HK1121461B

HK1121461B - 水溶性苯并氮杂䓬化合物及其药物组合物

Info

Publication number: HK1121461B
Application number: HK09101802.7A
Authority: HK
Inventors: 真小松; 文孝後藤; 康宏校条; 圭吾山田; 高邦松田; 雄介加藤
Original assignee: 大塚制药株式会社
Priority date: 2005-12-27
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2012-05-04

Description

水溶性苯并氮杂*化合物及其药物组合物

技术领域

本发明涉及新的苯并氮杂化合物及其药物组合物。

背景技术

由下面式(2)代表的托伐普坦(Tolvaptan)是已知化合物，已经被公开，例如在美国专利US 5,258,510说明书中(实施例1199)中公开。

已知托伐普坦具有促排水活性，可用作血管加压素拮抗剂(Circulation，107，pp.2690-2696(2003))。然而，由于其低水溶性，托伐普坦的问题在于其肠道吸收不充分，剂型和给药途径受限等等。尽管为解决这些问题已经做了努力，例如托伐普坦可以无定形固体制剂的形式给药(日本未审专利公开号1999-21241)，但是在该申请中，托伐普坦的剂型和给药途径仍是受限的。

发明内容

本发明目的在于提供新的苯并氮杂化合物以改善托伐普坦在水中的溶解度。

本发明的发明人进行了广泛研究以解决上述问题，发现当托伐普坦为磷酸酯化合物形式时，其水溶性能够得到显著改善。

本发明就是基于这一发现而达成的。

特别地，本发明提供下面的苯并氮杂化合物，和包含该化合物的组合物，如下面第1项到第13项所述。

第1项.通式(1)代表的苯并氮杂化合物或其盐

其中R代表氢原子、任选地由保护基团保护的羟基、任选地由保护基团保护的巯基、或任选地由一个或两个保护基团保护的氨基；R¹代表氢原子或羟基保护基团；X代表氧原子或硫原子。

第2项.根据第1项的苯并氮杂化合物或其盐，其中X是氧原子。

第3项.根据第1项或第2项的苯并氮杂化合物或其盐，其中R是任选地由保护基团保护的羟基。

第4项.根据第1项或第2项的苯并氮杂化合物或其盐，其中R是氢原子、任选地由保护基团保护的巯基、或任选地由一个或两个保护基团保护的氨基。

第5项.根据第1、2、3和4项中任一项的苯并氮杂化合物或其盐，其中R¹是羟基保护基团。

第6项.根据第1、2、3和4项中任一项的苯并氮杂化合物或其盐，其中R¹是氢原子。

第7项.根据第1项的苯并氮杂化合物或其盐，其中X是硫原子。

第8项.根据第1项的苯并氮杂化合物或其盐，其中X是氧原子，R是羟基，R¹是氢原子。

第9项.一种药物组合物，其包含第1项的苯并氮杂化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂和/或载体。

第10项.根据第9项的药物组合物，其用作血管扩张剂、降压药、促排水剂、PKD或血小板聚集抑制剂。

第11项.一种水溶液组合物，其包含第1项的苯并氮杂化合物或其药学上可接受的盐。

第12项.根据第11项的水溶液组合物，其包含第1项的苯并氮杂化合物或其药学可接受的盐，以及缓冲液、等渗剂和注射用溶剂，其为注射剂形式。

第13项.根据第12项的水溶液组合物，其进一步包含pH调节剂。

本文所用的“低级”除非另有指出，指C_1-6。

“任选地由保护基团保护的羟基”、“任选地由保护基团保护的巯基”和“羟基保护基”中的保护基团的例子包括低级烷基、苯基(低级)烷基、氰基低级烷基和低级烷氧基羰基低级烷基。

“任选地由一个或两个保护基团保护的氨基”中的保护基团的例子包括任选地带有羟基的低级烷基。

在苯基(低级)烷基、氰基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基和任选地带有羟基的低级烷基中的低级烷基的例子包括C_1-6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基等。

优选的苯基(低级)烷基是，例如，苄基、苯乙基、3-苯丙基、三苯甲基等。

优选的氰基低级烷基是由一到三个氰基取代的C_1-6直链或支链烷基，例如氰甲基、2-氰乙基、1-、2-或3-氰基正丙基、1-、2-或3-氰基异丙基、1-、2-、3-或4-氰基正丁基、1-、2-、3-或4-氰基异丁基、1-、2-、3-或4-氰基叔丁基、1-、2-、3-或4-氰基仲丁基、1-、2-、3-、4-或5-氰基正戊基、1-、2-、3-、4-或5-氰基异戊基、1-、2-、3-、4-或5-氰基新戊基、1-、2-、3-、4-、5-或6-氰基正己基、1-、2-、3-、4-、5-或6-氰基异己基、1-、2-、3-、4-、5-或6-氰基-3-甲基戊基等。

优选的低级烷氧基羰基低级烷基是其中烷氧基部分是C_1-6直链或支链烷氧基且烷基部分是C_1-6直链或支链烷基的烷氧基羰基烷基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、正丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、正丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、正戊氧基羰基甲基、正己氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、5-甲氧基羰基戊基、6-甲氧基羰基己基等。

优选的任选地带有羟基的低级烷基是任选地由一到三个羟基取代的C_1-6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、羟甲基、2-羟基乙基、1-、2-或3-羟基正丙基、1-、2-或3-羟基异丙基、1-、2-、3-或4-羟基正丁基、1-、2-、3-或4-羟基异丁基、1-、2-、3-或4-羟基叔丁基、1-、2-、3-或4-羟基仲丁基、1-、2-、3-、4-或5-羟基正戊基、1-、2-、3-、4-或5-羟基异戊基、1-、2-、3-、4-或5-羟基新戊基、1-、2-、3-、4-、5-或6-羟基正己基、1-、2-、3-、4-、5-或6-羟基异己基、1-、2-、3-、4-、5-或6-羟基-3-甲基戊基等。

优选的任选地由一个或两个保护基团取代的氨基是任选地带有一个或两个C_1-6直链或支链烷基的氨基，所述C_1-6直链或支链烷基任选地带有一到三个羟基，例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、二正丙基氨基、异丙基氨基、二异丙基氨基、正丁基氨基、二正丁基氨基、异丁基氨基、二异丁基氨基、叔丁基氨基、二叔丁基氨基、正戊基氨基、二正戊基氨基、正己基氨基、二正己基氨基、羟甲基氨基、2-羟乙基氨基、二乙基氨基、二-(2-羟乙基)氨基、3-羟基丙基氨基、4-羟丁基氨基等。

由上面通式(1)代表的苯并氮杂化合物中优选以下化合物和其盐：

当X是氧原子时，

(1)R是羟基且R¹是氢原子的化合物，

(2)R是羟基且R¹是羟基保护基的化合物，

(3)R是巯基且R¹是羟基保护基的化合物，和

(4)R是由一个或两个保护基团保护的氨基且R¹是羟基保护基的化合物；和

当X是硫原子时，

(1)R是羟基且R¹是氢原子或羟基保护基的化合物。

这些化合物中特别优选的是其中X是氧原子、R是羟基且R¹是氢原子的化合物或其盐。

由上面通式(1)代表的苯并氮杂化合物可以通过多种方法制备，其例子是下面反应方案1到7所示的方法：

反应方案-1

其中R³和R⁴独立地是低级烷基或任选取代的苯基，或R³和R⁴还可以通过或不通过一个或多个其它杂原子连接在一起，与所连接的氮原子一起形成5-到8-元饱和或不饱和环；且R^1a和R^2a可以相同或不同，各自代表羟基保护基。

