HK1118019B - 用於治疗癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的药物组合物 - Google Patents

Description

用于治疗癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的药物组合物

发明领域

本发明涉及新颖的药物组合物及它们作为单独药剂或与其它抗癌治疗剂的联合药剂在治疗诸如癌症等过度增生性疾病中的应用，以及它们的制备方法。

发明背景

本领域已知，二芳基脲是一类丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，还是酪氨酸激酶抑制剂(Smith等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2775-2778；Lowinger等，Clin.CancerRes.2000，6(suppl.)，335；Lyons等，Endocr.-Relat.Cancer2001，8，219-225；Lowinger等，Curr.Pharm.Design2002，8，99-110)。WO00/42012和WO00/41698公开了ω-羧芳基二苯基脲。具体地，式(I)的二苯基脲(也称为“BAY43-9006”或4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)

及其药学上可接受的盐被发现是raf、VEGFR-2、p³⁸和PDGFR激酶的有效抑制剂。这些酶全部是治疗包括癌症的过度增生性疾病所感兴趣的分子靶。因此，式(I)化合物将用作治疗上述疾病的药物。

尽管本领域报道了激酶抑制剂方面的进展，但是对用于治疗癌症的改进药物仍存在需求。特别对服用方便从而能增加病人顺应性的改进的口服药物组合物存在需求。口服药物组合物必须提供足以产生有效治疗的血浆活性剂水平。这取决于活性剂的溶解性和释放行为。就固体药物组合物而言，重要的是溶出特性以及化学和机械稳定性。为了维持高顺应性，一天服用口服药物组合物的次数不应超过三次，次数越少越好，就片剂而言，片剂的尺寸不应太大以致无法良好吞咽。片剂的尺寸取决于有效治疗所需的活性剂的用量以及赋形剂的用量。赋形剂的类型和用量连同制备方法是化合物在哺乳动物中释放特性、生物利用度，药物组合物的稳定性及其制备方法的工业实用性的关键。

本发明的目的是提供一种包含式(I)化合物的药物组合物，为了达到式(I)化合物的有效血浆水平，该组合物应一天服用至多三次。在口服药物组合物为片剂或胶囊的情况下，不应太大以提供良好的吞烟性，同时服用应不超过两片(粒)。

发明内容

本发明涉及包含高浓度的式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物、该药物组合物以单独药剂形式或与其它抗癌治疗剂的联合药剂形式在治疗诸如癌症等过度增生性疾病中的应用，以及所述组合物的制备方法。

令人吃惊地，根据本发明的药物组合物中的式(I)化合物具有良好的生物利用度，并达到有效的血浆水平。另外，根据本发明的药物组合物提供的式(I)化合物具有良好的稳定性。

虽然根据本发明的片剂高度浓缩了式(I)化合物，但它们惊人地显示出良好的释放特性、优良的生物利用度、高度的稳定性和足够的硬度。由于根据本发明的药物组合物包含高浓度的式(I)化合物，能够得到允许良好吞咽组合物的组合物尺寸。因此，该药物组合物服用简单并能保持高度的顺应性。

术语“式(I)化合物”、“活性剂”或“本发明的化合物”不仅指用式I描述的4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺，还表示它的多晶型物、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或其组合。

合适的药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟知，包括无机酸和有机酸的盐，所述酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，药学上可接受的盐包括无机碱的盐，例如合有碱金属阳离子(例如Li⁺、Na⁺或K⁺)、碱土金属阳离子(例如Mg⁺²、Ca⁺²或Ba⁺²)、铵阳离子的盐；以及有机碱的盐，包括脂族和芳族取代的铵阳离子、季铵阳离子，例如得自对以下化合物的质子化或过烷基化(peralkylation)的那些盐：三乙胺、N，N-二乙胺、N，N-二环己胺、赖氨酸、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。

