HK1119395B - Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine - Google Patents

Claims (33)

1. Méthode de préparation d'un conjugué d'une substance active et d'hydroxyalkylamidon, caractérisée en ce que la substance active et l'hydroxyalkylamidon sont liés par covalence par un résidu chimique ayant une structure selon la formule (I) ou la formule (I') ou la formule (I") dans lesquelles R₁, R₂, R_2', R₃, R_3' et R₄ sont choisis indépendamment dans le groupe constitué d'hydrogène, d'un groupement alkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyle et hétéroaralkyle linéaire, cyclique et/ou ramifié, éventuellement substitué de façon appropriée, de préférence hydrogène, ladite méthode comprenant

   (A) la réaction d'un groupement aldéhyde, d'un groupement céto ou d'un groupement hémiacétal d'un dérivé d'hydroxyalkylamidon comprenant ledit groupement aldéhyde, ledit groupement céto ou ledit groupement hémiacétal avec un groupement alpha-SH-bêta-amino d'une substance active ou d'un dérivé de celle-ci comprenant ledit groupement alpha-SH-bêta-amino, préparant ainsi un conjugué de ladite substance active et dudit hydroxyalkylamidon étant liés par covalence par un résidu chimique ayant une structure selon la formule (I) ; ou avec un groupement alpha-SH-bêta-amino d'une substance active ou d'un dérivé de celle-ci comprenant ledit groupement alpha-SH-bêta-amino, préparant ainsi un conjugué de ladite substance active et dudit hydroxyalkylamidon étant liés par covalence par un résidu chimique ayant une structure selon la formule (I') ; ou avec un groupement alpha-SH-bêta-amino d'une substance active ou d'un dérivé de celle-ci comprenant ledit groupement alpha-SH-bêta-amino, préparant ainsi un conjugué de ladite substance active et dudit hydroxyalkylamidon étant liés par covalence par un résidu chimique ayant une structure selon la formule (I"), où R₁, R₂, R_2', R₃, R_3' et R₄ sont tels que définis ci-dessus ; ou

   (B) la réaction d'un groupement aldéhyde, d'un groupement céto ou d'un groupement hémiacétal d'une substance active ou d'un dérivé de celle-ci comprenant ledit groupement aldéhyde, ledit groupement céto ou ledit groupement hémiacétal avec un groupement alpha-SH-bêta-amino d'un dérivé d'hydroxyalkylamidon comprenant ledit groupement alpha-SH-bêta-amino, préparant ainsi un conjugué de ladite substance active et dudit hydroxyalkylamidon étant liés par covalence par un résidu chimique ayant une structure selon la formule (I) ; ou avec un groupement alpha-SH-bêta-amino d'un dérivé d'hydroxyalkylamidon comprenant ledit groupement alpha-SH-bêta-amino, préparant ainsi un conjugué de ladite substance active et dudit hydroxyalkylamidon étant liés par covalence par un résidu chimique ayant une structure selon la formule (I') ; ou avec un groupement alpha-SH-bêta-amino d'un dérivé d'hydroxyalkylamidon comprenant ledit groupement alpha-SH-bêta-amino, préparant ainsi un conjugué de ladite substance active et dudit hydroxyalkylamidon étant liés par covalence par un résidu chimique ayant une structure selon la formule (I"), où R₁, R₂, R_2', R₃, R_3' et R₄ sont tels que définis ci-dessus et où le dérivé d'hydroxyalkylamidon comprenant ledit groupement aldéhyde, ledit groupement céto, ledit groupement hémiacétal ou ledit groupement alpha-SH-bêta-amino est obtenu par une méthode comprenant la réaction de l'hydroxyalkylamidon avec au moins un composé au moins bifonctionnel, ledit composé comprenant deux fonctions M₁ et Q, une fonction M₁ étant mise en réaction avec l'hydroxyalkylamidon et une fonction Q étant

   (i) un groupement aldéhyde, un groupement céto, un groupement hémiacétal ou un groupement alpha-SH-bêta-amino ; ou