低级烷基的例子如上所述，包括C_1-6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基等。

任选取代的苯基的取代基的例子包括上述的低级烷基；C_1-6直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等；和卤素原子，例如氟、氯、溴、碘等。

任选取代的苯基的优选例子包括苯基；2-、3-或4-甲基苯基；2-、3-或4-氯苯基；2-、3-或4-甲氧基苯基等。

由R³和R⁴连接形成的5-到8-元饱和或不饱和环包括吗啉环等。

通过将化合物(2)与化合物(3)在酸存在下在适宜的溶剂中反应可制备得到化合物(4)。

溶剂的例子包括卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等；酯，例如乙酸乙酯等；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；乙腈等。

酸的例子包括弱酸，例如1H-四唑、5-甲基四唑、氢溴酸吡啶等。

酸的量通常为每摩尔化合物(2)使用至少约1摩尔酸，优选大约1到大约10摩尔的酸。

化合物(3)的量通常为每摩尔化合物(2)使用0.5到2摩尔化合物(3)，优选0.7到1.5摩尔。

反应温度通常为-20℃到50℃，优选0℃到50℃，更优选0℃到室温。反应时间通常为15分钟到24小时，优选30分钟到6小时，更优选1到3小时。

将化合物(4)与氧化剂在适宜的溶剂中反应可制得化合物(1a)。

氧化剂的例子包括过酸，例如过氧化氢，和间氯过苯甲酸、过乙酸、过马来酸等。

氧化剂的量通常为每摩尔化合物(4)使用至少大约1摩尔氧化剂，优选大约1到大约3摩尔。

反应温度通常为-100℃到50℃，优选-40℃到室温，更优选-40℃到0℃。反应时间通常为15分钟到24小时，优选30分钟到6小时，更优选30分钟到2小时。

化合物(1b)可由化合物(1a)通过常规方法脱去羟基保护基得到。

例如，当羟基保护基是低级烷基时，可在常规水解条件下脱保护。

这样的水解优选在碱或酸(包括路易斯酸)存在下进行。

大量的已知无机碱和有机碱可用作这样的碱。优选的无机碱是，例如，碱金属(例如钠、钾等)；碱土金属(例如镁、钙等)；及其氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。优选的有机碱是，例如，三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶和1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯。

大量的已知有机酸和无机酸可用作这样的酸。优选的有机酸是脂肪酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸等；和三卤乙酸，例如三氯乙酸、三氟乙酸等。优选的无机酸是，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等。路易斯酸的例子包括三氟化硼醚复合物、三溴化硼、氯化铝、氯化铁等。

当使用三卤乙酸或路易斯酸时，水解优选在阳离子清除剂(例如苯甲醚、苯酚等)存在下进行。

在满足水解需要的前提下碱或酸的量不受限制。

反应温度通常为-20℃到100℃，优选0℃到50℃，更优选0℃到室温。反应时间通常为5分钟到24小时，优选15分钟到6小时，更优选15分钟到3小时。

例如，当羟基保护基是苯基(低级)烷基时，脱保护可以通过常规催化还原进行。

适用于该催化还原的催化剂是铂催化剂(例如铂片、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(例如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯碳、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等)、镍催化剂(例如还原镍、氧化镍、阮内镍等)、钴催化剂(例如还原钴、阮内钴等)、铁催化剂(例如还原铁等)等。当使用钯碳催化剂时，催化还原优选在溴化锌存在下进行。

用于催化还原的催化剂的量不受限制，可以是常规量。

反应温度通常为-0℃到100℃，优选0℃到50℃，更优选室温到50℃。反应时间通常为5分钟到24小时，优选5分钟到3小时，更优选5分钟到1小时。

反应方案-2

化合物(2)与三氯氧化磷反应，然后水解得到化合物(1b)。

三氯氧化磷的量通常是每摩尔化合物(2)使用1摩尔到大量过量的、优选1到5摩尔的三氯氧化磷。

上述反应是在碱性化合物存在下在适宜的溶剂中进行的。

用于三氯氧化磷反应的溶剂的例子包括醚，例如二乙醚、二氧六环、四氢呋喃、单乙二醇二甲醚(monoglyme)、二甘醇二甲醚等；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等；酯，例如乙酸乙酯等；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；乙腈等。

碱性化合物的例子包括碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙等；磷酸盐，例如磷酸钾、磷酸钠等；有机碱，例如吡啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等；及其混合物。

碱性化合物的量通常为每摩尔化合物(2)使用至少大约3摩尔，优选大约3到大约10摩尔碱性化合物。反应温度通常为-100℃到50℃，优选-50℃到室温，更优选-30℃到室温。反应时间通常为15分钟到24小时，优选30分钟到6小时，更优选1到3小时。

水解可通过加水到上述反应混合物中或将反应混合物加入水中而完成。

由于该反应通常伴随过量试剂分解并且由此产生热量，水解优选在冷却下进行。为完成该反应，优选在初期反应减弱之后再进行加热。

反应时间通常是15分钟到24小时，优选30分钟到6小时，更优选1到3小时。

反应方案-3

其中R¹与上相同。

化合物(2)与亚磷酸二苯酯反应，然后与醇(R¹OH)反应得到化合物(1c)。

亚磷酸二苯酯的量通常是每摩尔化合物(2)使用1摩尔到大量过量的、优选1到5摩尔的亚磷酸二苯酯。醇(R¹OH)的量通常是每摩尔化合物(2)使用1摩尔到大量过量的、优选1到10摩尔的醇(R¹OH)。

上述反应在碱性化合物存在下在适宜的溶剂中进行。

溶剂的例子包括醚，例如二乙醚、二氧六环、四氢呋喃、单乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等；酯，例如乙酸乙酯等；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；乙腈。

碱性化合物的量通常为每摩尔化合物(2)使用至少大约1摩尔、优选大约1到大约10摩尔碱性化合物。有机溶剂也可以用作溶剂。

反应温度通常为-100℃到50℃，优选-50℃到室温，更优选-30℃到室温。反应时间通常为15分钟到24小时，优选30分钟到6小时，更优选1到3小时。

反应方案-4

其中R¹与上相同。

亚磷酸酯的氧化可采用大约1到大约3当量的亚磷酸氧化剂进行，反应温度范围为大约0℃到大约50℃。优选地，采用大约5％到15％过量的亚磷酸氧化剂在0℃到室温之间进行反应。

亚磷酸氧化剂是将亚磷酸酯氧化为磷酸酯的试剂。例子包括过氧化物，例如过氧化氢；间氯过苯甲酸等；水中的碘；溴；四氧化二氮等。优选水中的碘。

上述反应在适宜的溶剂中进行。

溶剂的例子包括醚，例如二乙醚、二氧六环、四氢呋喃、单乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；酯，例如乙酸乙酯等；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；乙腈；和吡啶。

