HK1117163B

HK1117163B - 作为毒蕈碱性受体拮抗剂的碳酰胺衍生物

Info

Publication number: HK1117163B
Application number: HK08112121.9A
Authority: HK
Inventors: Paul Alan Glossop; Simon John Mantell; Ross Sinclair Strang; Christine Anne Louise Watson; Anthony Wood
Original assignee: 辉瑞有限公司
Priority date: 2005-09-21
Filing date: 2006-09-01
Publication date: 2013-05-03

Description

作为毒蕈碱性受体拮抗剂的碳酰胺衍生物

技术领域

本发明涉及通式(I)的化合物：

其中，R¹、R²、R³、A、A¹、和p具有如下所示的意义；本发明还涉及用于制备这些衍生物的方法和中间体、含有这些衍生物的组合物、以及这些衍生物的应用。

背景技术

胆碱能毒蕈碱性受体是G-蛋白质偶合受体总科的成员，且进一步分成5个亚类，M₁至M₅。毒蕈碱性受体亚类在体内广泛且不同地表达。对于所有5个亚类，基因已被克隆，而且其中M₁、M₂和M₃受体已经在动物和人组织内广泛地通过药理表征。M₁受体在脑部(大脑皮质和海马回)、腺体、以及在交感和副交感神经的神经节中表达。M₂受体在心脏、后脑、平滑肌、和在自主神经系统的突触中表达。M₃受体在脑部、腺体、和平滑肌中表达。在气道中(airway)，刺激M₃受体引起气道平滑肌收缩，导致支气管痉挛，而在唾液腺中，刺激M₃受体增加了流体和粘液的分泌，导致流涎增加。人们认为在平滑肌中表达的M₂受体会引起收缩，而突触前的M₂受体是调节从副交感神经释放的乙酰胆碱。对在心脏中表达的的M₂受体加以刺激会产生心动过缓。

短效和长效的蕈毒素拮抗剂用于哮喘和COPD的管理；这些拮抗剂包括短效作用剂Atrovent(ipratropium bromide，异丙托溴铵)和Oxivent(oxitropium bromide，氧托溴铵)、以及长效作用剂Spiriva(tiotropium bromide，噻托溴铵)。这些化合物在吸入给药后产生支气管扩张。除了对呼吸量值的改善外，在慢性阻塞性肺病(COPD)中使用抗蕈毒素与对健康状况和生活质量分数的改善有关。因为毒蕈碱性受体在体内广泛分布，全身明显地曝露在蕈毒素拮抗剂下与例如口腔干燥、便秘、瞳孔放大、尿液滞留(这些主要都是被M₃受体的阻滞介导的)、和心动过速(被M₂受体的阻滞介导)的效果有关。在治疗量的现有临床应用的非选择性蕈毒素拮抗剂的吸入给药之后，普遍报导的副作用是口腔干燥，而虽然报导仅中等强度，但其确实限制给定的吸入药剂量。

因此，仍然需要例如在药效、药代动力学、或作用有效期方面具有适当药理概况的改进的M₃受体拮抗剂。因此，本发明涉及新型M₃受体拮抗剂。特别是，需要具有适用于通过吸入途径给药的药理概况的M₃受体拮抗剂。

科学文献公开了许多具有毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物。例如，EP0948964A1公开了下式的化合物：

其中，R表示氢原子、卤原子、或低级烷氧基。

发明内容

本发明涉及一种式(I)的化合物，或者如果合适的话，其药学可接受的盐或溶剂合物：

其中，

-R¹是CN或CONH₂；

-A选自

或

其中，^*和^**表示连接点，^**是与氧连接，

-R²和R³是甲基，或者当A是下式的基团时：

R²和R³也可以与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷环；

-p是0或1；

-A¹选自

a)苯基，所述苯基任选地不被取代或被1、2、或3个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、CN、CF₃、OR⁴、SR⁴、OCF₃、(C₁-C₄)烷基、和任选地不被取代或被OH取代的苯基；

b)萘基，所述萘基任选地不被取代或被1或2个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、CN、CF₃、OR⁴、SR⁴、OCF₃、和(C₁-C₄)烷基；

c)含有1、2、或3个独立地选自O、S、或N的杂原子的9或10元二环芳族杂环基，所述杂环基任选地不被取代或被1或2个独立地选自OR⁴、(C₁-C₄)烷基、和卤素的取代基团取代；

-R⁴是H或(C₁-C₄)烷基。

在上述通式(I)中，(C₁-C₄)烷基表示含有1、2、3、或4个碳原子的直链或支链基团。这也适用于如果其带有取代基或作为其它基团的取代基发生时，例如，在O-(C₁-C₄)烷基、S-(C₁-C₄)烷基等。合适的(C₁-C₄)烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。合适的O-(C₁-C₄)烷基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、和叔丁氧基等。

含有1、2、或3个独立地选自O、S、或N的杂原子的9或10元二环芳族杂环基的例子是吲哚基、异引哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并异噁二唑基、苯并噻二唑基、和苯并异噻二唑基。

优选的9或10元二环芳族杂环基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、异喹啉基、和喹啉基。特别优选苯并噁唑基。

卤素表示选自氟、氯、溴、和碘的卤原子。优选的卤素是氟和氯。

在上式(I)的化合物和用于其制备的中间体中，优选以下定义：

优选R¹是CONH₂。

优选R⁴是H或CH₃。

优选A¹是任选地不被取代或被1、2或、3个独立地选自F、Cl、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃、和CH₃的基团取代的苯基。更优选，A¹是任选地不被取代或者被1或2个独立地选自F、Cl、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃和CH₃的基团取代的苯基。

优选A¹是任选地不被取代或者被OH取代的萘基。

优选A¹是苯并噁唑基。

优选R²和R³是甲基。

在一个优选实施方式中，p是0。

在另一个优选实施方式中，p是1。

在一个优选实施方式中，式(I)的化合物(其中，A是下式的基团：具有以下(R)结构：

在一个优选实施方式中，式(I)的化合物(其中A是下式的基团：具有以下(S)结构：

根据本发明，优选的化合物是：

5-甲基-5-[(3S)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己腈；

5-甲基-5-[(3S)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己酰胺；

5-甲基-5-[(3R)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己腈；

5-甲基-5-[(3R)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-[(3S)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(3-羟基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-[(3R)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-[(3S)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(3-羟基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-甲基-5-[(3S)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(1，3-苯并噁唑-6-基氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3 S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(3-溴苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{(3S)-3-[(3′-羟基联苯基-4-基)氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{(3S)-3-[(3′-羟基联苯基-3-基)氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{(3S)-3-[(6-羟基-2-萘基)氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(2-羟基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(4-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(4-羟基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2二苯基己腈；

5-[(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(3-氯-4-甲氧基-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-[(3R)-3-(3-氯-4-甲氧基-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(3-羟基-5-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(3-羟基-2-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(2，4-二氯-5-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(4，5-二氯-2-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(3-氯-5-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(2-氯-3-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(4-氯-3-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(2-氯-5-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3R)-3-(3-氯-2-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈；

5-[(3R)-3-(3-氯-2-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3R)-3-(3-氯-2-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3 S)-3-(3-氟-5-羟基-苯氧基)-咯烷烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3R)-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈；

5-[(3R)-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3R)-3-(3-羟基-5-三氟甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(4-氟-3-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3S)-3-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[(3R)-3-(3-羟基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-{(3S)-3-[(3-溴苄基)氧基]吡吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-{(3S)-3-[(3′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-[(3S)-3-(联苯基-3-基甲氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-{(3S)-3-[(2′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-{(3S)-3-[(4-溴苄基)氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-{(3S)-3-[(3′-羟基联苯基-4-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-{(3S)-3-[(3′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{(3S)-3-[(4′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-{(3S)-3-[(4′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{(3S)-3-[(2′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{(3S)-3-[(3′-羟基联苯基-4-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(联苯基-3-基甲氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(4-氟-3-羟基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(3-氰基-5-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(2氰基-5-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{(3S)-3-[(7-羟基-2-萘基)氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(4-苯基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(3-氯-4-羟基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(3-氟-5-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酰胺；

5-[(3R)-3-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(2-氯-3-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(4-氯-3-羟基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(3-甲氧基-4-氯-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-[(3R)-3-(3-甲氧基-4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(3-羟基-4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(3-羟基-4-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(3-甲氧基-苄氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3R)-3-(2-氯-3-羟基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-甲基-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2，2-二苯基己腈；

5-{4-[(3-溴苄基)氧基]哌啶-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-{4-[(3-羟基苄基)氧基]哌啶-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-甲基-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2，2-二苯基己酰胺；

5-{4-[(3-溴苄基)氧基]哌啶-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[4-(2，4-二氯-5-羟基-苯氧基)-哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酸酰胺；

5-[4-(4-氰基-2，5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酸酰胺；

5-[4-(3-羟基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[4-(3-羟基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{4-[(3′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]哌啶-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-{4-[(3′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]哌啶-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-[3-(3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-[3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-甲基-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-2，2-二苯基己腈；

5-甲基-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(4-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈；

5-[3-(4-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(4-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(2-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{3-(2，4-二氯-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{3-(4，5-二氯-2-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈；

5-{3-(4-氯-3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{3-(4-氯-3-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(3-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[3-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈；

5-[3-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[3-(2-氯-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈；

5-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{3-(3-氟-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈；

5-[3-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{3-(3-氯-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈；

5-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-{3-(4-氟-2-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(2，6-二氯-3-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

4-{1-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁腈；

4-{1-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁酰胺；

4-{1-[3-(3-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁酰胺；

5-[3-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈；

5-[3-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[3-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈；

5-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[3-(2-氟-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[3-(4-氯-3-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

4-{1-[3-(4-氯-3-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁酰胺；

5-[3-(3-溴-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈；

5-[3-(3-溴-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[3-(3-溴-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁腈；

4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁酰胺；

4-{1-[3-(3-氟-4-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁酰胺；

5-[3-(3-氯-4-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[3-(4-氯-2-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[3-(2-氯-3-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[3-(3，5-二羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-[3-(3-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈；

5-{3-[(4-羟基苄基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈；和

5-[3-(4-羟基苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺。

更优选的化合物是：

5-甲基-5-[(3S)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己酰胺；

5-甲基-5-[(3R)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己酰胺；

5-[(3S)-3-(3-氟-5-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；

5-甲基-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2，2-二苯基己酰胺；

5-[4-(3-羟基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-甲基-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(2-氟-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺；和

5-[3-(4-氯-3-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺。

最优选的化合物是：

本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法、以及用于制备该化合物的中间体。特别是，本发明涉及以下中间体：

其中，A、p、和A¹如式(I)的化合物中所定义；

其中，A和R¹如式(I)的化合物中所定义；

其中，R¹、R²、和R³如式(I)的化合物中所定义，且LG是合适的离去基团如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；

其中，LG是合适的离去基团如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；和

其中，R²和R³如式(I)的化合物中所定义。

式(I)的化合物可以以各种不同方式制备。下列路径是说明制备这些化合物的一科方法；本领域技术人员将意识到其它路径同样是可实施的。

式(I)的化合物(其中，A是或)可以根据以下公开的路径制备：

流程1

其中，A是或

A¹和p如上式(I)的化合物中所定义，且

PG是合适的羧基保护基如甲基或叔丁基，且通常是叔丁基。

式(II)的化合物是市售的。

式(III)的化合物是市售的，或者其制备方法可以从文献中得知。

式(IV)的化合物可以通过处理步骤(i)而从式(II)和(III)的化合物制备：化合物(II)在合适的碱如氢氧化钾或氢氧化钠的存在下在合适的溶剂如甲醇、乙醇、或叔丁醇中在25℃或更高温度下用化合物(III)处理6-24小时。典型条件包括1.0当量的化合物(II)、0.05当量的氢氧化钾、和1.0当量的化合物(III)在叔丁醇中在25-60℃的温度下反应至多24小时。

式(V)的化合物可以通过处理步骤(ii)而从式(IV)的化合物制备。化合物(IV)的去保护可以使用如T.W.Greene和P.Wutz的“Protecting Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基)中所述的标准方法进行。当PG是叔丁基时，典型条件包括1.0当量的化合物(IV)在盐酸(4M，在二氧六环中)的存在下在二氯甲烷中在室温下反应至多18小时。