就本发明而言，溶剂合物是其中溶剂分子在固体状态下形成络合物的那些化合物形式，所述溶剂包括但不限于乙醇和甲醇等。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中溶剂分子为水。

在根据本发明的药物组合物中优选使用4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐(式(I)化合物的对甲苯磺酸盐)。更优选至少80％的4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐以稳定的多晶型物I存在。最优选至少80％的4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐以稳定的多晶型物I存在，并且该化合物为微粉形式。

可通过技术人员熟知的标准研磨方法(优选airchat研磨法)达到微粉化。微粉的平均粒径为0.5-10μm，优选为1-6μm，更优选为1-3μm。该指明的粒径是经技术人员已知的激光衍射测定的粒径分布平均值(测量仪器：HELOS，Sympatec)。

专利中请EP04023131.8和EP04023130.0中描述了4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐及其稳定的多晶型物I的制备方法。

以组合物的重量计，本发明药物组合物含有式(I)化合物至少40％，优选至少45％，更优选至少50％，最优选至少55％。

以组合物的重量计，优选的药物组合物中4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐的含量至少为55％，优选为至少62％，更优选为至少69％，最优选为至少75％。

使用本发明药物组合物优选通过口服途径给予的活性成分(式I化合物)总量一般为约0.1mg/kg体重/日-约50mg/kg体重/日。在已知的对可用于治疗过度增生性疾病的化合物进行评价的标准实验室技术的基础上，通过标准毒性试验以及用于确定哺乳动物中上述病症疗效的标准药理学检验方法，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，本领域技术人员可以容易地确定本发明药物组合物的有效剂量。有效成分的施用量可根据如下考虑因素大范围地变化：所用的具体化合物和剂量单位；给药模式和时间；疗程；受治病人的年龄、性别和总的身体状况；所治疗病症的性质和程度；药物代谢和排泄的速度；可能的药物联合以及药物间的相互作用等。

药物组合物中式(I)化合物的优选用量为20-2000mg，优选为40-800mg，更优选为50-600mg。

特别优选地，药物组合物中4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐的用量为27-2740mg，优选为54-1096mg，更优选为68-822mg。

每天一次或多次给予根据本发明的药物组合物，优选每天至多三次，更优选每天至多两次。优选通过口服途径给药。每次给药时，同时服用的片剂或胶囊数量不应超过两片(粒)。

此外，有时候偏离规定量是有利的，这取决于体重、对活性成分的个体反应(individualbehavior)、制剂类型以及给药的时间或间隔。例如，一些情况下，少于前述最小量可能就足够了，而其它情况下必须要超过所规定的上限量。在给药量相对大的情况下，建议将这些给药量分成一天数次的单次剂量(individualdose)。

通过对需要药物的病人进行优选口服给药的方式，该药物组合物可以达到希望的药物效果并且在药物释放、生物利用度和/或在哺乳动物中的顺应性方面具有优异性能。就本发明而言，病人指需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物(包括人)。

该药物组合物包含迅速释放本发明化合物的适当剂型(administrationform)，例如片剂(未包衣或包衣片剂)；在口腔中迅速崩解的片剂或任选用颗粒填充的胶囊(例如硬胶囊和软胶囊)、糖衣片剂、粉剂、小药囊(sachet)、颗粒剂、九剂、糖衣药丸(dragée)、咀嚼片剂、分散片剂、锭剂(troche)和糖锭(lozenge)。

优选片剂、颗粒剂、任选用颗粒填充的胶囊、九剂、糖衣药丸，咀嚼片剂、分散片剂、锭剂和糖锭。更优选的剂型为片剂、颗粒剂和任选用颗粒填充的胶囊。最优选的剂型为片剂。

根据本发明的片剂显示的硬度例如大于80N，优选大于或等于100N。

根据本发明的药物组合物优选其尺寸允许良好吞咽的片剂或胶囊。良好吞咽性还取决于所用的形状。例如椭圆形片剂或胶囊的最长径为小于或等于25mm。例如圆形片剂的直径应小于或等于13mm。

