HK1119435B - 用dabco作催化剂制备嘧菌酯的方法和用於该方法的新型中间体 - Google Patents
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本发明涉及一种制备strobilurin类杀菌剂(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯，azoxystrobin)的方法及其新型的前体。
制备嘧菌酯的方法描述于WO92/08703中。在一种方法中，嘧菌酯是通过2-氰基苯酚与(E)-2-[2-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应制备的。
高产率的制备不对称4，6-二(芳氧基)嘧啶衍生物的方法公开于WO01/72719中，其中6-氯-4-芳氧基嘧啶与苯酚反应，任选地存在一种溶剂和/或一种碱，并添加2～40mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
本发明是基于这样的发现，即当用DABCO作催化剂制备嘧菌酯或新型的嘧菌酯乙缩醛前体时，相对昂贵的催化剂用量明显少于WO01/72719中所预期的，而产率没有减少。除了降低生产成本外，这增加了环境效益，减少了催化剂在水处理废液中的排放量。
因此，根据本发明，提供了一种制备式(I)化合物的方法：
其中W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2或者这两个基团的混合，该方法包括
(a)将式(II)化合物：
其中W具有以上所给含义，与2-氰基苯酚或其盐(适合的2-氰基苯酚钾)在0.1～2mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应，或者
(b)将式(III)化合物：
与式(IV)化合物；
其中W具有以上所给含义，在0.1～2mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应。
在一个具体的实施方案中，本发明的方法包括将式(II)化合物：
其中的W具有以上所给含义，与2-氰基苯酚或其盐(适合的2-氰基苯酚)在0.1～2mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应。
其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2[也就是化合物2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(下文称为‘嘧菌酯乙缩醛’)]的式(I)化合物，它是一种新的化合物，并成为本发明的一部分。特别地，本发明包括以基本上纯净的形式分离的嘧菌酯乙缩醛[即包含85～100重量％的嘧菌酯乙缩醛的分离形式，优选为90～100重量％的嘧菌酯乙缩醛]。
当本发明的方法使用其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(II)化合物或者使用其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)化合物进行时，所获得的产物可包括其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(I)化合物的部分。其发生是因为可能在该方法条件下甲醇从2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团中清除。同样的原因，如果该方法使用其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团和(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的混合的式(II)化合物或式(IV)化合物进行时(并且本发明包括了这一方法)，所获得的产物将是其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团和(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的混合的式(I)化合物；然而，由于这种潜在的甲醇清除，其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(I)化合物的比例高于预期的在该混合起始原料中的(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸酯基团的比例。这不是真实的结果，原因是正常时需要如下文讨论的通过清除甲醇将其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(I)产物转化成其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(I)化合物。
便利地，本发明的方法是在适合的惰性溶剂或稀释剂中进行的。这些惰性溶剂或稀释剂包括，例如，脂肪族的、脂环族的和芳族的碳氢化合物，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯和十氢化萘；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷；杂芳族溶剂例如吡啶或取代的吡啶，例如2，6-二甲基吡啶；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔丁基醚、二烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷和茴香醚；酮类，例如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮和环己酮；腈类；例如乙腈、丙腈、正-和异-丁腈及苄腈；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、N-二甲乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；叔胺类，特别是式R1R2R3N的胺类，其中的R1、R2和R3各自独立地是C1-10(尤其是C1-8)烷基、C3-6环烷基、芳基(尤其是苯基)或芳基(C1-4)苯基(尤其是苄基)；或者R1、R2和R3中的2个或3个一起与它们所附着的氮原子连接形成1、2或3个5-、6-或7-元的脂族环，该脂族环任选地稠合并且任选地含有第二个环氮原子，适合的叔胺实例是N，N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱)、N，N-二甲基苯胺、三乙胺、叔丁基二甲基胺、N，N-二异丙基甲基胺、N，N-二异丙基异丁基胺、N，N-二异丙基-2-乙基丁基胺、三正丁基胺、N，N-二环己基甲基胺、N，N-二环己基乙基胺、N-叔丁基环己基胺、N，N-二甲基环己基胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或2-二甲基胺基吡啶；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；亚砜类，例如二甲基亚砜；砜类，例如环丁砜；和这些溶剂和稀释剂的混合物以及它们中的一种或多种与水的混合物。特别适合的稀释剂是酮类[例如甲基异丁基酮和环己酮]、酯类[例如乙酸异丙酯]、叔胺类[例如[N，N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱)]和酰胺类[例如N，N-二甲基甲酰胺]。本发明具体的方面中，甲基异丁基酮被用作稀释剂。本发明的另一方面，环己酮被用作稀释剂。本发明的另一方面，乙酸异丙酯被用作稀释剂。本发明的另一方面，N，N-二甲基甲酰胺被用作稀释剂。本发明的另一方面，N，N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱)被用作稀释剂。最适合的，本于本发明的稀释剂是N，N-二甲基甲酰胺。
