HK1122279A

HK1122279A - 新的三环化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物

Info

Publication number: HK1122279A
Application number: HK08113540.0A
Authority: HK
Inventors: Patrick Casara; Thierry Le Diguarher; Olivier Geneste; John Hickman
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2007-02-02
Filing date: 2008-12-12
Publication date: 2009-05-15

Description

新的三环化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物

本发明涉及新的三环化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

本发明的化合物是新的，在细胞凋亡和癌学领域具有非常有价值的药理学性质。

细胞凋亡，或称为细胞程序性死亡，是胚胎发育和维持组织内环境稳定中的重要生理过程。

凋亡型细胞死亡导致形态学上的改变，例如细胞核凝缩、DNA断裂和诸如胱天蛋白酶激活的生物化学现象，胱天蛋白酶导致细胞关键结构部件的损害，从而诱导其分解和死亡。对细胞凋亡过程的控制是复杂的，包括对数条细胞内信号途径的激活或抑制(Cory S.等人，Nature Review Cancer，2002，2，647-656)。

某些病理中涉及细胞凋亡的紊乱。细胞凋亡增加与神经变性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血相关。相反，细胞凋亡的执行不足在癌症及其化学抗性的发展中、在自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中起重要作用。因此，细胞凋亡缺乏是癌症的表型特征之一(Hanahan D.等人，Cell 2000，100，57-70)。

本发明的化合物除了是新的之外，还具有促凋亡(pro-apoptotic)性质，这意味着它们可用于包括细胞凋亡缺乏的病症，例如，可用于治疗癌症。

本发明更尤其涉及式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐：

其中：

◆A代表5、6或7元芳族或非芳族环，其可以含有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子，其中对于氮杂原子而言，被直链或支链(C₁-C₆)烷基取代是可能的，应当理解，所定义的A环不能含有2个硫原子或2个氧原子并且环成员之一可以是C＝O基团，

◆n和n′可以相同或不同，代表0、1或2，其中0＜n+n′＜4，

◆R₃代表芳基或杂芳基，

◆X代表含有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基链，其中1或2个碳原子可以被氧原子替换，亚环烷基，亚芳基，亚杂芳基，或SO₂基团，

◆R₁和R₂基团中的一个代表氢原子，且另一个代表式(II)基团：

其中：

-Y代表C＝O或CH₂基团，

-R₅代表氢原子，在该情况下R₆代表氢原子或-NR₇R′₇或-CH₂-NR₇R′₇基团，其中R₇和R′₇各自可以相同或不同，相互独立地代表氢原子或者被一个或多个如下基团取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基：芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、杂环烷基或-NR₁₀R′₁₀基团，其中：

^＊R₁₀和R′₁₀可以相同或不同，选自氢、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、芳基和杂芳基，或者

^＊R₁₀和R′₁₀形成饱和或不饱和的环状基团或双环基团，其中可以被选自氧、氮和硫的杂原子替换，应当理解，一个或多个环成员可以代表C＝O基团或者可以如下文杂环烷基的定义中所述的那样被取代，

或者R₅和R₆与载有它们的两个碳原子一起形成含有5或6个环成员的芳族或非芳族环，其中一个氮原子在SO₂基团的对位，所述的环除所述氮原子以外还可以含有另外的氮原子和/或SO₂基团，所定义的环被上文定义的R₇基团取代，

-R₄代表卤素原子或NO₂、R₈、SO₂-R₉、直链或支链(C₁-C₆)烷基或者直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，其中R₈可以具有上文定义的R₇的任意含义，

-R₉代表氨基或者任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，

应当理解：

-“芳基”被理解为表示苯基、萘基或联苯基，

-“杂芳基”被理解为表示具有至少一个芳族部分并含有5-10个环成员的任意单环或双环基团，其可以含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，例如以下基团：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑啉、吡啶、喹啉、异喹啉、色满、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、1，3-苯并二氧杂环戊烯和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯，

-“杂环烷基”被理解为表示含有4-10个环成员的任意单环或双环非芳族基团，其可以含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，

-“环烷基”被理解为表示含有4-10个环成员的任意单环或双环非芳族基团，

对于所定义的芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基而言，被1-3个基团取代是可能的，所述的基团选自：任选被羟基或氨基取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，羟基，羧基，甲酰基，硝基，氰基，氨基，直链或支链的多卤代(C₁-C₆)烷基，烷氧羰基，和卤素原子，

-“亚芳基”、“亚杂芳基”和“亚环烷基”分别被理解为表示代替亚烷基链的碳原子插入的如上定义的芳基、杂芳基或环烷基。

在可药用酸中，可以以非限制性地举例的方式提及的有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。

在可药用碱中，可以以非限制性地举例的方式提及的有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。

Y有利地代表C＝O基团。

优选的n和n′值为1。

优选的R₄基团是NO₂和SO₂CF₃。

优选的X-R₃基团是任选被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、氨基甲基和三氟甲基的基团取代的([1，1′-联苯]-2-基)甲基。

R₅优选代表氢原子。

优选的R₇基团是1-(N，N-二甲基氨基)-4-(苯基硫基)-丁烷-3-基和1-(NR₁₀R′₁₀)-4-(苯基硫基)-丁烷-3-基，R₁₀和R′₁₀形成任选被选自氧、氮和硫的杂原子替换的饱和或不饱和环状基团或双环基团。

R′₇有利地代表氢原子。

优选的是基团

更尤其而言，本发明涉及式(I)化合物，所述化合物为：

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双三氟乙酸盐，

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺，

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐，

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺，

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐，

·N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二(盐酸盐)，

·N-{[(4aS，R)-3-(2-苄基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺，

·N-{[(4aS，R)-3-(2-苄基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐，

·3-硝基-N-({(4aS，R)-3-[2-(2-苯基乙基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-苯磺酰胺，

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺，

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-[(2-苯氧基乙基)氨基]苯磺酰胺，

·N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-3-硝基-4-[(3-苯基丙基)氨基]苯磺酰胺，

·4-[(2-苯胺基乙基)氨基]-N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-3-硝基苯磺酰胺，

·N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-{[3-(二甲基氨基)丙基][2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺，

·N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-{[3-(二甲基氨基)丙基][2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐，

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)苯磺酰胺，

·4-{[(2-氨基乙基)(2-苯基乙基)氨基]甲基}-N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}-羰基)苯磺酰胺，

·4-{[(2-氨基乙基)(2-苯基乙基)氨基]甲基}-N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}-羰基)苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)，

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-7-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-7-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-{[2-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基]-羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-{[2-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基]-羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)，

·N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)，

·N-({(10aS，R)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)，

·N-({(4aS)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aS)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)，

·N-{[(4aS)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-{[(4aS)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)，

·N-{[(4aR)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-{[(4aR)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三(盐酸盐)，

·N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基磺酰基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺，

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物，

·N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物，

·N-({(10aα)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(10aβ)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(10aα)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(10aα)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-[((4aR)-3-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)-磺酰基]苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-[((10aβ)-2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)-磺酰基]苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-[((4aR)-3-{[4-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-2-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐，

·N-({(4aR)-3-[(4-氨基-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐，

·N-[((4aR)-3-{[4-(氨基甲基)-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐，

·N-[((4aR)-3-{[3′-氟-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-[((4aR)-3-{[4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-[((4aR)-3-{[4′-氰基-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(4aR)-3-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(1-哌啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(1-吡咯烷基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(1-氮杂环庚烷基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-((1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双盐酸盐，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺钠。

本发明的优选化合物的对映异构体、非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐构成了本发明的组成部分。

本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III)化合物作为原料：

其中Y如式(I)中所定义，且Cy代表式(IV)的稠合三环系统：

其中A、X、n、n′和R₃如式(I)中所定义，-Y-Cl基团连接在所定义的三环系统的a或b位，

使式(III)化合物在碱性介质中、在有或无偶联剂的存在下与式(V)化合物缩合，其中R₄如式(I)中所定义，

得到式(VI)化合物，其中Cy、Y和R₄如上文所定义，

使式(VI)化合物与式HNR₇R′₇的化合物缩合，其中R₇和R′₇如式(I)中所定义，获得式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一种特定情况，

其中Cy、Y、R₄、R₇和R′₇如上文所定义，

式(I/a)化合物可以按照常规分离技术进行纯化，如果需要的话，可以将式(I/a)化合物转化为其可药用酸或碱的加成盐，和任选将式(I/a)化合物按照常规分离技术分离为其异构体。

式(III)和(V)的化合物是可购得的化合物，或者本领域技术人员可以通过文献中所述的常规化学反应获得。

一种有利的变体涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III′)化合物为原料：

其中Y如式(I)中所定义，且Cy表示式(IV)的稠合三环系统：

其中A、X、R₃、n和n′如式(I)中所定义，-Y-OH基团连接在所定义的三环系统的a或b位，

使式(III′)化合物在碱性介质中、在偶联剂的存在下与式(VII)化合物缩合，其中R₄、R₅和R₆如式(I)中所定义，

获得式(I)化合物，式(I)化合物可以按照常规分离技术进行纯化，如果需要的话，可以将式(I)化合物转化为其可药用酸或碱的加成盐，和任选将式(I)化合物按照常规分离技术分离为其异构体。

式(III′)和(VII)的化合物是可购得的，或者本领域技术人员可以通过文献中所述的常规化学反应获得。

对本发明化合物进行的药理学研究已经表明它们具有促凋亡性质。使癌细胞中的细胞凋亡过程再活化的能力在癌症治疗中具有主要的治疗利益。

更尤其而言，本发明的化合物可用于治疗具有化学抗性或辐射抗性的癌症以及恶性血液病和小细胞肺癌。

在所关注的癌症的治疗中，可以以未加任何限制的方式提及的有膀胱癌、脑癌、乳癌、子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌、肝癌、原始淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。

本发明还涉及包含其自身或与一种或多种可药用载体组合的至少一种式(I)化合物的药物组合物。

在本发明的药物组合物中，可以提及的药物组合物更尤其是适于口服、胃肠道外、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、经眼或呼吸系统施用的那些，尤其是片剂或糖衣片、舌下片、小药囊、药包(packets)、明胶胶囊、glossettes(舌下或直肠给药剂型)、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶剂和可饮用或可注射的安瓿剂。

剂量根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、治疗适应症的性质或任意伴随的治疗而变化，其范围为每24小时0.01mg至1g，单次或多次施用。

而且，本发明还涉及式(I)化合物与抗癌剂的组合以及该类型的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述的抗癌剂选自基因毒物、有丝分裂抑制剂(mitotic poison)、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂和激酶抑制剂。