式(VI)的化合物可以如流程2所述制备：

流程2

式(VIa)的化合物是市售的，或者可以如流程2a所述制备。

流程2a

其中，A¹和p如上对式(I)的化合物所定义。在某些情况中，A¹可以用合适的保护基来保护。例如，当A¹含有酚时，其可以用合适的羟基保护基来保护。

PG’是合适的氨基保护基，例如，叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)，且通常是BOC。

X是合适的官能团，例如，羟基、氟、溴、氯、碘、邻甲磺酸酯，或邻甲苯磺酸酯，且通常是羟基或溴。

当PG’是BOC时，式(VIII)和(VIIIa)的化合物是市售的。

通式(IX)的化合物是市售的、在文献中已知的、或者是可以如流程3-5所示制备的。

流程3

其中，A¹如上式(I)的化合物所定义，或者可以任选地被保护起来。

式(IX)的化合物(其中，A¹如式(I)的化合物所定义，p是0，且X是OH)可以通过Baeyer-Villiger氧化反应及其后的水解反应(处理步骤(viii))而从式(XI)的化合物制备。典型条件包括1.0当量的化合物(XI)与3.0当量的3-氯过氧苯甲酸在合适的溶剂如二氯甲烷中在室温下反应18小时，然后在合适溶剂如甲醇中在室温下用合适的碱如三乙胺将该产物处理18小时。

流程4

式(IX)的化合物(其中，A¹含有适当保护的酚，p是0，且X是OH)可以通过处理步骤(ix)而从式(IXa)的化合物(其中，A¹含有酚，p是0，且X是OH)制备：加入合适的酚保护基如苄基。典型条件包括1.0当量的化合物(IXa)与1.0当量的苄基溴和1.0当量的合适的碱如碳酸铯在合适溶剂如二甲基甲酰胺中在80℃下反应30分钟。

或者，式(IX)的化合物(其中，A¹含有适当保护的酚，p是0，且X是OH)可以使用T.W.Greene和P.Wutz的“有机合成中的保护基”中所述的条件通过单-去保护作用而从式(Ixa)的化合物(其中，A¹含有适当保护的酚，p是0，且X是Ome)制备。

式(IX)的化合物(其中，A¹含有适当保护的酚，p是0，且X是F)可以通过处理步骤(ix)而从式(IXa)的化合物(其中，A¹含有酚，p是0，且X是F)制备：加入合适的酚保护基如甲基。典型条件包括1.0当量的化合物(IXa)与2.0当量的甲基碘和1.0当量的合适的碱如碳酸钾在合适溶剂如四氢呋喃中在室温下反应3小时。

流程5

式(IXa)的化合物(其中，p是1且X是OH)可以通过处理步骤(xi)而从式(XI)的化合物制备：用合适的还原剂如硼氢化钠还原醛。典型条件包括1.0当量的化合物(XI)与1.0当量的硼氢化钠在合适溶剂如乙醇中在室温下反应18小时。

式(XIV)的化合物(其中，R⁵表示合适的酸保护基如甲基、乙基、或烯丙基)可以通过处理步骤(x)而从式(XIII)的化合物制备：加入合适的保护基如烯丙基。典型条件包括1.0当量的化合物(XIII)与2.0当量的烯丙基溴和2.0当量的合适的碱如碳酸钾在合适溶剂如二甲基甲酰胺中在合适温度下反应18小时。

式(IXa)的化合物(其中，p是1且X是OH)可以通过处理步骤(xi)而从式(XIV)的化合物制备：用合适的还原剂如氢化锂铝还原酯。典型条件包括1.0当量的化合物(XIV)与2.0当量的氢化锂铝在合适溶剂如四氢呋喃中在0℃至室温下反应超过5小时。

式(IX)的化合物(其中，p是1且X是卤素)可以通过处理步骤(xii)而从式(IXa)的化合物(其中，p是1且X是OH)制备：使用合适的试剂如亚硫酰氯、二溴三苯基磷烷、或碘+三苯基膦(优选亚硫酰氯或二溴三苯基磷烷)在合适的溶剂如二氯甲烷或乙腈中将伯醇卤化。当X是溴时，典型条件包括1.0当量的化合物(IXa)与1.0当量的二溴三苯基磷烷在合适溶剂如乙腈中在室温下反应18小时。当X是氯时，典型条件包括1.0当量的化合物(IXa)与2.5当量的亚硫酰氯在二氯甲烷内在室温下反应10分钟。

式(X)的化合物(其中，p是0)可以通过处理步骤(vi)而从式(VIII)和(IX)的化合物(其中X是OH且p是0)制备：在合适的膦如三正丁基膦或三苯基膦以及合适的偶氮化合物如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、或偶氮二羧酸二叔丁酯的存在下在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、或N，N-二甲基甲酰胺中在25-115℃下在化合物(VIII)和(IX)之间进行1-48小时的Mitsunobu反应。典型条件包括1.0当量的化合物(VIII)、1.0当量的化合物(IX)、1.0-1.2当量的三苯基膦、和1.0-1.2当量的偶氮二羧二异丙酸酯在四氢呋喃中在25℃下反应至多18小时。式(Xa)的化合物(其中，p是0)可以使用相同条件从式(VIIIa)和(IX)的化合物制备。

式(X)的化合物(其中，p是1)可以通过处理步骤(vi)从式(VIII)和(IX)的化合物(其中，X是卤素且p是1)制备：用合适的强碱如氢化钠或叔丁醇钾处理化合物(VIII)、然后在合适的溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在0℃到室温的温度下用化合物(IX)淬火1-18小时。典型条件包括1.0当量的化合物(VIII)、1.0当量的氢化钠、和1.0当量的化合物(IX)在四氢呋喃内在0-25℃的温度下反应至多18小时。式(Xa)的化合物(其中，p是1)可以从式(VIIIa)和(IX)的化合物使用相同条件制备。

式(VI)的化合物可以通过处理步骤(vii)而从式(X)的化合物制备。化合物(X)的去保护可以使用T.W.Greene和P.Wutz的“有机合成中的保护基”中所述的标准方法实现。当PG’是BOC时，典型条件包括1.0当量的化合物(X)在盐酸(4M，在二氧六环中)的存在下在室温下进行至多18小时。式(VIa)的化合物可以从式(Xa)的化合物通过使用相同条件而制备。

式(VII)的化合物可以通过处理步骤(iii)而从式(V)和(VI)或(VIa)的化合物制备：在合适的偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺的存在下，任选地在催化剂如1-羟基苯并三唑水合物或1-羟基-7-偶氮苯并三唑的存在下，且任选地在叔胺如N-甲基吗啉、三乙胺、或N，N-二异丙基乙胺的存在下，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或二甲亚砜中，在环境条件下，将(V)和(VI)或(Via)偶联1-48小时。典型条件包括1.0当量的化合物(V)、1.0当量的化合物(VI)或(VIa)、以及1.0-1.2当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1.0-1.2当量的1-羟基苯并三唑水合物、和1.0-1.2当量的三乙胺在二氯甲烷中在室温下反应18小时。

式(Ia)的化合物可以通过处理步骤(iv)而从式(VII)的化合物制备。化合物(Ia)可以通过类似于Denton和Wood(Synlett，1999，1，55)所述的方法制备；化合物(VII)通常用合适的路易斯酸如氯化钛或氯化锆预先活化、然后用过量的合适有机金属试剂如MeMgCl或MeMgBr在合适的溶剂如四氢呋喃或二乙醚中在-78℃至25℃的温度下处理1-18小时。典型条件包括1.0当量的化合物(VII)、2当量的氯化锆、和9.0当量的MeMgCl在四氢呋喃中在-30℃下进行4-8小时。

式(Ib)的化合物可以通过在3-甲基-3-戊醇中在高温下用过量的氢氧化钾将化合物(Ia)水解至多24小时(处理步骤(v))而从式(Ia)的化合物制备。典型条件包括1.0当量的化合物(Ia)和20当量的氢氧化钾在3-甲基-3戊醇中在高温下进行至多24小时。

在另一个实施方式中，当p是1时，式(I)的化合物可以如流程6所述进一步官能化以提供式(Ic)的化合物。

流程6

其中，A是或且

R²和R³是甲基。

式(XV)的化合物可以通过处理步骤(xiii)而从式(I)的化合物(其中，p是1)制备。当R¹是CN时，苄基醚基的裂解通常是通过在合适的溶剂如二氯甲烷中在环境条件下用过量的氯化铁(III)将化合物(I)处理1-8小时以提供式(XV)的化合物来实现的。当R¹是CONH₂时，在合适的氢化反应催化剂如20％的Pd(OH)₂或10％的Pd/C的存在下、任选地在合适的酸如盐酸的存在下，在合适的溶剂如甲醇、乙醇、或四氢呋喃中，在高温下将化合物(I)用氢气处理1-18小时以提供式(XV)的化合物。

式(Ic)的化合物(其中，p是0)可以通过处理步骤(xiv)而从式(XV)的化合物和式(IX)的化合物(其中，p是0且X是OH)制备：使用为步骤(vi)所公开的条件。

式(Ic)的化合物(其中，p是0)可以通过处理步骤(xiv)而从式(XV)的化合物和式(IX)的化合物(其中，p是0且X是F)制备-用合适的强碱如氢化钠或叔丁醇钾处理化合物(XV)、然后在合适溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中在0℃到更高温度下用化合物(IX)淬火1-96小时。典型条件包括1.0当量的化合物(XV)、1.0至2.0当量的氢化钠、和1.0当量的化合物(IX)在N，N-二甲基甲酰胺中在0-60℃间的温度下处理18-96小时。

式(Ic)的化合物(其中，p是1)可以通过处理步骤(xiv)而从式(XV)的化合物和式(IX)的化合物(其中，p是1，且X是Cl、Br、I、邻甲磺酸酯、或邻甲苯磺酸酯)制备：用合适的强碱如氢化钠或叔丁醇钾处理化合物(XV)、然后在合适的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中在0℃到更高温度下用化合物(IX)淬火1-96小时。典型条件包括1.0当量的化合物(XV)、1.0至2.0当量的氢化钠、和1.0当量的化合物(IX)在N，N-二甲基甲酰胺中在0-60℃的温度下反应18-96小时。

在另一个实施方式中，式(I)的化合物可以如流程7所述进一步官能化以提供式(Id)的化合物。

流程7

其中，A是或

式(Id)的化合物(其中，A¹是被任选地不被取代或者被OH取代的苯基所取代的苯基)可以通过处理步骤(xv)而从式(I)的化合物(其中，A¹是被Cl、Br、或I取代的苯基)制备：在合适的溶剂如1，4-二氧六环或四氢呋喃中，在水、合适的碱(例如，碳酸钠或碳酸铯)、和钯催化剂(例如，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)，或四(三苯基膦)钯(0))的存在下，与化合物(XXX)进行Suzuki偶联反应。Suzuki偶联反应可以如下述文献中所述进行：Suzuki，A.Pure & Appl.Chem.1985，57，1749，及其中所含的参考文献；Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，4176，及其中所含的参考文献。典型条件包括1.0当量的化合物(I)、2.0当量的化合物(XXX)、2.0当量的碳酸钠、和0.05当量的钯催化剂在四氢呋喃和水中在高温下进行至多16小时。

化合物(XVI)是市售的，或者可以通过文献所述的方法制备。

式(Ic)和(Id)的化合物(其中，R¹是CONH₂)也可以通过在3-甲基-3-戊醇中在高温下用过量的氢氧化钾水解至多24小时而从式(Ic)和(Id)的化合物(其中，R¹是CN)制备。典型条件包括1.0当量的化合物(Ic)或(Id)(其中，R¹是CN)、和20当量的氯氧化钾在3-甲基-3-戊醇在回流下进行至多24小时。

式(I)的化合物(其中，A是)可以根据如下所公开的路径制备：

流程8

其中，LG代表合适的离去基团，例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选甲磺酸酯。

式(XVI)的化合物可以如WO2003037327的第83页所述制备。PG表示保护基，例如，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，优选叔丁氧基羰基。另外，式(XVI)的化合物可以根据下述方法制备：

式(XVIc)的化合物是市售的，或者可从文献中得知。式(XVIb)的化合物可以通过在合适的溶剂如二氯甲烷中在低温下使化合物(XVIc)与氯磺酰基异氰酸酯、甲酸、和吡啶反应2小时(处理步骤(xxi))而从式(XVIc)的化合物制备。典型条件包括1.0当量的化合物(XVIc)、1.5当量的氯磺酰基异氰酸酯、1.5当量的甲酸、和1.5当量的吡啶在二氯甲烷中在低温下进行2小时。

式(XVIa)的化合物可以通过在合适的溶剂如二氯甲烷中在室温下使化合物(XVIb)与氧化镁、碘苯二乙酸酯、和乙酸铑二聚物反应至多24小时(处理步骤(xxii))而从式(XVIb)的化合物制备。典型条件包括1.0当量的化合物(XVIb)、2.3当量的二氧化镁、1.1当量的碘苯二乙酸酯、和0.02当量的乙酸铑二聚物在二氯甲烷中在室温下反应18小时。

式(XVI)的化合物可以通过使用T.W.Greene和P.Wutz的“有机合成中的保护基”中所述的条件加入合适的保护基如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基(优选叔丁氧基羰基)而从式(XVIa)的化合物制备。典型条件包括1.0当量的化合物(XVIa)、1.2当量的二碳酸二叔丁酯、2.0当量的三乙胺、和0.2当量的4-二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中在室温下反应3小时。