在本发明的另一实施方案中，该方法是在含水的两相溶剂系统中进行的。适宜的，在该实施方案中，当所述的式(II)化合物与2-氰基苯酚反应时，该2-氰基苯酚是以盐出现。最适宜的，该盐是2-氰基苯酚钾。有益的，在整个反应中排除水。用于该含水方法的适合的共溶剂是这样的溶剂，它们中至少部分是水不混溶的溶剂，例如环己酮、甲基异丁基酮和乙酸异丙酯。最适宜的，当使用该含水系统时，2-氰基苯酚的盐是2-氰基苯酚钾，并且该稀释剂是环己酮、甲基异丁基酮和乙酸异丙酯。应注意，当2-氰基苯酚被加至该方法中作为2-氰基苯酚钾的水溶液时，减少所使用的酸接受体(见下文)的量是可能的。
此外，本发明的方法便利地是在酸接受体存在下进行的。适宜的酸接受体是所有惯常的无机碱和有机碱。
它们包括，例如，碱土金属和碱金属的氢氧化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和氢化物[例如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钙、氢化钠和氢化钾]，胍类，膦嗪类(例如见Liebigs Ann.1996，1055-1081)，prophosphatranes(例如见JACS1990，9421-9422)和叔胺类[例如上述可能的溶剂或稀释剂]。特别适合的酸接受体是碱土金属和碱金属的碳酸盐，尤其是碳酸钾和碳酸钠以及叔胺类1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。更适合的，该酸接受体是碳酸钾。最适合的，本发明是在甲基异丁基酮、环己酮、乙酸异丙酯、N，N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱)或N，N-二甲基甲酰胺与作为酸接受体的碳酸钾存在下进行的。
本发明的方法是在0.1～2mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下进行的，即高于0.1但是低于2mol％的DABCO。优选的，该方法是在0.2～2mol％的DABCO存在下进行的。DABCO在0.1或0.2～2mol％之间、0.1或0.2～1.9mol％之间、0.1或0.2～1.8mol％之间、0.1或0.2～1.7mol％之间、0.1或0.2～1.6mol％以及0.1或0.2～1.5mol％之间的任意量均是适合的，但是本发明特别有益的是DABCO使用量为0.2～1.4mol％。通常地，DABCO使用量为0.5～1.4mol％，特别是0.8～1.2mol％，例如约1mol％。
在本发明特定的实施方案中，该方法是在约1mol％DABCO与作为稀释剂的甲基异丁基酮、环己酮、乙酸异丙酯、N，N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱)或N，N-二甲基甲酰胺存在下进行的。适合的，该酸接受体是碳酸钾。
当进行本发明的方法时，反应温度可以在相对较宽的范围内变化。温度的选择取决于溶剂和稀释剂的性质，例如取决于它的沸点和/或它的促进期望的反应的效果，并且取决于反应进行的速度。在任何给定的溶剂或稀释剂中，在较低温度下该反应将趋向于进行的更缓慢。一般地，该反应可以在0～120℃的温度下进行，适合的在40～100℃的温度下进行，并且特别是在45～90℃的温度下进行，例如60～85℃。
为了进行本发明的方法，每mol的式(II)化合物使用0.8～4mol的2-氰基苯酚，通常使用0.95～1.2mol的2-氰基苯酚；并且每mol的式(III)化合物使用类似量(0.8～4mol，通常为0.95～1.2mol)的式(IV)化合物。
便利地，本发明的方法是通过将该反应的各组分中的一种，优选地在一种溶剂或稀释剂存在下，与一种碱混合而进行的。然后加入其它组分，如果适当，在一种溶剂或稀释剂存在下，再将该混合物搅拌，通常在高温下。DABCO催化剂可以在任何阶段加入，但优选以最后的组分加入，这有助于提高产物的产率。在判断反应完成后，处理该反应混合物，使用熟练化学人员公知的常规技术分离该产物。
2-氰基苯酚是商业可得的物质。
其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3的式(II)化合物和其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2，的式(II)化合物可如WO92/08703中所述从3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮(由苯并呋喃-2(3H)-酮得到)和4，6-二氯嘧啶反应制备。其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(II)化合物也可以通过从其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(II)化合物中消除甲醇(即通过脱甲醇分解作用)制备，如WO92/08703或WO98/07707所述。其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(II)化合物可以如GB-A-2291874中所述通过其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)化合物和4，6-二氯嘧啶反应制备。使用之前可通过已知的技术纯化，或者使用来自前一步反应以未纯化状态使用，例如在‘一锅’反应中。
其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)化合物可如GB-A-2291874中所述从3-(α-甲氧基)亚甲基-苯并呋喃-2(3H)-酮制备。其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(IV)化合物可通过其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)化合物的脱甲醇分解作用制备。在这种情况下，酚基需要被保护，例如在脱甲醇分解作用前的苄基化作用以及后来的脱保护。
另一方面，本发明包括一种制备其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(IV)化合物的方法，其包含以下步骤：
(i)其中的W是2-(3，3-二甲氧基)-丙酸甲酯基团的式(IV)化合物和保护此化合物的羟基在随后的脱甲醇分解作用中不被反应的试剂反应；
(ii)从步骤(i)中形成的羟基-保护的化合物消除甲醇；以及
(iii)除去步骤(i)中形成的羟基-保护基团，以形成其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(IV)化合物。
在所述方法的步骤(i)中，其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)化合物与标准保护试剂反应，例如苄基卤化物或取代的苄基卤化物[例如2-硝基苄基卤化物]，例如溴化苄或2-硝基溴化苄，方便地在适宜的溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，和适宜的碱例如碳酸钾，以形成式(V)化合物：
其中Q是保护基团，例如苄基或2-硝基苄基。
在所述方法的步骤(ii)中，甲醇通过任意合适的物理或化学方法消除，例如如WO92/08703或WO98/07707中所述。方便地，通过在醋酸酐存在下，用甲磺酸处理式(V)化合物消除，温度范围为，例如20℃～110℃，通常为20℃～80℃，并优选30℃～60℃，例如约40℃。
在所述方法的步骤(iii)中，保护基团可以通过任何除去保护基团的标准技术除去，例如通过室温下在乙酸乙酯中使用氢和10％钯/碳催化剂的还原技术。
