HK1118016B

HK1118016B - 含有杂环化合物作为活性成分的免疫抑制剂和抗肿瘤剂

Info

Publication number: HK1118016B
Application number: HK08109143.9A
Authority: HK
Inventors: 和彦春田; 信一矢口; 俊行松野; 良雄土田; 哲夫渡边; 君友吉冈; 龙五油井
Original assignee: 全药工业株式会社
Priority date: 2005-03-11
Filing date: 2006-03-13
Publication date: 2013-03-22

Description

含有杂环化合物作为活性成分的免疫抑制剂和抗肿瘤剂

技术领域

本发明涉及新的免疫抑制剂，并且更具体地涉及含有特定结构的杂环化合物作为有效成分的免疫抑制剂。本发明还涉及上述杂环化合物中的新化合物，以及这些新化合物作为抗肿瘤剂的应用。

背景技术

一般而言，可使用免疫抑制剂的病症包括许多自身免疫性疾病，例如器官或组织移植后的排斥反应、骨髓移植后的移植物抗宿主病、诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病、诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病、诸如慢性阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征等。另外，诸如环磷酰胺或甲氨蝶呤等免疫抑制剂还用于治疗血液瘤，例如多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、白血病等。此外，在治疗具有与诸如脓毒症等感染有关的增强的免疫功能特征的病症的情况中，还可以使免疫抑制剂与抗生素联合应用(非专利文献1)。

因此，在临床实践中，许多免疫抑制剂目前被用作上述病症的治疗剂。然而，按照现在的情况，由于不能获得足够的治疗效果并会发生意料不到的副作用，还存在很多待改进的问题。

已知诸如T淋巴细胞、B淋巴细胞的多种细胞和因子参与免疫应答的诱导。由于目前用于器官移植等中的环孢菌素和他克莫司(tacrolimus)对T细胞的作用有限，因此需要免疫抑制剂，其用作对更广泛的免疫机理起作用，在临床应用中具有更少的副作用，并且同时对参与所述病症的多种细胞起作用的药剂。

在这里，“参与所述病症的多种细胞”不限于免疫细胞，即T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等。它们应该包括其功能受从免疫细胞或免疫细胞上的膜受体释放的体液因子影响的细胞。这些细胞的实例包括，但不限于，血小板、血管内皮细胞、滑膜细胞、破骨细胞、成骨细胞、软骨细胞、气管上皮细胞等。另外，在体液因子是自身抗体的情况下，还包括表达靶抗原的细胞。

关于苯并咪唑环取代的均三嗪[1，3，5-三嗪]衍生物和嘧啶衍生物，本发明人研究了其对实体瘤的抑制细胞活性，并进行了大量的这类化合物的合成，且确认了抗肿瘤活性和化学结构之间的关系(参见专利文献1、2、3、4和5)。

特别地，发现在苯并咪唑环的2位具有特定取代基的均三嗪衍生物和嘧啶衍生物对实体瘤显示出增强的抑制细胞活性(参见专利文献3、4和5)。在这些专利文献中描述了产生这些衍生物的方法，但不限于这些方法，并且在终产物中可以引入烷基化、烷基羰基化等多种反应以使产物作为最终化合物。

非专利文献1：T.Munster et.al.Clin.Exp.Rheumatol.，17(Suppl.18)：S29-S36(1999)；

专利文献1：WO 99/05138小册子

专利文献2：WO 00/43385小册子

专利文献3：WO 02/088112小册子

专利文献4：WO 2004/037812小册子

专利文献5：WO 2005/095389小册子

本发明要解决的问题

本发明人证明了上述化合物特别抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性(非专利文献2)。PI3K是使细胞膜上的磷脂酰肌醇(PI)磷酸化的酶，根据其结构和底物特异性分为三个亚科。在这些亚科中，本发明的化合物特别抑制I类PI3K。I类PI3K使PI、磷脂酰肌醇4-磷酸和磷脂酰肌醇4，5-双磷酸磷酸化，分别生成磷脂酰肌醇3-磷酸、磷脂酰肌醇3，4-双磷酸和磷脂酰肌醇3，4，5-三磷盐。由此生成的磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸用作细胞内第二信使。I类PI3K在多种细胞中表达，并显示广谱功能，如细胞增殖、细胞存活、葡萄糖转运、细胞骨架调节等等。在PI3K基因敲除动物中，B细胞、T细胞等细胞的发育及信号转导受阻。此外，肥大细胞的脱粒和白细胞的迁移也受阻(非专利文献3)。

已知由脂多糖(LPS)或抗IgM抗体引起的B细胞增殖被渥曼青霉素或LY294002、PI3K抑制剂抑制(非专利文献4)。此外，渥曼青霉素抑制由抗CD3抗体和抗CD28抗体诱导的T细胞增殖(非专利文献5)。

血液瘤的特征是自发增强细胞分裂以及抑制免疫细胞凋亡。然而，已报导了PI3K级联反应的异常，例如使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸脱磷酸的PTEN蛋白质减少和Akt磷酸化的增强(非专利文献6)。此外，已经证明PI3K的抑制可以导致细胞分裂的抑制并诱导多种血液瘤凋亡(如非专利文献7)。

类风湿性关节炎是具有免疫异常及滑膜组织肥大特征的病症。已知滑膜组织肥大是由滑膜细胞的增殖及其细胞凋亡的抑制造成的。在患有类风湿性关节炎患者的发炎的滑膜组织中，由于PI3K的活化造成磷酸化的Akt的水平增加(非专利文献8)。此外，体外研究表明通过抑制PI3K使滑膜细胞的增殖及其细胞凋亡的抑制正常化(非专利文献9)。

然而，由于其毒性，渥曼青霉素和LY294002没有被投入临床应用。此外，尽管开发了大量的对诸如炎症、癌症等等广泛病症具有治疗潜力的候选物以利用PI3K的抑制特性，还没有一种被投入临床应用。因此，亟需使参与免疫系统病症的多种细胞中的PI3K机能亢进正常化而对有生命的个体不表现出任何毒性的免疫抑制剂。

非专利文献2：S.Yaguchi et al.，96th Annual Meeting of the AACR，Anaheim，CA，USA.April 16-20，2005，#1691

非专利文献3：R.Wetzker and C.Rommel，Current Pharmaceutical Design，2004，10，1915-1922

非专利文献4：A.C.Donahue and D.A.Fruman，J.Immunol.2003，170，5851-5860

非专利文献5：S.G.Ward et al.，Eur J Immunol.1995，25，526-532

非专利文献6：P.Workmann，Biochem.Soc.Trans.2004，32，393-396

非专利文献7：S.Uddin et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，320，932-938

非专利文献8：H.Zhang et al.，Arthritis Rheum 2001，44，1555-1567

非专利文献9：T.Miyashita et al.，Biochem Biophys Res Commun2003，312，397-404

解决问题的方法

考虑到前述的问题，本发明人对专利文献1、2、3、4和5中公开的杂环化合物进行了广泛研究，预测其中的某些可能对使用免疫抑制剂的病症有用，该病症例如自身免疫性疾病、器官移植、变应性疾病、血液瘤、脓毒症等等。结果，本发明人发现如下通式(I)所示的杂环化合物有效，使本发明得以完成。