   (ii) une fonction étant chimiquement modifiée pour donner le groupement aldéhyde, le groupement céto, le groupement hémiacétal ou le groupement alpha-SH-bêta-amino.
2. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'hydroxyalkylamidon a la structure (II) suivante dans laquelle R', R" et R"' sont indépendamment hydrogène, un groupement hydroxyalkyle linéaire ou ramifié ou le groupement         -[(CR¹R²)_mO]_n[CR³R⁴]_o-OH dans lequel R¹, R², R³ et R⁴ sont choisis indépendamment dans le groupe constitué d'hydrogène et d'un groupement alkyl, de préférence hydrogène et un groupement méthyle,

   m est 2 à 4, les résidus R¹ et R² pouvant être identiques ou différents dans les m groupements CR¹R² ;

   n est 0 à 20, de préférence 0 à 4 ;

   o est 0 à 20, de préférence 2-4, où dans le cas de n = 0, o n'est pas 0, et où les résidus R³ et R⁴ peuvent être identiques ou différents dans les o groupements CR³R⁴ ;

   où, de préférence, R', R" et R"' sont indépendamment hydrogène ou un groupement 2-hydroxyéthyle.
3. Méthode selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'hydroxyalkylamidon est l'hydroxyéthylamidon, et où, de préférence, l'hydroxyéthylamidon a un poids moléculaire de 1 à 300 kD, plus préférablement de 2 à 200 kD, plus préférablement de 10 à 150 kD ou 4 à 130 kD, plus préférablement de 10 à 100 kD ; et/ou une substitution molaire de 0,1 à 3, plus préférablement 0,1 à 2, plus préférablement 0,1 à 0,9 ou 0,4 à 2, plus préférablement 0,4 à 1,3 ; et/ou un rapport entre la substitution C₂:C₆ dans la gamme de 2 à 20 par rapport aux groupements hydroxyéthyle.
4. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la substance active est choisie dans le groupe constitué de protéines, peptides, médicaments à petites molécules, glycoprotéines et oligonucléotides, tels que l'ADN, l'ARN, l'ANP ou des dérivés de ceux-ci, de préférence dans le groupe constitué de protéines, peptides et ANP comprenant un groupement alpha-SH-bêta-amino, de préférence comprenant un groupement cystéine, en particulier une cystéine N-terminale, la protéine étant choisie de préférence dans le groupe constitué de EPO, G-CSF, IFN alpha, IFN bêta, AT III, IL-2, IL-3, myoglobine, SOD, BSA, rhEPO, rhG-CSF, rhIFN alpha, rtIFN bêta, rhAT III, rhIL-2, rhIL-3, A1AT, facteur VII, facteur VIII, facteur IX, tPA et APC.
5. Méthode selon la revendication 4, caractérisée en ce que la substance active est choisie dans le groupe constitué de protéines, glycoprotéines ou peptides comprenant un aldéhyde, un groupement céto ou un groupement hémiacétal, de préférence de glycoprotéines contenant un aldéhyde dans une chaîne latérale glycane ou de peptides de synthèse.
6. Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le dérivé d'hydroxyalkylamidon comprend de 1 à 100, de préférence de 1 à 15, en particulier 1 groupement(s) aldéhyde, groupement(s) céto et/ou groupement(s) hémiacétal ou en ce que le dérivé d'hydroxyalkylamidon comprend de 1 à 100, de préférence de 1 à 15, en particulier 1 groupement(s) alpha-SH-bêta-amino.
7. Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la substance active comprend de 1 à 15, de préférence de 1 à 8, en particulier 1 groupement(s) aldéhyde, groupement(s) céto et/ou groupement(s) hémiacétal ou en ce que la substance active comprend de 1 à 15, de préférence de 1 à 8, en particulier 1 groupement(s) alpha-SH-bêta-amino.
8. Méthode selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la fonction M₁ est mise en réaction avec un groupement OH sur l'hydroxyalkylamidon ou l'extrémité réductrice non oxydée ou oxydée de l'hydroxyalkylamidon.
9. Méthode selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la fonction M₁ est un groupement carboxy ou un groupement carboxy réactif et la fonction Q est un groupement aldéhyde, un groupement céto ou un groupement hémiacétal, en ce que le composé bifonctionnel comprenant M₁ et Q est choisi de préférence dans le groupe constitué d'acide formylbenzoïque, d'ester pentafluorophénylique d'acide 4-formylbenzoïque, d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-formylbenzoïque et d'acide 4-(4-formyl-3,5-diméthoxyphénoxy)butyrique ou un composé biocompatible choisi dans le groupe constitué d'acides alpha-céto-carboxyliques, d'acides neuraminiques ou de dérivés de ceux-ci et de pyridoxal phosphate.
10. Méthode selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce que dans (ii), le composé au moins bifonctionnel comprend un groupement amino M₁ et un groupement amino Q, et en ce que le composé au moins bifonctionnel est de préférence un diaminoalcane éventuellement substitué ayant de 1 à 20 atomes de carbone, plus préférablement un composé étant choisi dans le groupe constitué de 1,2-diaminoéthane, 1,3-diaminopropane, et 1,4-diaminobutane, 1,5-diaminopentane, 1,6-diaminohexane, 1,7-diaminoheptane, 1,8-diaminooctane, 1,9-diaminononane, 1,10-diaminodécane, 1,11-diaminoundécane, 1,12-diaminododécane, 1,13-diaminotridécane, 1,14-diaminotétradécane, 1,15-diaminopentadécane, 1,16-diaminohexadécane, 1,17-diaminoheptadécane, 1,18-diaminooctadécane, 1,19-diaminononadécane, et 1,20-diaminoeicosane ou un composé ayant la formule         H₂N-[(CR^1'R^2')_pO]_q[CR^3'R^4']_r-NH₂ dans laquelle R^1', R^2', R^3' et R^4' sont choisis indépendamment dans le groupe constitué d'hydrogène et d'un groupement alkyle, de préférence hydrogène et un groupement méthyle,