根据本发明的药物组合物显示出良好的释放特性。此外，优选迅速释放其中的本发明化合物的剂型，也称为“速释”剂型。根据USP释放度法用仪器2测定(桨法，75rpm，在0.1M盐酸+1％十二烷基硫酸钠中)，根据本发明的速释剂型的Q值(30分钟)为75％。

根据本发明的药物组合物保持稳定18个月以上。

药学上可接受的赋形剂是相对无毒并在与活性成分的有效活性一致的浓度下对病人无害，以致赋形剂引起的任何副作用不会损害活性成分的有益功效的任何赋形剂。

根据本发明的药学上可接受的赋形剂的例子为崩解剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、增塑剂、表面活性剂和湿润剂、成膜剂和包衣材料以及着色剂(例如颜料)。

崩解剂包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、波拉克林钾(polacrillinpotassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、部分水解淀粉、羧甲基淀粉钠和淀粉。优选交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮，更优选交联羧甲基纤维素钠。

以组合物的总重量计，药物组合物中崩解剂的含量可以为0-15％，优选为5-12％。

粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素，HPMC)、微晶纤维素、金合欢胶、海藻酸、羧甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸盐(酯)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和预糊化淀粉。优选可溶于制粒液中的亲水粘合剂，更优选羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素，HPMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮，最优选羟丙甲纤维素。

以组合物的总重量计，药物组合物中粘合剂的含量可以为0-15％，优选为0.5-8％。

润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸、富马酸、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌和聚乙二醇。优选硬脂酸镁。

以组合物的总重量计，药物组合物中润滑剂的含量可以为0-2％，优选为0.2-0.8％。

填充剂包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖(例如无水形式、诸如一水合物等水合物形式)、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或麦芽糊精、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠和淀粉。优选微晶纤维素、甘露醇、乳糖和/或磷酸二钙，更优选微晶纤维素。

以组合物的总重量计，药物组合物中填充剂的含量可以为0-60％，优选为3-20％。

表面活性剂和湿润剂包括但不限于heptadecaethyleneoxycetanol；卵磷脂；山梨糖醇单油酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯；苯扎氯铵；壬苯醇醚10；辛苯昔醇9(oxtoxynol9)；聚山梨酯(例如聚山梨酯20、40、60或80)；失水山梨醇单棕榈酸酯；脂肪醇硫酸酯钠盐，例如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠；磺基琥珀酸酯钠盐，例如二辛基磺基琥珀酸钠；脂肪酸与醇的部分酯，例如甘油单硬脂酸酯；脂肪酸与失水山梨醇的部分酯，例如失水山梨醇单月桂酸酯；脂肪酸与聚乙烯醇失水山梨醇(polyhydroxyethylenesorbitan)的部分酯，例如聚乙二醇失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸酯或聚乙二醇失水山梨醇单油酸酯；脂肪醇与聚乙烯醇的醚；脂肪酸与聚乙烯醇的酯；氧化乙烯与氧化丙烯的共聚物(Pluronic)以及乙氧基化甘油三酯。优选月桂基硫酸钠。

以组合物的总重量计，药物组合物中表面活性剂的含量可以为0-5％，优选为0.1-2％。

成膜剂和包衣材料包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物(例如KollidonVA64BASF)、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸三甲铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸与中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物以及丙烯酸与丙烯酸甲酯的共聚物。优选羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)作为成膜剂。

增塑剂包括但不限于聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯和甘油。优选聚乙二醇。

着色剂包括但不限于颜料、无机颜料、FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖、氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛。优选氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛。