因此，本发明的一个方面是提供了含有如通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐作为有效成分的免疫抑制剂：

通式(I)

其中，

X代表氮原子或CH；

R₁和R₂中的两个或任一个代表氢原子、羟基基团、卤素、氨基基团、C₁-C₆烷基氨基基团、C₁-C₆烷氧基基团、C₁-C₆烷基基团或氰基基团；

R₃代表氢原子、二氟甲基基团、氨基基团、C₁-C₆烷基氨基基团、甲基或羟甲基基团；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

R₆代表吗啉代(被一个或两个C₁-C₆烷基基团任选取代)、吡咯烷基 (被羟基C₁-C₆烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C₁-C₆烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C₁-C₆羟烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4-二氮杂卓基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C₁-C₆羟烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。

在这里，一个实施方案提供了通式(I)中R₁或R₂中任一个为羟基基团的免疫抑制剂。另一个实施方案提供了通式(I)中R₁或R₂中任一个为羟基基团，且R₃为二氟甲基的免疫抑制剂。另一个实施方案提供了通式(I)中R₁和R₂均为氢，且R₃为二氟甲基的免疫抑制剂。另一个实施方案提供了通式(I)中R₆为4-乙酰基哌嗪的免疫抑制剂。

如前所述，待治疗的病症可以是排斥反应和移植物抗宿主疾病、诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病、诸如牛皮癣或异位性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾患或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或斯耶格伦综合征的自体免疫疾病；诸如恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性白血病、急性白血病或髓细胞白血病的血液瘤；脓毒症、暴发性肝炎等。

在这里，一个实施方案提供了通式(I)中R₁或R₂中任一个为羟基基团的PI3K抑制剂。另一个实施方案提供了通式(I)中R₁或R₂中任一个为羟基基团，且R₃为二氟甲基的PI3K抑制剂。另一个实施方案提供了通式(I)中R₁和R₂均为氢，且R₃为二氟甲基的PI3K抑制剂。另外提供了通式(I)中R₆为4-乙酰基哌嗪的免疫抑制剂。

如前所述，要治疗的病症可以是排斥反应和移植物抗宿主病、诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病、诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征的自身免疫性疾病；诸如恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性白血病或急性白血病的血液瘤；脓毒症、暴发性肝炎等等。

根据本发明，在被用于所述免疫抑制剂中的通式(I)杂环化合物中，某些化合物的结构是新颖的。因此另一方面，本发明提供了通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐：

其中，

n代表0-2；

X代表氮原子或CH；

Y代表-(CH₂)n₁-，其中n1为1-2；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

R₇代表氢原子、C₁-C₆烷基基团、甲酰基、C₁-C₆羟烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基或取代的氨基甲酰基。

例如，根据通式(II)的化合物可以是：

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1- 基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代 -1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；

2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；

2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺 -2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反 -2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2- 二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂卓-1-基)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；以及

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪。

此外，本发明人已经发现了上述通式(II)所示的新化合物作为抗肿瘤剂的新用途。因此，另一个实施方案涉及含有通式(II)化合物作为有效成分的抗癌药剂。所关注的病症可以包括，但不限于，肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、食道癌、脑肿瘤、卵巢癌、子宫癌、恶性黑素瘤、肾癌、头颈癌、皮肤癌、膀胱癌、骨原性肉瘤、胆道癌、外阴癌、睾丸肿瘤、阴茎癌、结肠直肠癌、纵隔肿瘤、膀胱上皮癌、绒毛膜癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、恶性嗜铬细胞瘤、胚细胞瘤等等。

此外，本发明涉及如下多种实施方案。本发明涉及免疫抑制方法，其包括对哺乳动物给予治疗有效量的通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐：

其中，

X代表氮原子或CH；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

R₆代表吗啉代(被一个或两个C₁-C₆烷基基团任选取代)、吡咯烷基(被羟基C₁-C₆烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C₁-C₆烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C₁-C₆羟烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4-二氮杂卓基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C₁-C₆羟烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。

在这里，在一个实施方案中，通式(I)中R₁或R₂中任一个为羟基基团。在另一个实施方案中，通式(I)中R₁或R₂中任一个为羟基基团，且R₃为二氟甲基。在另一个实施方案中，通式(I)中R₁和R₂均为氢，且R₃为二氟甲基。在另一个实施方案中，通式(I)中R₆为4-乙酰基哌嗪。

此外，待治疗的病症可以是排斥反应和移植物抗宿主病、诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病、诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征等自身免疫性疾病；诸如恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性白血病、急性白血病等血液瘤；脓毒症、暴发性肝炎等等。

另一个实施方案涉及治疗肿瘤的方法，其包括对患者给予治疗有效量的通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐：

其中，

n代表0-2；

X代表氮原子或CH；

Y代表-(CH₂)n₁-，其中n₁为1-2；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

在另一实施方案中，本发明涉及免疫抑制组合物，其含有治疗有效量的通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体：

其中，

n代表0-2；

X代表氮原子或CH；

Y代表-(CH₂)n₁-，其中n1为1-2；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

在另一实施方案中，本发明涉及组合物，特别是药物组合物且更优选为抗肿瘤组合物，其含有治疗有效量的通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体。

此外，本发明涉及如下多种实施方案。本发明涉及PI3K抑制方法，其包括对哺乳动物给予治疗有效量的通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐：

其中，

X代表氮原子或CH；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

此外，待治疗的病症可以是排斥反应和移植物抗宿主病；诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病；诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征等自身免疫性疾病；诸如恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性白血病、急性白血病等血液瘤；脓毒症、暴发性肝炎等等。

在另一实施方案中，本发明涉及PI3K抑制性组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体：

其中，

X代表氮原子或CH；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

R₆代表吗啉代(被一个或两个C₁-C₆烷基基团任选取代)、吡咯烷基(被羟基C₁-C₆烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C₁-C₆烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子取代任选，4位的氮被选自甲酰基、C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4-二氮杂卓基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。

在另一实施方案中，本发明涉及一种组合物，特别是药物组合物且更优选为PI3K抑制性组合物，其含有治疗有效量的通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体。

此外，本发明涉及通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗免疫性疾病的药物中的用途，或作为免疫抑制剂的用途：

其中，

X代表氮原子或CH；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

R₆代表吗啉代(被一个或两个C₁-C₆烷基基团任选取代)、吡咯烷基(被羟基C₁-C₆烷基任选取代)、哌啶子基(被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C₁-C₆烷基任选取代)、哌嗪基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)或1，4-二氮杂卓基(被一个或两个氧原子任选取代，4位的氮被选自甲酰基、C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代)。

另外，待治疗的病症可以是排斥反应和移植物抗宿主病；诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病；诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征等自身免疫性疾病；诸如恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性白血病、急性白血病等血液瘤；脓毒症、暴发性肝炎等等。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的组合物中的用途：

其中，

n代表0-2；

X代表氮原子或CH；

Y代表-(CH₂)n₁-，其中n1为1-2；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐在制备用于抑制PI3K的药物的用途或作为PI3K抑制剂的用途：