式(XVII)的化合物可以从式(II)的化合物和式(XVI)的化合物通过处理步骤(xvi)而制备：

1)在强碱如叔丁醇钾或氢化钠的存在下，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在环境条件下或在高温下，使化合物(II)和(XVI)反应至多18小时。

2)使用T.W.Greene和P.Wutz的“有机合成中的保护基“中所述的合适条件(例如，在二氧六环或三氟乙酸中的4N盐酸，或在催化钯的存在下的氢化反应)除去保护基(当使用时)。典型条件包括1.2当量的化合物(II)、1.0当量的化合物、和1.2当量的叔丁醇钾在N，N-二甲基甲酰胺中在环境条件下进行至多18小时，然后在二氧六环中用4N盐酸处理。

式(XVII)的化合物是市售的。

式(XIX)的化合物可以从式(XVII)和(XVIII)的化合物通过处理步骤(xvii)制备：杂环的形成可以通过在合适的溶剂如甲醇或乙醇中在高温下在至多48小时内将化合物(XVII)与化合物(XVIII)亲核加成、然后原位闭环而实现。典型条件包括1.0当量的化合物(XVII)和1.1当量的化合物(XVIII)在甲醇内在高温下反应至多48小时。

式(XX)的化合物可以从式(XIX)的化合物通过处理步骤(xviii)制备：在合适的碱如Hunig碱、三乙胺、或吡啶的存在下、任选地在合适的溶剂如二氯甲烷或二乙醚中，在低温下使化合物(XIX)与甲磺酰氯/甲磺酸酐或甲苯磺酰氯反应1-2小时而加入合适的离去基团(LG)(例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。典型条件包括1.0当量的化合物(XIX)和3当量的甲磺酰氯在吡啶中在低温下进行至多1-2小时。

通式(XXI)的化合物是市售的，或者可从文献中得知。含有酚基的式(XXI)的化合物可以通过加入合适的酚保护基如烯丙基来加以保护。典型条件包括1.0当量的含酚的化合物(XXI)与1.0当量的烯丙基溴和1.0当量的合适的碱如碳酸钾在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中在室温下反应18小时。

或者，式(XXI)的化合物可以通过使用T.W.Greene和P.Wutz的“有机合成中的保护基”中所述的条件来对双保护的酚进行单去保护(mono-deprotection)而制备。

式(Ie)的化合物可以通过用合适的碱如碳酸铯或碳酸钠处理化合物(XXI)、然后在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中在高温下用化合物(XX)淬火至多18小时(处理步骤(xix))而从通式(XX)和(XXI)的化合物制备。典型条件包括1.0当量的化合物(XX)、3.0当量的碳酸钯、和3.0当量的化合物(XXI)在N，N-二甲基甲酰胺中在高温下进行至多18小时。

在另一个实施方式中，式(If)的化合物可以通过在高温下在3-甲基-3-戊醇中用过量的氢氧化钾将化合物(Ie)水解至多24小时(处理步骤(xx))而从式(Ie)的化合物制备。典型条件包括1.0当量的化合物(Ie)和20当量的氢氧化钾在3-甲基-3-戊醇中在高温下进行至多24小时。

另外，式(I)的化合物(其中，A是且R²和R³是甲基)可以如流程9中所述制备。

流程9

通式(V)的化合物可以如WO97/24325所述制备。

式(XXII)的化合物可以通过处理步骤(xxiv)而从通式(V)的化合物制备：羧酸(V)可以在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、或二氯甲烷中在环境温度下用合适的氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理至多8小时。典型条件包括1.0当量的化合物(V)和2当量的草酰氯在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下处理2小时。

式(XXIII)的化合物可以如J.Org.Chem.1991，56，6729-30中所述制备。

通式(XXIV)的化合物可以通过处理步骤(xxv)而从通式(XXII)和(XXIII)的化合物制备：在叔胺碱如N-甲基吗啉、三乙胺、或N，N-二异丙基乙胺的存在下，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或二氯甲烷中，在低温下使化合物(XXII)与化合物(XXIII)进行1-8小时的亲核取代反应。典型条件包括1当量的化合物(XXII)、1当量的化合物(XXIII)、和3当量的三乙胺在二氯甲烷中在低温下反应1小时。

通式(XXV)的化合物可以通过处理步骤(xxvi)使用在流程8中对步骤(xix)所述的条件而从通式(XXIV)和(XXI)的化合物制备。

式(Ie)的化合物可以使用流程1的步骤(iv)所公开的条件而从式(XXV)的化合物制备。

式(If)的化合物可以使用流程8的步骤(xx)所公开的条件而从式(Ie)的化合物制备。

另外，式(I)的化合物可以如流程1所公开的使用式(VIb)的中间体制备：

该中间体是市售的或可以从文献中得知。

步骤(iii)的典型条件包括1.0当量的化合物(V)、1.2当量的化合物(VIb)、1.0-1.2当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1.0-1.2当量的1-羟基苯并三唑水合物、和2.5当量的N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中在室温下反应18小时。

另外，式(Ie)的化合物(其中，p是1)可以如流程10所述制备：

流程10

其中，p是1，且Hal表示卤素，通常是氯或溴，优选氯。

式(XXVI)的化合物可以如流程5所述制备。

通式(Ie)的化合物可以通过下述方法从通式(XIX)和(XXVI)的化合物制备：在合适的溶剂如四氢呋喃中，在0℃到室温的温度下，用合适的强碱如氢化钠或叔丁醇钾处理化合物(XIX)，然后用化合物(XXVI)淬火1-8小时。典型条件包括1.0当量的化合物(XIX)、1.2当量的氢化钠、和1.5当量的化合物(XXVI)在四氢呋喃中在0-25℃的温度下反应至多1-2小时。

另外，式(If)的化合物可以如流程11所述制备。

流程11

其中，Hal代表卤素，通常是氯或溴，优选氯。

式(XXVII)的化合物通过下述方法从式(If)的化合物(其中，A¹代表苯基且p＝1)制备：使用T.W.Greene和P.Wutz的“有机合成中的保护基”中所述的标准氢化条件除去苄基。

式(If)的化合物使用步骤(xxix)所公开的条件而从式(XXVII)的化合物和式(XXVI)的化合物制备。

另外，式(If)的化合物可以如流程12所述制备。

流程12

式(XXVIII)的化合物可以通过流程8所述的处理步骤(xviii)而从式(XXVII)的化合物制备。

式(If)的化合物可以通过流程8所述的处理步骤(xix)而从式(XXVIII)的化合物和式(XXI)的化合物制备。

当A¹含有适当保护的酚时，将式(I)的化合物去保护以提供相应的酚。合适的保护基(PG”)包括甲基、苄基、烯丙基、和叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)。去保护可以使用T.W.Greene和P.Wutz的“有机合成中的保护基“中所述的标准方法实现。

当PG”是甲基时，该步骤的典型条件包括1.0当量的被保护的式(I)的化合物和1-4当量的1M的三溴化硼/二氯甲烷在合适的溶剂如二氯甲烷中在环境温度下反应1-18小时。

当PG”是烯丙基时，该步骤的典型条件包括1.0当量的被保护的式(I)的化合物和20当量的氢氧化钾在3-甲基-3-戊醇中在回流下反应1-24小时，然后分离残余物，并在水中在60℃下用盐酸(4M，在二氧六环中)处理20分钟。该步骤的另外条件包括1.0当量的被保护的式(I)的化合物、6当量的硼氢化钠、和0.1当量的四(三苯基膦)钯(0)在四氢呋喃中在高温下反应30分钟。

当PG”是TBDMS时，该步骤的典型条件包括1.0当量的被保护的式(I)的化合物和10当量的氟化铵在甲醇和水中在50℃下反应18-24小时。

式(I)的化合物的药学可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。

合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。其例子包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑横酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸酯、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、和羟萘甲酸盐。

合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。其例子包括铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇、和锌的盐。

还可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。

对于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药物盐手册：性质、选择和使用)(Wiley-VCH，2002)。

式(I)的化合物的药学可接受的盐可以通过三种方法的一种或多种制备：

(i)使式(I)的化合物与需要的酸或盐反应；

(ii)使用需要的酸或碱，从式(I)的化合物的合适前体中除去保护不稳定的酸或碱的保护基，或者使合适的环状前体如内酯或内酰胺开环；或

(iii)通过与合适的酸或碱反应或者通过合适的离子交换柱的方式而使式(I)的化合物的一种盐转化成另一种。

所有三种反应通常在溶液中进行。得到的盐可以沉淀出来，并且可以通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂回收。所得盐中的离子化程度可以在完全离子化到几乎非离子化之间变化。

本发明的化合物可以在完全非结晶到完全结晶的固态的连续区域中存在。术语“非结晶”是指这样的状态：其中材料在分子水平上缺乏长距离的有序性，并且根据温度可以显示固体或液体的物理性质。通常，这样的材料不会产生清晰的X-射线衍射图案，并且其虽然显示固体性质，但是在形式上更像液体。一经加热，会发生从固体到液体性质的改变，其特征在于状态的改变，通常是第二级(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指这样的固相：其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构且产生具有特定波峰的清晰的X-射线衍射图案。这种材料在充分加热时也会显示液体性质，但从固体变为液体的特征在于相变，通常是第一级(“熔点”)。

本发明的化合物还可以以非溶剂合物和溶剂合物的形式存在。术语“溶剂合物”在这里用于描述包括本发明的化合物和一种或多种药学可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子配合物。术语“水合物”在所述溶剂是水时使用。

有机水合物的目前可接受的分类是定义了隔离位置、通道、或金属离子配位的水合物者-参见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(药学固体的多晶现象)(Ed.H.G Brittain，MarcelDekker，1995)。隔离位置的水合物(isolated site hydrate)是其中水分子通过插入有机分子而被隔开不会彼此直接接触的水合物。在通道水合物(channel hydrate)中，水分子位于晶格通道中，在此它们与其它水分子相邻近。在金属离子配位水合物(metal-ion coordinated hydrate)中，水分子与金属离子结合。

当溶剂或水紧密结合时，配合物将具有与湿度无关的非常确定的化学计量。但是，当溶剂或水弱结合时，当在通道溶剂合物和吸湿性化合物中时，水/溶剂的含量将取决于湿度和干燥条件。在这些情况中，非化学计量将会是正常的。

本发明还包括多组份配合物(除了盐和溶剂合物之外)，其中药物和至少一种其它组份以化学计量或非化学计量的量存在。这种配合物包括包合物(药物-宿主包合配合物)和共结晶。后者通常限定为经由非共价相互作用结合在一起的中性分子组份的结晶配合物，但也可以是中性分子与盐的配合物。共结晶可以通过熔融结晶、从溶剂中重结晶、或者使多个组份一起物理研磨来制备：参见O.Almarsson和M.J.Zaworotko的Chem Commun，17，1889-1896，(2004)。对于多组份配合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月号)。

本发明化合物当经受适当条件时还可以以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态是处于真正的结晶态和真正的液态(熔融物或溶液)之间的中间状态。因温度改变而产生的介晶现象被称为“热致变性”，且因加入第二组份(例如，水或另一种溶剂)造成的介晶现象被称为“溶致变性(lyotropic)”。具有形成溶致变性中间相的可能性的化合物被称为“两性的”，其由具有离子性极性端基(polar header group)(例如，-COO^-Na⁺、-COO^-K⁺、或-SO₃ ^-Na⁺)或非离子性极性端基(例如，-N^-N⁺(CH₃)₃)的分子组成。对于更多的信息，参见N.H.Hartshorne和A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold，1970)。

在下文中，提到式(I)的化合物时均包括涉及其盐、溶剂合物、多组份配合物及其液晶，并且涉及其盐的溶剂合物、多组份配合物和液晶。

本发明的化合物包括如前所定义的式(I)的化合物(包括其所有多晶型物和结晶形态)、如后所定义的其前体药物和异构体(包括光学、几何、和互变异构体)、以及同位素标记的式(I)的化合物。

如所指示，所谓的式(I)的化合物的“前体药物”也在本发明的范围内。因此，式(I)的化合物的某些衍生物(其本身可以不具有或几乎不具有药理活性)在施用于身体中或身体上时可以通过例如水解裂解而转化成具有所需活性的式(I)的化合物。这些衍生物被称为“前体药物”。对于前体药物的使用的进一步信息可见：Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14册，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)。

根据本发明的前体药物可以例如通过下述方式生产：用本领域技术人员已知的某些部份代替式(I)的化合物中存在的适当官能团，例如，H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)所述的“前体部份”。

根据本发明的前体药物的某些例子包括

(i)其中式(I)的化合物含有羧酸官能团(-COOH)及其酯的情况，例如，其中式(I)的化合物的羧酸官能团的氢被(C₁-C₈)烷基代替的化合物；

(ii)其中式(I)的化合物含有醇官能团(-OH)及其醚的情况，例如，其中式(I)的化合物的醇官能团的氢被(C₁-C₆)烷酰基氧基甲基代替的化合物；和

(iii)其中式(I)的化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH₂或-NHR，其中R≠H)及其酰胺的情况，例如，其中依情况而定，式(I)的化合物的氨基官能团的一个或二个氢被(C₁-C₁₀)烷酰基代替的化合物。

