含混悬剂佐剂或增稠剂如羧甲基纤维素钠，湿润剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。

注射溶液是根据一般方法制备的，例如加入防腐剂如对羟基苯甲酸酯或稳定剂如乙二胺四乙酸的碱金属盐，并转移至注射小瓶或安瓿中。

包含一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊例如可通过下面方法制备得到：将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混合，并将它们装入明胶胶囊中。

合适的栓剂例如可通过与为此目的而提供的载体如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合来制备。

以下实施例是说明本发明而非限制其范围：

药物制剂的实例

A)片剂          每一片

氟班色林        100mg

乳糖            240mg

玉米淀粉        340mg

聚乙烯吡咯烷酮  45mg

硬脂酸镁        15mg

                740mg

将磨成细粉状的活性物质、乳糖和一些玉米淀粉一起混合。将混合物过筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润、捏和、湿法制粒并干燥。将该颗粒、剩下的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛并混合在一起。将混合物压制成合适形状及大小的片剂。

B)片剂            每一片

氟班色林          80mg

玉米淀粉          190mg

乳糖              55mg

微晶纤维素        35mg

聚乙烯吡咯烷酮    15mg

羧甲基淀粉钠      23mg

硬脂酸镁          2mg

                  400mg

将磨成细粉状的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮一起混合，将混合物过筛，并用剩余的玉米淀粉和水加工形成颗粒，将其干燥并过筛。加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁并混合，将混合物压制以形成合适大小的片剂。

C)包衣片剂        每一包衣片剂

氟班色林          5mg

玉米淀粉          41.5mg

乳糖              30mg

聚乙烯吡咯烷酮    3mg

硬脂酸镁          0.5mg

                  80mg

将活性物质、玉米淀粉、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮充分混合，并用水湿润。将润湿的团块状物通过1mm筛目大小的筛网，于约45℃干燥，并然后将颗粒通过相同的筛网。在将硬脂酸镁混入后，在压片机中压成直径6mm的凸面片剂片芯。将由此制备的片剂片心通过已知的方法涂覆基本上由糖和滑石组成的包衣。将制成的包衣片剂用蜡抛光。

D)胶囊        每一胶囊

氟班色林      150mg

玉米淀粉      268.5mg

硬脂酸镁      1.5mg

              420mg

将物质和玉米淀粉混合并以水湿润。将润湿的团块状物过筛并干燥。将干燥的颗粒过筛并与硬脂酸镁混合。将制成的混合物装1号大小的硬明胶胶囊中。

E)安瓿溶液

氟班色林      50mg

氯化钠        50mg

注射用水      5ml

在其本身的pH或任选在pH为5.5-6.5下，将活性物质溶于水中，并加入氯化钠使其等张。在无热原下将得到的溶液过滤，将该滤液在无菌条件下转移到安瓿中，然后将其灭菌并熔封。

F)栓剂

氟班色林   50mg

固体脂肪   1650mg

           1700mg

将硬脂熔化。在40℃下将磨成粉状的活性物质均匀分散。将其冷却至38℃并倒入到微冷的栓剂模型中。

Claims (16)

1.氟班色林，任选地呈其游离碱、药理学上可接受的酸加成盐的形式及/或任选地呈其水合物及/或溶剂合物的形式，在制备用于治疗女性(终身或获得性)绝经后性欲障碍的药物中的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于该绝经后性欲障碍选自终身绝经后性欲减退障碍、终身绝经后性厌恶障碍、终身绝经后性欲丧失、终身绝经后性欲缺乏、终身绝经后性欲降低、终身绝经后性欲受抑、终身绝经后性冲动丧失、终身绝经后性冲动障碍及终身绝经后性冷淡。

3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于该绝经后性欲障碍选自终身绝经后性欲减退障碍、终身绝经后性厌恶障碍、终身绝经后性欲丧失、终身绝经后性欲缺乏、终身绝经后性欲降低、终身绝经后性欲受抑。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于该绝经后性欲障碍选自获得性绝经后性欲减退障碍、获得性绝经后性厌恶障碍、获得性绝经后性欲丧失、获得性绝经后性欲缺乏、获得性绝经后性欲降低、获得性绝经后性欲受抑、获得性绝经后性冲动丧失、获得性绝经后性冲动障碍及获得性绝经后性冷淡。

5.如权利要求1或4所述的用途，其特征在于该绝经后性欲障碍选自获得性绝经后性欲减退障碍、获得性绝经后性厌恶障碍、获得性绝经后性欲丧失、获得性绝经后性欲缺乏、获得性绝经后性欲降低、获得性绝经后性欲受抑。

6.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于该绝经后性欲障碍为一般亚型。

7.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于该绝经后性欲障碍为情境亚型。

8.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于该绝经后性欲障碍归因于心理因素。

9.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于该绝经后性欲障碍是归因于组合因素。

10.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于氟班色林是以药理学上可接受的酸加成盐的形式使用，其中所述的药理学上可接受的酸加成盐选自由如下的酸所形成的盐：琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲烷磺酸、乳酸、磷酸、氢氯酸、硫酸、酒石酸、柠檬酸及其混合物。

11.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于氟班色林是以游离碱的形式使用。

12.如权利要求11所述的用途，其特征在于氟班色林是以游离碱的多晶型物A的形式使用，该多晶型物A使用DSC测量具有约161℃的熔点。

13.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于氟班色林是以每天0.1至400mg的剂量范围使用。

14.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于氟班色林每天使用一或两次，连续使用一段时间。

15.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于氟班色林在早晨及晚上使用，更优选早晨一次(25或50mg氟班色林)及晚上一次(25或50mg氟班色林)。

16.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于氟班色林仅在晚上使用一次(50或100mg氟班色林)，连续使用一段时间。