其中，

X代表氮原子或CH；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

在这里，在一个实施方案中，通式(I)中R₁或R₂任一个为羟基基团。在另一个实施方案中，通式(I)中R₁或R₂任一个为羟基基团，且R₃为二氟甲基。在另一个实施方案中，通式(I)中R₁和R₂均为氢，且R₃为二氟甲基。在另一个实施方案中，通式(I)中R₆为4-乙酰基哌嗪。

在其它实施方案中，根据如下的详细描述，本发明的模式和特征对于本领域所属技术人员来说是显而易见的。

本发明的效果

本发明的药剂对于预防或治疗归因于PI3K机能亢进的病症以及肿瘤的治疗有效，所述病症例如自身免疫性疾病、器官移植、变应性病症或炎症性病症、血液瘤、脓毒症。

附图的简要说明

[图1]图表显示了受试物质对人外周血单核细胞上由抗人CD3抗体和抗人CD28抗体诱导的CD 69表达和CD 40L表达的上调的作用。

[图2]曲线图显示佐剂诱导的关节炎发作之后，受试物质处理组和对照组之间在大鼠后爪体积变化方面的对比。

[图3]曲线图显示胶原诱导的关节炎发作之后，受试物质处理组和对照组之间在关节炎评分变化方面的对比。

[图4]曲线图显示受试物质处理组和对照组之间在人B淋巴瘤异种移植物模型方面的对比。

本发明的最佳实施方式

用于本发明的杂环化合物是通式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，

其中，

X代表氮原子或CH；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

在上述通式中，“C₁-C₆”没有任何限制地表示具有1至6个碳原子的基团。“C₁-C₆烷基”包括直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。“C₁-C₆烷氧基”包括具有直链或支链的烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基等等。“羟基C₁-C₆烷基”表示具有与上述“C₁-C₆烷基”所定义的基团中的任意碳原子键合的羟基的基团。

当上述杂环化合物的结构中具有不对称碳原子时，存在来自该不对称碳原子的异构体及其混合物(外消旋化合物)，并且这些化合物中的任一化合物均包括在本发明的化合物中。

另外，作为本发明的有效成分使用的所述杂环化合物可以以酸加合盐的形式作为药物可接受的盐。合适的酸加合盐包括无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐等等以及所述有机酸盐例如醋酸盐、草酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等等。

可用作本发明的有效成分的化合物包括，但不限于如下杂环化合物：

2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物1)

2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物2)

4，6-二吗啉代-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物3)

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物4)

2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物5)

2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物6)

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-哌啶子基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物7)

2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物8)

2-(2-二氟甲基-6-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物9)

2-(2-二氟甲基-4-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物10)

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶(化合物11)

2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物12)

2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物13)

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物14)

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物15)

2-(2-二氟甲基-6-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物16)

2-(5-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二(2，6-二甲基-吗啉代)嘧啶(化合物17)

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物18)

2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基-吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物19)

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物20)

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物21)

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物22)

2-(2-二氟甲基-5-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物23)

2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基-吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物24)

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂卓-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物25)

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物26)

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物27)

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物28)

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-苄基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物29)

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物30)

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物31)

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物32)

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物33)

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物34)

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物35)

2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物36)

2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基-吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物37)

2-(2-二氟甲基-4-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物38)

如在下文所述的实施例中所证实的，本发明的药剂抑制由Con A、LPS、抗IgM抗体、抗CD3抗体+抗CD28抗体诱导的T细胞和B细胞的活化，因此对免疫细胞表现出PI3K抑制行为。因此，本发明的药物可用于治疗和预防归因于PI3K机能亢进的免疫系统病症。

归因于PI3K机能亢进的免疫系统病症可以是：诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征等自身免疫性疾病；诸如葡萄膜炎、肾小球肾炎、甲状腺炎、胰腺炎、骨破坏等与自身免疫性疾病有关的器官功能紊乱；组织移植后的排斥反应、骨髓移植后的移植物抗宿主病；诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病；诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如慢性阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；过敏性结膜炎或鼻炎；诸如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、髓性白血病等源于免疫细胞的血液瘤；革兰氏阴性菌或冠状病毒感染触发的脓毒症、严重急性呼吸综合征、暴发性肝炎等等。

尽管本发明的药剂可应用于哺乳动物，如人、狗、猫、兔、仓鼠、大鼠、小鼠等等，下面将特别解释应用于人的给药方案、制剂及剂量。

本发明的药剂可以通过口服或肠胃外给药，以及片剂、包衣片剂、粉末状药物、颗粒剂、胶囊剂、微胶囊剂、浆剂等可用作口服给药的剂型，而滴眼剂、吸入剂、可注射形式(包括应用时溶解的用于注射的冻干剂)、栓剂、泥敷剂等可用作肠胃外给药的剂型。使用诸如乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、结晶纤维素、高岭土、碳酸钙、滑石粉、硬脂酸镁、蒸馏水或盐水等药物可接受的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助悬剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂及分散剂可以影响这些剂型的配制。

当以口服剂型应用时，有效成分的剂量根据患者的症状、年龄、体重等而不同，但对于体重60kg的成人，可将10-500mg的日剂量以2-3份形式给药。另外，在眼用溶液、吸入至肺或鼻腔和注射至发炎的关节腔的情况下，剂量也根据患者的症状而不同，但对于成人，可将1-100μg的日剂量以2-3份给药。

实施例

制备实施例

根据专利文献3、4和5的实施例中公开的方法制备通式(I)所示的杂环化合物的某些实例，并将其描述如下。

参考专利文献1-3进行合成。

制备实施例1

2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物1)

熔点：218-20℃(分解)

NMR(CDCl₃)δ：3.03(3H，s)，3.7-3.9(16H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)

MS m/z：381(M⁺)

制备实施例2

熔点：147-150℃

NMR(CDCl₃)δ：1.1-1.5(6H，m)，2.7-3.0(1H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.7-4.0(8H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.4-4.7(2H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.98(1H，s)

制备实施例3

熔点：208-210℃(分解)

NMR(CDCl₃)δ：3.7-3.9(16H，m)，4.59(1H，t，J＝6Hz)，5.15(2H，d，J＝7Hz)，7.2-7.4(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)

MS m/z：397(M⁺)

制备实施例4

熔点：211-214℃

NMR(CDCl₃)δ：3.79(8H，t，J＝4Hz)，3.88(8H，t，J＝4Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.56(1H，t，J＝53Hz)，7.88(1H，d，J＝7Hz)，8.32(1H，d，J＝7Hz)

MS m/z：417(M⁺)

制备实施例5

2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物5)

熔点：237-239℃

NMR(CDCl₃)δ： 3.59(8H，t，J＝5Hz)，3.84(8H，t，J＝5Hz)，5.46(1H，s)，6.65(2H，brs)，7.06(1H，t，J＝7Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.37(1H，d，J＝7Hz)，8.1(1H，d，7Hz)

MS m/z：381(M⁺)

制备实施例6

2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物6)

熔点：298-300℃(分解)