反应温度通常为-100℃到50℃，优选-50℃到室温，更优选-30℃到室温。反应时间通常为15分钟到24小时，优选15分钟到6小时，更优选15分钟到3小时。

反应方案-5

其中R¹与上相同；且R¹¹和R¹²可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子或任选地带有羟基的低级烷基。

胺(R¹¹R¹²NH)和四氯化碳与亚磷酸二酯(1c)反应得到磷酸酰胺(1e)。

也可以用次氯酸钠替代四氯化碳。

四氯化碳的量通常是每摩尔化合物(1c)使用1摩尔到大量过量的、优选1到5摩尔的四氯化碳。胺(R¹¹R¹²NH)的量通常是每摩尔化合物(1c)使用1摩尔到大量过量的、优选1到10摩尔的胺(R¹¹R¹²NH)。

上述反应在碱性化合物存在下在适宜的溶剂中进行。

溶剂的例子包括醚，例如二乙醚、二氧六环、四氢呋喃、单乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等；酯，例如乙酸乙酯等；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；乙腈；等。

碱性化合物的例子包括碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙等；磷酸盐，例如磷酸钾、磷酸钠等；有机碱，例如吡啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等；及其混合物。碱性化合物的量通常为每摩尔化合物(2)使用至少大约1摩尔，优选大约1到大约10摩尔碱性化合物。有机溶剂也可以用作溶剂。

反应温度通常为-100℃到50℃，优选-50℃到室温，更优选-30℃到室温。反应时间通常为1分钟到24小时，优选1分钟到6小时，更优选1分钟到3小时。

反应方案-6

其中R¹与上相同。

亚磷酸二酯(1c)与硫反应得到硫代磷酸二酯(1f)。

硫的量通常是每摩尔化合物(1c)使用1摩尔到大量过量的、优选1到5摩尔的硫。

上述反应在碱性化合物存在下在适宜的溶剂中进行。

碱性化合物的例子包括碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙等；磷酸盐，例如磷酸钾、磷酸钠等；碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等；碱金属，例如钾、钠等；氨基钠；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；有机碱，例如吡啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等；及其混合物。碱性化合物的量通常为每摩尔化合物(2)使用至少大约1摩尔，优选大约1到大约10摩尔碱性化合物。有机溶剂也可以用作溶剂。

反应方案-7

其中R¹，是羟基保护基。

化合物(1g)的保护基团是通过反应方案6得到的化合物(1f)，其中R¹是羟基保护基，脱去化合物(1g)的保护基团而得到化合物(1h)。

当R¹是氰基乙基时，可以通过利用碱性化合物脱去保护基团。

上述反应在碱性化合物存在下在适宜的溶剂中进行。

溶剂的例子包括水；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；醚，例如二乙醚、二氧六环、四氢呋喃、单乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等；酯，例如乙酸乙酯等；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；非质子极性溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)等；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；乙腈；及其混合物。

上述反应方案中的化合物(2)、(3)、(4)、(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、(1g)和(1h)可以是其适宜的盐。该适宜的盐的例子包括与化合物(1)相同种类的盐。

根据上述反应方案得到的化合物可以通过常规方式从反应混合物中分离和纯化，例如在反应混合物冷却后，通过过滤、浓缩、萃取或类似分离方法分离粗产物，然后通过柱色谱、重结晶或类似常规纯化方法纯化产物。

本发明的通式(1)代表的化合物包括其立体异构体、旋光异构体和溶剂化物(水合物、乙醇化物等)。

本发明的通式(1)代表的化合物的盐的例子包括药学可接受的盐，例如金属盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)等；铵盐；有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、乙二胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐、乙醇胺盐等)；等等。这其中，优选碱金属盐，更优选钠盐。

这样的盐可以容易地通过本发明化合物与对应的药学可接受的碱性化合物反应形成。可应用的碱性化合物的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钾等。

本发明化合物具有，例如血管加压素拮抗作用、血管舒张活性、降血压活性、抑制肝脏糖类释放活性、系膜细胞生长抑制活性、促排水活性和血小板聚集抑制活性。该化合物用作血管扩张剂、降压剂、促排水剂和血小板聚集抑制剂，并在预防和治疗高血压、水肿(例如心源性水肿、肝病性水肿、肾性水肿、脑水肿)、腹水病、心力衰竭(例如严重的心力衰竭)、肾功能障碍、血管加压素分泌异常综合征(SIADH)、肝硬化、低钠血症、低钾血症、糖尿病、循环功能不全、多囊肾疾病(PKD)、脑梗死、心肌梗死等中有效。

当作为药物施用于人体时，本发明的化合物可以同时或分别与其它血管加压素拮抗剂、ACE抑制剂、β-阻断剂、促排水剂、血管紧张素II拮抗剂(ARB)、地高辛和/或类似药物一起使用。

本发明的化合物通常以一般的药物组合物形式使用。这样的药物组合物可以通过常规方法使用常用的稀释剂和/或赋形剂例如填料、膨胀剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等来制备。

包含本发明化合物的药物组合物的形式可以根据治疗目的而相应选择。其可以是，例如片剂、丸剂、粉末、溶液、悬浮液、乳剂、胶囊、栓剂、油膏或颗粒的形式。特别优选水溶液组合物，例如注射剂、滴注剂等。

例如，当使用本发明化合物制备注射剂时，这样的注射剂优选配制为已经灭菌并与血液等渗的溶液、乳剂或悬浮液。任何该领域常用的稀释剂都可用于使用本发明化合物制备这样的溶液、乳剂或悬浮液。这样的稀释剂的例子包括水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇和聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯。此外，在此情况下，氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油等等渗剂可以足以制备等渗溶液的量混合在药物组合物中。还可以加入普通的pH调节剂、增溶剂、缓冲液、安抚剂等。

包含本发明化合物的注射剂可以使用通式(1)代表的化合物或其药学可接受的盐与缓冲液、等渗剂、注射溶剂以及(如果需要的话)pH调节剂，通过常规方法制备。

缓冲液的例子包括碳酸盐、硼酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷、苹果酸盐和酒石酸盐缓冲液。还可以单独使用形成这样的缓冲液的酸或碱。

pH调节剂的例子包括碱性化合物，例如氢氧化钠等；酸，例如盐酸等。

此外，还可以根据需要在药物组合物中混入着色剂、防腐剂、芳香剂、调味剂、甜味剂等以及其它药物。

本发明的通式(1)代表的化合物或其盐在药物组合物中的含量不受限制，可以适宜地选自宽范围。其含量通常为药物组合物的0.01到70wt％。

这样的药物组合物的给药方式是不受限制的，可以根据药物组合物的形式、患者年龄、性别等、患者症状的程度等采用适当的给药方式。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒和胶囊可以口服给药。注射剂可以单独或与葡萄糖、氨基酸和/或类似普通补充剂一起作为混合物进行静脉注射。注射剂也可以根据需要通过肌内、皮内、皮下或腹膜内单独给药。

本发明药物组合物的剂量可以根据用途、患者年龄、性别等、疾病的程度等进行选择。剂量通常为，作为有效成分的由通式(1)代表的化合物在一次或多次给药中以每天每千克体重0.001到100mg，优选0.001到50mg的量给药。