本发明的化合物还可以与放射疗法组合用于治疗癌症。

下列制备例和实施例解释说明了本发明，但不以任何方式限制本发明。

制备例1：(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

步骤A：6-甲氧基-2-喹啉甲醛

将氧化硒分批加入6-甲氧基-2-甲基喹啉(42g)在400ml二噁烷/H₂O(5％)混合物中的溶液中，然后将整体回流加热过夜。使混合物放置冷却，过滤除去金属并浓缩至干。所得深棕色固体通过色谱法通过二氧化硅柱(庚烷/AcOEt 80/20)纯化，得到白色固体形式的标题化合物。

步骤B：2-{[(6-甲氧基-2-喹啉基)甲基]氨基}乙醇

将9.5ml 3-氨基丙醇加入步骤A获得的化合物(28g)在200ml EtOH中的混悬液中，将整体用迪安-斯达克装置回流过夜。然后将反应混合物浓缩至干，加入200ml 0℃的EtOH中；然后分批加入14g NaBH₄。然后将整体加热回流过夜。接着将反应混合物浓缩至干，用H₂O水解，并用CH₂Cl₂萃取。经MgSO₄干燥并浓缩至干，得到逐渐结晶的油状物。然后在二异丙醚中研制晶体，过滤并干燥，得到浅褐色晶体形式的标题化合物。

步骤C：2-{[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-喹啉基)甲基]氨基}乙醇

向步骤B所得的化合物(33g)在50/50MeOH/KOH 1M(1.21)混合物中的溶液中分批加入169g阮内镍。然后将整体于环境温度搅拌过夜。之后过滤除去金属，浓缩滤液至干。接着将残余物加入CH₂Cl₂中，用H₂O水解，然后用CH₂Cl₂萃取数次。然后合并萃取液，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干。所得晶体在二异丙醚中研制，过滤并干燥，得到白色晶体形式的标题化合物。

步骤D：(4aS，R)-8-甲氧基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉

将P₂O₅(18g)加入步骤C所得的化合物(10g)在200ml邻二甲苯中的混悬液中。然后将整体于150℃加热过夜。使混合物放置冷却，浓缩至干，之后用H₂O缓慢地进行冷水解，接着在不加热的情况下缓慢加入5NNaOH，将整体于环境温度搅拌30分钟。用CH₂Cl₂萃取反应混合物数次，经MgSO₄干燥并浓缩至干，得到棕色油状物，即标题产物，其未经纯化直接用于随后的步骤。

步骤E：(4aS，R)-3-苄基-8-甲氧基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉

将步骤D所得的化合物(7g)溶于100ml DMF中，然后依次加入8.85gK₂CO₃、4.2ml苄基溴和100mg NaI，将整体于80℃加热2小时。浓缩至干，将残余物加入AcOEt中。用H₂O、然后用饱和LiCl溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤有机相。将有机相经MgSO₄干燥并浓缩至干。残余物通过色谱法在二氧化硅柱上(庚烷/AcOEt 95/5)纯化，得到奶白色固体形式的标题产物。

步骤F：(4aS，R)-3-苄基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基三氟甲磺酸盐

将1M BBr₃/CH₂Cl₂溶液加入步骤E所得的化合物(5g)在100mlCH₂Cl₂中的0℃溶液中，然后将整体搅拌，同时逐渐返回至环境温度。保持温度并继续搅拌过夜。然后使混合物返回至0℃，缓慢加入50ml MeOH，混合物于环境温度搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩至干，加入二异丙醚中数次。然后滤出所得的浅褐色晶体并干燥。将晶体溶于100ml CH₂Cl₂中，逐滴加入11.6ml Et₃N和三氟甲磺酸酯供体(8.84g)，将整体于环境温度搅拌。用H₂O水解，然后用CH₂Cl₂萃取两次。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，浓缩至干。然后将残余物通过色谱法在二氧化硅柱上(庚烷/AcOEt 9/1)纯化，得到奶白色晶体形式的标题产物。

步骤G：(4aS，R)-3-苄基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

将步骤F所得的化合物(3.6g)溶于100ml DMSO/MeOH(3/2)混合物中，然后依次加入2.6ml Et₃N、0.19g Pd(OAc)₂和0.935g dppf配体。混合物在氩气下脱气20分钟，然后通入一氧化碳30分钟，然后将混合物用一氧化碳饱和15分钟。接着，将整体密封并在65℃下加热3小时。使混合物冷却，用氩气除去一氧化碳。然后将反应混合物用H₂O水解并用AcOEt萃取。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，浓缩至干。残余物通过色谱法在二氧化硅柱上纯化，得到油状物形式的标题产物，其进行结晶。

步骤H：(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

将0.64g 10％Pd/C和2.4g NH₄COOH依次加入步骤G所得的化合物(3.2g)在100ml THF/MeOH(50/50)混合物中的溶液中，整体于50℃加热4小时。然后冷却反应混合物并过滤，浓缩滤液至干。将所得固体加入二异丙醚中，研制，过滤并浓缩至干，得到白色固体形式的标题产物。

步骤I：(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

将步骤H所得的化合物(7g)溶于100ml DMF中，然后依次加入8.85gK₂CO₃、4.2ml 4-氯-2′-(氯甲基)-1，1′-联苯和100mg NaI，整体于80℃加热2小时。浓缩至干，然后将残余物加入AcOEt中，用H₂O、饱和LiCl溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤。经MgSO₄干燥有机相，浓缩至干。残余物通过色谱法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt 95/5)上纯化，得到奶白色固体形式的标题产物。

步骤J：(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

将9ml 6N HCl加入0.5g步骤I所得的化合物在9ml二噁烷中的溶液中。然后将整体加热回流4小时，然后浓缩至干。所得固体在二异丙醚中研制，过滤并干燥，得到青白色固体形式的标题化合物。

制备例2：(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

方法如制备例1中所述，其中在步骤I中用4-氯-3′-(氯甲基)-1，1′-联苯代替4-氯-2′-(氯甲基)-1，1′-联苯。

制备例3：(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

方法如制备例1中所述，其中在步骤I中用4-氯-4′-(氯甲基)-1，1′-联苯代替4-氯-2′-(氯甲基)-1，1′-联苯。

制备例4：(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

方法如制备例1中所述，其中在步骤I中用2-(氯甲基)-1，1′-联苯代替4-氯-2′-(氯甲基)-1，1′-联苯。

制备例5：(4aS，R)-3-(2-苄基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

方法如制备例1中所述，其中在步骤I中用1-苄基-2-(氯甲基)苯代替4-氯-2′-(氯甲基)-1，1′-联苯。

制备例6：(4aS，R)-3-[2-(2-苯基乙基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

方法如制备例1中所述，其中在步骤I中用1-(氯甲基)-2-(2-苯基乙基)苯代替4-氯-2′-(氯甲基)-1，1′-联苯。

制备例7：(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-7-甲酸盐酸盐

方法如制备例1中所述，其中在步骤A中用5-甲氧基-2-甲基喹啉代替6-甲氧基-2-甲基喹啉。

制备例8：(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-7-甲酸盐酸盐

方法如制备例1中所述，其中在步骤A中用5-甲氧基-2-甲基喹啉代替6-甲氧基-2-甲基喹啉，在步骤I中用2-(氯甲基)-1，1′-联苯代替4-氯-2′-(氯甲基)-1，1′-联苯。

制备例9：2-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸盐酸盐

步骤A：5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

于0℃用滴液漏斗将14.5ml亚硫酰氯逐滴加入20g 5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸在100ml无水乙醇中的混悬液中。一旦加入完毕，使混合物逐渐返回至环境温度，然后在缓慢回流下加热4小时。然后浓缩反应混合物，所得固体用二异丙醚研制，过滤并干燥。得到深棕色固体形式的标题产物。

步骤B：1-(氰基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

将20.8g溶于150ml无水DMF中的步骤A所得的化合物用滴液漏斗逐滴加入5.7g NaH(60％)在100ml无水DMF的混悬液中，于环境温度搅拌混合物30分钟，然后加入12ml氯乙腈并将整体于环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干，加入AcOEt中，用H₂O水解，然后用AcOEt萃取两次。然后合并有机相，用饱和LiCl溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干。然后固体通过硅胶色谱法(庚烷/AcOEt 95/5)纯化，得到淡黄色固体形式的标题产物。

步骤C：8-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚

于0℃用滴液漏斗将57ml市售1M氢化铝在THF中的溶液逐滴加入步骤B所得的化合物7.35g在150ml无水THF中的溶液中。使混合物逐渐返回至环境温度，然后在轻微回流下加热3小时。使混合物冷却，然后返回至0℃，用饱和罗谢尔盐溶液缓慢地进行水解。然后用AcOEt萃取反应混合物。合并有机萃取物，用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩至干。得到5.7g棕色油状物形式的标题产物。

步骤D：2-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚

方法如制备例1的步骤I中所述，其中从步骤C所得的化合物开始，并用2-(氯甲基)-1，1′-联苯代替4-氯-2′-(氯甲基)-1，1′-联苯。获得的标题产物为淡黄色固体。

步骤E：2-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基三氟甲磺酸盐

方法如制备例1的步骤F中所述。获得的标题产物为橙黄色固体。

步骤F：2-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸甲酯

方法如制备例1的步骤G中所述。获得的标题产物为淡黄色固体。步骤G：2-([1，1’-联苯]-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸盐酸盐

方法如制备例1的步骤J中所述。获得的标题产物为淡黄色固体。

制备例10：2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸盐酸盐

方法如制备例9中所述，其中在步骤D中用4-氯-2′-(氯甲基)-1，1′-联苯代替2-(氯甲基)-1，1′-联苯。

制备例11：(10aS，R)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸盐酸盐

步骤A：2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸甲酯

方法如制备例9的步骤A至F中所述，其中在步骤D中用4-氯-2′-(氯甲基)-1，1′-联苯代替2-(氯甲基)-1，1′联苯。

步骤B：(10aS，R)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸甲酯

于环境温度将0.158g NaBH₃CN加入0.2g步骤A所得的化合物在5ml乙酸中的溶液中。将反应混合物搅拌48小时。混合物用饱和NaHCO₃溶液水解，然后用AcOEt萃取。合并有机相，然后用饱和NaCl溶液洗涤，然后经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。标题化合物通过硅胶色谱法纯化。