NMR(CDCl₃)δ：3.7-3.9(16H，m)，6.74(2H，brs)，7.05(1H，t，J＝7Hz)，7.20(1H，t，J＝7Hz)，7.39(1H，d，J＝7Hz)，8.20(1H，d，7Hz)

MS m/z：382(M⁺)

制备实施例7

熔点：190-192℃

NMR(CDCl₃)δ：1.5-1.8(6H，m)，3.7-3.9(12H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.61(1H，t，J＝54Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.34(1H，d，8Hz)

MS m/z：415(M⁺)

制备实施例8

2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6- 吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物8)

熔点：220-222℃(分解)

NMR(CDCl₃)δ：1.22(3H，d，J＝9Hz)，1.26(3H，d，J＝9Hz)，3.1-3.4(1H，m)，3.5-4.1(11H，m)，4.3-4.5(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝2Hz，J＝9Hz)，7.49(1H，t，J＝54Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，7.64(1H，d，J＝2Hz)

MS m/z：460(M⁺)

制备实施例9

熔点：222-224℃

NMR(CDCl₃)δ：1.46(3H，t，J＝7Hz)，3.7-3.9(16H，m)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，7.00(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.52(1H，t，J＝54Hz)，7.74(1H，d，J＝9Hz)，7.89(1H，d，J＝3Hz)

MS m/z：461(M⁺)

制备实施例10

熔点：259-260℃

NMR(CDCl₃)δ：2.72(3H，s)，3.7-3.9(16H，m)，7.1-7.5(2H，m)，7.56(1H，t，J＝54Hz)，8.15(1H，d，8Hz)

MS m/z：431(M⁺)

制备实施例11

熔点：265-267℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.7-3.9(16H，m)，3.86(3H，s)，7.02(1H，dd，J＝3，9Hz，)，7.52(1H，t，J＝53Hz，)，7.75(1H，d，J＝9Hz，)，7.91(1H，d，J＝3Hz，)

MS m/z：447(M⁺)

制备实施例12

熔点：272-274℃

NMR(CDCl₃)δ：3.7-3.9(16H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.54(1H，t，J＝54Hz)，8.20(1H，d，8Hz)

MS m/z：433(M⁺)

实施例13

熔点：226-227℃(分解)

NMR(CDCl₃)δ：1.28(6H，s)，3.6-3.8(14H，m)，6.7-6.8(1H，m)，7.2-7.7(3H，m)

MS m/z：460(M⁺)

实施例14

熔点：214-216℃(分解)

NMR(CDCl₃)δ：3.7-3.9(16H，m)，4.48(2H，brs)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，t，J＝8Hz)，7.55(1H，t，J＝54Hz)，7.64(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：432(M⁺)

制备实施例15

熔点：＞250℃

NMR(DMSO-d₆)δ：3.70-3.90(16H，m)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，t，J＝8Hz)，7.70(1H，t，J＝54Hz)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，10.24(1H，brs)

MS m/z：433

制备实施例16

熔点：＞250℃

NMR(DMSO-d₆)δ：3.70-3.90(16H，m)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，t，J＝54Hz)，7.73(1H，s)，9.81(1H，brs)

MS m/z：433

制备实施例17

2-(5-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二(2，6-二甲基吗啉代)-嘧啶(化合物17)

熔点：157-160℃

NMR(CDCl₃)δ：1.30(6H，d，J＝9Hz)，2.6-2.8(4H，m)，3.6-4.2(8H，m)，5.45(1H，s)，6.7-6.8(1H，m)，7.5-7.7(2H，m)，7.42(1H，t，J＝53Hz)

MS m/z：487(M⁺)

制备实施例18

熔点：＞250℃

NMR(DMSO-d₆)δ：3.60-3.80(16H，m)，5.98(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，t，J＝8Hz)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，t，J＝54Hz)，10.17(1H，brs)

MS m/z：432

制备实施例19

2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物19)

(1)将6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑(500mg，2.3mmol)溶于丙酮(50ml)中，在-15℃下加入2，4-二氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(542mg，2.3mmol)，然后进一步加入碳酸钾(500mg)。在逐渐升高温度至室温后，使混合物室温搅拌5小时。真空蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，得到2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(272mg，收率28％)。

(2)将所得到的2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(150mg，0.36mmol)溶于DMF(6ml)中，在-15℃下向其加入2，2-二甲基吗啉盐酸盐(150mg，1.0mmol)，然后进一步加入碳酸钾(500mg)。室温搅拌过夜后，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取数次，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到无色结晶状标题化合物(130mg，收率73％)。

熔点：238℃(分解)

NMR(CDCl₃)δ：1.27(6H，s)，3.68(2H，s)，3.7-3.9(12H，m)，6.82(1H，d，J＝2.3Hz)，7.42(1H，dt，J＝9.6Hz，J＝53Hz)，7.50(1H，d，J＝2.3Hz)

MS m/z：494(M⁺)

制备实施例20

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物20)

熔点：245℃(分解)

NMR(CDCl₃)δ：1.9-2.1(4H，m)，3.5-4.0(12H，m)，4.7-4.8(1H，m)，5.1-5.3(1H，m)，6.89(1H，d，J＝9Hz)，7.30(1H，t，J＝9Hz)，7.50(1H，brs)，7.55(1H，t，J＝54Hz)，7.83(1H，d，J＝9Hz)

MS m/z：447(M⁺)

制备实施例21

熔点：185-187℃

NMR(CDCl₃)δ：1.29(6H，s)，3.48(2H，s)，3.59-3.64(6H，m)，3.81-3.87(6H，m)，5.47(1H，s)，6.86(1H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.49(1H，t，J＝53Hz)，7.72(1H，d，8Hz)

MS m/z：460(M⁺)

制备实施例22

熔点：204-206℃

NMR(CDCl₃)δ：1.48(6H，s)，3.50(2H，s)，3.6-3.8(6H，m)，3.8-4.0(6H，m)，5.76(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7Hz)，7.29(1H，d，J＝7Hz)，7.49(1H，t，J＝54Hz)，7.66(1H，d，7Hz)

MS m/z：460(M⁺)

制备实施例23

熔点：206-207℃

NMR((CD₃)₂CO)δ：1.17(6H，d，J＝6Hz)，2.5-2.8(4H，m)，3.6-4.4(10H，m)，5.95(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，t，J＝8Hz)，7.66(1H，t，J＝53Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，8.9(1H，s)

MS m/z：447(M⁺)

制备实施例24

2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物24)

(1)将2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑(9.03g，45.6mmol)溶于DMF(100ml)中，加入60％NaH(1.82g，45.6mmol)并搅拌30分钟。在冰冷却下，将该反应混合物加入到2，4，6-三氯嘧啶(15.7g，92.1mmol)溶于DMF(100ml)而形成的溶液中，在冰浴上搅拌30分钟，然后进一步室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水，过滤出沉淀的晶体，用己烷和乙醚充分洗涤，然后风干得到2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶(12.3g，收率78％)。

(2)将所得到的2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶(12.3g，35.7mmol)溶于DMF(150ml)中，室温下加入顺-2，6-二甲基吗啉(6.63ml，53.7mmol)，然后进一步加入碳酸钾(7.35g)。室温搅拌30分钟后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取数次，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在真空蒸发溶剂后，残余物用己烷然后依次用醚充分洗涤，然后风干得到4-氯-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，6-二甲基-吗啉代)嘧啶(14.4g，收率95％)。