本发明还包括其中Q是保护基团的新型式(V)中间体，特别是其中Q是苄基的式(V)中间体[即化合物2-(2-苯甲基氧基)苯基-3，3-二甲氧基丙酸甲酯]。更具体而言，本发明包括以基本上纯净的形式分离2-(2-苯甲基氧基)苯基-3，3-二甲氧基丙酸甲酯[即一种分离形式，其包含85～100重量％，优选90～100重量％的2-(2-苯甲基氧基)苯基-3，3-二甲氧基-丙酸甲酯]。
以下实施例阐述了本发明。所有实施例使用了以下缩写：
DMF＝二甲基甲酰胺 DABCO＝1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
MIBK＝甲基异丁基酮 NMR＝核磁共振
MHz＝兆赫 Ar＝芳基 Py＝嘧啶基
实施例
实施例1
本实施例描述了设计的试验的顺序，以显示DABCO浓度降低的影响。
a)(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯
酸甲酯与2-氰基苯酚在DMF中用2mol％DABCO偶合
将含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)在DMF(130mL)中的浆液加热至约60℃。加入DABCO(0.56g，0.005mol)在DMF(10mL)内的溶液。将该混合物加热至80℃，并在该温度维持60分钟。通过真空蒸馏将DMF除去。将甲苯(160mL)和水(265mL)加至该蒸馏残余物中，再将两相的混合物加热至70-80℃。将该混合物搅拌40分钟，然后沉降，再将下层的水相分离。该甲苯溶液(237.8g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.3％w/w)，理论值的97.5％。
b)(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙
烯酸甲酯与2-氰基苯酚在DMF中用1mol％DABCO偶合。
将含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)在DMF(130mL)中的浆液加热至约60℃。加入DABCO(0.28g，0.0025mol)在DMF(10mL)中的溶液。将该混合物加热至80℃，并在该温度维持60分钟。通过真空蒸馏将DMF除去。将甲苯(160mL)和水(265mL)加至该蒸馏残余物中，再将两相的混合物加热至70-80℃。将该混合物搅拌40分钟，然后沉降，再将下层的水相分离。该甲苯溶液(227.9g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(43.6％w/w)，理论值的98.7％。
c)(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯
酸甲酯与2-氰基苯酚在DMF中用0.2mol％DABCO偶合。
将含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)在DMF(130mL)中的浆液加热至约60℃。加入DABCO(0.056g，0.0005mol)在DMF(10mL)中的溶液。将该混合物加热至80℃，并在该温度维持300分钟。通过真空蒸馏将DMF除去。在60℃下将甲苯(160mL)和水(265mL)加至该蒸馏残余物中，再将两相的混合物加热至70-80℃。将该混合物搅拌40分钟，然后沉降，再将下层的水相分离。该甲苯溶液(243.1g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(38.6％w/w)，理论值的93.1％。
d)(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯
酸甲酯与2-氰基苯酚在DMF中用0.1mol％DABCO偶合。
将含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)在DMF(130mL)中的浆液加热至约60℃。加入DABCO(0.028g，0.00025mol)在DMF(10mL)中的溶液。将该混合物加热至80℃，并在该温度维持300分钟。通过真空蒸馏将DMF除去。将甲苯(160mL)加至该蒸馏残余物中，维持温度在70-80℃之间，随后加入已加热至60℃的水(265ml)。将混合物于80℃搅拌40分钟，然后沉降，并分离下层的水相。该甲苯溶液(226.7g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.5％w/w)，理论值的93.4％。
e)(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯
酸甲酯与2-氰基苯酚在DMF中无DABCO存在下偶合。
将含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)在DMF(130mL)中的浆液加热至约80℃，并在该温度下维持8小时。通过真空蒸馏至最高100℃温度将DMF除去。将甲苯(160mL)加至该蒸馏残余物中，维持温度在60-70℃之间，接着加入已加热至60℃的水(265mL)，再次维持温度在60-70℃之间。将混合物于80℃加热40分钟，然后沉降，并分离下层的水相。该甲苯溶液(223.3g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(38.8％w/w)，理论值的86.6％。
这些试验结果的总结如下表所示：
表1
| DABCO的浓度 | 回收的嘧菌酯(理论值的％) |
| 2.0mol％ | 97.5 |
| 1.0mol％ | 98.7 |
| 0.2mol％ | 93.1 |
| 0.1mol％ | 93.4 |
| 0 | 86.6 |
由此可见，令人惊讶的是，当降低DABCO的浓度低于2mol％时，在此方法中形成的嘧菌酯的收率不大大地降低：甚至DABCO的浓度低至0.1mol％足以得到的收率为理论值的93.4％。另外，应注意不仅不含DABCO的实验得到非常低的收率，而且到达这一点需要8小时，而对于0.1mol％和0.2mol％DABCO需要5小时，对于1.0mol％和2.0mol％DABCO需要60分钟(在本方面，还应注意含有1.0mol％DABCO的实验在和含有2.0mol％DABCO的实验同样的时间中令人惊讶地得到相似的收率)。
实施例2
进行了另一单个的实验以研究当使用各种溶剂时，用低浓度DABCO得到的收率。另外，在实施例2c)中给出了2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的特征性数据。
a)通过2-氰基苯酚和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯
基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯在DMF中用1mol％DABCO偶合制备嘧菌
酯。
向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(96.2g；如WO92/08703中所述制备)在DMF(约100g)内的溶液中加入2-氰基苯酚(78.5g，50％w/w 2-氰基苯酚)的DMF溶液，随后加入碳酸钾(63.5g)和DABCO(0.34g)。将该混合物加热至80℃并维持75分钟。通过真空蒸馏至最终100℃温度将DMF除去。
加入热水(318.6g)并于80℃搅拌30分钟之前，将甲苯(165.8g)加入蒸馏残余物中，并将温度恢复至75℃。除去水相，然后将甲苯层取样分析。(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的溶液收率为90.0％。真空下将甲苯馏出。于70℃向蒸馏残余物中加入甲醇(88g)，并冷却混合物至＜5℃，过滤，饼状物用甲醇(2x30mL)洗涤，干燥后得到(E)-2-{2-[6-(2-氰基-苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(产率83.2％)。