    p est 2 à 4, les résidus R^1' et R^2' pouvant être identiques ou différents dans les p groupements CR^1'R^2',

    q est 0 à 20, de préférence 0 à 10 ;

    r est 0 à 20, de préférence 2-4, où dans le cas de q = 0, r n'est pas 0, et où les résidus R^3' et R^4' peuvent être identiques ou différents dans les r groupements CR^3'R^4'.
11. Méthode selon la revendication 10, comprenant en outre la réaction du dérivé d'hydroxyalkylamidon, provenant de la réaction de l'hydroxyalkylamidon avec le composé au moins bifonctionnel comprenant deux groupements amino M₁ et Q, au niveau du groupement amino Q avec un autre composé bifonctionnel comprenant un groupement aldéhyde, un groupement céto ou un groupement hémiacétal pour donner un dérivé d'hydroxyalkylamidon ayant un groupement aldéhyde, un groupement céto ou un groupement hémiacétal, l'autre composé bifonctionnel étant choisi de préférence dans le groupe constitué d'acide formylbenzoïque, d'ester pentafluorophénylique d'acide 4-formylbenzoïque, d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-formylbenzoïque, d'acide 4-(4-formyl-3,5-diméthoxyphénoxy)butyrique et d'anhydride d'acide 4-formylbenzoïque.
12. Méthode selon la revendication 10 ou 11, caractérisée en ce que l'hydroxyalkylamidon est mis en réaction par l'intermédiaire de son extrémité réductrice éventuellement oxydée avec la fonction m₁, et en ce que de préférence, statistiquement plus de 50 %, plus préférablement au moins 55 %, plus préférablement au moins 60 %, plus préférablement au moins 65 %, plus préférablement au moins 70 %, plus préférablement au moins 75 %, plus préférablement au moins 80 %, plus préférablement au moins 85 %, plus préférablement au moins 90 %, et encore plus préférablement au moins 95 %, par exemple 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 %, des molécules d'hydroxyalkylamidon utilisées pour une réaction donnée sont mises en réaction par l'intermédiaire d'au moins une extrémité réductrice éventuellement oxydée par molécule d'hydroxyalkylamidon.
13. Méthode selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce que dans (i), la fonction M₁ est choisie dans le groupe constitué d'un groupement carboxy, d'un groupement carboxy réactif, d'anhydride d'acide carboxylique, d'halogénure d'acide carboxylique, d'isocyanate, d'isothiocyanate, d'ester d'acide chloroformique, et de groupements époxyde et la fonction Q est un groupement aldéhyde, un groupement céto ou un groupement hémiacétal, la fonction M₁ étant de préférence mise en réaction avec des groupements OH sur l'hydroxyalkylamidon.
14. Méthode selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce que dans (i), la fonction M₁ est choisie dans le groupe constitué d'un groupement amino et d'un groupement alpha-SH-bêta-amino et la fonction Q est un groupement alpha-SH-bêta-amino, la fonction M₁ étant de préférence mise en réaction avec l'extrémité réductrice éventuellement oxydée de l'hydroxyalkylamidon, en ce que de préférence, statistiquement plus de 50 %, plus préférablement au moins 55 %, plus préférablement au moins 60 %, plus préférablement au moins 65 %, plus préférablement au moins 70 %, plus préférablement au moins 75 %, plus préférablement au moins 80 %, plus préférablement au moins 85 %, plus préférablement au moins 90 %, et encore plus préférablement au moins 95 %, par exemple 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 %, des molécules d'hydroxyalkylamidon utilisées pour une réaction donnée sont mises en réaction par l'intermédiaire d'au moins une extrémité réductrice éventuellement oxydée par molécule d'hydroxyalkylamidon.