(3)向所得到的4-氯-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶(14.4g，34mmol)中加入吗啉(275ml，3.15mol)，并室温搅拌30分钟，然后在80℃下进一步搅拌30分钟。向反应溶液中加入水，过滤出沉淀的晶体，然后依次用己烷、醚和乙酸乙酯充分洗涤，并风干得到2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基-吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(13.7g，收率86％)。

熔点：180-181℃

NMR(CDCl₃)δ：1.28(6H，d，J＝6Hz)，2.6-2.7(2H，m)，3.6-3.7(6H，m)，3.80-3.86(4H，m)，4.04(3H，s)，4.10-4.14(2H，m)，5.49(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，t，J＝52Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：474(M⁺)

制备实施例25

熔点：235-37℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.7-2.8(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.8-4.2(12H，m)，5.97(1H，brs)，7.2-7.5(2H，m)，7.52(1H，t，J＝54Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)

MS m/z：444(M⁺)

制备实施例26

熔点：219-21℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.4-3.5(2H，m)，3.7-4.1(16H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.59(1H，t，J＝50Hz)，7.8-8.0(1H，m)8.3-8.4(1H，m)

MS m/z：431(M⁺)

制备实施例27

熔点：174-77℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.6-2.7(8H，m)，3.6-3.9(12H，m)，3.91(1H，br)，7.3-7.5(2H，m)，7.58(1H，t，J＝54Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)

MS m/z：460(M⁺)

参见专利文献4。

制备实施例28

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶

(1)将4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基苯并咪唑(1.49g，5.0mmol)溶于DMF(10ml)中，室温下加入2，4，6-三氯嘧啶(0.91g，5.0mmol)，然后进一步加入碳酸钾(0.55g)，将混合物搅拌5小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取数次，用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到2-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶(1.12g，收率50％)。

(2)将所得到的2-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶(386mg，0.87mmol)溶于DMF(6ml)中，室温下加入2-吡咯烷甲醇(0.13ml，1.3mmol)，然后进一步加入碳酸钾(179mg)。室温搅拌混合物30分钟后，向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取数次，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在真空蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到2-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟基-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯嘧啶(291mg，收率64％)。

(3)向所得到的2-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-6-氯嘧啶(281mg，0.54mmol)中加入吗啉(4.4g，50mmol)，且将混合物室温搅拌9小时。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取数次，用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)，得到2-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟基-甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶(216mg，收率72％)。

将2-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶(213mg，0.38mmol)溶于无水THF(7ml)中，室温下加入四-正丁基氟化铵(0.4ml)(1M THF溶液)，并将混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取数次，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，得到无色结晶状标题化合物(101mg，收率60％)。

熔点：195-198℃

NMR(CDCl₃)δ：2.0-2.1(4H，m)，3.4-4.0(12H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，5.36(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，brs)，7.58(1H，t，J＝54Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：446(M⁺)

参考专利文献4实现所述制备。

制备实施例29

2-(5，6-二甲基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪

熔点：217-220℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.39(3H，s)，2.40(3H，s)，3.7-3.9(16H，m)，7.53(1H，t，J＝54Hz)，7.62(1H，s)，8.12(1H，s)

MS m/z：445(M⁺)

制备实施例30

2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(STK922)

熔点：256℃(分解)

NMR (CD₃OD-CDCl₃(1∶1))δ：1.9-2.2(4H，m)，3.68(2H，s)，3.5-4.0(11H，m)，4.39(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝2.1Hz)，7.58(1H，t，J＝53Hz)，7.64(1H，d，J＝2.1Hz)

MS m/z：480(M⁺)

制备实施例31

2-(4-氯-2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪

熔点：＞250℃

NMR(CDCl₃)δ：3.7-3.9(16H，m)，5.63(1H，s)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.51(1H，t，J＝53Hz)，8.14(1H，d，J＝9Hz)

MS m/z：467(M⁺)

制备实施例32

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物28)的合成

将6-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪(3.66g，10mmol)、1-乙酰基哌嗪(1.40g，11mmol)、碳酸钾(1.38g，10mmol)与DMF(30ml)的混合物室温搅拌16小时。将该反应混合物倾入水中，并用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，且残余物用硅胶柱纯化，得到无色结晶状4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(4.08g，9.0mmol)，收率90％。

自然地，带有这种哌嗪基团的三嗪或嘧啶衍生物也可以按照下述方案来合成。

例如，将6-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪(3.66g，10mmol)、哌嗪(3.45g，40mmol)与丙酮(50ml)的混合物室温搅拌16小时。将该反应混合物倾入水中，将沉淀的晶体过滤，并用甲醇洗涤，得到无色结晶状2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪(3.87g，9.3mmol)，收率93％。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.8-4.1(16H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.59(1H，t，J＝54Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)

MS m/z：416(M⁺)

向2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪(417mg，1.0mmol)和THF(10ml)的混合物中滴加乙酰氯(0.14ml，2.0mmol)。将该反应混合物室温搅拌22小时。将反应混合物倾入水中，并用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物用硅胶柱纯化，得到无色结晶状目标化合物4-(4-乙酰基哌嗪-1- 基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(354mg，7.7mmol)，收率77％。

熔点：223℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.18(3H，s)，3.6-4.0(16H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.55(1H，t，J＝53.5Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)

MS m/z：458(M⁺)

以类似于制备实施例34的方式制备下列化合物。

制备实施例33

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪

熔点：228-30℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.8-4.1(16H，m)，7.2-7.5(2H，m)，7.54(1H，t，J＝54Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.17(1H，s)，8.3-8.4(1H，m)

MS m/z：444(M⁺)

制备实施例34

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪

熔点：255-57℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.5-3.9(14H，m)，6.48(1H，brs)，7.2-7.5(2H，m)，7.59(1H，t，J＝54Hz)，7.8-7.9(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)

MS m/z：430(M⁺)

制备实施例35

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪

熔点：230-32℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.5-3.9(12H，m)，7.2-7.5(2H，m)，7.59(1H，t，J＝55Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)

MS m/z：444(M⁺)

制备实施例36

熔点：178-181℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.81(2H，s)，3.5-3.9(16H，m)，7.2-7.5(7H，m)，7.52(1H，t，J＝54Hz)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：534(M⁺)

制备实施例37

熔点：79-81℃

NMR(CDCl₃)δ：2.19(3H，s)，2.60(2H，s)，3.70-4.00(16H，m)，7.30-7.50(2H，m)，7.57(1H，t，J＝54Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：472

制备实施例38

熔点：220-222℃

NMR(CDCl₃)δ：3.80-4.00(16H，m)，6.53(1H，d，J＝2Hz)，7.01(1H，d，J＝2Hz)，7.30-7.60(4H，m)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，8.34(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：510

制备实施例39

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物32)

熔点：203-205℃

NMR(CDCl₃)δ：2.90(6H，s)，3.30-3.40(4H，m)，3.80-4.00(12H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.56(1H，t，J＝54Hz)，7.89(1H，d，8Hz)，8.34(1H，d，8Hz)