b)通过2-氰基苯酚和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯
基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯在环己酮中用0.9mol％DABCO偶合制备嘧
菌酯。
向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(64.4g；如WO92/08703中所述制备)在环己酮(约80g)内的溶液中加入2-氰基苯酚(26.6g)和环己酮(26.6g)。将该混合物加热至50℃，并加入环己酮(2g)中的DABCO(0.2g)和碳酸钾(42.4g)。将反应物加热至90℃并维持3小时。将温度调整至50-60℃，加入热水(88g)，搅拌15分钟，并分离水相。分析环己酮层得到产率91.3％的(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)。
通过真空蒸馏将环己酮除去，并于80℃向蒸馏残余物中加入甲醇(59g)。将甲醇溶液缓慢冷却至0-5℃，过滤，并将饼状物用甲醇(2×15.8g)洗涤，干燥后得到(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(产率87.0％)。
c)通过2-氰基苯酚和2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-
3，3-二甲氧基丙酸甲酯在环己酮中用1.0mol％DABCO偶合制备嘧菌酯
和嘧菌酯乙缩醛。
含有2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(43g)和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(6.1g)(如WO92/08703中所述制备)的粗品混合物(53g)溶解于环己酮(156g)中。加入碳酸钾(21.9g)、2-氰基苯酚(15.6g)和DABCO(0.14g)，将混合物加热至90℃并在该温度维持4小时。于90℃加入水(100mL)，并搅拌混合物10分钟，沉降并分离水相。加入盐酸水溶液(1％)和氯化钠(10g)，将混合物搅拌、沉降并除去水层。分析环己酮溶液显示2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(73％)和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(27％)。
具有下式的2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}
-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(其中的W是2-(3，3-二甲氧基丙酸甲酯
基团的式(I)化合物)的特征性数据：
表2：1HNMR，200MHz，在CDCl3中
| 化学位移(ppm) | 多重度 | 累积数 | 偶合常数(Hz) | 归属 |
| 8.32 | s | 1H | -- | PyH2 |
| 7.66-7.55 | m | 3H | -- | ArH |
| 7.31-7.09 | m | 5H | -- | ArH |
| 6.44 | s | 1H | -- | PyH5 |
| 4.95 | d | 1H | 9 | |
| 4.18 | d | 1H | 9 | |
| 3.50 | s | 3H | -- | |
| 3.35 | s | 3H | -- | |
| 3.11 | s | 3H | -- |
在上表中：
ArH是键合苯环的氢；
在归属列中粗体显示的氢是那些与特殊信号相关的氢；
‘m’表示多重峰信号；单个氢的信号未完全分离；
‘d’表示双峰；
‘s’表示单峰；
累积数表示与信号相关的氢的数目；
嘧啶氢用PyHx表示，其中x是指氢与嘧啶环相连的位置。
一些2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二甲氧基丙酸甲酯样品的差示扫描量热法显示约129℃的熔解吸热，紧跟着放热跃迁和另一个约139℃的熔解吸热。此行为强烈地预示着该物质存在一个(或多个)多晶形，主要的多形性取决于结晶溶剂和条件。129℃跃迁前后的粉末X-线衍射表明存在不同的晶形。
d)通过2-氰基苯酚和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯
基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯在MIBK/水中用1mol％DABCO偶合制备嘧
菌酯。
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(20g，浓度97.1％；如WO92/08703中所述制备)加入MIBK(77mL)和水(11mL)中，随后加入2-氰基苯酚(8.0g)、DABCO(0.07g)和碳酸钾(14.1g)。将反应物加热至80℃，并监测至反应结束时(8小时后完成)。反应混合物用水于80℃时洗涤。分析MIBK层显示(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的产率为95.7％。
e)通过2-氰基苯酚和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯
基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯在MIBK中用1.5mol％DABCO偶合制备嘧
菌酯。
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(98.4g，浓度97.7％；如WO92/08703中所述制备)加入MIBK(214g)中，并加热至45-50℃。加入2-氰基苯酚(40.1g)、碳酸钾(63.4g)和DABCO(0.51g)，将温度升至80℃并在该温度下维持4.5小时。加入水(316g)，继续搅拌30分钟，然后沉降并分离水层。分析MIBK溶液显示(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的产率为97.2％。
f)通过2-氰基苯酚和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯
基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯在MIBK/水中用1.5mol％DABCO偶合制备
嘧菌酯。
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(98.4g，浓度97.7％；如WO92/08703中所述制备)加到MIBK(210g)和水(38.3g)中，加热至45-50℃。加入2-氰基苯酚(40.1g)、碳酸钾(63.4g)和DABCO(0.51g)，将温度升至80℃并维持5.5小时。加入水(316g)并继续搅拌30分钟，然后沉降并分离水层。分析MIBK溶液显示(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的产率为91.8％。。
g)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸
甲酯和2-氰基苯酚在乙酸异丙酯中用1.3mol％DABCO偶合