15. Méthode selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce que dans (i), l'hydroxyalkylamidon comprenant ledit groupement alpha-SH-bêta-amino est obtenu par une méthode comprenant la réaction de l'hydroxyalkylamidon au niveau de l'extrémité réductrice éventuellement oxydée avec un composé comprenant une fonction M₁ et une fonction Q étant un groupement alpha-SH-bêta-amino, le composé comprenant M₁ et le groupement alpha-SH-bêta-amino étant de préférence le 1,3-diamino-2-thiopropane ou le 2,3-diamino-1-thiopropane.
16. Méthode selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce que dans (ii) le composé au moins bifonctionnel comprend M₁ étant un groupement carboxy ou un groupement carboxy réactif et Q étant un groupement alpha-SH-bêta-amino protégé.
17. Méthode selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le composé au moins bifonctionnel est choisi dans le groupe constitué de D-, L-PG₁-Cys(PG₂)-OH, ou un mélange racémique de ceux-ci, et leur ester actif, PG₁ pouvant être tout groupement protecteur convenable pour un groupement amino, de préférence choisi dans le groupe constitué de tert-butyloxycarbonyle (Boc) ou 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), et PG₂ pouvant être tout groupement protecteur convenable pour un groupement thiol, de préférence choisi dans le groupe constitué de trityle (Trt), p-méthoxytrityle (Mmt), S-tert-butylthio (S-t-Bu) et acétamidométhyle (Acm).
18. Méthode selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce que dans (ii), l'hydroxyalkylamidon comprenant ledit groupement alpha-SH-bêta-amino est obtenu par une méthode comprenant l'oxydation éventuelle de l'hydroxyalkylamidon à son extrémité réductrice, la réaction de l'extrémité réductrice non oxydée ou oxydée avec une fonction M₁ d'un composé comprenant, outre M₁, une autre fonction Q, pour donner un premier dérivé d'hydroxyalkylamidon, et la réaction de la fonction Q du premier dérivé d'hydroxyalkylamidon avec une fonction V d'un composé comprenant, outre V, un groupement alpha-SH-bêta-amino éventuellement protégé, pour donner le dérivé d'hydroxyalkylamidon fonctionnalisé par alpha-SH-bêta-amino éventuellement protégé, et le composé comprenant M₁ et Q étant un composé diamino ou le carbodiimidazole ou le carbonate de N,N'-disuccinimidyle, le composé au moins bifonctionnel étant de préférence un diaminoalcane éventuellement substitué ayant de 1 à 20 atomes de carbone, plus préférablement un composé étant choisi dans le groupe constitué de 1,2-diaminoéthane, 1,3-diaminopropane, et 1,4-diaminobutane, 1,5-diaminopentane, 1,6-diaminohexane, 1,7-diaminoheptane, 1,8-diaminooctane, 1,9-diaminononane, 1,10-diaminodécane, 1,11-diaminoundécane, 1,12-diaminododécane, 1,13-diaminotridécane, 1,14-diaminotétradécane, 1,15-diaminopentadécane, 1,16-diaminohexadécane, 1,17-diaminoheptadécane, 1,18-diaminooctadécane, 1,19-diaminononadécane, et 1,20-diaminoeicosane ou un composé ayant la formule         H₂N-[(CR^1'R^2')_pO]_q[CR^3'R^4']_r-NH₂ dans laquelle R^1', R^2', R^3' et R^4' sont choisis indépendamment dans le groupe constitué d'hydrogène et d'un groupement alkyle, de préférence hydrogène et un groupement méthyle,