MS m/z：487

制备实施例40

熔点：72-75℃

NMR(CDCl₃)δ：3.46(3H，s)，3.60-4.00(16H，s)，4.17(2H，s)7.30-7.50(2H，m)，7.55(1H，t，J＝54Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.34(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：488

制备实施例41

NMR(CDCl₃)δ：1.17(2H，m)，2.60-2.70(4H，m)，4.70(1H，brs)，3.50-4.00(16H，m)，7.30-7.50(2H，m)，7.56(1H，t，J＝54Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：474

制备实施例42

熔点：198-202℃

NMR(CDCl₃)δ：1.20(3H，t，J＝7Hz)，2.42(2H，q，J＝7Hz)， 3.50-4.00(16H，m)，7.30-7.50(2H，m)，7.56(1H，t，J＝54Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：472

制备实施例43

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪

熔点：255-260℃

NMR(CDCl₃)δ：3.59(4H，brs)，3.76(3H，s)，3.70-3.95(12H，s)，7.30-7.50(2H，m)，7.55(1H，t，J＝54Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.34(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：474

以类似于制备实施例24的方式制备下述化合物。

制备实施例44

熔点：166-168℃

NMR(CDCl₃)δ：1.30(6H，s)，3.49(2H，s)，3.4-3.9(12H，m)，4.05(3H，s)，5.47(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.41(1H，t，J＝54Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：474(M⁺)

制备实施例45

2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物37)

熔点：176-178℃

NMR(CDCl₃)δ：1.20(3H，d，J＝5Hz)，1.22(3H，d，J＝5Hz)，3.6-3.7(1H，m)，3.6-4.1(13H，m)，4.05(3H，s)，5.47(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝53Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：474(M⁺)

制备实施例46

熔点：114-116℃

NMR(CDCl₃)δ：1.56(3H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，s)，3.5-3.9(12H，m)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，5.47(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，t，J＝8Hz)，7.41(1H，t，J＝53Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)

MS m/z：488(M⁺)

药物有效性测定

下面，将在下文中描述用于通式(I)所示的杂环化合物的药效和毒性的分析方案及其结果。在这里，每种受试物质的化合物编号与上述每种杂环化合物指定的化合物编号相对应。

测定实施例1

小鼠脾细胞的增殖抑制测定

将从C57BL/6N雌性小鼠(8周龄，购自Charles River Laboratories Japan Inc.)中制备的脾细胞(2×10⁶细胞/mL)悬浮于RPMI 1640培养基(含有10％胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸、4.5g/L葡萄糖、100单位/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素)中，并以0.225mL每孔接种于96孔板的孔中。向孔中分别加入受试物质的系列稀释液，然后加入伴刀豆球蛋白A(Con A，3μg/mL)、脂多糖(LPS，100μg/mL)或抗小鼠IgM抗体(100μg/mL)。然后，在5％二氧化碳和37℃的温度的条件下孵育3天。然后，以50μL每150μL加入Alamar Blue溶液，在培养1天后，采用530nm的激发波长由Cytoflour 4000(Applied Biosystems)测定590nm处的荧光强度。结果显示于表1中，显示均三嗪类似物抑制由Con A、LPS或抗IgM抗体诱导的小鼠脾细胞的增殖。

[表1]

受试化合物	Con A应答的抑制	LPS应答的抑制	抗IgM抗体应答的抑制
				化合物1	+	+	nd
化合物2	+	+	+
				化合物3	+	+	nd
化合物4	++	++	++
				化合物5	+	+	+
化合物6	+	+	+
				化合物7	+	+	+
化合物8	++	+	++
				化合物9	++	++	++
化合物10	+	±	+
				化合物12	++	++	++
化合物13	++	++	++
				化合物17	+	±	+
化合物19	++	++	nd
				化合物20	+++	+++	+++
化合物21	+++	+++	+++
				化合物22	+++	+++	+++
化合物24	+	+	+
				化合物25	++	+	nd
化合物26	+++	++	nd
				化合物27	+++	+	nd
化合物28	+++	++	nd

评价标准：±：10μM＜IC50≤100uM

+：0.1μM＜IC50≤10μM

++：0.001μM＜IC50≤0.1μM

+++：IC50≤0.001μM

nd：未测试

测定实施例2

人外周血单核细胞的增殖抑制测定

将收集自健康个体的4mL血液置于3mL的MonoPoly分离培养基上，离心分离后，收集单核细胞(PBMC)部分。用盐水洗涤后，将PBMC(1×10⁵细胞/mL)悬浮于RPMI 1640培养基(含有10％胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸和4.5g/L葡萄糖)中。然后，在向该悬浮液中加入抗CD28抗体(1μg/mL)后，将其以0.135mL每孔的容量接种在抗人CD3T细胞活化平皿(BD Bioscience)上。然后，向孔中分别加入受试物质的系列稀释液，并在5％的二氧化碳和37℃温度的条件下孵育。3天后，以50μL每孔加入Alamar Blue溶液，并在孵育1天后，采用530nm的激发波长由Cytoflour 4000(Applied Biosystems)测定590nm处的荧光强度。结果显示于表2中，显示均三嗪类似物抑制由抗CD3抗体和抗CD28抗体诱导的人T细胞的生长。

[表2]

测定实施例3

人外周血单核细胞的活化抑制测定

按照测定实施例2的方法，从人外周血中分离PBMC(2×10⁶细胞/mL)，将其悬浮于RPMI 1640培养基含有10％胎牛血清、10mMHEPES、1mM丙酮酸和4.5g/L葡萄糖)中，并以0.225mL每孔接种于96孔板的孔中。将受试物质分别加入到孔中，然后加入抗CD3抗体(2μg/mL)和抗CD28抗体(1μg/mL)。然后，在5％二氧化碳和37℃温度的条件下孵育6小时后，由流式细胞仪分析CD40L和CD69、活化标记的表达。结果是当细胞被抗CD3抗体和抗CD28抗体二者刺激，在14.4％的PBMC上CD40L被表达，其也是CD4阳性的。然而，当细胞用受试物质处理时，表达CD40L的细胞比例下降(ZSTK 474：4.9％；913：3.7％，1213：3.6％)。尽管在28.8％(CD4-阳性)和50.9％(CD4-阴性)PBMC上CD69被表达，当该细胞用受试物质处理时，表达CD69的CD4-阳性细胞(ZSTK 474：18.8％，913：10.1％，1213：17.7％)及CD4-阴性细胞(ZSTK 474：17.7％，913：10.5％，1213：22.4％)的比例下降。因此，均三嗪类似物显示出抑制淋巴细胞的活化(图1)。

测定实施例4

佐剂诱导的关节炎抑制作用

将悬浮于弗氏不完全佐剂中的冻干的乳酪分支杆菌(Mycobacterium butyricum)皮下给药于Lewis雄性大鼠(7周龄，购自Charles River Laboratories Japan Inc.)的尾根部，以诱发佐剂诱导的关节炎。然后在佐剂诱导的关节炎诱发后10天，将悬浮于0.5％基丙基纤维素(HPC)中的受试物质连续数天口服给药。另外，在关节炎发作之后，用后爪水肿体积测量仪(TK105，Physio-Tech)测量后爪的体积。结果是对于受试物质，如图2所示，对于本模型研究，第14天后与对照组相比确认了统计学上的显著效果(方差分析，邓奈特检验P＜0.05)。