向乙酸异丙酯(80g)中依次加入2-氰基苯酚(15.02g，99％，0.125mol)，碳酸钾(23.39g，0.169mol)，2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(40.61g，98.3％，0.113mol)其包含(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.69g，0.0022mol)，最后加入DABCO(0.172g，0.0015mol)。另外加入乙酸异丙酯(80.3g)，并将混合物加热回流6.5小时。将反应物冷却至室温，并在静置过夜后再冷却至5℃，维持1小时，然后过滤。滤饼为浆体，用水(2x100g)洗涤，然后在真空(45℃，400毫巴)下干燥。干燥的固体含有2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(90.8％w/w)，理论值的74.1％和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.41％w/w)，理论值的2.1％。乙酸异丙酯滤液包含2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(3.44％w/w)，理论值的8.75％和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.8％w/w)，理论值的4.95％。其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的总收率为理论值的89.8％。
h)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸
甲酯和2-氰基苯酚在环己酮中用1.3mol％DABCO偶合
向环己酮(75.6g)中依次加入2-氰基苯酚(15.02g，99％，0.125mol)，碳酸钾(23.39g，0.169mol)，含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.69g，0.0022mol)的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(40.61g，98.3％，0.113mol)，最后加入DABCO(0.172g，0.0015mol)。另外加入环己酮(76.3g)，将混合物加热至90℃维持140分钟。通过真空蒸馏将环己酮除去。将水(100g)和二氯甲烷(200g)加入蒸馏残余物中，将得到的混合物加热至60℃并维持30分钟。过滤混合物并分离各相。将二氯甲烷从有机相中蒸馏出来得到棕色油状固体，其和甲醇(20mL)研磨得到浅米色固体。在真空中除去部分甲醇，并加入水(125g)。将得到的浆液过滤，在滤器中吸干，然后在真空(45℃，400毫巴)中干燥。干燥的固体包含2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(81.19％w/w)，理论值的74.0％和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(18.55％w/w)，理论值的18.3％。其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的总收率为理论值的92.3％。
i)(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯
酸甲酯和2-氰基苯酚在N，N-二异丙基乙胺(Hunigs碱)中用1.0mol％
DABCO偶合并使用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作
为碱。
将含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(65.4g，98％，0.2mol)、2-氰基苯酚(26.8g，97.5％，0.22mol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(36.9g，99％，0.24mol)在N，N-二异丙基乙胺(105mL)中的浆液加热至50-60℃。加入DABCO(0.224g，0.002mol)在N，N-二异丙基乙胺(10mL)中的溶液。将混合物在此温度下搅拌直至反应完全(3小时)。通过真空蒸馏至90℃除去溶剂。将甲苯(130mL)加入蒸馏残余物中，维持温度在70-80℃之间，随后加入水(210mL)，维持如前面的温度。将混合物于80℃搅拌10分钟，然后沉降并分离下层的水相。该甲苯溶液(180.2g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(39.1％w/w)，理论值的87.4％。
j)(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯
酸甲酯和2-氰基苯酚在乙酸异丙酯中用1.0mol％DABCO偶合。
将含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)在乙酸异丙酯(130mL)内的浆液加热至约60℃。加入DABCO(0.28g，0.0025mol)在乙酸异丙酯(10mL)中的溶液。将该混合物加热至80℃，并在该温度维持360分钟。通过真空蒸馏至最高80℃温度将乙酸异丙酯除去。将甲苯(160mL)加至该蒸馏残余物中，维持温度在60-70℃之间，接着加入已加热至60℃的水(265mL)，再次维持温度在60-70℃之间。于80℃搅拌40分钟，沉降并分离下层的水相。该甲苯溶液(229.8g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.2％w/w)，理论值的94.2％。
k)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸
甲酯和2-氰基苯酚在乙酸异丙酯中用1.3mol％DABCO偶合
室温下，向乙酸异丙酯(160.3g)中依次加入2-氰基苯酚(15.02g，99％，0.125mol)、碳酸钾(18.3g，98％，0.13mol)和包含(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.29g，9.1×10-4mol)的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(40.39g，98.84％，0.113mol)。将该混合物加热至60℃并维持10分钟。加入DABCO(0.172g，0.0015mol)，并将该混合物加热至回流(～90℃)。反应在6小时内完成。将混合物冷却至85℃，并缓慢加入水(100g)以便温度不低于75℃。搅拌15分钟后，将反应物沉降并分离水相。以同样的方法再加入水(100g)洗涤。洗涤的有机相(201.6g)含有2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(22.5％w/w)，理论值的91.45％和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.00％w/w)，理论值的4.4％。其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的总收率为理论值的95.85％。
由此可见，本方法中实施例2a)-k)所使用的条件得到良好收率的嘧菌酯。
实施例3
本实施例涉及为研究组分加入的顺序是否使得到的嘧菌酯的收率不同而进行的实验。特别地，本实施例研究了如果DABCO作为最后的组分加入收率是否更高些。
a)(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯
酸甲酯与2-氰基苯酚在MIBK中用在2-氰基苯酚后加入的1mol％
DABCO(也就是最后加入)偶合。