根据前述例子及其它前体药物形式的例子的代替基团的另外的例子可见前述参考文献。

而且，式(I)的某些化合物本身可以作为其它的式(I)的化合物的前体药物。

本发明还包括式(I)的化合物的代谢产物，即，当施用该药物时在活体内发现的化合物。根据本发明的代谢产物的某些例子包括：

(i)当式(I)的化合物含有甲基时，其羟甲基衍生物(-CH₃→-CH₂OH)；

(ii)当式(I)的化合物含有烷氧基时，其羟基衍生物(-OR→-OH)；

(iii)当式(I)的化合物含有叔氨基时，其仲氨基衍生物(-NR¹R²→-NHR¹或-NHR²)；

(iv)当式(I)的化合物含有仲氨基时，其伯氨基衍生物(-NHR¹→-NH₂)；

(v)当式(I)的化合物含有苯基部份时，其酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和

(vi)当式(I)的化合物含有酰胺基时，其羧酸衍生物(-CONH₂→COOH)。

含有一个或多个不对称碳原子的式(I)的化合物可以以二种或更多种立体异构体存在。当式(I)的化合物含有烯基或亚烯基时，几何顺/反(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体可以经由低能障相互转化时，可以发生互变异构现象(“tautomerism”)。这可以包括例如亚氨基、酮基或肟基的式(I)的化合物内的质子互变异构现象的形式，或者含有芳香性部分的化合物内的所谓价互变现象。其表示一种化合物可以显示多于一种的异构现象。

本发明包括式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体、和互变异构体形式，并且包括显示多于一种异构现象的化合物、以及它们中的一种或多种的混合物。还包括其中抗衡离子呈光学活性(例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸)或外消旋(例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)的酸加成盐或碱盐。

顺/反异构体可以通过本领域技术人员已知的传统技术分离，例如，色谱和分级结晶。

用于制备/分离单个对映体的传统技术包括使用例如手性高压液相色谱(HPLC)从外消旋体(或者其盐或衍生物的外消旋体)的合适的光学纯前体或溶解物的手性合成。

另外，外消旋体(或外消旋前体)可以与合适的光学活性化合物如醇反应，或者在其中式(I)的化合物含有酸或碱部份的情况中，与碱或酸(例如，1-苯基乙胺或酒石酸)反应。所得非对映混合物可以通过色谱和/或分级结晶分离，然后将非对映体中的一个或两个通过本领域技术人员已知的方式转化成相应的纯对映体。

本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱(通常是HPLC)在不对称树脂上用由含有0-50体积％异丙醇(通常为2-20％)和0-5体积％烷基胺(通常为0.1％的二乙胺)的烃(通常是庚烷或己烷)组成的流动相以富含对映体的形式获得。将洗脱液浓缩得到富含对映体的混合物。

当任何外消旋体结晶时，有可能得到二种不同形式的结晶。第一种是上面提到的其中产生了一种含有等摩尔量对映体的均匀形式的结晶的外消旋化合物(真正的外消旋体)。第二种是其中产生了等摩尔量的每种包括单一对映体的两种形式的结晶的外消旋混合物或凝聚物。

虽然存在于外消旋混合物中的两种结晶形式具有相同的物理性质，但与真正外消旋体相比，其可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的传统技术分离：参见例如E.LEliel和S.H.Wilenk的Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)(Wiley，1994)。

本发明包括所有药学可接受的同位素标记的式(I)的化合物，其中一个或多个原子被具有与自然界中占主要地位的原子相同的原子数但原子质量或质量数与其不同的原子代替。

适合包括在本发明化合物内的同位素的例子包括下述同位素：氢，例如，²H和³H；碳，例如，¹¹C、¹³C、和¹⁴C；氯，例如，³⁶Cl；氟，例如，¹⁸F；碘，例如，¹²³I和¹²⁵I；氮，例如，¹³N和¹⁵N；氧，例如，¹⁵O、¹⁷O、和¹⁸O；磷，例如，³²P；和硫，例如，例如，³⁵S。

某些同位素标记的式(I)的化合物(例如，加入了放射性同位素的那些)可用于药物和/或基底的组织分布研究。考虑到其容易加入和现成的检测手段，放射性同位素氚(即，³H)和碳-14(即，¹⁴C)特别可用于该目的。

被较重的同位素如氘(即，²H)代替可以提供某些由较高的代谢稳定性带来的治疗优点，例如，增加活体内的半衰期或减少剂量需求，因此在一些情况中是优选的。

被发射正电子的同位素(例如，¹¹C、¹⁸F、¹⁵O、和¹³N)代替可用于用检测基底受体占据性的正子发射断层扫描(PET)。

同位素标记的式(I)的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的传统技术或通过与所附实施例和制备例所述相似的方法使用合适的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的药剂而制备。

根据本发明的药学可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以被同位素取代(例如，D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO)的那些。

本发明还包括如前所定义的式(II)的中间体化合物，其所有的盐、溶剂合物和配合物，以及其盐的所有的溶剂合物和配合物，如先前对式(I)的化合物所定义的那样。本发明包括前述物种的所有多晶型物及其结晶形态。

当制备根据本发明的式(I)的化合物时，对本领域技术人员来说可以开放地根据惯例选择提供对此目的最佳的特征组合的式(II)的化合物形式。这些特征包括熔点、溶解性、可加工性、和中间体形式的产率、以及分离时产品可以被纯化的获得容易性(resulting ease)。

式(I)的化合物需评估其生物药学性质，例如，溶解性和溶液稳定性(在所有pH下)、渗透性等，以便选择用于治疗目标症状的最合适的剂型和给药路径。

打算用于药学用途的本发明化合物可以作为结晶或非结晶产物施用。其可以通过例如沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥、或蒸干的方法而作为例如固体栓剂、粉末、或薄膜获得。微波或无线电射频干燥可用于此目的。

其可单独给药，或者与一种或多种本发明的其它化合物联合给药，或者与一种或多种其它药物(或其任何混合物)联合给药。通常，其将作为与一种或多种药学可接受的赋形剂组合的制剂施用。术语“赋形剂”在这里用于描述任何非本发明化合物的成份。赋形剂的选择在很大程度上取决于下述多种因素如特定给药模式、赋形剂对溶解性和稳定性的作用、以及剂型的性质。

适于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员是容易了解的。这些组合物及其制备方法可见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company，1995)。

本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞服(由此使化合物进入胃肠道)和/或口颊、经舌或舌下给药(由此，化合物直接自口腔进入血流)。

适于口服给药的制剂包括固体、半固体和液体系统，例如，片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体、或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼剂；凝胶；快速分散剂型；薄膜；卵形剂(ovule)；喷剂；和口颊/粘膜粘附贴片。

液体组合物包括悬浮液、溶液、糖浆、和酏剂。这些组合物可以作为软或硬胶囊(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素制成)内的填料使用，并且通常包括载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤素、或合适的油)和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体组合物还可以通过固体的重新建构(例如，从小袋)而制备。

本发明的化合物还可用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如，Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)中所述的那些。

对于片剂剂型，根据剂量，药物可以构成该剂型的1重量％至80重量％，更典型的是该剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉甘醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羟甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化的淀粉、以及藻酸钠。通常，崩解剂包括剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。

粘合剂一般用于为片剂制剂赋予粘合性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化的淀粉、羟丙基纤维素、和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如，乳糖(一水合乳糖、喷雾干燥的一水合乳糖、无水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉、和二水合磷酸二钙(dibasic calcium phosphate dihydrate)。

片剂还可以任选地包括表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠和聚山梨酸酯80)、以及助流剂(例如，二氧化硅和滑石)。当存在时，表面活性剂可以包括该片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂可以包括该片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂一般还含有润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠、和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般包括该片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。

其它可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂、和味道掩蔽剂。

示例性的片剂含有至多约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂、和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。

片剂可直接或通过辊压制成片剂。在形成片剂之前，片剂掺合物或掺合物的部份可以被湿粒化、干粒化、或熔融粒化、熔融凝结、或者挤压。最终的制剂可以包括一层或多层，并且可以是带有包衣或没有包衣的；其甚至可以是密封的。

片剂制剂可见：H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1册(Marcel Dekker，New York，1980)。

人或动物使用的消耗性口腔薄膜(oral film)通常是柔软的水溶或水可膨胀的薄膜剂型，其可以快速溶解或粘膜粘附，并且通常包括式(I)的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂、和溶剂。该制剂的某些组份可具有多于一种功能。

式(I)的化合物可以是溶于水或不溶于水的。水溶性化合物通常包括1重量％至80重量％的溶质，更典型是20重量％至50重量％。溶解性较差的化合物可以包括更大比例的该组合物，通常高达至多88重量％的溶质。另外，式(I)的化合物可以是多颗粒珠材的形式。

成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质、或合成水性胶体，且通常以0.01至99重量％的范围存在，更典型是30至80重量％。

其它可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、助溶剂(包括油)、软化剂、填充剂、抗发泡剂、表面活性剂、和味道掩蔽剂。

根据本发明的薄膜通常通过使涂覆在可剥离的背衬支撑物或纸上的水性薄膜蒸发干燥而制备。其可以在干燥炉或干燥通道(通常是混合式涂布干燥器)中或通过冻干或真空干燥进行。

用于口服给药的固体制剂可以被配制成立即释放和/或改进释放。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、可控释放、目标释放、和程序释放。

适用于本发明目的的改进释放制剂如美国专利第6,106,864号所述。其它合适的释放技术的细节(例如，高能分散液以及渗透性和包衣颗粒)可见Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。使用咀嚼胶实现可控释放如WO00/35298所述。

本发明的化合物还可以直接施用于血流中、肌肉中、或内部器官中。用于肠胃外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹腔内、椎管内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内、和皮下。用于肠胃外给药的合适装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器、和灌注技术。

肠胃外制剂通常是水溶液中，其可以含有赋形剂如盐、碳水化合物、和缓冲剂(优选3至9的pH)，但对于某些应用，其可以更合适地配制成无菌非水溶液或者与合适载体(如无菌无致热源的水)结合使用的干燥形式。

在无菌条件下制备肠胃外制剂(例如，通过冻干)可以使用本领域技术人员已知的标准药学技术轻易完成。

用于制备肠胃外溶液的式(I)的化合物的溶解性可以通过使用适当的配制技术而增加，例如，加入提高溶解性的试剂。

用于肠胃外给药的制剂可以配制成立即释放和/或改进释放的。改进释放(improved release)的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、可控释放、目标释放、和程序释放的。因此，本发明的化合物可以配制成悬浮液或者固体、半固体、或触变性的液体，以便作为提供活性化合物的改进释放的植入式贮剂来给药。这些制剂的例子包括用药物涂覆的支架以及包括荷载了药物的聚(dl-乳酸-共甘醇)酸(PGLA)微球的半固体和悬浮液。

本发明的化合物还可以通过局部、经皮/皮内、或透皮而对皮肤或粘膜给药。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、乳液、溶液、乳膏、软膏、喷粉(dusting powder)、涂料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、胶片(wafer)、植入剂、海绵、纤维、绷带、和微乳液。还可以使用微脂粒。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇、和丙二醇。可以加入渗透促进剂，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月号)。

局部给药的其它方式包括通过电穿孔、离子透入、超声透入、超声促渗、以及微针或无针(例如，Powderject^TM、Bioject^TM等)注射而递送。

用于局部给药的制剂可以配制成立即释放和/或改进释放的。改进释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、可控释放、目标释放、和程序释放的。

本发明的化合物还可以经鼻腔或通过吸入而给药，通常是以来自干粉吸入器的干粉形式(单独，或者作为混合物(例如与乳糖的干掺合物)，或者作为混合组份颗粒(例如，与磷脂如磷脂酰胆碱混合))，例如来自使用或不使用合适的推进剂例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷的压力容器、泵、喷洒器、雾化器(优选使用电流体动力学产生细雾的雾化器)、或喷雾器的气溶胶，或者作为滴鼻剂使用。对于经鼻腔的应用，粉末可以包括生物粘附剂，例如，壳聚糖或环糊精。

压力容器、泵、喷洒器、雾化器、或喷雾器中含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，该溶液或悬浮液包括例如用于分散、溶解、或延长活性物的释放的乙醇、含水乙醇或合适的其它试剂、作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，例如，脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸、或寡乳酸。

在以干粉或悬浮液制剂使用前，药物产物被微米化至适于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可以通过任何合适的粉碎方法来实现，例如，螺旋喷流研磨、流体床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工处理、高压均化、或喷雾干燥。

用于吸入器或吹药器中的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡壳(blister)、和盒子(cartridge)可以配制成含有本发明的化合物的粉末混合物、合适的粉末基底(例如，乳糖或淀粉)、和改性剂(例如，l-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或一水合物的形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖、和海藻糖。