测定实施例5

胶原诱导的关节炎抑制作用

将悬浮于弗氏不完全佐剂中的牛II型胶原在第1天和第21天时皮下给药于DBA1雄性小鼠(7周龄，购自Charles River Laboratories Japan Inc.)的尾根部。然后，从第28天起，当50％小鼠发展为关节炎时，将悬浮于0.5％羟丙基纤维素(HPC)中的受试物质连续数天口服给药。在这里，通过关节炎评分来评价有效性。具体地，对每一只爪，按照下述来评价关节炎程度：无症状：0；一个关节发红或肿胀：1；两个或更多关节发红或肿胀：2；整个爪发红或肿胀：3；以及整个爪最大限度发红或肿胀：4。结果显示，ZSTK 474以剂量-依赖性方式抑制胶原诱导的关节炎的进展。对于以50或100mg/kg上述化合物给药的组，第30天后，观察到统计学上的显著效果(邓奈特检验P＜0.05)。然而对于以50mg/kg上述化合物给药的组，第40天后情况恶化，并且第44天后与对照组相比没有观察到显著差异(图3)。

测定实施例6

家兔滑膜细胞增殖的抑制测定

将悬浮于HAM培养基(含有10％胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/mL卡那霉素)中的家兔滑膜细胞HIG-82(4×10⁴细胞/mL)以0.135mL每孔接种于96孔板的孔中。然后向孔中分别加入15μL的每一受试物质的系列稀释液，并在5％二氧化碳和37℃温度的条件下孵育。在第0天和第3天时以50μL每孔加入Alamar Blue溶液，并孵育1天，然后采用530nm的激发波长由Cytoflour 4000(Applied Biosystems)测定590nm处的荧光强度。如表3所示，证明均三嗪类似物抑制家兔滑膜细胞的细胞分裂。

[表3]

测定实施例7

同种异体混合淋巴细胞反应

将从C57BL/6N雌性小鼠(8-10周龄，购自Charles River Laboratories Japan Inc.)制备的脾细胞以及从BALB/c雌性小鼠(8-10周龄，购自Charles River Laboratories Japan Inc.)制备的外周淋巴结单核细胞分别用作刺激细胞和应答细胞。将所述细胞分别悬浮于RPMI1640培养基(含有10％胎牛血清、100单位/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素)中(2×10⁶细胞/mL)。然后，将用丝裂霉素C(50mg/mL，30分钟)处理的刺激细胞(50μL)加入到应答细胞(100μL)中。然后向孔中分别加入受试物质的系列稀释液，并在5％二氧化碳和37℃温度的条件下孵育86小时。最后，用BrdU细胞增殖试剂盒(Calbiochem)检测细胞增殖。结果如表4所示，发现均三嗪类似物抑制同种异体混合淋巴细胞反应。

[表4]

测定实施例8

对血液瘤细胞的增殖抑制活性

将悬浮于RPMI 1640培养基(含有10％胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸、4.5g/L葡萄糖、100单位/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素)中的Daudi细胞(5×10⁵细胞/mL)、Jurkat细胞(5×10⁵细胞/mL)、THP-1细胞(5×10⁵细胞/mL)、U 937细胞(5×10⁵细胞/mL)以及HL 60细胞(5×10⁵细胞/mL)以0.135mL每孔的容量接种于96孔板的孔中。以15μL每孔向孔中分别加入受试物质的系列稀释液，并在5％二氧化碳和37℃温度的条件下孵育3天。然后加入50μL的Alamar Blue溶液，孵育1天后，采用530nm的激发波长下由Cytoflour 4000(Applied Biosystems)测定590nm处的荧光强度。如表5所示，结果显示均三嗪类似物抑制血液瘤细胞的增殖。

[表5]

Nd：未测试。

测定实施例9

对人B淋巴瘤异种移植物模型的治疗作用

将培养在RPMI 1640培养基(含有10％胎牛血清、10mMHEPES、1mM丙酮酸、4.5g/L葡萄糖、100单位/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素)中的Daudi细胞(1×10⁷细胞/mL)皮下植入到8周龄的NOD/SCID小鼠胸腔中。第20天后，当肿瘤已经生长至约800mm³的体积时，将化合物8(400mg/kg)口服给药。结果如图4所示，在本模型中肿瘤体积的增加被抑制。

测定实施例10

暴发性肝炎模型

将BALB/c雄性小鼠(7周龄，购自Charles River Laboratories Japan Inc.)用于本实验中。将悬浮在5％HPC中的受试物质口服给药之后，将半乳糖胺(800mg/kg)和LPS(110μg/kg)腹膜腔内给药。然后，得到给药后72小时的存活率。结果如表6所示，受试物质改善了由半乳糖胺和LPS引起的致死作用。

[表6]

测定实施例11

单次口服给药的毒性试验

用SD雄性大鼠(6周龄，体重162-188g)考察了典型杂环化合物单次口服剂量毒性，结果是对于化合物8，甚至在1200mg/kg也没有观察到死亡的实例，并且对于化合物14，LD₅₀为600-900mg/kg。

测定实施例12

Ames试验

使用5株鼠伤寒沙门氏菌TA98、TA100、TA1535、TA1537和大肠埃杆菌WP2uvrA，按照预孵育方法测试受试物质(化合物8、化合物10、化合物12和化合物14)的诱变作用。结果是，不管有没有由于S-9引起的代谢活化，甚至在5000μg/平皿(最大剂量)中，也没有在任何测试菌株中观察到回复突变的菌落数目的增加，所以诱变作用是阴性的。因此，除了体内试验之外，如大鼠佐剂诱导的关节炎测定、小鼠胶原诱导的关节炎测定、人B型淋巴瘤异种移植物模型、暴发性肝炎抑制测定以及单次口服给药的毒性试验，发现均三嗪类似物是更安全的化合物。

本发明的药剂抑制由Con A、LPS、抗IgM抗体、抗CD3抗体+抗CD28抗体诱导的对T细胞和B细胞的应答，因此显示出对免疫细胞PI3K抑制作用。具体地，本发明的药物可用于治疗和预防归因于PI3K机能亢进的免疫系统病症。归因于PI3K机能亢进的免疫系统病症可以是：诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征等自身免疫性疾病；诸如葡萄膜炎、肾小球性肾炎、甲状腺炎、胰腺炎、骨破坏等与自身免疫性疾病有关的器官功能紊乱；组织移植后的排斥反应、骨髓移植后的移植物抗宿主病；诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎症性肠病；诸如牛皮癣或特应性皮炎的炎症性或过敏性皮肤病；诸如慢性阻塞性肺疾病或哮喘的炎症性或过敏性呼吸病症；过敏性结膜炎或鼻炎；诸如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、髓性白血病等源于免疫细胞的血液瘤；革兰氏阴性菌或冠状病毒感染触发的脓毒症、严重急性呼吸系统综合征、暴发性肝炎等等。