    p est 2 à 4, les résidus R^1' et R^2' pouvant être identiques ou différents dans les p groupements CR^1'R^2',

    q est 0 à 20, de préférence 0 à 10 ;

    r est 0 à 20, de préférence 2-4, où dans le cas de q = 0, r n'est pas 0, et où les résidus R^3' et R^4' peuvent être identiques ou différents dans les r groupements CR^3'R^4' ;

    et où le composé comprenant V et le groupement alpha-SH-bêta-amino éventuellement protégé est de préférence la cystéine ou un dérivé de celle-ci, V étant un groupement carboxy ou un groupement carboxy réactif, de préférence un ester réactif ou un anhydride d'acide carboxylique ou le composé comprenant V est le 1,3-diamino-2-thiopropane ou le 2,3-diamino-1-thiopropane.
19. Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la substance active, de préférence une protéine, un peptide, un peptide de synthèse ou un oligonucléotide éventuellement modifié(e), comprenant ledit groupement aldéhyde, ledit groupement céto, ledit groupement hémiacétal ou ledit groupement alpha-SH-bêta-amino est obtenue par une méthode comprenant

    (b)(1) l'introduction d'au moins un groupement aldéhyde, groupement céto, groupement hémiacétal ou au moins un groupement alpha-SH-bêta-amino dans la substance active pendant sa préparation ou par modification chimique, ou

    (b)(2) la réaction de la substance active avec un composé au moins bifonctionnel, ledit composé comprenant deux fonctions M₂ et Q, une fonction M₂ étant mise en réaction avec la substance active et une fonction Q étant

    (i) un groupement aldéhyde, un groupement céto, un groupement hémiacétal ou un groupement alpha-SH-bêta-amino ; ou