在使用电流体动力学提供细雾的雾化器中使用的合适的溶液制剂的每次动作(actuation)中可以含有1微克至20毫克的本发明化合物，且动作体积可以在1微升至100微升之间变化。典型制剂可以包括式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇、和氯化钠。可用于代替丙二醇的其它溶剂包括甘油和聚乙二醇。

合适的调味剂(例如，薄荷和左薄荷脑)或甜味剂(例如，糖精或糖精钠)可以加入用于吸入/经鼻腔给药的这些本发明的制剂中。

用于吸入/鼻腔给药的制剂可配制成使用例如PGLA的立即释放式和/或改进释放式的。改进释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、可控释放、目标释放、和程序释放的。

在干粉吸入器和气溶胶的情况中，剂量单位是通过递送计量量(metered amount)的阀的方式来决定的。根据本发明的单位通常设置为施用含有0.001毫克至10毫克的式(I)的化合物的计量量或“喷量”。每日总剂量通常是0.001毫克至40毫克，其可以以单次剂量给药，或者更普遍地，在一整天内以分开的剂量给药。

式(I)的化合物特别适于通过吸入方式给药。

本发明的化合物可以经直肠或阴道给药，例如，以栓剂、阴道环、或灌肠剂的形式。可可脂是传统的栓剂基底，但各种代替物可以适当地使用。

用于经直肠/经阴道给药的制剂可配制成立即释放式和/或改进释放式的。改进释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、可控释放、目标释放、和程序释放的。

本发明的化合物还可以直接施用到眼中或耳中，通常是以在等渗的、调节了pH的、无菌生理食盐水内的微米化悬浮液或溶液的滴液形式。适于经眼和经耳给药的其它制剂包括软膏、凝胶、生物可降解(例如，可吸收的凝胶海绵、胶原蛋白)和生物不可降解(例如，硅酮)的植入剂、胶片、镜片、以及颗粒或泡状系统(例如，脂质体或微脂粒)。例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、糖醛酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或甲基纤维素)、或者杂多糖聚合物(例如，结冷胶)的聚合物可以与防腐剂(例如，苯扎氯铵)一起加入。这些制剂还可以通过离子透入法递送。用于经眼/经耳给药的制剂可配制成立即释放式和/或改进释放式的。改进释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、可控释放、目标释放、和程序释放的。

本发明的化合物可以与可溶的大分子实体(例如，环糊精及其合适的衍生物、或者含聚乙二醇的聚合物)混合，以便改进在前述给药模式中任何一种中的溶解性、溶解速率、味道掩蔽性、生物利用性、和/或稳定性。

发现，例如，药物-环糊精配合物一般可用于大部份剂型和给药路径。包合和非包合配合物均可使用。除了代替与药物直接配合之外，环糊精可作为辅助添加剂，即，作为载体、稀释剂、或助溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-、和γ-环糊精，其例子可见国际专利申请第WO91/11172、WO94/02518、和WO98/55148号。

因为例如为治疗特定的疾病或症状，可能需要施用活性化合物的组合，本发明的范围内还包括，两种或更多种药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的化合物)可以方便地结合到适用于将多种组合物共同给药的试剂盒中。

因此，本发明的试剂盒包括两种或更多种单独的药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的式(I)的化合物)、以及用于独立地保留所述组合物的装置(例如，容器、分隔瓶、或分隔箔盒)。这种试剂盒的例子是用于包装片剂、胶囊等的常用泡盒包装。

本发明的试剂盒特别适于施用不同剂型，例如，口服和肠胃外，以便在不同给药间隔施用单独的组合物，或者用于滴定彼此的单独的组合物。为有助于遵循，试剂盒通常包括给药指示，并且配有所谓的记忆辅助器。

对人患者的给药，本发明的化合物的总剂量通常是0.001毫克至5000毫克，这当然取决于给药模式。例如，口服给药可能需要0.1毫克至1000毫克的每日总剂量，而静脉内给药的剂量可能仅需0.001毫克至100毫克。每天的总剂量可以一次施用，或者以分开的药剂施用，并且可以在医生的指导下超出这里给出的典型范围。

这些剂量基于体重为约60公斤至70公斤的平均人受试者。医生能够容易地确定体重超出该范围外的人如婴儿和老人的剂量。为避免疑问，这里提到的“治疗”包括治愈、护理、和预防性的治疗。

式(I)的化合物具有与毒蕈碱性受体相互作用的能力，因此，由于毒蕈碱性受体在所有哺乳动物的生理上具有重要作用而具有如下进一步描述的广泛的治疗应用。

因此，本发明涉及式(I)的化合物在制备用于治疗或预防其中涉及M₃受体的疾病、功能紊乱和症状的药物中的应用。本发明进一步涉及一种用M₃拮抗剂治疗包括人类的哺乳动物的方法，其包括用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、衍生形式或组合物治疗所述的哺乳动物。

因此，本发明的另一方面涉及用于治疗其中涉及毒蕈碱性受体的疾病、功能紊乱、和症状的式(I)的化合物或其药学可接受盐、衍生形式、或组合物。这些疾病、功能紊乱、和症状的例子是炎性肠道疾病、刺激性肠道疾病、憩室症、动晕症、胃溃疡、肠放射检验、BPH(良性前列腺增生)的症状疗法、NSAID诱发的胃溃痬、尿失禁(包括尿急、尿频、急迫性尿失禁、膀胱过度活动症、夜间频尿、和下尿路症状)、睫状肌麻痹、散瞳、和帕金森氏症。

更特别地，本发明还涉及用于治疗选自下述的疾病、功能紊乱、和症状的式(I)的化合物或其药学可接受盐、衍生形式、或组合物：-慢性或急性支气管痉挛、慢性支气管炎、小气道阻塞、和肺气肿，-任何类型、病因、或发病机理的阻塞性或炎性气道疾病，特别是选自慢性嗜酸细胞性肺炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；包括与COPD有关或无关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD；特征在于不可逆的进行性气道阻塞的COPD；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；其它药物治疗造成的气道高反应性加重；以及与肺动脉高血压有关的气道疾病的阻塞性或炎性气道疾病，

-任何类型、病因、或发病机理的支气管炎，特别是选自急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、纤维蛋白性支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、金黄色葡萄球菌或链球菌支气管炎、和肺泡性支气管炎的支气管炎，

-任何类型、病因、或发病机理的哮喘，特别是选自特应性哮喘；非特应性哮喘；变应性哮喘；特应性支气管lgE介导的哮喘；支气管哮喘；特发性哮喘；真哮喘；病理生理紊乱造成的内因性哮喘；环境因素造成的外因性哮喘；未知或不明诱因的特发性哮喘；非特应性哮喘；支气管哮喘；气肿性哮喘；运动诱发的哮喘；变应源诱发的哮喘；冷空气诱发的哮喘；职业性哮喘；细菌、真菌、原生动物、或病毒感染造成的感染性哮喘；非变应性哮喘；初发哮喘；哮鸣性婴儿综合征；以及细支气管炎的哮喘，

-急性肺损伤，

-任何类型、病因、或发病机理的支气管扩张，特别是选自圆柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张、细支气管扩张、囊肿状支气管扩张、干性支气管扩张、和滤泡性支气管扩张的支气管扩张。

更特别地，本发明还涉及用于治疗COPD或哮喘的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、衍生形式、或组合物。

可以与式(I)的化合物或其药学可接受的盐、衍生形式、或组合物联合使用的其它治疗剂的合适例子包括但不限于：

(a)5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，

(b)白细胞三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB₄、LTC₄、LTD₄、和LTE₄的拮抗剂，

(c)组胺受体拮抗剂，包括H1和H3拮抗剂，

(d)用于减充血用途的α₁-和α₂-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经作用剂，

(e)短效或长效作用的β₂激动剂，

(f)PDE抑制剂，例如，PDE₃、PDE₄、和PDE₅抑制剂，

(g)茶碱，

(h)色甘酸钠，

(i)COX抑制剂，包括非选择性和选择性的COX-1或COX-2抑制剂(NSAID)，

(j)口服和吸入式糖皮质类固醇，

(k)对内源性炎性实体具有活性的单克隆抗体，

(l)抗肿瘤坏死因子(抗TNF-α)剂，

(m)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂，

(n)激肽-B₁和B₂-受体拮抗剂，

(o)免疫抑制剂，

(p)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，

(q)速激肽NK₁、NK₂、和NK₃受体拮抗剂，

(r)弹性蛋白酶抑制剂，

(s)腺苷A2a受体激动剂，

(t)尿激酶抑制剂，

(u)作用于多巴胺受体的化合物，例如，D2激动剂，

(v)NFκB通路调节剂，例如，IKK抑制剂，

(w)细胞因子信号传导通路调节剂，例如，p38 MAP激酶或syk激酶，

(x)可归类为粘液溶解剂或止咳剂的药剂，

(y)抗生素，

(z)HDAC抑制剂，

(aa)PI3激酶抑制剂，和

(bb)CXCR2拮抗剂。

根据本发明，式(I)的化合物与下述化合物的组合是优选的：

-H3拮抗剂，

-β₂激动剂，

-PDE4抑制剂，

-类固醇，特别是糖皮质激素，

-腺苷A2a受体激动剂，

-细胞因子信号传导通路调节剂，例如，p38 MAP激酶或syk激酶，或

-白细胞三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB₄、LTC₄、LTD₄、和LTE₄的拮抗剂。

根据本发明，式(I)的化合物与下述的组合是进一步优选的：

-糖皮质激素，特别是具有降低全身副作用的吸入式糖皮质激素，包括泼尼松、氢化泼尼松、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索德奈、和糠酸莫米松；或者

-β₂激动剂，特别是包括沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、非诺特罗、沙美特罗、福莫特罗、妥布特洛、及它们的盐。

实施例

下列实施例说明了式(I)的化合物的制备：

制备1

4-氰基-4，4-二苯基丁酸叔丁酯

将二苯基乙腈(38.6克，200毫摩尔)在叔丁醇(200毫升)中的悬浮液加热到60℃并保持30分钟。将所得溶液冷却到50℃，并加入氢氧化钾(0.6克，10.69毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的溶液。然后，逐滴加入丙烯酸叔丁酯(30毫升，200毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。加入另外的氢氧化钾(0.6克，10.69毫摩尔)，并且将混合物再次升温至50℃并保持3小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，残余物用二乙醚(300毫升)稀释，用水(200毫升)清洗，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而得到标题化合物，其是白色固体，90％产率，57.95克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.41(s，9H)，2.29(t，2H)，2.72(t，2H)，7.29-7.33(m，1H)，1H)，7.36-7.42(m，9H)；LRMS APCI m/z 322[M+H]⁺。

制备2

4-氰基-4，4-二苯基丁酸

将制备1的产物(57.5克，179.13毫摩尔)在盐酸(4N，在二氧六环内，500毫升)中的混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，残余物用二异丙醚(150毫升)处理，然后冷却至室温。所得固体过滤，用二异丙醚(2×30毫升)充分清洗，并在真空下干燥，得到标题化合物，其是结晶的白色固体，77％产率，36.45克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.35(t，2H)，2.76(t，2H)，7.30-7.44(m，10H)；LRMS APCI m/z 266[M+H]⁺。

制备3

(3S)-3-苯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将偶氮二羧酸二异丙酯(5.7毫升，29.38毫摩尔)加入到冰冷却的(R)-(-)-N-boc-3-吡咯烷醇(5克，26.71毫摩尔)、酚(2.51克，26.71毫摩尔)和三苯基膦(7.71克，29.38毫摩尔)的四氢呋喃(70毫升)溶液中，将混合物在室温下搅拌18小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，残余物用二乙醚研磨两次并过滤。滤液用1N的氢氧化钠溶液(20毫升)清洗，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上通过柱色谱纯化残余物(以90∶10至83∶17的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是无色的油，75％产率，5.27克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.45(m，9H)，2.10-2.16(m，2H)，3.40-3.59(m，4H)，4.95-4.97(m，1H)，6.88-6.95(m，3H)，7.24-7.28(m，2H)。

制备4

(3S)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

使用与制备3所述相同的方法从(R)-(-)-N-boc-3-吡咯烷醇和3-甲氧基酚制备标题化合物，其是胶状物，81％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.45(m，9H)，2.14(bs，2H)，3.40-3.58(m，4H)，3.75(s，3H)，4.95(m，1H)，6.45-6.54(m，3H)，7.14-7.18(m，1H)。