将含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)在MIBK(160mL)中的浆液加热至约60℃。加入DABCO(0.28g，0.0025mol)在MIBK(10mL)中的溶液。将该混合物加热至80℃，并在该温度维持360分钟。向反应物中加入水(300mL)，维持温度在70-80℃的范围内。将混合物搅拌70分钟，然后沉降并分离水相。该MIBK溶液(235.3g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.0％w/w)，理论值的95.8％。
b)(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯
酸甲酯与2-氰基苯酚在MIBK中用在2-氰基苯酚前加入的1mol％
DABCO偶合。
向含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)和碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)在MIBK(160mL)内的浆液中加入DABCO(0.28g，0.0025mol)在MIBK(10mL)中的溶液。将该混合物加热至约60℃，然后加入2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)。将该混合物加热至80℃，并在该温度维持350分钟。将该反应混合物冷却至室温过夜，然后重新加热至80℃。向反应物中加入水(300mL)，维持温度在70-80℃的范围内。将该混合物搅拌40分钟，然后沉降，再将下层的水相分离。该MIBK溶液(237.5g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(39.0％w/w)，理论值的91.9％。
c)(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯
酸甲酯与2-氰基苯酚在MIBK中用在2-氰基苯酚后加入的1mol％
DABCO(也就是最后加入)偶合。
将含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)在MIBK(160mL)中的浆液加热至约60℃。加入DABCO(0.28g，0.0025mol)在MIBK(10mL)中的溶液。将该混合物加热至80℃，并在该温度维持240分钟(反应结束时残留的(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯为4.4％，经GC峰面积计算)。于60℃向反应物中加入水(300mL)，维持温度在70-80℃的范围内。将该混合物搅拌40分钟，然后沉降，再将下层的水相分离。该MIBK溶液(237.1g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(38.7％w/w)，理论值的89.1％。
d)(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯
酸甲酯与2-氰基苯酚在MIBK中用在2-氰基苯酚前加入的1mol％
DABCO偶合。
向含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)和碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)在MIBK(160mL)内的浆液中加入DABCO(0.28g，0.0025mol)在MIBK(10mL)中的溶液。将该混合物加热至约60℃，然后加入2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)。将该混合物加热至80℃，并在该温度维持360分钟(反应结束时残留的(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯为5.8％，经GC峰面积计算)。于60℃向反应中加入水(300mL)，维持温度在70-80℃的范围内。将该混合物搅拌40分钟，然后沉降，再将下层的水相分离。该MIBK溶液(232.6g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(35.3％w/w)，理论值的81.6％。
另外，为了提供对照，下面的实施例3e)给出了当使用较高浓度的DABCO(2mol％)时，期望的收率的指征：
e)(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯
酸甲酯与2-氰基苯酚在MIBK中用2mol％DABCO偶合。
向含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)和碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)在MIBK(160mL)内的浆液中加入DABCO(0.56g，0.005mol)在MIBK(10mL)中的溶液。将该混合物加热至约60℃，然后加入2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)。将该混合物加热至80℃，并在该温度维持280分钟。向反应物中加入水(300mL)，维持温度在70-80℃的范围内。将该混合物搅拌40分钟，然后沉降，再将下层的水相分离。该MIBK溶液(237.0g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(40.2％w/w)，理论值的94.5％。
这些实验结果的总结显示在下表中：
表3
| 实施例 | DABCO的浓度 | 溶剂 | 加入DABCO | 回收的嘧菌酯(理论值的％) |
| 3a | 1.0mol％ | MIBK | 最后 | 95.8 |
| 3b | 1.0mol％ | MIBK | 在2-氰基苯酚之前 | 91.9 |
| 3c | 1.0mol％ | MIBK | 最后 | |
| 3d | 1.0mol％ | MIBK | 在2-氰基苯酚之前 | |
| 3e | 2.0mol％ | MIBK | 在2-氰基苯酚之前 | 94.5 |
1这些实验中的总收率并不预示用在MIBK中的1.0mol％DABCO可得到的收率，因为反应未达到完全。
由此可见，令人惊讶的是，当DABCO在2-氰基苯酚后加入时，嘧菌酯从本方法中回收的收率是增加的。
应注意，实施例3e(2.0mol％DABCO)与实施例3a和3b(1.0mol％DABCO)对比，证明了实施例1中的不同溶剂(DMF)中已得到的结果：令人惊讶的是，用1.0mol％DABCO已完成的实验的收率与使用2.0mol％DABCO得到的收率相似。
实施例4
本实施例涉及在水系统中进行的实验。
a)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸
甲酯与2-氰基苯酚在乙酸异丙酯中用在2-氰基苯酚钾溶液后加入的
1.0mol％DABCO(也就是最后加入)偶合。
将搅拌的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(40.6g，99％，0.113mol)在乙酸异丙酯(161.3g)中的溶液加热至50℃，然后加入2-氰基苯酚钾(32.44g，46.0％，0.126mol)水溶液，随后加入碳酸钾(5.95g，40％，0.017mol)水溶液和DABCO(0.644g，20％，0.00115mol)水溶液。混合物在回流下搅拌5.5小时，期间回流温度从82℃增至88℃。在Dean and Stark阱中将水除去。反应混合物于70℃用水(100mL)洗涤，随后于70℃用1％HCl水溶液(100mL)洗涤。乙酸异丙酯溶液(164.3g)包含2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(22.05％w/w)，理论值的75.4％和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.04％w/w)，理论值的11％。其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的总收率为理论值的86.4％。