步骤C：(10aS，R)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸盐酸盐

方法如制备例1的步骤J中所述，其中从步骤B所得的化合物开始。

制备例12：(4aS)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

步骤A：(4aS)-8-甲氧基-3-[(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉

首先，将36.5ml亚硫酰氯加入4.94g S-甲氧基苯基乙酸在100mlCH₂Cl₂中的溶液中。反应混合物于40℃加热半天，然后冷却至环境温度。蒸发至干，获得油状物。其次，将在120ml CH₂Cl₂中的所得油状物加入6.18g制备例1步骤D所得的化合物在120ml CH₂Cl₂和240ml 1N NaOH中的溶液中。将整体在环境温度下剧烈搅拌1小时。分离两相，用CH₂Cl₂萃取一次。用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO₄干燥后，浓缩至干。混合物通过快速硅胶色谱法(石油醚/AcOEt 80/20)纯化，得到油状物形式的两种非对映异构体的混合物。

然后在Chiralpak AD上采用EtOH作为溶剂和洗脱剂通过光制备型液相色谱法(optical preparative liquid chromatography)分离非对映异构体。

步骤B：(4aS)-8-甲氧基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉

将9.6g KOtBu加入3.91g步骤A所得的化合物在150mlTHF中的溶液中。反应混合物于环境温度搅拌半天，然后过夜。蒸发除去THF，然后将反应混合物用H₂O水解，用AcOEt萃取。用饱和NaCl溶液洗涤、然后经MgSO₄干燥后，浓缩至干。混合物通过快速硅胶色谱法(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(95/5/0.5))纯化，得到油状物形式的标题产物。

步骤C：(4aS)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

方法如制备例1的步骤E至J中所述，其中从步骤B所得的化合物开始。

制备例13：(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

方法如制备例12中所述，其中在步骤A使用获得的另一种非对映异构体。

制备例14：(4aS)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

方法如制备例12中所述，其中在制备例1的步骤I中用2-(氯甲基)-1，1′-联苯代替4-氯-2′-(氯甲基)-1，1′-联苯。

制备例15：(4aR)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

方法如制备例13中所述，其中在制备例1的步骤I中用2-(氯甲基)-1，1′-联苯代替4-氯-2′-(氯甲基)-1，1′-联苯。

制备例16：(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基磺酰基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

步骤A：3-([1，1′-联苯]-2-基磺酰基)-8-甲氧基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉

方法如制备例1步骤E中所述，其中用[1，1′-联苯]-2-磺酰氯代替苄基溴。

步骤B：3-([1，1′-联苯]-2-基磺酰基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

方法如制备例1的步骤F、G和J中所述，其中从步骤A所得的化合物开始。

制备例17：3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-9-甲酸

步骤A：6-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮O-甲基-肟

将28.93g Na₂HPO₄·2H₂O和27.15g MeONH₂·HCl加入28.64g 6-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮在500ml甲醇中的溶液中。然后将反应混合物于环境温度搅拌2小时。浓缩后，将残余物加入CH₂Cl₂/H₂O混合物中，用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩，得到预期产物。

步骤B：N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-O-甲基-羟胺

将17.2ml BH₃·吡啶复合物加入10g步骤A所得的化合物在100ml乙醇中的溶液中。一旦反应混合物达到0℃，历经3小时逐滴加入200ml 2.5NHCl溶液。混合物返回至环境温度，搅拌1小时，然后于0℃逐滴加入饱和NaHCO₃溶液直到pH为5。用CH₂Cl₂萃取水相，然后将有机相经硫酸镁干燥，浓缩并通过色谱法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。

步骤C：7-甲氧基-2-乙烯基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂

将145mmol乙烯基溴化镁在145ml THF中的溶液加入10g前述化合物在100ml THF中的溶液中。该添加于0℃历经40分钟进行，然后使反应混合物返回至环境温度。搅拌1小时后，于0℃滴加水使混合物水解，然后用CH₂Cl₂萃取水相。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。

步骤D：7-甲氧基-2-乙烯基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-1-甲酸叔丁酯

将2.45g Boc₂O和1.55g K₂CO₃加入1.52g步骤C的化合物在15mlTHF中的溶液中。将反应混合物加热至60℃并搅拌16小时。用AcOEt/H₂O混合物稀释后，将水相用AcOEt萃取，然后合并有机相，用水和饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。

步骤E：7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-甲酸甲酯

将12ml在甲醇中的2.5N NaOH溶液加入1g前述化合物在50mlCH₂Cl₂中的溶液中。整体冷却至-78℃并通入臭氧流。一旦出现特征性的蓝色，反应混合物被水解并用AcOEt萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于4N HCl溶液在二噁烷中的溶液中。在中和后，用CH₂Cl₂萃取水相，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(CH₂Cl₂/MeOH)上纯化，得到预期产物。

步骤F：1-({(苄氧基)羰基]氨基}乙酰基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-甲酸甲酯

于0℃将14.2g PCl₅分批加入14.3g[(苄氧基)羰基]氨基乙酸在300mlTHF中的溶液中。然后将整体在相同温度下搅拌2小时。于0℃历经2小时向反应混合物中逐滴加入10g步骤E的化合物在100ml THF和50ml吡啶中的溶液。然后使混合物返回至环境温度并搅拌16小时。将所得异质混合物于0℃逐滴水解，然后用AcOEt萃取。合并有机相，用饱和NaHCO₃和饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。

步骤G：9-甲氧基-2，3，4a，5，6，7-六氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-1，4-二酮

向10g步骤F所得的化合物在400ml THF/MeOH(1/3)混合物中的溶液中依次加入2g 10％Pd/C和4.1g NH₄COOH。将整体于50℃加热10小时。然后使反应混合物冷却，过滤并浓缩至干。将所得固体加入二异丙醚中，研制，过滤并浓缩至干，得到预期化合物。

步骤H：3-苄基-9-甲氧基-2，3，4a，5，6，7-六氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-1，4-二酮

于0℃历经2小时将7g步骤G的化合物在450ml DMF中的溶液逐滴加入1.6g60％NaH在50ml DMF中的异质溶液中。待返回至环境温度后，历经30分钟加入4ml苄基溴，然后将反应混合物搅拌16小时。在浓缩后，于0℃将残余物加入AcOEt和饱和NaHCO₃溶液的混合物中。水相用AcOEt萃取，然后合并有机相，用饱和LiCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期化合物。

步骤I：3-苄基-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂

于0℃将2.27g NaBH₄分批加入7g步骤H的化合物在150ml THF中的溶液中。然后反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。接着于0℃历经1小时逐滴加入11.4ml BF₃·Et₂O复合物。返回至环境温度后，将反应混合物回流16小时，于0℃逐滴加入50ml 5N HCl溶液。然后将反应混合物加热回流1小时，接着用50ml 5N NaOH水解直到pH为5。用AcOEt萃取水相，然后将有机相合并，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。

步骤J：3-苄基-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-9-基三氟甲磺酸盐

方法如制备例1步骤F中所述。

步骤K：3-苄基-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-9-甲酸甲酯

方法如制备例1步骤G中所述。

步骤L：1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-9-甲酸甲酯盐酸盐

将300mg钯催化剂加入1.5g前述化合物在35ml 1N HCl的甲醇溶液中的溶液中。然后使异质溶液在2巴压力下氢化48小时。过滤反应混合物，用甲醇冲洗，得到盐酸盐形式的标题化合物。

步骤M：3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-9-甲酸甲酯

方法如制备例1步骤I中所述。

步骤N：3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-9-甲酸

将387mg LiOH加入850mg步骤M的化合物在15ml二噁烷/H₂O(4/1)混合物中的溶液中。然后将整体搅拌4小时，浓缩至干。稀释于0.5N HCl中后，将水相用AcOEt萃取。然后合并有机相，用饱和NaHCO₃溶液和用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得固体在ACN/H₂O的混合物中冷冻干燥，获得标题化合物。

制备例18：(10aα)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸(α＝R或S)

该化合物通过在Chiralpak AD上使用甲醇、乙腈和二乙胺作为洗脱剂分离制备例11获得的外消旋混合物而得到。

保留时间：8,7分钟

制备例19：(10aβ)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸(β＝R或S)

保留时间：9,6分钟

制备例20：6-(叔丁氧羰基)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-8-甲酸

步骤A：4-[(苄氧基)羰基]-1-(2-硝基苯基)-2-哌嗪甲酸

向5g 2-哌嗪甲酸二盐酸盐在20ml水中的溶液中加入19.5ml 2.5NNaOH溶液，然后加入2.07g硫酸铜在40ml水中的溶液。将所得蓝色溶液冷却至5℃，然后一次性加入2.5g Na₂CO₃，然后逐滴加入3.85ml氯甲酸苄基酯在20ml二噁烷中的溶液。返回至环境温度后，将反应混合物搅拌24小时。过滤出沉淀，得到与铜鳌合的4-[(苄氧基)羰基]-2-哌嗪甲酸。将该化合物溶于375ml水中，然后加入4.5g EDTA。将反应混合物于80℃加热3小时，然后浓缩至干。将残余物加入75ml DMSO中。然后加入3.43g2-氟-硝基苯和15ml Et₃N，然后将反应混合物于60℃加热48小时。返回至环境温度后，将溶液用5N HC1调节pH至3，然后用250ml水稀释，用AcOEt萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，通过色谱法在二氧化硅柱(CH₂Cl₂/MeOH)上纯化，得到预期产物。

步骤B：5-氧代-1，2，4，4a，5，6-六氢-3H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-3-甲酸苄酯

将8g铁粉分批加入5.7g步骤A的化合物在100ml乙酸中的溶液中。将混合物于60℃加热3小时，然后在返回至环境温度后，加入50ml 1NHCl。用二氯甲烷萃取溶液，合并有机相，经硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物通过色谱法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。

步骤C：8-溴-5-氧代-1，2，4，4a，5，6-六氢-3H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-3-甲酸苄酯

于0℃历经25分钟，将2.55g N-溴代琥珀酰亚胺在30ml DMF中的溶液加入4.4g步骤B的化合物在40ml DMF中的溶液中。橙色溶液在相同温度下搅拌1.5小时，然后稀释于H₂O/AcOEt(1/1)混合物中。将水相用AcOEt萃取，然后合并有机相，用水、然后用饱和LiCl溶液洗涤，之后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化，得到预期产物。

步骤D：8-溴-1，2，4，4a，5，6-六氢-3H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-3-甲酸苄酯

方法如制备例17步骤I中所述，其中使用前述步骤获得的化合物。

步骤E：8-溴-4a，5-二氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-3，6(2H，4H)-二甲酸3-苄基酯6-叔丁基酯

方法如制备例17步骤D中所述，其中使用前述步骤获得的化合物。

步骤F：4a，5-二氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-3，6，8(2H，4H)-三甲酸3-苄基酯6-叔丁基酯8-甲基酯

方法如制备例1步骤G中所述，其中使用前述步骤获得的化合物。

步骤G：1，2，3，4，4a，5-六氢-6H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-6，8-二甲酸6-叔丁基酯8-甲基酯