制备5

(3S)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将氢化钠(60％分散液，在矿物油中，2.13克，53.41毫摩尔)分批加入冰冷却的(S)-(-)-N-boc-3-吡咯烷醇(10克，53.41毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液中，混合物在0℃下搅拌1小时。加入苄基溴(6.4毫升，53.41毫摩尔)和四氢呋喃(50毫升)，将混合物搅拌6小时，使温度上升至25℃。然后，反应混合物用水(50毫升)缓慢稀释，在真空中浓缩，水性残余物用乙酸乙酯(3×70毫升)萃取。混合的有机溶液用盐水(30毫升)清洗，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，产生橙色油。该油在硅胶上通过柱色谱纯化(以100∶0∶0至90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)。将合适的馏分在减压下蒸发，残余物在硅胶上通过柱色谱进一步纯化(以66∶33的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是无色油，74％产率，10.93克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.45(s，9H)，1.91-2.00(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，3.35-3.44(m，4H)，4.13-4.17(m，1H)，4.51-4.52(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.30-7.32(m，4H)；LRMS APCI m/z 278[M+H]⁺。

制备6

(3R)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

使用与制备5所述相同的方法从(R)-(-)-N-boc-3-吡咯烷醇和苄基溴制备标题化合物。粗化合物在二氧化硅上通过柱色谱纯化(以95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到所需产物，97％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.46(s，3H)，1.92-2.02(m，1H)，2.03-2.10(m，1H)，3.35-3.48(m，4H)，4.14-4.19(m，1H)，4.49-4.57(m，2H)，7.24-7.33(m，5H)。

制备7

(3S)-3-苯氧基吡咯烷盐酸盐

将制备3的产物(5.25克，19.96毫摩尔)在盐酸(4N，在二氧六环中，50毫升)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，得到标题化合物，其是白色固体，100％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.29-2.33(m，2H)，3.42-3.56(m，4H)，5.18-5.21(m，1H)，6.957.01(m，3H)，7.29-7.32(m，2H)；LRMS APCI m/z164[M+H]⁺。

制备8

(3S)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷

将制备4的产物(3.19克，10.8毫摩尔)在盐酸(4N，在二氧六环中，27毫升)中的混合物在室温下搅拌3小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，残余物使用IsoluteSCX-2匣的柱色谱纯化(用甲醇、然后用1M的氨/甲醇洗脱)，得到标题化合物，其是黄色油，85％产率，1.77克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.91-1.98(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，2.85-2.91(m，1H)，3.023.08(m，3H)，3.75(s，3H)，4.85-4.89(m，1H)，6.43-6.51(m，3H)，7.12-7.16(m，1H)；LRMS APCI m/z 194[M+H]⁺。

制备9

(3S)-3-(苄氧基)吡咯烷盐酸盐

使用与制备7所述相同的方法从制备5的产物制备标题化合物，其是固体，100％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃0D)δ：2.02-2.12(m，1H)，2.22-2.29(m，1H)，3.26-3.46(m，4H)，4.354.37(m，1H)，4.55(s，2H)，7.25-7.37(m，5H)；LRMSAPCI m/z178[M+H]⁺。

制备10

(3R)-3-(苄氧基)吡咯烷盐酸盐

使用与制备7所述相同的方法从制备6的产物制备标题化合物，其是固体，100％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.96-2.05(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，3.49-3.32(m，4H)，4.234.25(m，1H)，4.44-4.54(m，2H)，7.26-7.36(m，5H)，9.74-9.88(m，2H)；LRMS APCI m/z 178[M+H]⁺。

制备11

5-氧-5-[(3S)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基戊腈

将制备2的产物(2.40克，9.05毫摩尔)和制备7的产物(1.99克，9.96毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.55克，9.96毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(1.35克，9.96毫摩尔)、和三乙胺(1.38毫升，9.96毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后，反应混合物用二氯甲烷(100毫升)稀释，用1M盐酸(70毫升)、1M氢氧化钠溶液(30毫升)、和盐水(30毫升)清洗，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残余物用热乙醇重结晶，得到标题化合物，其是结晶固体，76％产率，2.83克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.07-2.21(m，2H)，2.33-2.38(m，1H)，2.43-2.47(m，1H)，2.692.84(m，2H)，3.44-3.55(m，2H)，3.58-3.67(m，2H)，4.96-5.04(m，1H)，6.89(d，2H)，6.93-6.96(m，1H)，7.24-7.46(m，12H)；LRMS APCI m/z412[M+H]⁺。

制备12

5-氧-5-[(3R)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基戊腈

使用与制备11所述相同的方法从(3R)-3-苯氧基吡咯烷(WO2005/061457)和制备2的产物制备标题化合物，得到标题化合物，41％产率。

制备13

5-[(3S)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-氧-2，2-二苯基戊腈

使用与制备11所述相同的方法从制备2和8的产物制备标题化合物。粗化合物在硅胶上通过柱色谱纯化(以98∶2∶0.2至95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到所需产物，其是无色的油，定量产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.03-2.20(m，2H)，2.32-2.37(m，1H)，2.43-2.47(m，1H)，2.662.84(m，2H)，3.44-3.67(m，4H)，3.74(s，3H)，4.94-5.00(m，1H)，6.44-6.55(m，3H)，7.13-7.19(m，1H)，7.28-7.46(m，10H)；LRMS APCI m/z412[M+H]⁺。

制备14

5-[(3S)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-5-氧-2，2-二苯基戊腈

使用与制备11所述相同的方法从制备2和9的化合物制备标题化合物，其是淡橙色固体，70％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.86-2.15(m，2H)，2.32-2.43(m，2H)，2.75-2.82(m，2H)，3.353.62(m，4H)，4.14-4.21(m，1H)，4.45-4.56(m，2H)，7.22-7.44(m，15H)；LRMS APCI m/z 412[M+H]⁺。

制备15

5-[(3R)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-5-氧-2，2-二苯基戊腈

将N，N’-羰基二咪唑(27克，162毫摩尔)加入制备2的产物(36克，135毫摩尔)的四氢呋喃(600毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌3小时。加入制备10的产物(31克，141.75毫摩尔)的四氢呋喃(300毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌18小时。然后，将反应混合物过滤，用四氢呋喃充分清洗，滤液在真空中浓缩。残余物在水(200毫升)和乙酸乙酯(600毫升)之间分配，分离有机层，用水、2N盐酸(2×100毫升)、和盐水清洗，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。然后，残余物用二乙醚研磨，得到标题化合物，83％产率，48.2克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.87-2.15(m，2H)，2.32-2.44(m，2H)，2.74-2.82(m，2H)，3.353.61(m，4H)，4.14-4.22(m，1H)，4.46-4.57(m，2H)，7.23-7.44(m，15H)；LRMS APCI m/z425[M+H]⁺。

制备16

5-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

将氯化铁(III)(1.57克，9.70毫摩尔)加入实施例11的产物(385毫克，0.84毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌3小时。反应通过加入2M盐酸(6毫升)而淬火，经由Arbocel过滤，且滤液用0.88氨溶液(20毫升)碱化。分离滤液的各层，水性溶液用二氯甲烷(2×25毫升)萃取。混合的有机溶液用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，且残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以95∶5∶0.5至85∶15∶1.5的乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到标题化合物，其是棕色胶状物，60％产率，415毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，6H)，1.23-1.27(m，2H)，1.56-1.64(m，1H)，1.89-1.98(m，1H)，2.40-2.44(m，3H)，2.47-2.52(m，1H)，2.61-2.67(m，1H)，2.74-2.78(m，1H)，4.17-4.22(m，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.29-7.33(m，4H)，7.37(d，4H)；LRMS APCI m/z 367[M+H]⁺。

制备17

5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

将1N盐酸(10.95毫升，10.95毫摩尔)和20％Pd(OH)₂(1克)加入实施例9的产物(5克，10.95毫摩尔)的乙醇(250毫升)溶液中，混合物在50℃下在50psi的氢气下搅拌4小时。然后，反应混合物经由Arbocel过滤，滤液在真空中浓缩，产生白色泡沫。该泡沫被再次溶于乙醇(250毫升)，加入20％Pd(OH)₂(1克)，混合物在50℃下在50psi的氢气下搅拌24小时。然后，反应混合物经由Arbocel过滤，以乙醇充分清洗，滤液在真空中浓缩。残余物悬浮于0.88氨中，用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取，混合的有机溶液用盐水(50毫升)清洗，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是白色泡沫，90％产率，3.63克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，6H)，1.23-1.27(m，2H)，1.56-1.63(m，1H)，1.89-1.96(m，1H)，2.39-2.44(m，3H)，2.46-2.52(m，1H)，2.61-2.67(m，1H)，2.74-2.78(m，1H)，4.17-4.22(m，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.29-7.33(m，4H)，7.36-7.39(m，4H)；LRMS APCI m/z367[M+H]⁺。

制备18

5-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

将氯化铁(III)(1.33克，8.22毫摩尔)加入实施例10的产物(1.2克，2.74毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物在2M的盐酸水溶液(20毫升)和二乙醚(30毫升)之间分配。分离水层，并用固体氢氧化钠碱化至pH14。所得棕色沉淀物通过过滤收集，且在硅胶上通过柱色谱纯化(用95∶5∶0.5至85∶15∶1.5的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到标题化合物，其是无色胶凝，50％产率，475毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.11(s，6H)，1.52-1.56(m，2H)，1.69-1.76(m，1H)，1.95-2.04(m，1H)，2.53-2.57(m，2H)，2.62-2.65(m，1H)，2.69-2.76(m，1H)，2.83-2.95(m，2H)，4.27-4.31(m，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.36-7.45(m，8H)；LRMS APCI m/z 349[M+H]⁺。

制备19

5-{(3S)-3-[(6-{[叔丁基{二甲基)硅烷基]氧}-2-萘基)氧基]吡咯烷-1- 基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

将1，1’-偶氮双(N，N’-二甲基甲酰胺)(95毫克，0.553毫摩尔)加入至冰冷却的三苯基膦(145毫克，0.553毫摩尔)、6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-萘酚[(102毫克，0.372毫摩尔)，EP625510，第13页]、和制备17的产物(150毫克，0.41毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中，混合物在60℃下加热18小时。加入另外的三苯基膦(145毫克，0.553毫摩尔)和1，1’-偶氮双(N，N’-二甲基甲酰胺)(95毫克，0.553毫摩尔)，并继续加热18小时。混合物在真空中浓缩，残余物使用IsoluteSCX-2匣纯化(用甲醇、然后用0.25M的氨/甲醇洗脱)。碱性馏分在真空中浓缩，并使用RediSep硅胶匣进一步纯化(用100∶0∶0至92∶8∶0.8的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到标题化合物，20％产率，46毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.24(s，6H)，0.95(s，3H)，1.04(s，9H)，1.06(s，3H)1.15-1.29(m，2H)，1.88-1.99(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)，2.30-2.52(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，2.64-2.69(m，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，4.83-4.89(m，1H)，6.96-7.06(m，2H)，7.12-7.34(m，12H)，7.53-7.57(m，1H)，7.60-7.65(m，1H)；LRMS APCI m/z623[M+H]⁺。

制备20

5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

将氯化铁(III)(13.3克，82.192毫摩尔)加入实施例8的产物(9克，20.548毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌1小时。反应通过加入2M盐酸(150毫升)淬火，并搅拌30分钟。分离有机层，水层用另外的100毫升二氯甲烷再次萃取。混合的有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上通过柱色谱纯化(用95∶5∶0.5至90∶1∶1.0的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到标题化合物，其是淡棕色泡沫，89％产率，6.37克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.18(s，6H)，1.58-1.62(m，2H)，1.76-1.84(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，2.55-2.59(m，2H)，2.74-2.81(m，1H)，2.87-2.93(m，1H)，2.98-3.06(m，2H)，4.32-4.36(m，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.37-7.46(m，8H)；LRMS APCI m/z349[M+H]⁺。

制备21

2-氯-3-甲氧基酚

将3-氯过氧苯甲酸(760毫克，4.396毫摩尔)分批加入2-氯-3-甲氧基苯甲醛(500毫克，2.931毫摩尔)的二氯甲烷(12毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌3小时。加入另外的3-氯过氧苯甲酸(760毫克，4.396毫摩尔)，混合物搅拌18小时。溶液用12毫升二氯甲烷稀释，并用饱和亚硫酸钠溶液(15毫升)和饱和碳酸氢钠溶液(15毫升)清洗。有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩成黄色胶状物。残余物溶于甲醇(12毫升)中，加入三乙胺(0.05毫升)，混合物在室温下搅拌18小时。溶液在真空中浓缩，溶于二乙醚(20毫升)，并用1N氢氧化钠(20毫升)萃取。逐滴加入2N盐酸，将水层酸化至pH1，并用二乙醚(2×25毫升)萃取。这些混合的有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是棕色胶状物，70％产率，325毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.83(s，3H)，6.52-6.54(d，2H)，7.01-7.06(t，1H)。

制备22

1-氯-3-氟-2-甲氧基苯

将碘甲烷(850微升，13.646毫摩尔)和碳酸钾(943毫克，6.824毫摩尔)加入2-氯-6-氟酚(1.0克，6.824毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在二乙醚(50毫升)和水(50毫升)之间分配。萃取有机相，并用水(2×20毫升)进一步清洗，然后用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是无色液体，94％产率，1.03克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.90-3.91(s，3H)，7.01-7.12(m，2H)，7.18-7.21(m，1H)。