针对其预期的给药途径，适合于配制组合物的其它常用的药物赋形剂包括但不限于：酸化剂，例如乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸和硝酸；碱化剂，例如氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺和三乙醇胺(trolamine)；吸附剂，例如粉状纤维素和活性炭；稳定剂和抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠；其它粘合材料，例如嵌段聚合物、天然及合成橡胶、聚丙烯酸盐(酯)、聚氨基甲酸酯、硅树脂、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物；缓冲剂，例如偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠的水合物；包囊剂，例如明胶、淀粉和纤维素衍生物；调味剂、掩蔽剂和香味剂(odors)，例如茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、胡椒薄荷油和香兰素；保湿剂，例如甘油、丙二醇和山梨糖醇；甜味剂，例如天冬酰苯丙氨酸甲酯、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖；抗粘着剂，例如硬脂酸镁和滑石；直接压片赋形剂，例如磷酸氢钙、乳糖和微晶纤维素；片剂磨光剂，例如巴西棕榈蜡和白蜡。

以组合物的重量计，优选的药物组合物包含至少40％式(I)化合物、0-60％填充剂、0-15％崩解剂、0-15％粘合剂、0-2％润滑剂和0-5％表面活性剂。

以组合物的重量计，药物组合物还优选包含至少55％4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲笨磺酸盐、0-60％微晶纤维素作为填充剂、0-15％交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂、0-15％羟丙甲纤维素作为粘合剂、0-2％硬脂酸镁作为润滑剂和0-5％月桂基硫酸钠作为表面活性剂。

以组合物的重量计，特别优选的药物组合物包含至少55％式(I)化合物、3-20％填充剂、5-12％崩解剂、0.5-8％粘合剂、0.2-0.8％润滑剂和0.1-2％表面活性剂。

以组合物的重量计，药物组合物还特别优选包含至少75％4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-笨氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐、3-20％微晶纤维素作为填充剂、5-12％交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂、0.5-8％羟丙甲纤维素作为粘合剂、0.2-8％硬脂酸镁作为润滑剂和0.1-2％月桂基硫酸钠作为表面活性剂。

以组合物的重量计，根据本发明的药物组合物含有水分少于或等于6％，优选少于或等于3％，更优选少于或等于1.5％。用本领域技术人员已知的卡尔-费休(Karl-Fischer)法测定组合物中的水分含量。

制备方法

本发明还涉及制备根据本发明的固体口服药物组合物的方法，其中式(I)化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。

优选制备根据本发明的固体口服药物组合物的方法，其中：

a)对式(I)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂进行湿法制粒；

b)将颗粒与润滑剂混合，并任选地与一种或多种其他药学上可接受的赋形剂混合；

c)将混合后的颗粒(postblendgranulate)细分成单一单位(singleunit)；以及

d)任选地用一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂对步骤c)的产品进行包衣。

步骤a：湿法制粒

在湿法制粒的制粒液中对式(I)化合物、填充剂(优选微晶纤维素)、粘合剂(优选羟丙甲纤维素)、湿润剂(优选月桂基硫酸钠)以及任选的崩解剂(优选交联羧甲基纤维素钠)进行制粒。当颗粒达到“雪球样稠度(snowballlikeconsistency)”时，制粒加工完毕。任选对湿颗粒质量(wetgranulationmass)进行分级，然后在合适的仪器中(例如流化床干燥机，进口空气温度为50-120℃，优选为80-100℃)进行干燥，直至水分残留量小于或等于3％，优选小于或等于1.5重量％(干燥减量)。任选用诸如1-2mm的筛目尺寸对干燥颗粒进行筛分。

湿法制粒加工可以在高剪切混合器中进行或在流化床制粒机中进行，优选在高剪切混合机中进行湿法制粒。式(I)化合物最初可以固体形式加入受料器中，或者溶解和/或悬浮于制粒液中。

优选一种湿法制粒方法，其中首先使湿润剂溶解于制粒液中，然后加入包含式(I)化合物、填充剂、粘合剂和一部分崩解剂的混合物。在制粒前对该混合物混合1-10分钟，优选1-5分钟。