向1.1g步骤F获得的化合物在40ml THF/MeOH(1/1)混合物中的溶液中加入0.22g 10％Pd/C，然后加入144mg NH₄COOH。将整体于50℃加热4小时。然后将反应混合物冷却，过滤，浓缩至干。将所得固体加入二异丙醚中，研制，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。

步骤H：3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，4a，5-六氢-6H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-6，8-二甲酸6-叔丁基酯8-甲基酯

方法如制备例1步骤I中所述，其中使用前述步骤获得的化合物。

步骤I：6-(叔丁氧羰基)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-8-甲酸

方法如制备例17步骤N中所述，其中使用前述步骤获得的化合物。

制备例21：6-(叔丁氧羰基)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-5-氧代-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-8-甲酸

按照与制备例20相同的步骤获得标题化合物，其中有两个区别，即：步骤D省略，同时在步骤E中，在HNa(而非K₂CO₃)的存在下在DMF(而非THF)中进行Boc基团的加成。

制备例22：1-溴-2-(溴甲基)-4，4-二甲基-1-环己烯

步骤A：4，4-二甲基-环己酮

将1g 5％Pd/C分批加入4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮(0.0805mol，10.6ml)在110ml AcOEt中的溶液中，然后将整体于环境温度在氢气大气压中搅拌2小时。过滤出钯，浓缩至干。所得油状物逐渐结晶。由此获得白色固体形式的标题化合物。

步骤B：2-溴-5，5-二甲基-1-环己烯-1-甲醛

于0℃在冰浴中，将20.1ml三溴化磷逐滴加入110ml CH₂Cl₂和18.7mlDMF的混合物中。将整体于环境温度搅拌30分钟。然后使反应混合物冷却至0℃，加入溶于90ml CH₂Cl₂的10.5g步骤A的化合物。然后将整体搅拌4小时并逐渐返回至环境温度，然后倒入冰/饱和NaHCO₃溶液的混合物中。然后将其搅拌1小时，用Et₂O萃取。之后合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。残余物用二氧化硅柱(庚烷AcOEt梯度0％至5％AcOEt)纯化。得到无色油状物形式的标题化合物。

步骤C：(2-溴-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基)-甲醇

于0℃将3.23g硼氢化钠分批加入12.48g步骤B的化合物在120ml甲醇中的溶液中。将整体搅拌5小时并逐渐返回至环境温度。然后使反应混合物冷却至0℃，然后水解，用CH₂Cl₂萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，最后浓缩至干。得到无色油状物形式的标题化合物，将其通过色谱法在二氧化硅柱(庚烷/AcOEt)上纯化。

步骤D：1-溴-2-(溴甲基)-4，4-二甲基-1-环己烯

将3.96g步骤C的化合物溶于70ml Et₂O中，整体保持在0℃。然后向其中逐滴加入1.7ml三溴化磷。将整体在该温度下搅拌1小时30分钟。然后使反应混合物水解，接着用Et₂O萃取。合并有机相，用饱和NaHCO₃溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，最后浓缩至干。得到无色油状物形式的标题化合物，将其通过色谱法在二氧化硅(庚烷/AcOEt)柱上纯化。

制备例23：(4aR)-3-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基}甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

步骤A：(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

方法如制备例12的步骤A和B中所述，其中选择另一种非对映异构体。然后将所得化合物进行与制备例1的步骤E、F、G和H中所述相同的处理。

步骤B：(4aR)-3-[(2-溴-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

将0.98ml Et₃N、0.1g NaI和1.06g制备例22的化合物依次加入0.76g步骤A的化合物在20ml DMF中的溶液中。然后将整体于80℃加热3小时。冷却至环境温度后，使反应混合物水解，然后用AcOEt萃取。合并有机相，用饱和LiCl溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩至干。然后将所得固体加入二异丙醚中，研制，然后过滤。得到白色固体形式的标题化合物，其纯度足以用于下一步骤。

步骤C：(4aR)-3-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

向1.33g步骤B的化合物在DME/H₂O/EtOH(15ml/6ml/4ml)混合物中的混悬液中依次加入0.14g PdCl₂(Ph₃)₂、0.697g 4-氯苯基硼酸和2.4ml2M Na₂CO₃水溶液。将整体在氩气中脱气15分钟，然后于80℃加热16小时。接着将反应混合物于环境温度过滤。使滤液水解，用CH₂Cl₂萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩至干。所得绿色油状物通过硅胶色谱法(庚烷/AcOEt：95/5)纯化，得到白色固体形式的标题化合物。

步骤D：(4aR)-3-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸盐酸盐

将0.910g步骤C的化合物在二噁烷/6N HC1(10ml/15ml)中的混悬液于70℃加热20小时。然后使混合物返回至环境温度。过滤出所得沉淀，然后用二异丙醚洗涤，干燥。得到淡绿色固体形式的标题化合物。

制备例24：(10aβ)-2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸(β＝S或R)

步骤A：2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚

将制备例9步骤C所得的化合物进行制备例23的步骤B和C的操作。

步骤B：2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸甲酯

步骤A的化合物进行制备例9步骤E和F的操作。

步骤C：2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸盐酸盐

前述步骤的化合物进行制备例11步骤B和C的操作。

步骤D：(10aβ)-2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸(β＝S或R)

通过分离步骤C获得的对映异构体混合物得到该化合物。

制备例25：(4aR)-3-{[4-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐

步骤A：(4-溴-3-吡啶基)甲醇

于0℃将0.2g硼氢化钠分批加入1g 4-溴烟碱醛(nicotinaldehyde)在50ml MeOH中的溶液中。然后将整体搅拌6小时并逐渐返回至环境温度。反应混合物冷却0℃，然后用饱和NH₄Cl溶液水解，用CH₂Cl₂萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。获得浅棕色凝胶形式的标题化合物，其直接用于下面的步骤。

步骤B：[4-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲醇

将0.335g Pd(Ph₃)₄、0.453g 4-氯苯基硼酸和2.9ml 2M Na₂CO₃水溶液依次加入0.545g步骤A的化合物在DME/EtOH(7.5ml/3ml)混合物中的混悬液中。将整体在氩气中脱气15分钟，然后于80℃加热18小时。反应混合物于环境温度过滤。然后使滤液水解，用CH₂Cl₂萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩至干。最后，所得固体通过硅胶色谱法(CH₂Cl₂/MeOH)纯化，得到标题化合物。

步骤C：3-(氯甲基)-4-(4-氯苯基)吡啶

于0℃将0.590ml亚硫酰氯(0.008mol)在5ml CH₂Cl₂中的溶液逐滴加入0.176g步骤B的化合物在5ml CH₂Cl₂中的溶液中。将整体搅拌2小时并逐渐返回至环境温度。然后将反应混合物浓缩至干。所得固体用庚烷洗涤，干燥。得到浅褐色固体形式的标题化合物，其直接用于下面的步骤。

步骤D：(4aR)-3-{[4-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

方法如制备例23的步骤B中所述，其中使制备例23步骤A的化合物与前述步骤C的化合物反应。

步骤E：(4aR)-3-{[4-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐

将前述化合物进行制备例17步骤N的操作。获得非晶体化合物，将其通过反相色谱法(C-18)(梯度H₂O，CH₃CN，0.1％TFA)纯化。冷冻干燥后，获得TFA盐形式的标题产物。

制备例26：(4aR)-3-{[2-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐

方法如制备例25中所述，其中用2-溴烟碱醛代替4-溴烟碱醛。

制备例27：(4aR)-3-{[3-(4-氯苯基)-2-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐

方法如制备例25中所述，其中用3-溴-2-吡啶甲醛代替4-溴烟碱醛。

制备例28：(4aR)-3-{[3-(4-氯苯基)-4-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐

方法如制备例25中所述，其中用3-溴-异烟碱醛代替4-溴烟碱醛。

制备例29：(4aR)-3-[(4-[(叔丁氧羰基)氨基]-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

步骤A：4-硝基-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-甲酸甲酯

该化合物采用制备例25步骤B中所述的偶联方法获得，其中用2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯代替(4-溴-3-吡啶基)甲醇。在硅胶(石油醚/AcOEt)上进行纯化步骤后得到黄色固体形式的预期产物。

步骤B：4-硝基-4′-氯-[1，1′-联苯-2-基]甲醇

于0℃将0.617g硼氢化钠分批加入2.38g步骤A的化合物在20mlMeOH中的溶液中。将整体搅拌6小时，同时逐渐返回至环境温度，然后加热回流24小时。然后将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH₄Cl溶液水解，用CH₂Cl₂萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。经硅胶(石油醚/AcOEt)纯化后，得到黄色固体形式的预期产物。

步骤C：4-氨基-4′-氯-[1，1′-联苯-2-基]甲醇

将3.8g氯化锡(SnCl₂)分批加入0.890g步骤B的化合物在THF(15ml)/MeOH(20ml)混合物中的溶液中。将整体搅拌逐渐回流3小时。然后将反应混合物浓缩至干，加入CH₂Cl₂中，冷却至0℃，用5N NaOH溶液水解，用CH₂Cl₂萃取。然后合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。得到黄色固体形式的预期产物，直接用于下面的步骤。

步骤D：4-[(叔丁氧羰基)氨基]-4′-氯-2-(羟基甲基)-1，1′-联苯

将0.71g Boc₂O加入0.76g步骤C的化合物在25ml乙醇中的溶液中。将整体搅拌20小时逐渐到35℃。然后将反应混合物浓缩至干，加入Et₂O中，然后水解并用Et₂O萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。经硅胶(石油醚/AcOEt)纯化后，得到浅褐色固体形式的标题化合物。

步骤E：4-[(叔丁氧羰基)氨基]-4′-氯-2-(氯甲基)-1，1′-联苯

于0℃将0.532ml Et₃N和0.22ml甲磺酰氯(0.00284mol)依次加入0.634g步骤D的化合物在15ml THF中的溶液中。然后将整体搅拌96小时逐渐返回至环境温度。然后将反应混合物浓缩至干。将硅胶(石油醚/AcOEt)纯化后，得到黄色油状物形式的预期化合物，油状物结晶。

步骤F：(4aR)-3-({4-[(叔丁氧羰基)氨基]-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基}甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

方法如制备例23步骤B中所述，其中使制备例23步骤A的化合物与前述步骤E的化合物反应。

步骤G：(4aR)-3-[(4-[(叔丁氧羰基)氨基]-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

将前述化合物进行制备例17步骤N的操作。

制备例30：(4aR)-3-[(4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

步骤A：4-甲氧基-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-甲酸甲酯

该化合物采用制备例25步骤B中所述的偶联方法获得，其中用2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯代替(4-溴-3-吡啶基)甲醇。经硅胶(庚烷/AcOEt)纯化后，获得固体形式的预期产物。