    (ii) une fonction étant chimiquement modifiée pour donner le groupement aldéhyde, le groupement céto, le groupement hémiacétal ou un groupement alpha-SH-bêta-amino.
20. Méthode selon la revendication 19, caractérisée en ce que dans (b)(1), la substance active est une protéine ou un peptide qui a été préparé par synthèse organique, de préférence produit en utilisant une résine de synthèse, permettant d'obtenir une protéine ou un peptide à fonction aldéhyde, à fonction céto, à fonction hémiacétal ou à fonction alpha-SH-bêta-amino, ou en ce que dans (b)(1), la substance active est une protéine ou un peptide qui a été produit en utilisant un vecteur d'expression conduisant à une protéine ou un peptide à fonction aldéhyde, à fonction céto, à fonction hémiacétal ou à fonction alpha-SH-bêta-amino, ou en ce que dans (b)(1), la substance active est une protéine ou un peptide et le squelette de la protéine ou du peptide est substitué par un groupement aldéhyde, un groupement céto, un groupement hémiacétal ou un groupement alpha-SH-bêta-amino, ou en ce que dans (b)(1), la substance active est une protéine ou un peptide où ledit groupement aldéhyde, ledit groupement céto, ledit groupement hémiacétal ou ledit groupement alpha-SH-bêta-amino est lié directement au squelette de la protéine ou du peptide ou fait partie d'une chaîne latérale du squelette.
21. Méthode selon la revendication 19, caractérisée en ce que dans (b)(1) la substance active est une protéine ou un peptide et le groupement aldéhyde, le groupement céto ou le groupement hémiacétal est contenu dans un motif glucide du polypeptide, où, de préférence, le motif glucide est un dérivé d'un motif glucide naturel et est choisi dans le groupe constitué de glucose, de galactose, de mannose et d'acide sialique, qui sont éventuellement oxydés par voie chimique ou enzymatique, de préférence un résidu de galactose oxydé ou un résidu d'acide sialique oxydé d'une chaîne latérale glucidique, plus préférablement le résidu de galactose ou d'acide sialique terminal d'une chaîne latérale glucidique, l'oxydation d'un motif glucide terminal étant de préférence effectuée soit par voie enzymatique soit par voie chimique, une oxydation chimique étant effectuée de préférence en utilisant un periodate, ou le motif glucide est choisi dans le groupe constitué d'hydroxyaldéhydes, d'hydroxycétones et de modifications chimiques de ceux-ci, ou le motif glucide est un dérivé d'un motif glucide naturel et est un galactose terminal, qui est oxydé par voie chimique ou enzymatique, le résidu galactose terminal étant éventuellement obtenu après clivage d'un acide sialique terminal.
22. Méthode selon la revendication 19, caractérisée en ce que dans (b)(2)(i), le groupement alpha-SH-bêta-amino est contenu dans un résidu cystéine de la substance active, de préférence une protéine ou un peptide, le résidu cystéine étant de préférence un résidu cystéine N-terminal de la substance active.
23. Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la substance active est une protéine ou un peptide modifié avec un résidu cystéine N-terminal, qui ne fait pas partie d'un pont disulfure, la protéine ou le peptide modifié possédant un résidu cystéine N-terminal étant de préférence un mutant d'une protéine ou d'un peptide naturel, obtenu par (1) l'addition d'un résidu cystéine à l'acide aminé N-terminal, (2) la substitution de l'acide aminé N-terminal par la cystéine, ou par (3) la délétion du ou des acides aminés N-terminaux jusqu'à l'obtention d'une cystéine terminale.
24. Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la réaction (A) ou (B) est effectuée à une température de 0 à 40°C, de préférence de 0 à 25°C, en particulier de 20 à 25°C, en présence d'un solvant, et à un pH de 3,5 à 10, de préférence de 4 à 8, en particulier de 4,8 à 8,0, avec un temps de réaction de préférence de 0,1 à 24 h, en particulier d'environ 21 h, de préférence le solvant étant choisi dans le groupe constitué d'eau, de tampon aqueux, de DMF, DMSO, DMA et de mélanges de ceux-ci et/ou le rapport moléculaire entre l'hydroxyalkylamidon et la substance active étant d'environ 1:1 à 200:1, de préférence de 10:1 à 100:1, en particulier de 40:1 à 70:1.
25. Conjugué d'une substance active et d'hydroxyalkylamidon, tel qu'il est susceptible d'être obtenu par une méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 24.
26. Conjugué d'une substance active et d'hydroxyalkylamidon, caractérisé en ce que la substance active et l'hydroxyalkylamidon sont liés par covalence par un résidu chimique ayant une structure selon la formule (I) ou la formule (I') ou la formule (I") dans lesquelles R₁, R₂, R_2', R₃, R₃, et R₄ sont choisis indépendamment dans le groupe constitué d'hydrogène, d'un groupement alkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyle et hétéroaralkyle linéaire, cyclique et/ou ramifié, éventuellement substitué de façon appropriée, de préférence hydrogène, ledit conjugué ayant une structure selon la formule (IV), (IV') ou (IV") ou dans lesquelles HAS' est le résidu du dérivé d'hydroxyalkylamidon qui a été lié à un groupement aldéhyde, un groupement céto ou un groupement hémiacétal par la réaction de l'hydroxyalkylamidon avec au moins un composé au moins bifonctionnel, ledit composé comprenant deux fonctions M₁ et Q, une fonction M₁ étant mise en réaction avec l'hydroxyalkylamidon et une fonction Q étant