或者，可将湿润剂加至干混合物中且/或可将粘合剂溶解和/或悬浮于制粒液

在湿法制粒加工中，以干粉混合物的重量计，制粒液的用量优选为40-70％，更优选为50-60％。

所用的式(I)化合物优选为结晶形式，更优选为微粉形式。微粉形式的平均粒径可以为0.5-10μm，优选为1-6μm，更优选为1-3μm。

湿颗粒质量优选筛分通过2-8mm(优选4-6mm)的粗锉(rasp)。

诸如制粒液和薄膜包衣液等溶剂包括但不限于乙醇、丙酮、甘油、异丙醇、纯水及其混合物。制粒液优选为纯水、乙醇、丙酮或其混合物，更优选为纯水。

优选一种制备根据本发明的固体口服药物组合物的方法，其中崩解剂部分用于a)中描述的制粒工艺以及b)中描述的混合工艺中。更优选在步骤a)中使用占组合物总重量的3-6％的崩解剂，剩余崩解剂用于步骤b)。

步骤b：混合

使用合适的仪器(例如玻璃杯搅拌器(tumberblender))将颗粒与润滑剂(优选硬脂酸镁)以及剩余的崩解剂(优选交联羧甲基纤维素钠)混合5-10分钟。

步骤c：细分/压片

将混合物细分成单一单位并进一步加工成希望的本领域技术人员已知的剂型，例如填充入小药囊或胶囊中。任选加入一种或多种其它的药学上可接受的赋形剂。优选将混合物细分成单一单位并用标准旋转压片机，以25,000-250,000片/小时的典型压片速度压制成片。

步骤d：薄膜包衣

用一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂对步骤c)的产品进行包衣。

优选一种制备根据本发明的固体口服药物组合物的方法，其中所述一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂选自增塑剂、成膜剂和着色剂。将增塑剂(优选聚乙二醇)、成膜剂(优选羟丙甲纤维素)和着色剂(优选氧化铁红和/或氧化铁黄)与薄膜包衣液(优选纯水)混合以得到均匀的包衣悬浮液，在合适的包衣仪器(例如多孔转鼓包衣机)中将该悬浮液带到(优选喷雾)步骤c)的产品(优选片剂)上。可以用其它颜料或水溶性染料或其组合修饰包衣的颜色。

制备根据本发明的固体口服药物组合物的可选择方法为：

未经制粒而对式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂进行混合，并直接压制成片剂或填充入胶囊或小药囊中。可使用另外的赋形剂以得到制剂。任选地，可用一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂对该产品进行包衣。

单独的式(I)化合物或式(I)化合物与至少一种药学上可接受赋形剂经干法制粒方法处理后压制成片剂或填充入胶囊或小药囊中。在制剂中可使用另外的赋形剂。

任选地，产品可用一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂包衣。治疗过度增生性疾病的方法

本发明还涉及使用根据本发明的药物组合物以治疗哺乳动物过度增生性疾病(包括癌症)的方法。该方法包括优选通过口服途径对有需要的哺乳动物(包括人)施用有效治疗所述病症的量的药物组合物。术语“过度增生性疾病”和/或“癌症”不仅指实体肿瘤(例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、副甲状腺癌及其远处转移灶)，还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

乳腺癌的例子包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。

呼吸道癌的例子包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

脑癌的例子包括但不限于脑干和下丘脑(hypophtalmic)胶质瘤，小脑和大脑星形细胞瘤、成髓细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层肿瘤和松果体肿瘤。

雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌，以及外阴癌和子宫肉瘤。

消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌以及唾液腺癌。

尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌。

眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。

肝癌的例子包括但不限于肝细胞癌(伴有或无纤维板层变异的肝细胞癌)，胆管癌(肝内胆管癌)以及混合型肝细胞胆管癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌以及唇癌和口腔癌。

淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病以及毛细胞白血病。

这些疾病在人中已得到很好的表征，但也以类似的病因学存在于其它哺乳动物中，所术疾病可通过施用本发明药物组合物进行治疗。就本发明而言，病人为需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物(包括人)。