步骤B：4′-氯-4-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲酸甲酯

于-78℃将1M BBr₃在42ml CH₂Cl₂中的溶液缓慢加入1.6g步骤A的化合物在20ml CH₂Cl₂中的溶液中。在该温度下将整体搅拌1小时30分钟。然后加入H₂O/MeOH(40ml/10ml)混合物。将整体仍然在-78℃下搅拌45分钟，然后用CH₂Cl₂萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。获得棕色泡沫，直接用于下面的步骤。

步骤C：4′-氯-4-三氟甲磺酰基-[1，1′-联苯]-2-甲酸甲酯

于0℃将4ml Et₃N(0.029mol)和3.1g N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)依次加入1.5g步骤B的化合物在20ml CH₂Cl₂中的溶液中。然后将整体搅拌20小时逐渐返回至环境温度。然后将反应混合物浓缩至干，加入AcOEt中，依次用1N HCl溶液、饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥。经硅胶(庚烷/AcOEt)纯化后，得到无色油状物形式的预期化合物。

步骤D：4′-氯-4-氰基-[1，1′-联苯]-2-甲酸甲酯

将0.44g Pd₂(dba)₃、0.066g dppf和0.422g Zn(CN)₂依次加入1.2g步骤C的化合物在50ml DMF中的溶液中。然后将整体搅拌3小时逐渐升温至90℃。浓缩反应混合物，加入AcOEt中，依次用饱和LiCl溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。经硅胶(庚烷/AcOEt)纯化后，得到无色油状物形式的预期化合物，油状物逐渐结晶。

步骤E：4-氨基甲基-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-甲酸甲酯

于0℃将1.68g NiCl₂和1.47g硼氢化钠分批加入3.52g步骤D的化合物在40ml MeOH中的混悬液中。然后将整体搅拌6小时逐渐返回至环境温度。过滤反应混合物，滤液用AcOEt稀释，然后水解。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩。得到白色泡沫状的标题化合物，直接用于下面的步骤。

步骤F：4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-甲酸甲酯

将2.82g Boc₂O加入3.02g步骤E的化合物在60ml CH₂Cl₂中的溶液中。然后将整体于环境温度搅拌20小时。将反应混合物浓缩至干。经硅胶(石油醚/AcOEt)纯化后，得到白色固体形式的标题化合物。

步骤G：4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4′-氯-2-(羟基甲基)-1，1′-联苯

于0℃将2.4M LAH在THF中的溶液逐滴加入1.6g步骤F的化合物在60ml THF中的溶液中。将整体于环境温度搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和罗谢尔盐溶液于环境温度水解1小时30分钟。然后将其用AcOEt萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩至干。经硅胶(石油醚/AcOEt)纯化后，得到透明油状的标题化合物。

步骤H：4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4′-氯-2-(氯甲基)-1，1′-联苯

于0℃将1.26ml Et₃N(0.00896mol)和0.52ml甲磺酰氯(0.00672mol)依次加入1.56g步骤G的化合物在50ml THF中的溶液中。然后将整体搅拌96小时逐渐返回至环境温度。反应混合物浓缩至干。经硅胶(石油醚/AcOEt)纯化后，得到油状物形式的预期化合物，油状物结晶。

步骤I：(4aR)-3-[(4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

方法如制备例23步骤B中所述，其中使制备例23步骤A的化合物与前述步骤H的化合物反应。经硅胶(庚烷/AcOEt)纯化后，得到标题化合物。

步骤J：(4aR)-3-{(4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

前述化合物进行制备例17步骤N的操作。得到白色固体形式的预期产物。

制备例31：(4aR)-3-[(3′-氟-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

步骤A：(4aR)-3-(2-溴苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

方法如制备例23的步骤B中所述，其中使制备例23步骤A的化合物与1-溴-2-(溴甲基)苯反应。

步骤B：(4aR)-3-[(3′-氟-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

方法如制备例25的步骤B中所述，其中用3-氟-4-氯苯基硼酸代替4-氯苯基硼酸。

步骤C：(4aR)-3-[(3′-氟-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

前述化合物进行制备例17步骤N的操作。

制备例32：(4aR)-3-[(4′-氰基-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

方法如制备例31中所述，其中在步骤B中用4-氰基硼酸代替3-氟-4-氯苯基硼酸。

制备例33：(4aR)-3-[(4′-三氟-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

方法如制备例31中所述，其中在步骤B中用4-三氟甲基硼酸代替3-氟-4-氯苯基硼酸。

制备例34：(4aR)-3-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

方法如制备例31中所述，其中在步骤B中用1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸代替3-氟-4-氯苯基硼酸。

制备例35：(4aR)-3-二苯甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

步骤A：(4aR)-3-二苯甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

方法如制备例23的步骤B中所述，其中使制备例23步骤A的化合物与[溴(苯基)甲基]苯反应。

步骤B：(4aR)-3-二苯甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

前述化合物进行制备例17步骤N的操作。

制备例36：(4aS，R)-3-{[4-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐

方法如制备例25中所述，其中在步骤D中用制备例1步骤H的对映异构体混合物代替制备例23步骤A的化合物。

制备例37：(4aS，R)-3-{[2-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐

方法如制备例26中所述，其中在步骤D中用制备例1步骤H的化合物代替制备例23步骤A的化合物。

制备例38：(4aS，R)-3-{[3-(4-氯苯基)-2-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐

方法如制备例27中所述，其中在步骤D中用制备例1步骤H的化合物代替制备例23步骤A的化合物。

制备例39：(4aS，R)-3-{[3-(4-氯苯基)-4-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐

方法如制备例28中所述，其中在步骤D中用制备例1步骤H的化合物代替制备例23步骤A的化合物。

制备例40：(4aS，R)-3-[(2-(4-吡啶基)-3-吡啶基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐

方法如制备例25中所述，其中在步骤A中使用2-溴-烟碱醛，在步骤B中使用4-吡啶基硼酸，在步骤D中使用制备例1步骤H的对映异构体混合物作为三环合成子。

制备例41：(4aS，R)-3-[(-(6-氯-吡啶-3-基)-3-吡啶基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐

方法如制备例25中所述，其中在步骤A中使用2-溴-烟碱醛，在步骤B中使用6-氯-3-吡啶基硼酸，在步骤D中使用制备例1步骤H的对映异构体混合物作为三环合成子。

制备例42：(4aS，R)-3-[(2-(6-羟基-吡啶-3-基)-3-吡啶基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸三氟乙酸盐

方法如制备例25中所述，其中在步骤A中使用2-溴-烟碱醛，在步骤B中使用6-羟基-3-吡啶基硼酸，在步骤D中使用制备例1步骤H的对映异构体混合物作为三环合成子。

制备例43：2-{[2-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸三氟乙酸盐

方法如制备例25中所述，其中在步骤A中使用2-溴-烟碱醛，在步骤B中使用4-氯苯基硼酸，在步骤D中使用制备例9步骤F的化合物作为三环合成子。

制备例44：2-{[2-(6-氯-吡啶-3-基)-3-吡啶基]甲基}-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-甲酸三氟乙酸盐

方法如制备例25中所述，其中在步骤A中使用2-溴-烟碱醛，在步骤B中使用6-氯-3-吡啶基硼酸，在步骤D中使用制备例9步骤F的化合物作为三环合成子。

制备例45：(4aS，R)-3-[(4′-叔丁基-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

方法如制备例31中所述，其中在步骤B中用4-叔丁基-苯基硼酸代替3-氟-4-氯苯基硼酸，在步骤C中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯(制备例23步骤A)。

制备例46：(4aS，R)-3-[2-(4-氯苄基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

方法如制备例1中所述，其中在步骤I中用1-氯-2-(4-氯苄基)苯代替4-氯-2′-(氯甲基)-1，1’-联苯。

制备例47：3-(2-苯氧基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸

步骤A：3-(2-苯氧基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯

通过与2-苯氧基苯甲醛在NaBH(OAc)₃存在下反应，使制备例1步骤H的化合物进行还原性胺化。然后将反应混合物用乙酸处理，然后用CH₂Cl₂萃取。

步骤B：3-(2-苯氧基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸方法如制备例1步骤J中所述。

实施例1：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双三氟乙酸盐

步骤A：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

于环境温度将2.05ml DIEA、然后将1.5g 4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺、然后将0.783g EDC和0.5g DMAP加入1.26g制备例1所得的化合物在50ml CH₂Cl₂/THF(1/1)混合物中的溶液中。反应混合物于环境温度搅拌2天。蒸发至干，然后将所得残余物加入饱和NH₄Cl溶液中，用CH₂Cl₂萃取两次。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。所得油通过快速硅胶色谱法(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 84/16/1.6)纯化，然后冷冻干燥，得到黄色固体形式的标题产物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 62.95 5.64 10.01 7.64

实测值 63.20 5.62 9.78 7.22

步骤B：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双三氟乙酸盐

于0℃将步骤A所得的化合物(0.3g)溶于10ml CH₂Cl₂中，然后逐滴加入三氟乙酸(56μl)。然后将整体于环境温度搅拌30分钟，浓缩至干。将所得固体加入H₂O中，逐滴加入CH₃CN直到反应混合物完全溶解，然后在低温下冷冻干燥24小时。得到脱脂棉样黄色固体，为标题产物。

实施例2：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐

步骤A：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例2的化合物代替制备例1的化合物，并用3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

步骤B：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐

于0℃将步骤A所得的化合物(0.3g)溶于10ml CH₂Cl₂中，然后逐滴加入盐酸在Et₂O中的溶液(2M)(375μl)。然后将整体于环境温度搅拌30分钟，浓缩至干。将所得固体加入H₂O中，逐滴加入CH₃CN直到反应混合物完全溶解，然后在低温下冷冻干燥24小时。

实施例3：N-({((4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐

步骤A：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例3的化合物代替制备例1的化合物，并用3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

步骤B：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐

方法如实施例2步骤B中所述。

实施例4：N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)

步骤A：N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例4的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析：

％C ％H ％N ％S

计算值 65.65 6.01 10.44 7.97

实测值 65.24 5.94 10.24 7.89

步骤B：N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)

方法如实施例2步骤B中所述。

元素微量分析：

％C ％H ％N ％S

计算值 59.21 5.69 9.42 7.19

实测值 58.54 5.92 9.06 6.50

实施例5：N-{[(4aS，R)-3-(2-苄基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐

步骤A：N-{[(4aS，R)-3-(2-苄基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例5的化合物代替制备例1的化合物，并用3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