b)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸
甲酯与2-氰基苯酚在乙酸异丙酯中用在2-氰基苯酚钾溶液后加入的
1.4mol％DABCO(也就是最后加入)偶合。
将包含(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(8.52g，0.0266mol)的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(96.0g，83.72％，0.228mol)和乙酸异丙酯(305.4g)的混合物加热至50℃。加入碳酸钾(27g，98％，0.19mol)和2-氰基苯酚钾水溶液(90.0g，50％，0.286mol)，随后加入DABCO的水溶液(8.17g，5％，0.0036mol)。将反应混合物于回流时加热225分钟。反应期间在Dean and Stark阱中将水除去。将混合物冷却至75℃，并缓慢加入水(241.4g)。混合物于75℃搅拌20分钟，沉降并除去水相。向乙酸异丙酯溶液中再加入水(99.2g)。混合物于75℃搅拌30分钟，沉降并除去水相。有机相(353.1g)含有2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(22.8％w/w)，理论值的72.6％和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(4.47％w/w)，理论值的15.4％。其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的总收率为理论值的88％。
c)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸
甲酯与2-氰基苯酚在乙酸异丙酯中用在2-氰基苯酚钾溶液后加入的
1.4mol％DABCO(也就是最后加入)偶合。
将含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(6.16g，0.019mol)的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(69.4g，83.72％，0.165mol)和乙酸异丙酯(220.8g)的混合物加热至50℃，并于该温度下搅拌10分钟。加入碳酸钾水溶液(19.5g，40％，0.0565mol)，随后加入2-氰基苯酚钾水溶液(65.0g，50％，0.207mol)。最后加入DABCO水溶液(5.91g，5.0％，0.0026mol)。将反应混合物于回流下加热300分钟。反应期间在Dean and Stark阱中将水除去。将反应混合物冷却至70-75℃，并缓慢加入水(174.5g)以维持此温度。混合物于75℃搅拌20分钟，沉降并除去水相。向乙酸异丙酯溶液中再加入水(71.7g)。混合物于75℃搅拌20分钟，沉降并除去水相。有机相(233.1g)含有2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(25.09％w/w)，理论值的73％和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(4.96％w/w)，理论值的15.6％。其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的总收率为理论值的88.6％。
d)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸
甲酯与2-氰基苯酚在乙酸异丙酯中用在2-氰基苯酚钾溶液前加入的
1.4mol％DABCO偶合。
将含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(8.78g，0.0274mol)的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(99.0g，83.72％，0.235mol)和乙酸异丙酯(314.9g)的混合物加热至50℃，并于该温度下加热10分钟。加入碳酸钾水溶液(27.8g，40％，0.081mol)，随后加入DABCO水溶液(8.42g，5％，0.0038mol)。最后加入2-氰基苯酚钾水溶液(92.8g，50％，0.295mol)。将反应化合物于回流下加热260分钟。反应期间在Dean and Stark阱中将水除去。将混合物冷却至70℃，并缓慢加入水(249g)。混合物于75℃搅拌20分钟，沉降并除去水相。向乙酸异丙酯溶液中再加入水(102.3g)。混合物于75℃搅拌20分钟，沉降并除去水相。有机相(373.2g)含有2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯(20.8％w/w)，理论值的68％和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.52％w/w)，理论值的12.4％。其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的总收率为理论值的80.4％。
这些实验结果的总结显示在下表中：
表4
| 实施例 | DABCO的浓度 | 溶剂 | 加入DABCO | 回收的嘧菌酯(理论值的％) |
| 4a | 1.0mol％ | 乙酸异丙酯 | 最后 | 86.4 |
| 4b | 1.4mol％ | 乙酸异丙酯 | 最后 | 88.0 |
| 4c | 1.4mol％ | 乙酸异丙酯 | 最后 | 88.6 |
| 4d | 1.4mol％ | 乙酸异丙酯 | 在2-氰基苯酚之前 | 80.4 |
由这些结果可见本发明的方法也可以在水系统中进行。另外，对于DABCO加入的顺序，实施例3可见的令人惊讶的结果在水系统中也可见——在2-氰基苯酚(以2-氰基苯酚钾的形式)后加入DABCO，也就是最后加入，较在其之前加入获得的收率更高。
实施例5
制备(E)-2-(2-羟基苯基)-3-(甲氧基)丙烯酸甲酯。
步骤1：制备2-[(2-苯甲基氧基)苯基]-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯。
将粗制的2-(2-羟苯基)-3，3-(二甲氧基)丙酸甲酯(15g)、DMF(82g)和碳酸钾8.7g在室温下搅拌，并经15分钟加入溴化苄(9.8g)。6小时后，再加入溴化苄(1.0g)。搅拌过夜后，加入水(200mL)。将形成的固体通过抽滤分离，用水洗涤并在滤器上吸干，得到2-[(2-苯甲基氧基)苯基]-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯(57％)。
步骤2：制备(E)-2-(2-苯甲基氧基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
将2-[(2-苯甲基氧基)苯基]-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯(5g；来自步骤1)在乙酸酐(7.0g)中的溶液加热至40℃，并加入甲磺酸(0.33g)。90分钟后，将混合物冷却至室温，并加入甲苯(25mL)。得到的溶液用水(3×75mL)洗涤，然后在真空中将甲苯蒸发得到液体。静置过夜后形成晶体。通过过滤分离。进一步浓缩后从滤液中分离第二个产物，并和乙醇研磨。
(E)-2-(2-苯甲基氧基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的总收率为44％。