剂量随不同条件而变化。少于上述范围的剂量可能是足够的，而多于上述范围的剂量也可能是必要的。

本文引用的专利、专利申请和文献在此引入作为参考。

发明效果

本发明的化合物(1)或其盐具有极好的水溶性、极好的可吸收性等。

特别是化合物(1b)或其盐具有极好的水溶性、极好的可吸收性等。

当施用于人体时，本发明的化合物(1)或其盐，特别是化合物(1b)或其盐，使得活性成分托伐普坦的产生变得容易。

此外，本发明的化合物(1)或其盐容易结晶并具有极好的可操作性。另外，本发明的化合物(1)或其盐具有极好的化学稳定性。

本发明的化合物(1a)可适用于作为制备化合物(1b)的起始原料。

本发明的化合物(1)或其盐的使用提供了多种形式的药物效力等同于有效药物托伐普坦的组合物。

附图概述

图1显示了在给雌性大鼠经尾静脉快速施用每千克体重产生1mg托伐普坦的剂量的化合物(1b)溶液后托伐普坦的血清浓度变化。

图2显示了在给雌性大鼠以口服施用每千克体重产生1mg托伐普坦的剂量的化合物(1b)溶液后托伐普坦的血清浓度变化。

发明的最佳实施方式

下面给出了实施例、测试实施例和制备实施例以进一步详细地对本发明进行说明，但本发明的范围并不限于这些实施例。

实施例1

将1.0g托伐普坦(化合物(2))和460mg 1H-四唑溶于30ml二氯甲烷中，于室温搅拌下向该溶液中滴加入1.2g二异丙基亚磷酰胺二苄基酯。随后将混合物在相同温度下搅拌2小时。

将所得反应混合物冷却到-40℃，向其中滴加6ml的920mg间氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液。将混合物在相同温度下搅拌30分钟，于0℃搅拌30分钟。以硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，然后以无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩所得反应混合物，滤渣以硅胶柱层析纯化(洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到1.5g无定形化合物(1a-1)(收率97.2％)。

NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm；9.86(1H，brs)，7.56(1H，s)，7.50-7.10(17H，m)，7.00-6.80(2H，m)，5.60-5.50(1H，m)，5.15-5.00(4H，m)，5.00-2.75(2H，m)，2.36(3H，s)，2.34(3H，s)，2.10-1.70(4H，m)

实施例2

将4.5g托伐普坦(化合物(2))和2.2g 1H-四唑溶于120ml二氯甲烷中，于冰冷却和搅拌下向该溶液中滴加入4.0g二异丙基亚磷酰胺二叔丁基酯溶于10ml二氯甲烷的溶液。随后将混合物在室温下搅拌2小时。

将所得反应混合物冷却到-40℃，向其中滴加20ml的4.0g间氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液。然后将混合物在相同温度下搅拌30分钟，0℃搅拌40分钟。以硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，然后以无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩所得反应混合物，滤渣以硅胶柱层析纯化(洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到3.0g无定形化合物(1a-2)(收率46.7％)。

NMR(DMSO-d₆)δppm；10.50-10.20(1H，m)，8.00-6.50(10H，m)，5.55-5.20(1H，m)，4.90-4.50(1H，m)，2.85-2.60(1H，m)，2.40-2.20(6H，m)，2.20-1.60(4H，m)，1.60-1.30(18H，m)

实施例3

将5.3g化合物(1a-1)溶于100ml乙醇中，以2g 5％的钯碳作为催化剂，使溶液在室温和大气压下进行催化还原反应10分钟。过滤除去溶液中的催化剂，浓缩得到的滤液(4.2g)。所得残余物在甲醇/水中结晶。过滤收集结晶，然后减压干燥(五氧化二磷)，得到3.5g白色粉末状化合物(1b)(收率88.5％)。

熔点：150到152℃

NMR(DMSO-d₆-D₂O，100℃)δppm；7.50-6.70(10H，m)，5.50-5.40(1H，m)，5.00-2.50(2H，m)，2.37(6H，s)，2.40-1.50(4H，m)

实施例4

将3.0g化合物(1a-2)溶于100ml二氯甲烷中，于冰冷却和搅拌下向该溶液中滴加10ml三氟乙酸溶于5ml二氯甲烷的溶液。随后将混合物在相同温度下搅拌2小时。从溶液中去除溶剂。所得残余物再溶于二氯甲烷，随后浓缩。所得残余物在甲醇/水中结晶。过滤收集结晶，然后减压干燥(五氧化二磷)，得到1.9g白色粉末状化合物(1b)(收率76.8％)。

实施例5

向30g(66mmol)托伐普坦(化合物(2))中加入240ml 1，2-二甲氧基乙烷(DME)和84ml三乙胺(0.60mol，9当量)，将混合物在氮气流下冷却到-15℃。在不超过-12℃的内部温度下向获得的混合物中滴加入19ml(0.20mol，3当量)的三氯氧磷，在-12℃下搅拌2小时。将200ml 5N氢氧化钠水溶液加入1kg的碎冰中，在搅拌下将以上反应混合物少量多次加入其中。向所得混合物中加入500ml甲苯。将混合物加热到50℃然后分为水层和甲苯层。再次加入500ml甲苯到水层中，在50℃下搅拌，混合物分为水层和甲苯层。让水层冷却到10℃，向其中加入80ml的6N盐酸，以500ml乙酸乙酯萃取两次。以硫酸钠干燥萃取液并过滤，浓缩滤液。室温下减压干燥浓缩液，得到34g无定形化合物(1b)。

收率：97％

实施例6

化合物(1b)的钙盐的制备

(1)将2.6g(5.0mmol)的化合物(1b)溶于25ml异丙醇中，室温下加入2.2ml 5N氢氧化钠水溶液。使所得混合物减压浓缩。向残余物中加入30ml水以溶解固体物，随后加入0.61g(5.5mmol)氯化钙水溶液。过滤收集沉淀固体，用水洗涤，60℃热风干燥，得到2.2g白色粉末状化合物(1b)的钙盐。

收率：78％

¹H-NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm：1.3-2.4(10H，m)，2.8-4.5(2H，m)，5.2-5.8(1H，m)，6.4-8.1(10H，m)，9.0-10.2(1H，m)

(2)将280mg(0.53mmol)化合物(1b)溶于2ml甲醇和1ml水的混合溶液中，然后加入43mg(0.58mmol)氢氧化钙。在室温下搅拌混合物1小时。过滤收集沉淀固体。将过滤的物质悬浮于甲醇中，加热搅拌，然后热过滤。浓缩滤液，残余物从甲醇中重结晶，得到75.4mg白色粉末状化合物(1b)的钙盐。

收率：25％

熔点：263到265℃

实施例7

化合物(1b)的镁盐的制备

(1)将1.0g(1.9mmol)的化合物(1b)溶于15ml甲醇中，加入0.76ml 5N氢氧化钠水溶液。将所得混合物减压浓缩。使残余物溶于10ml甲醇中，于室温下向获得的溶液中加入3ml的0.18g氯化镁的甲醇溶液。过滤除去不溶性沉淀物质(NaCl)，浓缩滤液。向残余物中加入10ml水，加热搅拌。使搅拌后的混合物冷却到室温。随后通过过滤收集不溶性物质，用水洗涤，于60℃减压干燥，得到400mg白色粉末状化合物(1b)的镁盐。