制备23

3-氟-5-甲氧基酚

将三溴化硼(1M，在二氯甲烷中，9毫升，89.985毫摩尔)逐滴加入冰冷却的3，5-二甲氧基氟苯(3毫升，22.496毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，混合物在0℃至室温下搅拌4小时。溶液冷却至0℃，加入另外的三溴化硼(4毫升，44.992毫摩尔)，并继续搅拌，升温至室温并再保持18小时。反应用0.88氨溶液淬火，并在室温下搅拌90分钟。分离有机层，并用2N氢氧化钠(30毫升)萃取，然后，逐滴加入浓盐酸而酸化至pH1。然后，水层用二氯甲烷(3×15毫升)再次萃取，混合的有机溶液用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是白色固体，54％产率，1.72克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.72(s，3H)，6.07-6.15(m，3H)。

制备24

1-氟-3-甲氧基-5-三氟甲基-苯

使用与制备22所述相同的方法从3-氟-5-三氟甲基酚制备标题化合物，得到无色的油，90％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.84(s，3H)，6.92-6.97(m，2H)，7.00(s，1H)。

制备25

4-氟-3-甲氧基酚

使用与制备21所述的相同方式从4-氟-3-甲氧基苯甲醛制备标题化合物，得到棕色油，55％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.79(s，3H)，6.23-6.27(m，1H)，6.47-6.50(dd，1H)，6.81-6.86(m，1H)。

制备26

2-氟-3-甲氧基酚

使用与制备21所述的相同方法从2-氟-3-甲氧基苯甲醛制备标题化合物，得到棕色油，33％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.82(s，3H)，6.47-6.55(m，2H)，6.82-6.87(t，1H)。

制备27

1-烯丙氧基-3-溴甲基-苯

在(3-烯丙氧基-苯基)-甲醇(Tetrahedron，2000，56(13)，1873-1882)(1.07克，6.49毫摩尔)的THF(7毫升)溶液中，在3℃下加入四溴化碳(2.69克，8.11毫摩尔)，然后加入三苯基膦(2.13克，8.11毫摩尔)的THF(2毫升)溶液。反应混合物在5℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并在真空中浓缩。残余物用戊烷清洗，产生黄色固体，其在硅胶上通过柱色谱纯化(以100∶0至95∶5的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是淡黄色油，24％产率，350毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.47(s，2H)，4.51-4.60(m，2H)，5.26-5.35(m，1H)，5.37-5.47(m，1H)，5.99-6.11(m，1H)，6.82-6.90(m，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.21-7.30(m，1H)。

制备28

5-[(3R)-3-(3-烯丙氧基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

将制备20的产物(179毫克，0.514毫摩尔)的二甲基甲酰胺(3毫升)溶液逐滴加入冰冷却的氢化钠(60％分散液，在矿物油中，31毫克，0.770毫摩尔)的二甲基甲酰胺(1毫升)溶液中。搅拌1小时后，加入制备27的产物(175毫克，0.514毫摩尔)的二甲基甲酰胺(1毫升)溶液，混合物升温至室温并保持18小时。然后，反应混合物再次冷却至0℃，并加入另外的氢化钠(60％分散液，在矿物油中，31毫克，0.770毫摩尔)，在室温下另外搅拌3小时。溶液通过逐滴加入水而淬火，在真空中浓缩，并在乙酸乙酯(10毫升)和水(10毫升)之间分配。萃取有机层，并用水(10毫升)清洗，然后用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上通过柱色谱纯化(用97∶3∶0.3的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到标题化合物，其是淡黄色胶状物，43％产率，108毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(s，3H)，1.05(s，3H)，1.44-1.51(m，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.93-2.01(m，1H)，2.50-2.55(m，3H)，2.64-2.78(m，3H)，4.03-4.08(m，1H)，4.43(s，2H)，4.504.55(m，2H)，5.20-5.24(m，1H)，5.34-5.41(m，1H)，5.98-6.09(m，1H)，6.79-6.84(m，1H)，6.876.94(m，2H)，7.18-7.21(t，1H)，7.26-7.43(m，10H)；LRMS ESI m/z 495[M+H]⁺。

制备29

5-甲基-2，2-二苯基-5-[(3R)-3-(3-丙烯基氧基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-己酸酰胺

使用与实施例2所述相同的方法、在20小时后加入另外的氢氧化钾(2当量)、并继续加热4小时而从制备28的产物制备标题化合物，得到呈黄色胶状物的产物，88％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，3H)，1.01(s，3H)，1.23-1.28(m，2H)，1.67-1.69(d，3H)，1.74-1.82(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，2.40-2.44(m，2H)，2.47-2.53(m，1H)，2.55-2.74(m，3H)，3.99-4.04(m，1H)，4.42(s，2H)，4.85-4.87(m，1H)，6.40-6.42(d，1H)，6.88-6.90(d，1H)，6.966.99(m，2H)，7.21-7.38(m，11H)；LRMS ESI m/z 513[M+H]⁺。

制备30

3-烯丙氧基-4-氟-苯甲酸烯丙酯

在室温下将烯丙基溴(3.04毫升，35.2毫摩尔)逐滴加入4-氟-3羟基苯甲酸(2.5克，16.0毫摩尔)和碳酸钾(4.43克，32.03毫摩尔)的二甲基甲酰胺(50毫升)悬浮液中，将混合物搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物在二乙醚(30毫升)和水(30毫升)之间分配。分离水层，并用另外的二乙醚(2×20毫升)萃取。混合的有机层用水(3×10毫升)清洗，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是无色液体，100％产率，3.82克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.65-4.66(d，2H)，4.80-4.82(d，2H)，5.28-5.48(m，4H)，5.986.12(m，2H)，7.10-7.14(dd，1H)，7.65-7.69(m，2H)；LRMS APCI m/z 237[M+H]⁺。

制备31

(3-烯丙氧基-4-氟-苯基)-甲醇

将制备30的产物(2.0克，8.47毫摩尔)的四氢呋喃(30毫升)溶液在0℃下在氮气气氛下经20分钟逐滴加入氢化锂铝的四氢呋喃溶液(1M，16.9毫升，16.9毫摩尔)中，溶液经5小时升温至室温。混合物冷却至0℃，并通过依次滴入水(1毫升)、氢氧化钠水溶液(2M，2毫升)、和水(3毫升)而淬火，混合物在室温下搅拌18小时。混合物经由Celite过滤，且过滤垫用乙酸乙酯(3×20毫升)清洗。分离滤液，有机层用盐水(10毫升)清洗，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是无色液体，100％产率，1.75克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.61-4.63(m，4H)，5.29-5.32(d，1H)，5.41-5.45(d，1H)，6.026.11(m，1H)，6.85-6.89(m，1H)，7.00-7.07(m，2H)；LRMS APCI m/z 165[M-OH]⁺。

制备32

2-烯丙氧基-4-溴甲基-1-氟苯

在室温下将二溴三苯基磷烷(2.3克，5.43毫摩尔)加入制备31的产物(900毫克，4.94毫摩尔)的乙腈(40毫升)溶液中，溶液搅拌18小时。真空去除溶剂，残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以80∶20的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是无色液体，31％产率，380毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.44(s，2H)，4.61-4.63(m，2H)，5.30-5.34(m，1H)，5.41-5.47(m，1H)，6.02-6.11(m，1H)，6.91-6.94(m，1H)，6.99-7.05(m，2H)；LRMS APCI m/z 165[M-Br]⁺。

制备33

5-[(3R)-3-(3-烯丙氧基-4-氟-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

在氮气氛下将氢化钠(62毫克，1.55毫摩尔)分批加入冰冷却的制备20的产物(270毫克，0.775毫摩尔)的二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中。搅拌1.5小时后，加入制备32的产物(380毫克，1.55毫摩尔)的二甲基甲酰胺(2毫升)溶液，混合物升温至室温，并搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(10毫升)和饱和碳酸氢钠溶液(5毫升)之间分配。分离水层，并用另外的乙酸乙酯(10毫升)萃取。混合的有机层用水(5毫升)、盐水(5毫升)清洗，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用99∶1∶0.1至98∶2∶0.2到95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到标题化合物，其是黄色油，38％产率，150毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(s，3H)，1.06(s，3H)，1.44-1.53(m，2H)，1.78-1.86(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，2.50-2.57(m，3H)，2.67-2.79(m，3H)，4.03-4.07(m，1H)，4.41(s，2H)，4.564.58(m，2H)，5.22-5.26(m，1H)，5.36-5.41(m，1H)，5.99-6.08(m，1H)，6.85-6.88(m，1H)，6.987.06(m，2H)，7.28-7.43(m，10H)；LRMS ESI m/z 513[M+H]⁺。

制备34

5-[(3R)-3-(4-氟-3-丙烯基氧基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

使用与实施例2所述相同的方法从制备33的产物制备标题化合物，得到无色的油，100％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.02(s，3H)，1.04(s，3H)，1.23-1.32(m，2H)，1.69-1.71(d，3H)，1.77-1.86(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，2.40-2.82(m，6H)，4.02-4.07(m，1H)，4.39(s，2H)，4.884.95(m，1H)，6.37-6.40(m，1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.04-7.11(m，2H)，7.22-7.38(m，10H)；LRMS ESI m/z531[M+H]⁺。

制备35

3-苄氧基-5-羟基-苯基腈

在室温下将碳酸铯(2.41克，7.4毫摩尔)加入3，5-二羟基苯基腈(1.0克，7.4毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中，混合物搅拌10分钟。逐滴加入苄基溴(0.880毫克，7.4毫摩尔)，混合物在80℃下加热30分钟。真空除去溶剂，残余物用水(10毫升)处理，用盐酸水溶液(2M)酸化，并用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。混合的有机层用水(2×10毫升)、盐水(10毫升)清洗，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残余物通过柱色谱纯化(用乙酸乙酯/戊烷(20∶80至50∶50)洗脱)，得到标题化合物，其是白色固体，26％产率，445毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：5.07(s，2H)，6.67-6.70(m，2H)，6.80(d，1H)，7.29-7.43(m，5H)；LRMS ESI m/z 224[M]。

制备36

5-[(3S)-3-(3-苄氧基-5-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

将偶氮二羧酸二异丙酯(215微升，1.09毫摩尔)逐滴加入冰冷却的三苯基膦(286毫克，1.09毫摩尔)、制备35的产物(369毫克，1.64毫摩尔)、和制备17的产物(200毫克，0.546毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌18小时。混合物在真空中浓缩，并使用IsoluteSCX-2匣纯化(用甲醇、然后用1M的氨/甲醇洗脱)。碱性馏分(fraction)在真空中浓缩，并在硅胶上通过柱色谱纯化进一步纯化(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2至97∶3∶0.3)洗脱)，得到标题化合物，其是橙色泡沫，25％产率，80毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.98(s，3H)，1.02(s，3H)，1.20-1.28(m，3H)，1.81-1.87(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.34-2.83(m，5H)，4.74-4.79(m，1H)，5.10(s，2H)，6.72-6.74(m，2H)，6.93(s，1H)，7.20-7.43(m，15H)；LRMSESI m/z 574[M+H]⁺。

制备37

5-{(3S)-3-[(7-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧}-2-萘基)氧基]吡咯烷-1- 基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

将1，1’-偶氮双(N，N’-二甲基甲酰胺)(109毫克，0.630毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液逐滴加入冰冷却的三苯基膦(165毫克，0.630毫摩尔)、7-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)硅烷基]氧基]萘-2-酚[(115毫克，0.420毫摩尔)，Journal of Medicinal Chemistry，1993，第36册，编号22，第3316页]、和制备17的产物(171毫克，0.467毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌72小时，然后，在60℃下搅拌18小时。混合物在真空中浓缩，残余物使用IsoluteSCX-2匣纯化(用甲醇、然后用0.5M的氨/甲醇洗脱)。碱性馏分在真空中浓缩，并使用RediSep硅胶匣进一步纯化(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0到92∶8∶0.8)洗脱)，得到标题化合物，其是无色胶状物，34％产率，90毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.25(s，6H)，0.95-1.10(m，15H)，1.19-1.33(m，2H)，1.95(m，1H)，2.18(m，1H)，2.34-2.52(m，2H)，2.56-2.75(m，2H)，2.76-2.86(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，4.90(m，1H)，6.83-6.96(m，3H)，7.12(m，1H)，7.13-7.36(m，10H)，7.58-7.66(m，2H)；LRMS APCI m/z 623[M+H]⁺。

制备38

3-甲氧基-4-氯-苯甲酸烯丙酯

将碳酸钾(4.44克，32.156毫摩尔)和烯丙基溴(2.78毫升，32.156毫摩尔)加入4-氯-3-甲氧基苯甲酸(3克，16.078毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌18小时。反应混合物在二乙醚(200毫升)和水(150毫升)之间分配，萃取有机相，并用水(150毫升)进一步清洗，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是橙色油，98％产率，3.57克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.92(s，3H)，4.79-4.82(d，2H)，5.26-5.29(d，1H)，5.37-5.42(d，1H)，6.00-6.10(m，1H)，7.44-7.46(d，1H)，7.56-7.59(dd，1H)，7.62-7.63(d，1H)；LRMS ESI m/z 227[M+H]⁺。