联合治疗

本发明药物组合物可以单一药剂施用或与一种或多种其它治疗剂联合施用，其中所述联合不引起不可接受的有害效应。例如，它们可以与细胞毒剂、信号转导抑制剂联合，或者与其它的抗癌剂或治疗剂，以及与它们的混合物或组合物联合。

一种实施方案中，本发明药物组合物可与细胞毒性抗癌剂联合使用。此类药剂的例子可参见《墨克索引》第11版(MerckIndex(1996))。这些药剂非限制性地包括天冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡氮芥、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表阿霉素、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲密胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、罗氮芥、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、甲基苄肼、雷洛昔芬、链脲霉素、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。

适合与本发明药物组合物一起使用的其它细胞毒性药物包括但不限于Goodman和Gilman的《ThePharmacologicalBasisofTherapeutics》(NinthEdition，1996，McGraw-Hill)中所述的公认用于治疗肿瘤疾病的那些化合物。这些药剂非限制性地包括氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、已烯雌酚、2，2’-双氟去氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷单磷酸盐、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睾酮、噻替哌、三甲基密胺、尿核苷和长春瑞滨。

适合与本发明药物组合物联合使用的其它细胞毒性抗癌药剂还包括新发现的细胞毒剂，例如奥沙利铂、吉西他滨、卡培他滨、埃博霉素及其天然或合成的衍生物、替莫唑胺(Quinn等，J.Clin.Oncology2003，21(4)，646-651)、托西莫单抗(Bexxar)、trabedectin(Vidal等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3181)和驱动蛋白纺锤体蛋白Eg5的抑制剂(Wood等，Curr.Opin.Pharmacol.2001，1，370-377)。

另一种实施方案中，本发明药物组合物可与其它信号转导抑制剂联合施用。特别感兴趣的是针对EGFR家族(例如EGFR、HER-2和HER-4)(Raymond等，Drugs2000，60(Suppl.1)，15-23；Harari等，Oncogene2000，19(53)，6102-6114)及其各自的配体的信号转导抑制剂。此类药剂非限制性地包括抗体治疗剂，例如赫赛汀(曲妥殊单抗)、艾比特思(西妥昔单抗)和培妥珠单抗(pertuzumab)。此类治疗剂的非限制性例子还包括小分子激酶抑制剂，例如ZD-1839/易瑞沙(Iressa)(Baselga等，Drugs2000，60(Suppl.1)，33-40)、OSI-774/特罗凯(Tarceva)(Pollack等，J.Pharm.Exp.Ther.1999，291(2)，739-748)、CI-1033(Bridges，Curr.Med.Chem.1999，6，825-843)、GW-2016(Lackey等，92ndAACRMeeting，NewOrleans，March24-28，2001，摘要4582)、CP-724，714(Jani等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3122)、HKI-272(Rabindran等，CancerRes.2004，64，3958-3965)和EKB-569(Greenberger等，11thNCl-EORTC-AACRSymposiumonNewDrugsinCancerTherapy，Amsterdam，November7-10，2000，摘要388)。

另一种实施方案中，本发明药物组合物可与针对分裂激酶功能域的受体激酶家族(VEGFR、FGFR、PDGFR、flt-3、c-kit、c-fms等)及其各自的配体的其它信号转导抑制剂联合施用。这些药剂非限制性地包括抗体，例如阿瓦斯汀(贝伐单抗)。这些药剂还非限制性地包括小分子抑制剂，例如STI-571/Gleevec(Zvelebil，Curr.Opin.Oncol.，Endocr.Metab.Invest.Drugs2000，2(1)，74-82)、PTK-787(Wood等，CancerRes.2000，60(8)，2178-2189)、SU-11248(Demetri等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3001)、ZD-6474(Hennequin等，92ndAACRMeeting，NewOrleans，March24-28，2001，摘要3152)、AG-13736(Herbst等，Clin.CancerRes.2003，9，16(Suppl.1)，摘要C253)、KRN-951(Taguchi等，95thAACRMeeting，Orlando，FL，2004，摘要2575)、CP-547，632(Beebe等，CancerRes.2003，63，7301-7309)，CP-673，451(Roberts等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要3989)、CHIR-258(Lee等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要2130)、MLN-518(Shen等，Blood2003，102，11，摘要476)和AZD-2171(Hennequin等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要4539)。