收率：38％

¹H-NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm：1.4-2.4(10H，m)，2.8-4.5(2H，m)，5.3-5.5(1H，m)，6.4-7.8(10H，m)，9.7(1H，br)

(2)将282mg(0.53mmol)化合物(1b)溶于2ml甲醇中，在冰冷却下加入41mg(0.70mmol)乙醇镁。向获得的混合物中进一步加入2ml乙醇和36mg(0.58mmol)氢氧化镁的水悬浮液(0.5ml)，在室温下搅拌1小时。过滤除去不溶性物质，使滤液放置过夜。过滤收集沉淀的固体，随后减压干燥，得到24.9mg白色粉末状化合物(1b)的镁盐。

收率：11％

熔点：250到252℃

实施例8

化合物(1b)的单钠盐的制备

在冰冷却下将0.5ml的1N氢氧化钠水溶液和1ml水加入266mg(0.5mmol)化合物(1b)的甲醇溶液(2ml)中，所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，残余物从甲醇-水中重结晶，得到45.2mg白色粉末状化合物(1b)的单钠盐。

收率：16％

熔点：235到238℃

实施例9

化合物(1b)的二钠盐的制备

在冰冷却下将1.0ml的1N氢氧化钠水溶液加入276mg(0.52mmol)化合物(1b)的甲醇溶液(2ml)中，在室温下搅拌所得混合物5分钟。将反应混合物减压浓缩，残余物从丙酮-水中重结晶，得到221mg白色粉末状化合物(1b)的二钠盐。

收率：73％

熔点：250到252℃

实施例10

化合物(1b)的二铵盐的制备

在冰冷却下将1.0ml的25％氨水溶液加入271mg(0.51mmol)化合物(1b)的甲醇溶液(2ml)中，搅拌所得混合物10分钟。将反应混合物减压浓缩，残余物从甲醇-水中重结晶，得到104mg白色粉末状化合物(1b)的二铵盐。

收率：36％

熔点：195到198℃

实施例11

化合物(1b)的单钾盐的制备

在冰冷却下将0.5ml的1N氢氧化钾水溶液加入276mg(0.52mmol)化合物(1b)的甲醇溶液(2ml)中，搅拌所得混合物10分钟。将反应混合物减压浓缩，残余物从异丙醇中重结晶，得到110.6mg白色粉末状化合物(1b)的单钾盐。

收率：37％

熔点：200到203℃

实施例12

化合物(1b)的二钾盐的制备

在冰冷却下将1.0ml的1N氢氧化钾水溶液加入276mg(0.52mmol)化合物(1b)的甲醇溶液(2ml)中，搅拌所得混合物5分钟。将反应混合物减压浓缩，向残余物中加入二乙醚。过滤收集不溶性物质并干燥，得到273.9mg白色粉末状化合物(1b)的二钾盐。

收率：86％

熔点：255到265℃(分解)

实施例13

化合物(1b)的锌盐的制备

将1.0g(1.9mmol)化合物(1b)溶于15ml甲醇中，向该溶液中加入0.76ml的5N氢氧化钠水溶液。减压浓缩该混合物。将所得残余物溶于10ml甲醇，在室温下加入259mg氯化锌溶于甲醇的3ml溶液。过滤除去不溶性沉淀物质(NaCl)，浓缩滤液。向获得的残余物中加入10ml水，加热搅拌。然后使混合物冷却到室温。过滤收集不溶性物质，用水洗涤，于60℃减压干燥，得到900mg白色粉末状化合物(1b)的锌盐。

收率：80％

熔点：235到239℃(分解)

¹H-NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm：1.3-2.4(10H，m)，2.8-4.5(2H，m)，5.3-5.7(1H，m)，6.6-7.7(10H，m)，9.7(1H，br)

实施例14

化合物(1b)的乙二胺盐的制备

将0.074ml(1.1mmol)乙二胺加入600mg(1.1mmol)化合物(1b)的乙醇溶液(10ml)中。将所得反应混合物减压浓缩，残余物从异丙醇中重结晶，得到250mg白色粉末状化合物(1b)的乙二胺盐。

¹H-NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm：1.5-2.0(3H，m)，2.1-2.4(7H，m)，2.77(4H，s)，2.8-4.3(2H，m)，5.3-5.5(1H，m)，6.6-6.9(1H，m)，6.9-7.2(2H，m)，7.2-7.5(5H，m)，7.58(2H，d，J＝7.6Hz)，9.80(1H，br)

实施例15

化合物(1b)的二乙醇胺盐的制备

将0.14ml(2.3mmol)乙醇胺加入600mg(1.1mmol)化合物(1b)的异丙醇溶液(6ml)中。向所得混合物中加入6ml异丙醇，加热溶解，由异丙醇中重结晶，得到280mg白色粉末状化合物(1b)的二乙醇胺盐。

¹H-NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm：1.4-2.0(3H，m)，2.2-2.5(7H，m)，2.75(4H，t，J＝5.5Hz)，3.52(4H，t，J＝5.5Hz)，2.8-4.3(2H，m)，5.3-5.5(1H，m)，6.7-6.9(1H，m)，6.9-7.2(2H，m)，7.2-7.4(4H，m)，7.42(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57(2H，d，J＝6.5Hz)，7.58(2H，d，J＝7.6Hz)，9.80(1H，br)

实施例16

在冰冷却下将1.3ml(6.6mmol)亚磷酸二苯酯加入1.0g(2.2mmol)托伐普坦(化合物(2))的吡啶溶液(10ml)中。所得混合物于0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入0.58ml乙醇，于室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩滤液。获得的残余物通过硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝27∶73→0∶100)。将纯化的产物减压浓缩，使残余物溶于10ml乙腈和10ml水的混合溶剂中，然后冷冻干燥，得到450mg白色无定形固体目标化合物。

收率：38％

¹H-NMR(甲苯-d₈，100℃)δppm：1.0-1.1(3H，m)，1.4-1.9(4H，m)，2.31(3H，s)，2.42(3H，s)，2.0-4.0(2H，m)，3.7-4.1(2H，m)，5.5(0.5H，d，J＝4.8Hz)，6.4-7.5(10H，m)，7.8(0.5H，d，J＝8.6Hz)

实施例17

用冰冷却10.0g(22mmol)的托伐普坦(化合物(2))的吡啶溶液(50ml)，在氮气氛下向其中缓慢加入13ml(66mmol)的亚磷酸二苯酯。所得混合物在室温下搅拌30分钟，向该混合物中加入4.5ml甲醇，于室温下搅拌30分钟。在冰冷却下将所得反应混合物加入到325ml 2N盐酸中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层以饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→93∶7)。将纯化产物减压浓缩，得到10.5g白色无定形固体目标化合物。

收率：91％

¹H-NMR(甲苯-d₈，100℃)δppm：1.5-2.0(4H，m)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，3.0-4.2(2H，m)，5.5(0.5H，d，J＝4.8Hz)，5.5-5.8(1H，m)，6.6(1H，d，J＝8.3Hz)，6.7-6.9(1H，m)，6.9-7.2(6H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.81，7.84(0.5H，d，J＝8.1Hz)