步骤3：制备(E)-2-(2-羟基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
乙酸乙酯(25mL)经应用真空除气，并用氮气清除。将(E)-2-(2-苯甲基氧基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.8g)和钯披碳(0.02g)加入乙酸乙酯(10mL)中。氮气气氛被氢取代，并将反应物于室温下搅拌。约40小时后，滤掉催化剂，并用新鲜的催化剂(0.02g)重新开始反应。2小时后，反应完全。将反应烧瓶用氮气清洁。将催化剂过滤，用乙酸乙酯洗涤，合并的滤液和洗涤物在真空下蒸发得到油状的(E)-2-(2-羟基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯，其在静置时结晶。
具有下式的2-(2-苯甲基氧基)苯基-3，3-二甲氧基丙酸甲酯
(其中Q是苄基的化合物(V))的特征性数据(见表5)：
表5：1HNMR，200MHz，在CDCl3中
| 化学位移(ppm) | 多重度 | 累积数 | 偶合常数(Hz) | 归属 |
| 7.44-7.13 | m | 7H | -- | ArH |
| 6.93-6.85 | m | 2H | -- | ArH |
| 5.04 | s | 2H | -- | |
| 5.0 | d | 1H | 9 | |
| 4.56 | d | 1H | 9 | |
| 3.58 | s | 3H | -- | |
| 3.38 | s | 3H | -- | |
| 3.10 | s | 3H | -- |
具有下式的(E)-2-(2-苯甲基氧基)苯基-3-甲氧基丙烯酸
甲酯的特征性数据(见表6)：
表6：1HNMR，200MHz，在CDCl3中
| 化学位移(ppm) | 多重度 | 累积数 | 偶合常数(Hz) | 归属 |
| 7.43 | s | 1H | -- | CH3OCH＝ |
| 7.3-6.85 | m | ～9H | -- | ArH |
| 4.99 | s | 2H | -- | |
| 3.71 | s | 3H | -- | |
| 3.57 | s | 3H | -- |
具有下式的(E)-2-(2-羟基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的化合物(IV))的特征性数据(见表7)：
表7：1HNMR，200MHz，在CDCl3中
| 化学位移(ppm) | 多重度 | 累积数 | 偶合常数(Hz) | 归属 |
| 7.56 | s | 1H | -- | CH3OCH＝ |
| 7.2-7.06 | m | ～2H | -- | ArH |
| 6.9-6.8 | m | 2H | -- | ArH |
| 3.80 | s | 3H | -- | |
| 3.69 | s | 3H | -- |
在上表中：
ArH是键合苯环的氢；
在归属列中粗体显示的氢是那些与特殊信号相关的氢；
‘m’表示多重峰信号；单个氢的信号未完全分离；
‘d’表示双峰；
‘s’表示单峰；
累积数表示与信号相关的氢的数目。
Claims (20)
1.一种制备式(I)化合物的方法：
其包括：
(a)将式(II)化合物
与2-氰基苯酚或其盐在大于0.1和小于2mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应；或者
(b)将式(III)化合物
与式(IV)化合物
在大于0.1和小于2mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应；
其中W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团CH(CO2CH3)CH(OCH3)2，或者所述两个基团的混合物，其中所述的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷是最后加入的组分。
2.根据权利要求1所述的方法，其在0.2～1.4mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其在惰性溶剂或稀释剂中进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的惰性溶剂或稀释剂是甲基异丁基酮、环己酮、N，N-二异丙基乙胺、乙酸异丙酯或N，N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的惰性溶剂或稀释剂是N，N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其在1.0mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下进行。
7.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其在水系统中进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中使用2-氰基苯酚钾作为2-氰基苯酚的盐。
9.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其在酸接受体存在下进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的酸接受体是碳酸钾或碳酸钠。
11.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其在0～100℃的温度下进行。
12.一种制备式(I)化合物的方法：
其包括：
(a)将式(II)化合物
与2-氰基苯酚或其盐在大于0.1和小于2mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应；或者
(b)将式(III)化合物
与式(IV)化合物
在大于0.1和小于2mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应；
其中W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团CH(CO2CH3)CH(OCH3)2，或者所述两个基团的混合物，
其中所述方法是在N，N-二甲基甲酰胺中进行。
13.根据权利要求12所述的方法，其在0.2～1.4mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下进行。
14.根据权利要求12所述的方法，其在1.0mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下进行。
15.根据权利要求12-14任一项所述的方法，其在水系统中进行。
16.根据权利要求15所述的方法，其中使用2-氰基苯酚钾作为2-氰基苯酚的盐。
17.根据权利要求12-15任一项所述的方法，其在酸接受体存在下进行。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述的酸接受体是碳酸钾或碳酸钠。
19.根据权利要求12-15任一项所述的方法，其在0～100℃的温度下进行。
20.根据权利要求12-15任一项所述的方法，其中所述的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷是最后加入的组分。
Applications Claiming Priority (3)
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| GBGB0508422.3A GB0508422D0 (en) | 2005-04-26 | 2005-04-26 | Chemical process |
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