测定实施例13

测量血液水平的试验

用6周龄的BDF1雄性小鼠实施了药物动力学研究。将受试物质与2.5倍药物重量的羟丙基纤维素(低分子量形式)[HPC(L)]混合，并溶于二氯甲烷中。将溶剂蒸发至干。为了制备给药形式，将残余物悬浮在蒸馏水中以制备为20mg/mL的药物水平。将受试化合物以200mg/kg的剂量对已饿了16小时的小鼠强迫口服给药。给药后1小时，从两只小鼠的眼眶中采集血液以得到血清。向所得到的100μL血清中加入内标溶液和1ml的蒸馏水，然后用二乙醚提取。真空蒸发溶剂，将残余物溶于洗脱液中以制备用于HPLC测定的样品。用反相型柱进行HPLC，并用乙腈-磷酸盐缓冲液(pH 2.5)作为流动相。采用得自标准的回归曲线(Y＝aX+b)，计算样品血清中的药物水平。结果如下表7所示。

[表7]

如上述测试结果所示，与已知的对照化合物2、3和9相比，本发明的在哌嗪环的4位具有酰基基团的化合物在给药后1小时迅速显示高血液水平。

测定实施例14

对实体瘤细胞的增殖抑制活性

本试验所用的MCF-7细胞是从人乳腺癌中建立的，并在37℃和5％CO₂的条件下，在补加有10％胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素的MEM培养基中进行常规培养。将处于对数生长期的MCF-7细胞用胰岛素/EDTA处理以制备单细胞悬浮液，该单细胞悬浮液在MEM培养基(补加有10％胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素)中被调整至4.0×10⁴细胞/ml。将受试化合物溶于DMSO中并用RPMI 1640培养基(补加有10％胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素)稀释到2.0×10^-4至2.0×10^-9M的浓度。

将该细胞悬浮液以0.1ml每孔注入96孔微量培养板中，并培养24小时，以便使该细胞附着在微板上。然后加入0.1ml的样品溶液，并在37℃和5％COx下培养72小时。

从不同的样品浓度时的生长抑制来计算50％生长抑制浓度(GI₅₀μM)。结果如表8所示。

在前述中，当使用MCF-7以外的细胞时，使用下列培养基代替加入10％胎牛血清，并制备如下单细胞悬浮液。

PC-3前列腺癌细胞：F12K培养基中的10％胎牛血清，2×10⁴细胞的单细胞悬浮液；

A549肺癌细胞：DMEM培养基中的10％胎牛血清，1.5×10⁴细胞的单细胞悬浮液；

WiDr结肠癌细胞：MEM培养基中的10％胎牛血清，3×10⁴细胞的单细胞悬浮液；

B16F10黑素瘤细胞RPMI 1640培养基中10％的胎牛血清，1×10⁴细胞的单细胞悬浮液。

[表8]

GI₅₀(μM)

	PC-3	B16F10	WiDr	A549	MCF-7
						化合物25	0.27	3.21	0.92	0.99	0.98
化合物27	0.31	4.63	1.32	1.12	1.14
						化合物28	0.27	2.66	1.27	0.83	1.21
化合物29	0.32	3.93	2.58	1.32	0.70
						化合物30	0.77	3.32	3.74	1.52	0.41
化合物31	0.32	1.51	1.43	0.65	0.05
						化合物32	0.38	2.14	1.33	0.83	＜0.04
化合物33	0.51	2.91	1.46	1.05	＜0.04
						化合物34	0.55	2.91	2.07	1.38	0.14
化合物35	0.73	2.84	2.10	1.22	0.10

工业适用性

本发明的药剂可用于预防或治疗涉及PI3K的免疫系统病症，例如自身免疫性疾病、器官移植、过敏性或炎症性疾病、血液瘤、脓毒症等。此外，它们可用于治疗实体瘤。另外，它们可以用作用于治疗多种病症的PI3K抑制剂。

Claims

1.含有通式(I)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐作为有效成分的免疫抑制剂：

其中，

X代表氮原子或CH；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

R₆代表被一个或两个C₁-C₆烷基基团任选取代的吗啉代；被羟基C₁-C₆烷基任选取代的吡咯烷基；被一个或两个氧原子、羟基基团、甲酰基或C₁-C₆烷基任选取代的哌啶子基；被一个或两个氧原子任选取代，且4位的氮被选自甲酰基、C₁-C₆羟烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代的哌嗪基；或被一个或两个氧原子任选取代，且4位的氮被选自甲酰基、C₁-C₆羟烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基及取代的氨基甲酰基的取代基任选取代的1，4-二氮杂卓基。

2.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中R₁或R₂中任一个为羟基基团。

3.根据权利要求1或2所述的免疫抑制剂，其中R₁或R₂中任一个为羟基基团，且R₃为二氟甲基。

4.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中R₁和R₂均为氢，且R₃为二氟甲基。

5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的免疫抑制剂，其中R₆为4-乙酰基哌嗪。

6.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中所述杂环化合物选自：

2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-4-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-哌啶子基-1，3，5-三嗪；

2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-6-乙氧基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-4-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(6-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶；

2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(5-氧代-1，4-二氮杂卓-1-基)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-4-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶；

2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶；

2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-(2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶；

2-(5-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二(2，6-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶；

2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(6-氨基-4-氯-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(4-氯-2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(5，6-二甲基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

2-(4-氨基-2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代)-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰甲基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-(顺2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)嘧啶；

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)嘧啶；

7.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中所述杂环化合物选自：

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-吗啉代-1，3，5-三嗪；

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶；以及

2-(2-二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶。

8.根据权利要求1所述的免疫抑制剂，其中所述杂环化合物选自：

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；以及

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪。

9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的免疫抑制剂，其中所关注的病症为排斥反应或移植物抗宿主病；炎症性肠病；炎症性或过敏性皮肤病；炎症性或过敏性呼吸病症；自身免疫性疾病；恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病；脓毒症、暴发性肝炎。

10.根据权利要求9所述的免疫抑制剂，其中所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。

11.根据权利要求9所述的免疫抑制剂，其中所述炎症性或过敏性皮肤病为牛皮癣或特应性皮炎。

12.根据权利要求9所述的免疫抑制剂，其中所述炎症性或过敏性呼吸病症为阻塞性肺疾病或哮喘。

13.根据权利要求9所述的免疫抑制剂，其中所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征。

14.通式(II)所示的杂环化合物或其药物可接受的盐：

其中，

n代表0-2；

X代表氮原子或CH；

Y代表-(CH₂)n₁-，其中n₁为1-2；

R₄和R₅代表氢原子或C₁-C₆烷基基团；

R₇代表氢原子、C₁-C₆烷基基团、甲酰基、C₁-C₆羟烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆氧代烷基、芳香羰基、苄基羰基或取代的氨基甲酰基，前提是当n＝0及n₁＝1时，将氢原子或C₁-C₆烷基基团排除在外。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述杂环化合物是：

16.含有权利要求14或15所述化合物作为有效成分的抗肿瘤剂。