实施例18

将0.1ml水和254mg(1.0mmol)碘加入500mg(0.95mmol)实施例17的化合物的吡啶溶液(5ml)中，于室温下搅拌获得的混合物30分钟。向该混合物中加入2ml三乙胺并减压浓缩。向残余物中加入20ml甲苯，减压浓缩。向残余物中加入水，以乙酸乙酯和二乙醚的混合溶剂洗涤。向水层中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以硫酸钠干燥随后过滤，浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝90∶10→60∶50)。将纯化产物减压浓缩，并将残余物溶于30ml水中。所得溶液通过硅藻土(celite)过滤，将滤液冷冻干燥，得到140mg白色无定形固体目标化合物。

¹H-NMR(甲苯-d₈，100℃)δppm：1.4-2.0(4H，m)，2.33(3H，s)，2.34(3H，s)，2.5-4.5(5H，m)，5.4-5.7(2H，m)，6.5(2H，d，J＝7.9Hz)，6.7(2H，d，J＝7.9Hz)，6.8-7.2(5H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.55(1H，s)

实施例19

将64mg(1.0mmol)硫加入500mg(0.9mmol)实施例17的化合物的吡啶溶液(5ml)中，于室温下搅拌所得混合物2小时。向该混合物中加入1ml三乙胺并减压浓缩。向所得残余物中加入10ml甲苯，减压浓缩。向该残余物中加水溶解，利用硅藻土(celite)过滤。向滤液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以硫酸钠干燥并过滤，浓缩滤液。向所得残余物中加入水，过滤收集不溶性物质，然后干燥，得到300mg白色粉末状目标化合物。

¹H-NMR(甲苯-d₈，100℃)δppm：1.1-2.0(4H，m)，2.2-2.5(6H，m)，3.5(3H，dd，J＝13.9，14.9Hz)，2.5-5.0(2H，m)，3.5-5.7(1H，m)，6.4-7.5(10H，m)

实施例20

将0.5ml水、0.5ml四氯化碳、0.5ml三乙胺和0.072ml(1.2mmol)乙醇胺加入500mg(0.95mmol)实施例17的化合物的乙腈溶液(5ml)中，于室温下搅拌所得混合物10分钟。向该混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩滤液。所得残余物以硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→80∶20)。将纯化产物减压浓缩，得到540mg白色无定形固体目标产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm：1.6-2.3(4H，m)，2.36(6H，s)，2.7-3.1(2H，m)，2.5-4.5(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.65(3H，dd，J＝9.6，11.2Hz)，4.0-4.3(1H，m)，4.4-4.8(1H，m)，5.3-5.7(1H，m)，6.7-7.1(2H，m)，7.1-7.5(5H，m)，7.57(1H，s)，9.76(1H，s)

实施例21

将0.5ml水、0.5ml四氯化碳、0.5ml三乙胺和0.119ml(1.2mmol)甲胺(40％甲醇溶液)加入500mg(0.95mmol)实施例17的化合物的乙腈溶液(5ml)中，于室温下搅拌所得混合物10分钟。向该混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩滤液。所得残余物以硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝94∶6→85∶15)。将纯化的产物减压浓缩，得到250mg白色无定形固体目标产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm：1.7-2.3(4H，m)，2.37(6H，s)，2.4-2.6(3H，m)，2.8-4.3(2H，m)，3.63(3H，t，J＝10.7Hz)，4.4-4.8(1H，m)，5.3-5.6(1H，m)，6.6-7.1(2H，m)，7.1-7.5(5H，m)，7.58(1H，s)，9.81(1H，s)

实施例22

将0.5ml水、0.5ml四氯化碳、0.5ml三乙胺和0.115ml(1.2mmol)二乙醇胺加入500mg(0.95mmol)实施例17的化合物的乙腈溶液(5ml)中，于室温下搅拌所得混合物10分钟。向该混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩滤液。所得残余物以硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝88∶12→70∶30)。将纯化的产物减压浓缩，得到250mg白色粉末状目标产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm：1.6-2.2(4H，m)，2.37(6H，s)，3.0-3.2(4H，m)，3.5-3.7(7H，m)，2.8-4.3(2H，m)，4.1-4.4(1H，m)，5.3-5.7(1H，m)，6.7-7.1(2H，m)，7.1-7.5(7H，m)，7.5-7.7(1H，m)，9.80(1H，br)

实施例23

将3.8g(20mmol)亚磷酸二苯酯加入3.0g(6.7mmol)托伐普坦(化合物(2))的吡啶溶液中(10ml)，于室温下搅拌所得混合物1小时。向该混合物中加入2ml水，于室温下搅拌30分钟。减压浓缩获得的反应混合物，向残余物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以饱和盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。所得残余物以硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→50∶50)。将纯化的产物减压浓缩。使残余物溶于水中，加入1N盐酸沉淀不溶性物质并过滤收集，然后干燥，得到0.83g白色粉末状目标化合物。

收率：24％

¹H-NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm：1.7-2.2(4H，m)，2.35(3H，s)，2.36(3H，s)，2.8-4.3(2H，m)，5.4-5.6(1H，m)，5.8(0.5H，br)，6.7-7.4(8H，m)，7.47(1H，d，J＝2.3Hz)，7.55(1H，s)，9.79(1H，br)

实施例24

将2.9ml三氯化磷在氮气流下加入四氢呋喃(THF)(29ml)中。用冰冷却获得的混合物，向其中加入6.1ml(44mmol)三乙胺。在冰-甲醇浴中冷却该混合物。然后在不高于-10℃的内部温度下滴加入10.0g(22mmol)托伐普坦(化合物(2))的THF溶液(120ml)，于相同温度下搅拌2小时。在不高于0℃的内部温度下向所得反应混合物中滴加入130ml 1N氢氧化钠水溶液，再加入200ml水，用甲苯洗涤两次。将所得水溶液在冰-甲醇浴中冷却，在不高于-0℃的内部温度下滴加入1N HCl，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩滤液，得到6.8g白色无定形固体目标化合物。

收率：60％

实施例25

将3.8g(20mmol)亚磷酸二苯酯加入3.0g(6.7mmol)托伐普坦(化合物(2))的吡啶溶液(10ml)中，于室温下搅拌所得混合物1小时。向该混合物中加入5.2ml(66.6mmol)甘醇酸甲酯，并在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入50ml水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以1N盐酸洗涤两次，用硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩滤液。所得残余物以硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→0∶100)。将纯化的产物减压浓缩，得到0.79g白色无定形固体目标化合物。

收率：20％

¹H-NMR(甲苯-d₈，100℃)δppm：1.6-2.2(4H，m)，2.51(3H，s)，2.60(3H，s)，3.2-4.4(2H，m)，3.53(3H，s)，4.43(1H，s)，4.47(1H，s)，5.87(0.5H，s)，5.9-6.1(1H，m)，6.6-6.8(1H，m)，6.8-7.0(2H，m)，7.0-7.4(5H，m)，7.48(1H，s)，7.63(1H，s)，8.27(0.5H，s)。

实施例26

将0.8ml水加入到0.79g(1.35mmol)实施例25化合物的吡啶溶液(7.9ml)中。向所得混合物中加入冰冷的0.34g(2.7mmol)碘，于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩滤液。将所得残余物溶于水中然后冻干，得到80mg白色无定形固体目标化合物。