    (i) un groupement aldéhyde, un groupement céto, un groupement hémiacétal ; ou

    (ii) une fonction étant modifiée par voie chimique pour donner le groupement aldéhyde, le groupement céto, le groupement hémiacétal,

    et dans lesquelles AS' est le résidu de la substance active ou d'un dérivé de celle-ci qui a été lié au groupement alpha-SH-bêta-amino, ou une structure selon la formule (V), (V') ou (V") ou dans lesquelles HAS' est le résidu du dérivé d'hydroxyalkylamidon qui a été lié au groupement alpha-SH-bêta-amino par une méthode comprenant la réaction de l'hydroxyalkylamidon avec au moins un composé au moins bifonctionnel, ledit composé comprenant deux fonctions M₁ et Q, une fonction M₁ étant mise en réaction avec l'hydroxyalkylamidon et une fonction Q étant

    (i) un groupement alpha-SH-bêta-amino ; ou

    (ii) une fonction étant modifiée par voie chimique pour donner le groupement alpha-SH-bêta-amino,

    et dans lesquelles AS' est le résidu de la substance active ou d'un dérivé de celle-ci qui a été lié au groupement aldéhyde, au groupement céto ou au groupement hémiacétal.
27. Conjugué selon la revendication 26, caractérisé en ce que le conjugué est choisi dans le groupe constitué de où R₅ est tel que défini pour R₁ à R₄ ci-dessus, où R₅ est tel que défini pour R₁ à R₄ ci-dessus, et où dans la formule IV'a, IV'B, V'B ou V'C, n est un entier, de préférence n est 0 à 20, et où dans la formule Va, Vb, V'd ou V'e, n est un entier, de préférence n est 1 à 20.
28. Conjugué selon la revendication 26, caractérisé en ce que le conjugué est où R', R" et/ou R"' sont tels que définis pour la formule II et où, dans au moins un motif glucose de HES, au moins l'un de R', R" et/ou R"' est choisi indépendamment dans le groupe constitué de et où n est un entier, de préférence 1 à 20 et/ou où au moins l'un de R', R" et/ou R"' est -(CH₂CH₂O)_m-R^#, où m est un entier, de préférence de 1 à 3, et R^# est choisi dans le groupe constitué des formules (VIa), (VIb), (VIc) et (VId).
29. Dérivé d'hydroxyalkylamidon à fonction alpha-SH-bêta-amino choisi dans le groupe constitué de où R₅ est tel que défini pour R₁ à R₄ ci-dessus, et où n est un entier, de préférence 0 à 20, ou le groupe constitué de où R', R" et/ou R"' sont tels que définis pour la formule II et où dans au moins un motif glucose de HES, au moins l'un de R', R" et/ou R"' est choisi indépendamment dans le groupe constitué de et et où n est un entier, de préférence de 1 à 20 et/ou où au moins l'un de R', R" et/ou R"' est - (CH₂CH₂O)_m-R^##, où m est un entier, de préférence de 1 à 3, et R^## est choisi dans le groupe constitué des formules (VI'a), (VI'b) et (VI'c).
30. Conjugué selon l'une quelconque des revendications 25 à 28, destiné à être utilisé dans une méthode de traitement du corps humain ou animal.
31. Conjugué selon l'une quelconque des revendications 25 à 28, en tant qu'agent thérapeutique.
32. Composition pharmaceutique comprenant un conjugué selon l'une quelconque des revendications 25 à 28, de préférence comprenant en outre au moins un diluant, un adjuvant ou un support pharmaceutiquement acceptable.
33. Composition comprenant un conjugué d'une substance active et d'hydroxyalkylamidon selon l'une quelconque des revendications 25 à 28.