步骤B：N-{[(4aS，R)-3-(2-苄基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐

方法如实施例2步骤B中所述。

实施例6：3-硝基-N-({(4aS，R)-3-[2-(2-苯基乙基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例6的化合物代替制备例1的化合物，并用3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析：

％C ％H ％N ％S

计算值 66.21 5.69 9.19 8.42

实测值 65.98 5.93 8.89 8.08

实施例7：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析：

％C ％H ％N ％S

计算值 62.53 4.98 9.11 8.35

实测值 62.53 5.12 8.70 8.12

实施例8：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-[(2-苯氧基乙基)氨基]苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用3-硝基-4-[(2-苯氧基乙基)氨基]苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析：

％C ％H ％N ％S

计算值 63.86 5.09 9.31 4.26

实测值 63.82 5.23 8.98 3.82

实施例9：N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-3-硝基-4-[(3-苯基丙基)-氨基]苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例4所得的化合物代替制备例1所得的化合物，并用3-硝基-4-[(3-苯基丙基)氨基]苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析：

％C ％H ％N ％S

计算值 68.79 5.77 9.78 4.48

实测值 68.15 5.85 9.76 3.63

实施例10：4-[(2-苯胺基乙基)氨基]-N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-3-硝基苯基磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例4的化合物代替制备例1的化合物，并用4-[(2-苯胺基乙基)氨基]-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析：

％C ％H ％N ％S

计算值 67.02 5.62 11.72 4.47

实测值 65.93 5.80 11.61 3.72

实施例11：N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]-[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐

步骤A：N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-{[3-(二甲基氨基)丙基][2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例4的化合物代替制备例1的化合物，并用4-{[3-(二甲基氨基)丙基][2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

步骤B：N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-{[3-(二甲基氨基)丙基][2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐

方法如实施例2步骤B中所述。

元素微量分析：

％C ％H ％N ％S

计算值 64.55 6.08 10.04 7.66

实测值 64.67 5.99 10.03 7.47

实施例12：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析：

％C ％H ％N ％S

计算值 61.96 5.76 11.72 4.47

实测值 62.36 6.08 11.50 4.94

实施例13：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 67.18 5.29 7.34 5.60

实测值 66.74 5.22 7.19 5.48

实施例14：4-{[(2-氨基乙基)(2-苯基乙基)氨基]甲基}-N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)

步骤A：4-{[(2-氨基乙基)(2-苯基乙基)氨基]甲基}-N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用4-{[(2-氨基乙基)(2-苯基乙基)氨基]甲基}苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

步骤B：4-{[(2-氨基乙基)(2-苯基乙基)氨基]甲基}-N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)

方法如实施例1步骤B中所述。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 53.97 4.53 6.42 2.94

实测值 53.22 4.78 6.20 2.46

实施例15：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-7-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例7的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 62.95 5.64 10.01 7.64

实测值 62.07 5.60 9.47 7.34

实施例16：N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-7-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例8的化合物代替制备例1的化合物。

理论m/z：805.3206

实测m/z：805.3207

实施例17：N-{[2-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)

步骤A：N-{[2-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例9的化合物代替制备例1的化合物。

步骤B：N-{[2-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)

方法如实施例2步骤B中所述。

实施例18：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)

步骤A：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例10获得的化合物代替制备例1的化合物。

步骤B：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)

方法如实施例2步骤B中所述。

实施例19：N-({(10aS，R)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例11的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.49 5.27 9.35 7.14

实测值 57.31 5.47 9.06 6.95

实施例20：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)

步骤A：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 62.95 5.64 10.01 7.64

实测值 62.30 5.59 9.66 7.40

步骤B：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)

方法如实施例2步骤B中所述。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.92 5.41 9.21 7.03

实测值 58.44 5.21 9.19 6.14

实施例21：N-({(4aS)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)

步骤A：N-({(4aS)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例12的化合物代替制备例1的化合物。

步骤B：N-({(4aS)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)

方法如实施例2步骤B中所述。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.92 5.41 9.21 7.03

实测值 57.58 5.29 8.75 6.97

实施例22：N-{[(4aS)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三(盐酸盐)

步骤A：N-{[(4aS)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例14的化合物代替制备例1的化合物。

步骤B：N-{[(4aS)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三(盐酸盐)

方法如实施例2步骤B中所述。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.21 5.69 9.42 7.19

实测值 58.5 6.05 9.12 6.48

实施例23：N-{[(4aR)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)

步骤A：N-{[(4aR)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1制备例A中所述，其中用制备例15的化合物代替制备例1的化合物。

步骤B：N-{[(4aR)-3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)

方法如实施例2步骤B中所述。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.73 5.67 9.34 7.13

实测值 58.78 5.9 9.17 7.29

实施例24：N-{[(4aS，R)-3-([1，1′-联苯]-2-基磺酰基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例16的化合物代替制备例1的化合物，并用3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.75 4.76 8.93 12.27

实测值 60.02 4.98 8.41 11.81

实施例25：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物

方法如实施例1步骤A中所述，其中用4-{(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

实施例26：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物

方法如实施例1步骤A中所述，其中用4-{(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

实施例27：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-9-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例17的化合物代替制备例1的化合物。

实施例28：N-({(4aS)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-9-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

将制备例17中所述的对映异构体混合物在柱子上分离。通过将所选择的对映异构体进行实施例1步骤A的操作获得标题化合物。

实施例29：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-9-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例28中所述，其中使用另一种对映异构体。

实施例30：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-9-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例17的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

实施例31：N-([3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢吡嗪并[1，2-α][1]苯并氮杂-9-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例17的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

实施例32：N-({(10aα)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐(α＝R或S)

按照实施例1步骤A的方法，用制备例18的化合物代替制备例1的化合物，得到标题化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.49 5.27 9.35 7.14

实测值 57.72 4.57 9.40 7.46

实施例33：N-({(10aβ)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐(β＝S或R)

按照实施例1步骤A方法，用制备例19的化合物代替制备例1的化合物，得到标题化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.49 5.27 9.35 7.14

实测值 57.31 4.29 9.48 7.87

实施例34：N-({(10aα)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐(α＝R或S)

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例18的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.47 5.25 8.94 6.82

实测值 57.56 5.14 9.16 6.31

实施例35：N-({(10aα)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺二盐酸盐(α＝R或S)

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例18的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 53.77 4.81 6.82 9.36

实测值 53.63 4.82 7.28 8.79

实施例36：N-({3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲基]-5-氧代-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例21的化合物代替制备例1的化合物。其后为脱保护步骤，其中将已分离的残余物溶于4N HCl在二噁烷中的溶液中。在中和后，用CH₂Cl₂萃取水相，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(CH₂Cl₂/MeOH)上纯化，得到预期产物。

实施例37：N-({3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例20的化合物代替制备例1的化合物。其后为脱保护步骤，其中将已分离的残余物溶于4N HCl在二噁烷中的溶液中。在中和后，用CH₂Cl₂萃取水相，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(CH₂Cl₂/MeOH)上纯化，得到预期产物。

实施例38：N-({3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲基]-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

采用4N HCl在二噁烷中的溶液使制备例20步骤H的化合物的三环部分的6位进行脱保护。中和、萃取和纯化后，将所得残余物在甲基碘和K₂CO₃的存在下进行烷基化反应。用LiOH处理后，得到3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-6-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-8-甲酸。后者进行实施例1步骤A的操作，获得标题化合物。

实施例39：N-[((4aR)-3-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]-甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-2-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例23的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.50 6.08 8.90 6.79

实测值 58.06 5.94 8.84 6.85

实施例40：N-[((4aR)-3-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]-甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例23的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 54.82 5.54 6.52 8.96

实测值 54.56 5.13 6.67 8.45

实施例41：N-[((10aβ)-2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]-甲基}-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺二盐酸盐(β＝S或R)

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例24的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 54.41 5.42 6.61 9.08

实测值 53.66 5.51 6.50 8.71

实施例42：N-[((4aR)-3-{[4-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-2-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例25的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 54.37 5.20 10.32 6.75

实测值 54.70 5.12 10.35 6.71

实施例43：N-[((4aR)-3-{[2-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例26的化合物代替制备例1的化合物。

实施例44：N-[((4aR)-3-{[3-(4-氯苯基)-2-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例27的化合物代替制备例1的化合物。

实施例45：N-[((4aR)-3-{[3-(4-氯苯基)-4-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例28的化合物代替制备例1的化合物。

实施例46：N-({(4aR)-3-[(4-氨基-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例29的化合物代替制备例1的化合物。其后进行脱保护步骤，其中将已分离的残余物溶于4N HCl在二噁烷中的溶液中。在中和后，用CH₂Cl₂萃取水相，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(CH₂Cl₂/MeOH)上纯化，得到预期产物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 54.83 5.33 10.17 6.65

实测值 54.97 5.25 10.07 6.62

实施例47：N-[((4aR)-3-{[4-(氨基甲基)-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例30的化合物代替制备例1的化合物。其后进行脱保护步骤，其中将已分离的残余物溶于4N HCl在二噁烷中的溶液中。在中和后，用CH₂Cl₂萃取水相，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法在二氧化硅柱(CH₂Cl₂/MeOH)上纯化，得到预期产物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 55.27 5.46 10.03 6.56

实测值 55.98 5.55 9.82 6.31

实施例48：N-[((4aR)-3-{[3′-氟-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例31的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 56.80 5.20 9.03 6.89

实测值 56.06 5.20 9.08 6.55

实施例49：N-[((4aR)-3-{[4′-氰基-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例32的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.86 5.47 10.86 7.10

实测值 59.86 5.19 10.86 6.72

实施例50：N-[((aR)-3-{[4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例33的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.14 5.22 8.88 6.78

实测值 57.72 5.10 8.83 6.34

实施例51：N-[((4aS，R)-3-{[4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例50所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯(制备例23步骤A)。

实施例52：N-({(4aR)-3-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例34的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.62 5.47 9.12 6.96

实测值 58.76 5.25 9.19 6.83

实施例53：N-({(4aS，R)-3-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基})-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例52中所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯(制备例23步骤A)，并用4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 55.64 4.38 7.4 6.78

实测值 55.42 4.37 7.35 6.87

实施例54：N-{[(4aR)-3-二苯甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例35的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 65.65 6.01 10.44 7.97

实测值 64.63 5.91 10.11 7.81

实施例55：N-[((4aR)-3-{2-溴苄基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

将制备例31步骤A所得的化合物进行制备例17步骤N的操作。然后将所得产物进行实施例1步骤A的操作。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 51.82 5.15 9.54 7.28