收率：9.9％

¹H-NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm：1.7-2.3(4H，m)，2.35(3H，s)，2.36(3H，s)，2.8-4.3(2H，m)，4.49(2H，dd，J＝1.7，10.1Hz)，5.4-5.6(1H，m)，6.7-7.1(2H，m)，7.1-7.5(7H，m)，7.54(1H，s)，9.79(1H，br)

实施例27

将3.0g(6.7mmol)托伐普坦(化合物(2))分批每次少量地加入3.8ml(20mmol)亚磷酸二苯酯的吡啶溶液(15ml)中，于室温下搅拌所得混合物0.5小时。向混合物中加入2.8ml(40mmol)3-羟基丙腈，于室温下搅拌0.5小时。向所得反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩滤液。所得残余物以硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→10∶1)。将纯化的产物减压浓缩，得到2.8g白色无定形固体目标化合物。

收率：75％

¹H-NMR(甲苯-d₈，100℃)δppm：1.4-2.0(6H，m)，2.33(3H，s)，2.40(3H，s)，3.1-3.8(4H，m)，5.40(0.5H，d，J＝3.1Hz)，5.3-5.4(1H，m)，6.5-6.7(1H，m)，6.7-6.9(1H，m)，6.9-7.2(6H，m)，7.2-7.5(2H，m)，7.76(0.5H，d，J＝8.5Hz)

实施例28

将0.115g(3.6mmol)硫加入1.0g(1.8mmol)实施例27化合物的吡啶溶液中(10ml)，所得混合物于室温下搅拌2小时。向混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以硫酸钠干燥然后过滤，浓缩滤液。所得残余物以硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→85∶15)。将纯化的产物减压浓缩，得到0.91g白色无定形固体目标化合物。

收率：85％

¹H-NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm：1.6-1.9(3H，m)，2.0-2.3(1H，m)，2.10(3H，m)，2.36(6H，s)，2.3-4.2(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，3.9-4.2(2H，m)，5.5-5.8(1H，m)，6.7-6.9(1H，m)，7.0-7.4(7H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.56(1H，s)，7.7-7.8(0.3H，m)，8.5-8.6(m，0.7H)，9.76(1H，br)

实施例29

将300mg(0.5mmol)实施例28化合物加入5ml 28％的氨水中，所得混合物于室温下搅拌3天。向该混合物中加入1N盐酸。过滤收集沉淀的固体，然后干燥，得到100mg白色粉末状目标化合物。

收率：37％

¹H-NMR(吡啶-d₅-D₂O，90℃)δppm：1.6-2.4(4H，m)，2.43(3H，s)，2.53(3H，s)，2.8-4.3(2H，m)，5.1-5.4(1H，m)，6.8-7.3(6H，m)，7.4-7.7(2H，m)，7.7-8.1(2H，m)

实施例30

将0.62ml(6.6mmol)三氯氧磷和0.92ml(6.6mmol)三乙胺在氮气流下加入到四氢呋喃(THF)(5ml)中。所得混合物在冰-甲醇浴中冷却。然后滴加入1.0g(2.2mmol)托伐普坦(化合物(2))的THF溶液(10ml)，于相同温度下搅拌30分钟。向该混合物中加入2.8ml(20mmol)三乙胺和1.1ml(26.4mmol)甲醇，搅拌30分钟。向所得反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以硫酸钠干燥然后过滤，浓缩滤液。所得残余物以硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→80∶20)。将纯化的产物减压浓缩，使残余物从含水甲醇中重结晶，得到400mg白色粉末状目标化合物。

收率：33％

¹H-NMR(DMSO-d₆，100℃)δppm：1.7-2.2(4H，m)，2.36(6H，s)，2.8-4.3(2H，m)，3.71(6H，dd，J＝10.2，11.1Hz)，5.5-5.6(1H，m)，6.8-7.1(2H，m)，7.1-7.5(7H，m)，7.58(1H，s)，9.80(1H，br)

测试实施例1

化合物(1b)的溶解度

将实施例3或4得到的化合物(1b)过量加入到0.1N磷酸钠缓冲液(pH5，pH6，pH7，pH8，pH9或pH10)、0.1N Tris/HCl缓冲液(pH8或pH9)、0.1N碳酸氢钠/HCl缓冲液(pH8)或0.1N柠檬酸钠缓冲液(pH8)中，于室温下振摇16天。如果测试化合物在加入约6到约8w/v％的量后溶解，就不再加入更多的测试化合物。

各溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后在以下HPLC条件下，通过绝对校准测定化合物(1b)的溶解度。

HPLC条件

检测：紫外线吸收光度计

(测量波长：254nm)

柱：YMC(ODS)AM-302(4.6×150mm)

柱温：大约25℃的恒温

洗脱液：乙腈/水/磷酸＝450/550/1

流速：1ml/分钟

注入体积：10μl

表1

化合物(1b)在缓冲溶液中的溶解度(室温)

^*样品的溶解度高达不能加入过量晶体的程度

测试实施例2

化合物(1)的盐的溶解度

将适量测试化合物加入试管中，向其中加入2.5ml水。在37℃下振摇30分钟，使混合物通过0.45μm滤膜过滤，精确称量0.5ml滤液。加入流动相，精确达到50ml，作为测试溶液(稀释率：100倍)。精确称量大约5mg自由形态的基准样品，向其中加入乙腈，精确达到50ml。精确称量2ml的该液体，加入流动相，精确达到20ml，作为标准溶液(相当于10mg/ml)。通过以下条件的液相色谱，测试20μl的测试溶液和标准溶液，得到测试溶液和标准溶液的峰面积At和As。

浓度(μg/ml)＝Ws/5×10×At/As×100＝Ws×At/As×200

Ws：基准样品的重量(mg)

测试条件

检测：紫外线吸收光度计

(测量波长：254nm)

柱：TOSOH TSKgel ODS-80Ts(0.46cm×15cm)

柱温：大约40℃的恒温

流动相：水/乙腈/三氟乙酸＝500/500/1

流速：1ml/分钟

表2

测试化合物(实施例号)	溶解度(w/v％)
		5	＞0.1
7	＞0.1
		8	＞0.1
11	＞0.1
		16	＞0.1
17	＞0.1
		20	＞0.1
31	＞0.1

测试实施例3

托伐普坦的溶解度

将过量的托伐普坦加入Britton-Robinson缓冲液(pH2，pH7或pH12)或纯化水中，在25℃±1℃振摇4小时。各溶液通过过滤器过滤，然后利用HPLC通过绝对校准对托伐普坦的溶解度进行定量。

表3

托伐普坦在Britton-Robinson缓冲液和纯化水中的溶解度

溶剂	托伐普坦溶解度(w/v％)
		水	0.00002
pH 2	0.00002
		pH 7	0.00003
pH 12	0.00002

测试实施例4

经尾静脉施用化合物(1b)溶液后雌性大鼠体内的托伐普坦血清浓度

试验方法

制备化合物(1b)的溶液(相当于每ml溶液1mg的托伐普坦)

表4

配方(在1ml中)