再一种实施方案中，本发明药物组合物可与Raf/MEK/ERK转导途径(Avruch等，RecentProg.Horm.Res.2001，56，127-155)或PKB(akt)途径(Lawlor等，J.CellSci.2001，114，2903-2910)的抑制剂联合使用。这些抑制剂非限制性地包括PD-325901(Sebolt-Leopold等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要4003)和ARRY-142886(Wallace等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要3891)。

又一种实施方案中，本发明药物组合物可与组蛋白脱乙酰酶抑制剂联合施用。此类药剂非限制性地包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，LAQ-824(Ottmann等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3024)、LBH-589(Beck等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3025)、MS-275(Ryan等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要2452)和FR-901228(Piekarz等，ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology2004，23，摘要3028)。

另一种实施方案中，本发明药物组合物可与诸如蛋白酶体抑制剂和m-TOR抑制剂等其它抗癌药剂联合施用。这些药剂非限制性地包括硼替佐米(bortezomib)(Mackay等，ProceedingsoftheAmericanSocietyfbrClinicalOncology2004，23，摘要3109)和CCI-779(Wu等，ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch2004，45，摘要3849)。

一般地，联合使用细胞毒和/或抑制细胞生长的抗癌剂与本发明药物组合物将发挥如下作用：

(1)与单独施用任何一种药剂相比，在降低肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效；

(2)施用时提供更少量的施用药剂；

(3)与单一药剂化疗以及某些其它联合疗法相比，提供在病人中耐受良好的具有较少有害药理学并发症的化疗治疗规程；

(4)为治疗哺乳动物尤其是人中更广泛的不同肿瘤类型提供了条件；

(5)在受治的病人中产生更高的反应速度；

(6)与标准化疗治疗相比，为所治疗的病人中提供更长的存活时间；

(7)为肿瘤进程提供更长的时间，以及/或

(8)与其它癌症药物联合产生拮抗作用的已知情况相比，产生至少与单独使用那些药剂相同的功效和耐受性。相信本领域技术人员利用前述信息以及本领域可得到的信息可完全利用本发明。

本领域普通技术人员显然可以对本发明进行变化和修改而不脱离本文所确立的本发明的精神或范围。

将上文和下文引用的所有出版物、申请和专利引入本文，作为参考。

除非另有说明，重量数据为重量百分比，份数为重量份。

实施例

实施例1：含有式(I)化合物的对甲苯磺酸盐的速释片剂，该片剂任选进行后续薄膜包衣

1.1含有4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐(式(I)化合物的对甲苯磺酸盐)的片剂组成

片剂A50mg步骤a)、b)68.5mg4.0mg9.1mg2.55mg0.425mg0.425mg80.5mg----------------------------85.0mg圆形直径：6mm

片剂B 200mg步骤a)、b)、C)ii274.0mg16.0mg36.4mg10.2mg1.7mg1.7mg340.0mg10.0mg--------------------10.0mg350.0mg圆形直径：10mm高：4.5(±0.3)mm