实测值 51.33 5.14 9.66 7.08

实施例56：N-[((4aS，R)-3-{2-溴苄基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-([2-(苯基硫基)乙基]氨基)-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐

方法如实施例55中所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯(制备例23步骤A)，并用4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 52.82 4.56 9.06 8.29

实测值 52.92 4.48 8.84 8.47

实施例57：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.89 5.39 8.81 6.72

实测值 57.11 5.06 8.48 7.46

实施例58：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例57中所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯(制备例23步骤A)。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.89 5.39 8.81 6.72

实测值 57.38 5.22 8.80 6.57

实施例59：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 54.20 4.94 6.72 9.24

实测值 54.31 4.58 6.75 8.90

实施例60：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1S)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例59中所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯(制备例23步骤A)，并用4-({(1S)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.89 5.39 8.81 6.72

实测值 57.69 5.32 9.05 6.54

实施例61：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

实施例62：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(1-哌啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(1-哌啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.27 5.61 8.82 6.73

实测值 59.23 5.21 8.75 6.78

实施例63：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(1-哌啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例62中所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯(制备例23步骤A)。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.27 5.61 8.82 6.73

实测值 58.65 5.48 8.56 6.37

实施例64：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1S)-3-(1-哌啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例63中所述，其中用4-({(1S)-3-(1-哌啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(1-哌啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.27 5.61 8.82 6.73

实测值 59.00 5.39 8.58 6.70

实施例65：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(1-吡咯烷基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(1-吡咯烷基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.88 5.48 8.96 6.83

实测值 58.53 5.04 8.81 6.60

实施例66：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

实施例67：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(1-氮杂环庚烷基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-(1-氮杂环庚烷基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.65 5.74 8.70 6.64

实测值 60.01 5.60 8.40 6.39

实施例68：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-((1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物，并用4-({(1R)-3-((1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.39 5.41 8.84 6.75

实测值 59.51 5.17 8.90 6.43

下述实施例69-78通过使制备例1中描述的三环化合物与适当的苯磺酰胺化合物按照实施例1步骤A中描述的方法偶联获得。

实施例69：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-[(4-苯基丁基)氨基]-3-硝基苯磺酰胺双三氟乙酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.24 4.73 7.58 3.47

实测值 58.61 4.87 7.54 2.97

实施例70：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 50.91 3.83 8.66 2.83

实测值 51.19 4.03 8.76 2.34

实施例71：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 52.06 3.85 9.24 3.02

实测值 52.1 3.9 9.1 2.38

实施例72：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({2-[(4-甲氧基苯基)硫基]乙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 54.52 4.31 7.22 6.62

实测值 53.91 4.51 7.15 6.32

实施例73：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{(1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基}-3-硝基苯磺酰胺双三氟乙酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 52.29 3.77 9.57 3.13

实测值 52.66 3.89 10.13 2.6

实施例74：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({2-[(2-甲氧基苯基)硫基]乙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.99 4.95 8.39 7.68

实测值 59.14 4.92 8.45 7.45

实施例75：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({2-[(2-吡啶基)硫基]乙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.13 4.75 10.43 7.96

实测值 57.62 4.23 9.96 7.55

实施例76：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{[2-(2-硝基苯胺基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.69 4.72 11.77 3.85

实测值 58.14 4.54 11.81 4.01

实施例77：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基]硫基}乙基)氨基]-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.99 4.95 8.39 7.68

实测值 59.00 4.64 8.22 7.27

实施例78：N-({(4aS，R)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1S，R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 62.95 5.64 10.01 7.64

实测值 63.37 5.50 10.00 7.76

下述实施例79-90通过使制备例10中描述的三环化合物与适当的苯磺酰胺化合物按照实施例1步骤A中描述的方法偶联获得。

实施例79：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 50.35 4.12 7.81 5.11

实测值 50.26 4.22 7.91 4.72

实施例80：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-{[3-(二甲基氨基)-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 60.17 5.39 9.57 3.65

实测值 59.55 5.6 9.64 2.58

实施例81：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({3-((3aR，6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.9 5.34 8.73 6.66

实测值 59.66 5.47 8.46 6.3

实施例82：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-{[1-[(苯基硫基)甲基]-3-(1-哌啶基)丙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.00 5.27 8.97 6.85

实测值 58.95 5.4 8.68 6.59

实施例83：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-{[1-[(苯基硫基)甲基]-3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.06 5.15 9.18 7.01

实测值 59.31 5.21 9.08 7.43

实施例84：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-{[3-(二甲基氨基)-1-(苯氧基甲基)丙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.67 5.15 9.55 3.64

实测值 58.65 4.99 9.44 3.31

实施例85：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.6 5.05 8.96 6.83

实测值 58.45 5.03 8.78 6.61

实施例86：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-{[1-(苯胺基甲基)-3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺双三氟乙酸盐

应当注意，苯磺酰胺化合物的苯胺基甲基基团的氮原子在偶联至三环时被Boc官能团保护。在6N HCl和二噁烷存在下进行脱保护步骤，得到标题产物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 51.86 4.19 8.71 2.85

实测值 52.17 4.5 9.55 2.29

实施例87：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({3-(二甲基氨基)-1-[2-(2-呋喃基)乙基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.10 5.22 9.68 3.69

实测值 57.85 4.90 9.66 3.70

实施例88：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-{[1-[(苯基硫基)甲基]-3-(4-硫吗啉基)丙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 56.63 4.96 8.81 10.08

实测值 56.44 4.71 8.82 10.10

实施例89：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({3-[甲氧基(甲基)氨基]-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐

实施例90：N-({2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({3-(4，4-二氟-1-哌啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 56.82 4.87 8.64 6.60

实测值 56.88 4.65 8.64 6.49

实施例91：N-[((4aS，R)-3-{[4-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例36的化合物代替制备例1的化合物，并用4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.13 4.75 10.43 7.96

实测值 57.15 4.36 10.20 7.46

实施例92：N-[((4aS，R)-3-{[2-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺双三氟乙酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例37的化合物代替制备例1的化合物，并用4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 51.78 3.94 8.43 6.43

实测值 52.38 4.12 8.47 6.68

实施例93：N-[((4aS，R)-3-{[2-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例37的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 54.37 5.20 10.32 6.75

实测值 53.74 5.23 10.15 5.97

实施例94：N-[((4aS，R)-3-{[3-(4-氯苯基)-2-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.13 4.75 10.43 7.96

实测值 57.50 4.46 10.20 7.94

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例38的化合物代替制备例1的化合物，并用4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯。

实施例95：N-[((4aS，R)-3-{[3-(4-氯苯基)-4-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例39的化合物代替制备例1的化合物，并用4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 55.62 4.67 9.98 7.71

实测值 56.49 4.50 10.06 7.32

实施例96：N-[((4aS，R)-3-[(2-(4-吡啶基)-3-吡啶基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例40的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 53.98 5.34 11.99 6.86

实测值 53.34 5.48 12.68 5.78

实施例97：N-[((4aS，R)-3-[(2-(6-氯-吡啶-3-基)-3-吡啶基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例41的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 53.05 5.09 11.78 6.74

实测值 52.69 5.25 11.59 5.99

实施例98：N-[((4aS，R)-3-[(2-(6-羟基-吡啶-3-基)-3-吡啶基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例42的化合物代替制备例1的化合物。

实施例99：N-[((4aS，R)-2-{[2-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例43的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 55.32 4.91 10.75 7.03

实测值 54.79 4.85 10.47 6.71

实施例100：N-[((4aS，R)-2-{[2-(6-氯-吡啶-3-基)-3-吡啶基]甲基}-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例44的化合物代替制备例1的化合物。

实施例101：N-[((4aS，R)-3-{[4′-氰基-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例49中所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯(制备例23步骤A)，并用4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯。

实施例102：N-[((4aS，R)-3-{[4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例50中所述，其中用(4aS，R)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯混合物(制备例1步骤H)代替(4aR)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-甲酸甲酯(制备例23步骤A)，并用4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 54.91 4.15 7.33 6.71

实测值 55.12 4.13 7.02 6.63

实施例103：N-[((4aS，R)-3-{[3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例102中所述，其中在合成中用3-三氟甲基苯基硼酸代替4-三氟甲基硼酸。

实施例104：N-[((4aS，R)-3-{[4′-(叔丁基)-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

制备例45的化合物进行实施例1步骤A的操作，其中用4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 61.12 5.35 7.75 7.09

实测值 61.17 5.17 7.85 6.84

实施例105：N-[((4aS，R)-3-{[3′，5′-二甲基-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3，5-二甲基苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.41 4.89 7.49 6.86

实测值 57.46 4.87 7.32 6.77

实施例106：N-[((4aS，R)-3-{[2′，4′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用2，4-二甲氧基苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 55.43 4.72 7.23 6.62

实测值 55.5 4.74 7.13 6.21

实施例107：N-[((4aS，R)-3-{[3′，4′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3，4-二甲氧基苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 58.20 4.88 7.71 7.06

实测值 57.25 4.89 7.68 7.66

实施例108：N-[((4aS，R)-3-{[2′，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用2，3-二甲氧基苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

实施例109：N-[((4aS，R)-3-{[4′-氟-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用4-氟苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 60.94 4.99 8.88 8.13

实测值 61.42 5.18 8.5 7.48

实施例110：N-[((4aS，R)-3-{[3′-氟-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3-氟-4-氯苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

实施例111：N-[((4aS，R)-3-{[3′，4′-二氯-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3，4-二氯苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

实施例112：N-[((4aS，R)-3-{[4′-甲基-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用4-甲基苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.92 4.91 8.13 7.44

实测值 58.77 4.92 8.07 6.78

实施例113：N-[((4aS，R)-3-{[3′-氯-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3-氯苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 57.17 4.45 7.94 7.27

实测值 56.37 4.50 7.81 6.67

实施例114：N-[((4aS，R)-3-{[3′-氟-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺双三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3-氟苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

实施例115：N-[((4aS，R)-3-{[3′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3，4-二氟苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 53 4.1 7.12 6.52

实测值 53.21 4.29 6.97 6.29

实施例116：N-[(4aS，R)-3-{[3′-氯-4′-氟-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用3-氯-4-氟苯基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 53.37 4.00 7.19 6.58

实测值 53.7 4.09 7.1 6.16

实施例117：N-((4aS，R)-{3-[2-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 55.66 4.13 7.55 6.91

实测值 54.95 3.92 7.51 7.44

实施例118：N-((4aS，R)-{3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

实施例119：N-((4aS，R)-{3-[2-(1-萘基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用1-萘基硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.07 4.62 8.41 6.78

实测值 58.92 4.71 7.2 6.34

实施例120：N-((4aS，R)-{3-[2-(2-萘基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例104中所述，其中在制备例45中用2-萘硼酸代替4-叔丁基苯基硼酸。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.42 4.65 7.48 6.85