	量(mg)
		化合物(1b)
磷酸二氢钠二水合物	0.79
		甘露醇	50
氢氧化钠	适量调节至pH 7.0
		注射用水	适量

^*相当于每ml溶液1mg托伐普坦的量

制备方法

将79mg的磷酸二氢钠二水合物和5g甘露醇溶于大约90ml注射用水中。向其中加入氢氧化钠溶液，制备pH7的溶液。将相当于100mg托伐普坦的化合物(1b)溶于该溶液中。加入氢氧化钠，调节pH到7。向得到的溶液中加入注射溶剂，达到100ml，以0.2μm过滤器进行无菌过滤，制得化合物(1b)的溶液(相当于每ml溶液1mg托伐普坦)。

将该溶液以每千克体重产生1mg托伐普坦的剂量通过尾静脉快速给予雌性大鼠。不时在轻度乙醚麻醉下采集颈静脉血并通过高速液相色谱(HPLC)测量托伐普坦的血清浓度。

结果见图1。

在化合物(1b)溶液向雌性大鼠静脉给药5分钟后开始测量到托伐普坦。这表明化合物(1b)在大鼠体内快速水解为托伐普坦。

测试实施例5

以口服施用化合物(1b)溶液后雌性大鼠体内的托伐普坦血清浓度

试验方法

制备化合物(1b)的溶液(相当于每ml溶液0.4mg托伐普坦)

表5

配方(在1ml中)

	量(mg)
		化合物(1b)
碳酸氢钠	2
		氢氧化钠	适量(pH 9.1)
注射用水	适量

^*相当于每ml溶液0.4mg托伐普坦的量

制备方法

将1g碳酸氢钠溶于大约400ml注射用水中。加入氢氧化钠溶液调节pH到9.0，加入注射用水制得500ml 0.2％的碳酸氢钠溶液。将89μl的1N氢氧化钠溶液和相当于20mg托伐普坦的化合物(1b)加入到大约40ml的该0.2％碳酸氢钠溶液中并溶解。再加入0.2％碳酸氢钠溶液，达到50ml，从而制得化合物(1b)溶液(相当于每ml溶液0.4mg的托伐普坦)。该溶液的pH为9.1。下文中将该溶液成为“溶液A”。

将通过与JP1999-21241-A实施例3相似的方法制得的、相当于60mg托伐普坦的喷雾干燥托伐普坦粉末在瓷研钵中悬浮于50ml注射用水中。该悬浮液用注射用水稀释3倍，制得相当于每ml悬浮液0.4mg托伐普坦的喷雾干燥粉末悬浮液。下文中将该悬浮液称为“悬浮液B”。

以下测试用于测定溶液A和悬浮液B的口服吸收性质。禁食大约18小时的Wistar雌性大鼠(体重大约160g)用作测试动物。溶液A和悬浮液B分别以2.5ml/kg体重的剂量通过口服探棒强行经口给药，使得每公斤体重给予1mg托伐普坦。给药后定期在轻度乙醚麻醉下采集颈静脉血样，利用UPLC-MS/MS(Waters)测定托伐普坦的血清浓度。

所得结果见图2和表6。图2显示了口服给予溶液A和悬浮液B(n＝4)后的托伐普坦血清浓度-时间图。表6显示了药代动力学参数值的均值(n＝4)。表6中的参数具有以下含义。

AUC_8hr：给药8小时后血清浓度-时间曲线下面积(ng·hr/ml)

AUC_∞：给药无限时间后血清浓度-时间曲线下面积(ng·hr/ml)

C_max：最大血清浓度(ng/ml)

T_max：达到最大血清浓度的时间(hr)

结果确定了化合物(1b)溶液(溶液A)比喷雾干燥托伐普坦悬浮液(悬浮液B)用更短的时间达到最大血清浓度，并达到更高的最大血清浓度(C_max)和更大的血清浓度-时间曲线下面积(AUC_8hr，AUC_∞)。

表6

这些结果揭示了在体内给药时，本发明的化合物，特别是化合物(1b)，较之常规的通过无定形化提高吸收的手段更高地提高了吸收度，从而改善了托伐普坦的生物利用率。

制剂实施例1

将79mg的磷酸二氢钠二水合物和5g甘露醇溶于大约90ml注射用溶剂中。向其中加入氢氧化钠溶液，制备pH7的溶液。将相当于100mg托伐普坦的化合物(1b)加入该溶液中。加入氢氧化钠溶液，调节pH到7。向得到的溶液中加入注射溶剂，达到100ml，使用0.2μm过滤器进行无菌过滤，得到包含化合物(1b)的本发明注射液(相当于每ml注射液1mg托伐普坦)。

制剂实施例2

将79mg的磷酸二氢钠二水合物和5g甘露醇溶于大约90ml注射用溶剂中。加入氢氧化钠溶液，制备pH7.5的溶液。将相当于10mg托伐普坦的化合物(1b)溶于该溶液中。向得到的溶液中加入注射溶剂，达到100ml，使用0.2μm过滤器进行无菌过滤，制得包含化合物(1b)的本发明注射液(相当于每ml注射液0.1mg托伐普坦)。

制剂实施例3

将380mg磷酸三钠十二水合物和4g甘露醇溶于大约90ml注射用溶剂中。将相当于100mg、300mg或1000mg托伐普坦的化合物(1b)溶于该得到的溶液中。当溶解相当于1000mg托伐普坦的化合物(1b)时，加入氢氧化钠溶液以改善溶解度。得到的各溶液的pH用氢氧化钠或盐酸调节到8到9，加入注射用溶剂，使其达到100ml。使获得的溶液通过0.2μm过滤器进行无菌过滤，制得包含化合物(1b)的本发明注射液(相当于每ml注射液1mg、3mg或10mg托伐普坦)。

Claims

1. 通式(1)代表的苯并氮杂化合物或其盐

2. 根据权利要求1的苯并氮杂化合物或其盐，其中X是氧原子。

3. 根据权利要求1或2的苯并氮杂化合物或其盐，其中R是任选地由保护基团保护的羟基。

4. 根据权利要求1或2的苯并氮杂化合物或其盐，其中R是氢原子、任选地由保护基团保护的巯基、或任选地由一个或两个保护基团保护的氨基。

5. 根据权利要求1、2、3或4任一项的苯并氮杂化合物或其盐，其中R¹是羟基保护基团。

6. 根据权利要求1、2、3或4任一项的苯并氮杂化合物或其盐，其中R¹是氢原子。

7. 根据权利要求1的苯并氮杂化合物或其盐，其中X是硫原子。

8. 根据权利要求1的苯并氮杂化合物或其盐，其中X是氧原子，R是羟基，且R¹是氢原子。

9. 一种药物组合物，其包含权利要求1的苯并氮杂化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂和/或载体。

10. 根据权利要求9的药物组合物，其用作血管扩张剂、降压药、促排水剂、PKD或者血小板聚集抑制剂。

11. 一种水溶液组合物，其包含权利要求1的苯并氮杂化合物或其药学上可接受的盐。

12. 根据权利要求11的水溶液组合物，其包含权利要求1的苯并氮杂化合物或其药学上可接受的盐和缓冲液、等渗剂和注射用溶剂，其为注射剂形式。

13. 根据权利要求12的水溶液组合物，其进一步包含pH调节剂。