#1根据制备条件可以使用的硬脂酸镁范围

#2根据制备条件可以采用的薄膜包衣范围，各包衣组分的固定比例为60％(羟丙甲纤维素)-20％(聚乙二醇)-17.3％(二氧化钛)-2.7％氧化铁

#3欧巴代红(OpadryRed)YS-15531可采用商品包衣系统。

1.2制备方法

步骤a)制粒

在高剪切混合器中将微粉化的4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺(式(I)化合物的对甲苯磺酸盐)、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素混合2分钟，以得到粉末状混合物。将月桂基硫酸钠溶解于水中。在使用高剪切混合器的湿法制粒加工中，用溶液对粉末状混合物进行制粒。当颗粒达到“雪球样稠度”时，制粒加工完毕。用4mm粗锉对湿颗粒质量进行分级，然后在80-100℃进口空气温度下，在流化床干燥机中进行干燥，直至水分残留量达到0.3-0.7重量％(干燥减量)。用2mm筛目尺寸对干燥颗粒进行筛分。

步骤b)压片

用玻璃杯搅拌器将颗粒与硬脂酸镁及交联羧甲基纤维素钠混合5-10分钟。将混合物细分成单一单位，并用标准旋转压片机，以25,000-250,000片/小时的典型压片速度进行压片。

步骤c)薄膜包衣

选择方法i：

将羟丙甲纤维素、聚乙二醇(Macrogol)、二氧化钛和氧化铁红与纯水混合以得到均匀包衣悬浮液，在多孔转鼓包衣机中将该悬浮液喷雾到片剂上。

选择方法ii：

将可商购的欧巴代红YS-15531与纯水混合以得到均匀包衣悬浮液，在多孔转鼓包衣机中将该悬浮液喷雾到片剂上。

1.3片剂的性质

表1：式(I)化合物从片剂B和C中释放的研究

式(I)化合物的释放量以组合物总重量的百分比计。

	15分钟	30分钟	45分钟	60分钟
					片剂B	94	97	97	97
片剂C	96	99	99	99

各数值表示6个单独结果的平均值。USP装置2，900ml0.1N盐酸+1％月桂基硫酸钠，100rpm。

片剂的稳定性超过18个月(实时稳定性数据)，硬度大于100N。

以组合物重量计，片剂的水含量小于1.5％(测定：卡尔-费休法)。

Claims (10)

1.一种片剂药物组合物，它包含

4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐作为唯一活性剂，以及

至少一种药学上可接受的赋形剂，

所述活性剂至少占组合物重量的55％，其中所述活性剂是微粉化的，且微粉化形式的粒度为0.5-10微米；

其中以组合物的重量计，所述组合物包含3-20%的填充剂、5-12%的崩解剂、0.5-8%的粘合剂、0.2-0.8%的润滑剂和0.1-2%的表面活性剂；

其中微晶纤维素作为填充剂;交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂；羟丙甲纤维素作为粘合剂；硬脂酸镁作为润滑剂以及月桂基硫酸钠作为表面活性剂。

2.权利要求1所述的药物组合物，其包含4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐作为活性剂，所述活性剂至少占组合物重量的75％。

3.权利要求1-2中任何一项所述的药物组合物，其为速释（immediaterelease）片剂。

4.权利要求1-2中任何一项所述的药物组合物，以组合物的重量计，它包含少于或等于6%的水。

5.一种制备根据权利要求1-4中任何一项所述的药物组合物的方法，其中活性剂与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。

6.权利要求5所述的方法，其中：

a)对活性剂和至少一种药学上可接受的赋形剂进行湿法制粒；

b)将颗粒与润滑剂混合，并任选地与一种或多种其它药学上可接受的赋形剂混合；

c)将混合后的颗粒细分成单一单位；以及

d)任选地用一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂对步骤c)的产品进行包衣。

7.权利要求6所述的方法，其中用一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂对步骤c)的产品进行包衣。

8.权利要求5所述的方法，其中未经制粒而对所述活性剂和至少一种药学上可接受的赋形剂进行混合，并直接压制成片剂。

9.权利要求5所述的方法，其中活性剂与至少一种药学上可接受的赋形剂经干法制粒方法处理后压制成片剂。

10.根据权利要求1-4中任何一项所述的药物组合物在制备治疗哺乳动物的包括癌症的过度增生性疾病的药物中的应用。