实测值 59.57 4.76 7.23 6.83

实施例121：N¹-((4aS，R)-{3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-[(2-苯氧基乙基)氨基]-1，3-苯-二磺酰胺三氟乙酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用4-[(2-苯氧基乙基)氨基]-1，3-苯-二磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 53.56 4.33 7.23 6.62

实测值 53.95 4.38 7.21 6.28

实施例122：N-((4aS，R)-{3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙基]氨基}苯磺酰胺双三氟乙酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用3-硝基-4-{[3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙基]氨基}苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

实施例123：N-{(4aS，R)-[3-([1，1′-联苯]-2-基甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-6-氯-2-[2-(苯基硫基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物三氟乙酸盐

方法如实施例4步骤A中所述，其中用6-氯-2-[2-(苯基硫基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 53.82 4.26 7.15 9.82

实测值 53.52 4.20 7.10 9.86

实施例124：N-((4aS，R)-{3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-(2-苯氧基乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物三氟乙酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用4-(2-苯氧基乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 55.86 4.23 7.50 6.87

实测值 55.01 4.30 7.23 6.76

实施例125：N-{(4aS，R)-[3-(2-苄基苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基]羰基}-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺盐酸盐

方法如实施例5步骤A中所述，其中用4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 60.59 5.88 9.42 7.19

实测值 60.50 5.88 9.43 6.59

实施例126：N-((4aS，R)-{3-[2-(4-氯苄基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-苯磺酰胺盐酸盐

方法如实施例5步骤A中所述，其中用制备例46的化合物代替制备例5化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 60.14 5.05 8.55 7.83

实测值 59.47 4.85 8.39 7.55

实施例127：N-((4aS，R)-{3-[2-苯氧基苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}-苯磺酰胺盐酸盐

方法如实施例1步骤A中所述，其中用制备例47的化合物代替制备例1的化合物，并用3-硝基-4-{[2-(苯基硫基)乙基]氨基}苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 61.10 5.13 8.91 8.16

实测值 61.46 4.96 8.92 7.83

实施例128：N-((4aS，R)-{3-[2-苯氧基苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-3-硝基-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)二盐酸盐

方法和实施例1步骤A中所述，其中用制备例47的化合物代替制备例1的化合物。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 59.12 5.64 9.40 7.17

实测值 59.30 5.34 9.34 7.23

实施例129：N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-{[(3R)-3-氨基-4-(苯基硫基)丁基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺三(三氟乙酸盐)

方法如实施例20中所述，其中用4-{[(3R)-3-氨基-4-(苯基硫基)丁基]氨基}-3-硝基苯磺酰胺代替4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

元素微量分析

％C ％H ％N ％S

计算值 49.98 4.02 7.29 5.56

实测值 48.89 3.99 6.92 5.24

实施例130：N-({(4aR)-3-[(4’-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺钠

该化合物以实施例20中所述的二(盐酸)盐溶液为原料通过使其与三当量NaOH反应得到。

药理学研究

实施例A：体外胱天蛋白酶活性的诱导

本研究在三种人肿瘤细胞系中进行：

-1小细胞肺癌，H146

-1急性髓性白血病，MV4；11，

-1白血病，RS4；11。

将细胞系于37℃在5％CO₂存在下在培养箱中培养。H146和RS4；11细胞在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50个单位/ml的青霉素、50μg/ml的链霉素和10mM Hepes缓冲液(pH＝7.4)的完全RPMI 1640培养基中培养。

MV4；11细胞在补充有5ng/ml GM-CSF的类似培养基中培养。

将细胞分布在6孔板上，在试验化合物中暴露6小时。然后收集细胞并溶解，测定细胞溶解物中的胱天蛋白酶活性。这种酶测定通过测量荧光生成裂解产物的出现来进行(法玛西亚(Pharmacia)公司

结果显示，本发明的化合物是强效的细胞凋亡诱导剂，这通过在三种所测试的肿瘤细胞中测定胱天蛋白酶3活性进行了评价。

例如，实施例20的化合物在H146细胞中在3μM的活性为22000IU，在MV4；11细胞中在0.1μM的活性为20000IU，在RS4；11细胞中在1μM的活性为23000IU。

实施例B：体外细胞毒性

细胞毒性研究在实施例A的三种肿瘤细胞系中进行。将细胞分布于微量培养板上，在测试化合物中暴露48小时。然后通过比色测定法微量培养四唑鎓分析(Microculture Tetrazolium Assay)(Cancer Res.，1987，47，939-942)对细胞生存力进行定量。

结果以IC₅₀(抑制50％细胞生存力的化合物浓度)表示，其显示本发明的化合物是具有细胞毒性的。

例如，实施例20的化合物在H146中的IC₅₀为3.05×10^-7M，在MV4；11中的IC₅₀为2.95×10^-8M，在RS4；11中的IC₅₀为1.65×10^-8M。

实施例C：体内胱天蛋白酶活性的诱导

在H146小细胞肺癌细胞的异种移植模型上评价本发明的化合物激活胱天蛋白酶3的能力。

将5×10⁶个H146细胞皮下植入免疫抑制小鼠(NOD SCID品系)。移植后25至30天时，经腹膜内途径注射在吐温80/水混合物中的测试化合物。处置后16小时时，收回肿瘤块并溶解，在肿瘤溶解物中测量胱天蛋白酶3活性。

所得结果显示，本发明的化合物在体内能够诱导H146肿瘤细胞系凋亡。

例如，与对照相比，实施例20和实施例23的化合物获得高于700％的激活。

实施例D：体内抗肿瘤活性

本发明化合物的抗肿瘤活性在H146小细胞肺癌细胞的异种移植模型上进行评价。

将5×10⁶个H146细胞皮下入免疫抑制小鼠(NOD SCID品系)。移植后25至30天时，当肿瘤块已经达到大约150mm³时，每天经腹膜内注射测试化合物(在吐温80/水的混合物中)，共计21天。从处置开始，每周两次测量肿瘤块。

所得结果证明，本发明的化合物在治疗期间能够诱导肿瘤消退。

例如，实施例20的化合物以100mg/kg的剂量施用时，在治疗期间诱导几乎完全的肿瘤消退，该效果在治疗结束后持续了至少40天。

实施例E：血小板毒性

将BDF1小鼠血液抽入枸橼酸化试管中，稀释于PBS中，在不同浓度测试产物的存在下进行培养。于37℃培养4小时后，向每份样品中加入20μl荧光球(1036个球/μl)。通过流式细胞仪进行形态学分析可以鉴别血小板，计数200个荧光球可以对每μl所分析血液中的血小板绝对数量进行定量。平行地，用膜联蛋白V FITC标记、然后通过细胞计数仪进行分析可以确定细胞凋亡中的血小板百分比。

在对于癌症适应症的研究中，本发明的化合物显示出可接受的血小板毒性。

实施例F：药物组合物：片剂

1000片片剂，含有5mg N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺双(盐酸盐)(实施例20)

的剂量....................................................5g

小麦淀粉..................................................20g

玉米淀粉..................................................20g

乳糖......................................................30g

硬脂酸镁..................................................2g

二氧化硅..................................................1g

羟丙基纤维素..............................................2g

Claims

1.式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐：

其中：

◆n和n′可以相同或不同，代表0、1或2，其中0＜n+n′＜4，

◆R₃代表芳基或杂芳基，

其中：

-Y代表C＝O或CH₂基团，

应当理解：

-“芳基”被理解为表示苯基、萘基或联苯基，

2.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中Y代表C＝O基团。

3.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中n和n′代表1。

4.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中R₄代表NO₂或SO₂-CF₃基团。

5.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中X-R₃基团代表任选被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、氨基甲基和三氟甲基的基团取代的([1，1′-联苯]-2-基)甲基。

6.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中R₅代表氢原子。

7.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中R₇代表1-(N，N-二甲基氨基)-4-(苯基硫基)-丁烷-3-基。

8.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中R₇代表1-(NR₁₀R′₁₀)-4-(苯基硫基)-丁烷-3-基，R₁₀和R′₁₀形成任选被选自氧、氮和硫的杂原子替换的饱和或不饱和环状基团或双环基团。

9.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱的加成盐，其中R′₇代表氢原子。

10，式(I)化合物及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述的化合物为：

·N-({(10aα)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(10aβ)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(10aα)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(10aα)-2-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺，

·N-[((4aR)-3-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)-磺酰基]苯磺酰胺，

·N-[((10aβ)-2-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-α]吲哚-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)-磺酰基]苯磺酰胺，

·N-[((4aR)-3-{[4-(4-氯苯基)-3-吡啶基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-2-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]乙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aR)-3-[(4-氨基-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-[((4aR)-3-{[4-(氨基甲基)-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，三盐酸盐，

·N-[((4aR)-3-{[3′-氟-4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-[((4aR)-3-{[4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-[((4aR)-3-{[4′-氰基-[1，1′-联苯]-2-基]甲基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基)羰基]-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aR)-3-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯磺酰胺，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(1-哌啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(1-吡咯烷基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(1-氮杂环庚烷基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺，

·N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-((1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

11.根据权利要求1的式(I)化合物及其可药用酸或碱的加成盐，其中所述的化合物是N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

12.根据权利要求1的式(I)化合物，其中所述的化合物是N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二(盐酸盐)。

13.根据权利要求1的式(I)化合物，其中所述的化合物是N-({(4aR)-3-[(4′-氯-[1，1′-联苯]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹啉-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺钠。

14.式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III)化合物作为原料：

其中Y如式(I)中所定义，且Cy代表式(IV)的稠合三环系统：

得到式(VI)化合物，其中Cy、Y和R₄如上文所定义，

其中Cy、Y、R₄、R₇和R′₇如上文所定义，

15.式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III′)化合物为原料：

其中Y如式(I)中所定义，且Cy表示式(IV)的稠合三环系统：

16.药物组合物，包含根据权利要求1-13任一项的式(I)化合物或其可药用酸或碱的加成盐以及一种或多种可药用赋形剂。

17.用于制备作为促凋亡剂的药物的根据权利要求16的药物组合物。

18.用于制备治疗癌症的药物的根据权利要求16的药物组合物。

19.用于制备药物的根据权利要求16的药物组合物，所述药物用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌、子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌、肝癌、原始淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。

20.根据权利要求1-13任一项的式(I)化合物与抗癌剂的组合，所述的抗癌剂选自基因毒物、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂和激酶抑制剂。

21.权利要求20的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

22.权利要求1-13任一项的式(I)化合物与放射疗法组合在治疗癌症中的用途。