制备39

3-羟基-4-氯-苯甲酸

将三溴化硼(1M，在二氯甲烷中，31毫升，31.504毫摩尔)加入至冰冷却的制备38的产物(3.56克，15.752毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，混合物在0℃至室温下搅拌18小时。反应用0.88氨溶液淬火，并在室温下搅拌90分钟。反应混合物通过逐滴加入2N盐酸(含水)而酸化至pH1，并用二乙醚(2×50毫升)萃取。混合的有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是淡黄色固体，90％产率，2.45克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：7.36-7.38(d，1H)，7.44-7.47(dd，1H)，7.54-7.55(d，1H)；LRMS APCI m/z 171[M-H]。

制备40

3-烯丙氧基-4-氯-苯甲酸烯丙酯

将碳酸钾(4.9克，35.057毫摩尔)和烯丙基溴(3.07毫升，35.507毫摩尔)加入制备39的产物(2.45克，14.203毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌18小时。反应混合物在二乙醚(70毫升)和水(70毫升)之间分配，然后萃取有机相，并用水(50毫升)进一步清洗，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以100∶0至90∶10的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是淡橙色油，74％产率，2.65克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：4.66-4.68(d，2H)，4.79-4.81(d，2H)，5.25-5.31(t，2H)，5.36-5.49(q，2H)，6.00-6.12(m，2H)，7.45-7.47(d，1H)，7.56-7.59(dd，1H)，7.62(d，1H)。

制备41

(3-烯丙氧基-4-氯-苯基)-甲醇

在室温下将制备40的产物(2.6克，10.30毫摩尔)的四氢呋喃(40毫升)溶液经30分钟逐滴加入氢化锂铝的搅拌溶液(1M，在四氢呋喃中，21毫升，20.60毫摩尔)中，并搅拌18小时。反应混合物通过逐滴加入水(1毫升)、2M氢氧化钠(2毫升)、和水(3毫升)而淬火，并搅拌3小时。然后，过滤混合物，用二乙醚(2×20毫升)和水(10毫升)清洗。萃取有机相，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是无色的油，69％产率，1.4克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：4.50(s，2H)，4.60-4.62(d，2H)，5.24-5.28(d，1H)，5.42-5.48(d，1H)，6.03-6.12(m，1H)，6.87-6.90(d，1H)，7.05(s，1H)，7.29-7.31(d，1H)；LRMS ESI m/z 198[M+H]⁺。

制备42

2-烯丙氧基-4-溴甲基-1-氯苯

将二溴三苯基磷烷(3.27克，7.758毫摩尔)加入制备41的产物(1.4克，7.053毫摩尔)在乙腈(50毫升)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌18小时。加入另外的二溴三苯基磷烷(3.27克，7.758毫摩尔)，反应混合物在室温下另外搅拌6小时。然后，溶液在真空中浓缩，并用热乙酸乙酯(25毫升)和二乙醚(25毫升)重结晶。自溶液中滤出固体，滤液在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以戊烷∶乙酸乙酯，100∶0至80∶20，洗脱)，得到标题化合物，其是无色的油，48％产率，890毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：4.52(s，2H)，4.61-4.63(d，2H)，5.25-5.29(d，1H)，5.42-5.48(d，1H)，6.02-6.11(m，1H)，6.95-6.98(d，1H)，7.10(d，1H)，7.30-7.32(d，1H)。

制备43

5-[(3R)-3-(3-烯丙氧基-4-氯-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

将制备20的产物(180毫克，0.515毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液加入冰冷却的氢化钠(60％分散液，在矿物油中，41毫克，1.032毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中，混合物在0℃下搅拌30分钟。加入制备42的产物(270毫克，1.032毫摩尔)，混合物在0℃到室温下搅拌18小时。反应用冰冷却，加入另外的氢化钠(41毫克，1.032毫摩尔)，混合物在室温下另外搅拌3小时。然后，反应混合物用水(3毫升)淬火，在真空中浓缩，含水残余物在乙酸乙酯(30毫升)和水(20毫升)之间分配。分离有机层，并用水(2×20毫升)清洗，然后在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，95∶5∶0.5，洗脱)，得到标题化合物，其是棕色胶状物，62％产率，170毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.02(s，3H)，1.05(s，3H)，1.43-1.52(m，2H)，1.78-1.86(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，2.49-2.56(m，3H)，2.65-2.79(m，3H)，4.03-4.08(m，1H)，4.43(s，2H)，4.564.58(d，2H)，5.22-5.26(d，1H)，5.39-5.45(d，1H)，5.99-6.08(m，1H)，6.85-6.88(dd，1H)，7.01-7.02(d，1H)，7.26-7.42(m，11H)；LRMS APCI m/z 529[M+H]⁺。

制备44

5-[(3R)-3-(4-氯-3-丙烯基氧基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

将氢氧化钾(340毫克，6.055毫摩尔)加入制备43的产物(160毫克，0.303毫摩尔)的3-甲基-3-戊醇(7毫升)溶液中，混合物在回流下加热24小时。然后，反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，且残余物在乙酸乙酯(25毫升)和水(25毫升)之间分配。分离水层，用另外的乙酸乙酯(25毫升)萃取，混合的有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是黄色胶状物，97％产率，161毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.97(s，3H)，0.99(s，3H)，1.21-1.27(m，2H)，1.70-1.72(d，3H)，1.74-1.80(m，1H)，1.87-1.93(m，1H)，2.39-2.44(m，2H)，2.45-2.50(m，1H)，2.53-2.57(dd，1H)，2.59-2.65(q，1H)，2.68-2.72(m，1H)，3.98-4.02(m，1H)，4.39(s，2H)，4.93-5.00(m，1H)，6.386.40(m，1H)，6.94-6.97(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.20-7.39(m，11H)；LRMS APCI m/z 547[M+H]⁺。

制备45

5-[(3R)-3-(3-苄氧基-4-氰基-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

将氢化钠(60％分散液，在矿物油中，26毫克，0.656毫摩尔)加入冰冷却的制备17的产物(200毫克，0.546毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中，混合物搅拌60分钟。加入2-苄氧基-4-氟-苯基腈(136毫克，0.601毫摩尔)，混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用水(3毫升)淬火，在真空中浓缩，且含水残余物在乙酸乙酯(20毫升)和水(15毫升)之间分配。分离水层，并用另外的乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。混合的有机层在真空中浓缩，且残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到标题化合物，其是白色泡沫，33％产率，105毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.95(s，3H)，1.02(s，3H)，1.19-1.25(m，2H)，1.79-1.88(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.33-2.49(m，2H)，2.51-2.58(m，2H)，2.67-2.74(m，1H)，2.79-2.83(m，1H)，4.80-4.84(m，1H)，5.20(s，2H)，6.49-6.52(dd，1H)，6.57-6.58(d，1H)，7.20-7.38(m，13H)，7.447.46(m，2H)，7.48-7.50(d，1H)；LRMS APCI m/z 574[M+H]⁺。

制备46

(3-烯丙氧基-2-氯-苯基)-甲醇

将硼氢化钠(185毫克，4.883毫摩尔)加入制备99的产物(800毫克，4.07毫摩尔)的乙醇(30毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌18小时。混合物通过加入水(30毫升)而淬火，然后逐滴加入冰醋酸至冒泡停止为止。然后，混合物用二乙醚(2×50毫升)萃取，混合的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(40毫升)清洗，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是无色胶状物，100％产率，805毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：4.60-4.62(m，2H)，4.66-4.69(d，2H)，5.24-5.28(d，1H)，5.435.47(d，1H)，6.01-6.12(m，1H)，6.82-6.84(d，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)；LRMS ESI m/z 198[M+H]⁺。

制备47

3-烯丙氧基-2-氯-苄基溴

将二溴三苯基磷烷(1.87克，4.43 1毫摩尔)加入制备46的产物(800毫克，4.028毫摩尔)的乙腈(30毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌18小时。加入另外的二溴三苯基磷烷(1.87克，4.431毫摩尔)，混合物在室温下另外搅拌6小时。溶液在真空中浓缩，且残余物用热的乙酸乙酯(15毫升)和二乙醚(15毫升)重结晶。从溶液中滤出固体，滤液在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以100∶0至90∶10的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是无色的油，27％产率，285毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：4.61-4.63(m，2H)，4.65(s，2H)，5.26-5.29(d，1H)，5.43-5.49(d，1H)，6.00-6.11(m，1H)，7.01-7.03(d，1H)，7.08-7.10(d，1H)，7.20-7.24(t，1H)；LRMS APCI m/z 262[M+H]⁺。

制备48

5-[(3R)-3-(3-烯丙氧基-2-氯-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

使用与制备43所述的相同方法从制备47的产物和制备20的产物制备标题化合物，得到棕色胶状物，46％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(s，3H)，1.05(s，3H)，1.45-1.51(m，2H)，1.81-1.90(m，1H)，1.95-2.04(m，1H)，2.50-2.58(m，3H)，2.65-2.79(m，3H)，4.07-4.12(m，1H)，4.49-4.54(m，2H)，4.59-4.61(m，2H)，5.24-5.27(d，1H)，5.41-5.47(d，1H)，6.02-6.11(m，1H)，6.96-6.98(d，1H)，7.06-7.08(d，1H)，7.17-7.42(m，11H)；LRMS APCI m/z 529[M+H]⁺。

制备49

5-[(3R)-3-(2-氯-3-戊烯基氧基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

使用与制备44所述的相同方法从制备48的产物制备标题化合物，得到黄色胶状物，100％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.98(s，3H)，1.01(s，3H)，1.23-1.27(m，2H)，1.71-1.73(d，3H)，1.78-1.85(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，2.40-2.44(m，2H)，2.46-2.58(m，2H)，2.61-2.67(q，1H)，2.71-2.75(m，1H)，4.03-4.09(m，1H)，4.52-4.53(d，2H)，4.93-5.00(m，1H)，6.40-6.42(m，1H)，7.00-7.02(d，1H)，7.11-7.40(m，12H)；LRMS APCI m/z 547[M+H]⁺。

制备50

5-氧-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2，2-二苯基戊腈

将1-羟基苯并三唑水合物(5.67克，42摩尔)和三乙胺(14.88毫升，107摩尔)加入4-氰基-4，4-二苯基丁酸(WO97/24325)(10.39克，39毫摩尔)和4-苯氧基-哌啶盐酸盐(6.32克，36摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)溶液中。混合物搅拌10分钟。然后，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.20克，42毫摩尔)，混合物在室温下搅拌18小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，且残余物在乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)之间分配。分离有机层，用水(100毫升)和盐水(30毫升)清洗，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物用二乙醚研磨，过滤，用二乙醚充分清洗，且在硅胶上通过柱色谱纯化(以75∶25至50∶50的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是白色固体(14.4克)，95％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.74-1.90(m，4H)，2.45-2.49(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，3.273.33(m，1H)，3.54-3.61(m，1H)，3.62-3.74(m，2H)，4.49-4.53(m，1H)，6.87-6.91(m，2H)，6.93-6.98(m，1H)，7.26-7.43(m，12H)；LRMS APCI m/z 426[M+H]⁺。

制备51

4-[(3-溴苄基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将氢化钠(60％分散液，在矿物油中，3.31克，83摩尔)加入冰冷却的1-叔丁氧基羰基-4-羟基-哌啶(16.64克，83毫摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液中，混合物在0℃下搅拌30分钟。加入3-溴苄基溴(20.66克，83毫摩尔)，混合物在室温下搅拌18小时。然后，反应用水(50毫升)淬火，并在真空中浓缩。含水残余物用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取，且混合的有机相用盐水(100毫升)清洗，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以90∶10至80∶20的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是无色的油，61％产率，18.64克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.45(s，9H)，1.54-1.62(m，2H)，1.81-1.88(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，3.52-3.58(m，1H)，3.73-3.79(m，2H)，4.51(s，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.49(m，1H)；LRMSAPCI m/z 372[M+H]⁺。

制备52

4-[(3-溴苄基)氧基]哌啶

将盐酸(4M，在二氧六环内，340毫升)加入制备51的产物(18.64克，50毫摩尔)的二氧六环(50毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌2.5小时。反应混合物在真空中浓缩，且残余物溶于2M的盐酸水溶液(200毫升)，并用二乙醚(2×100毫升)清洗。水层用2M的氢氧化钠水溶液调整至pH10，用二乙醚(3×200毫升)萃取。混合的有机相用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是无色的油，98％产率，13.39克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.45-1.55(m，2H)，1.92-1.97(m，2H)，2.58-2.64(m，2H)，3.07-3.13(m，2H)，3.42-3.49(m，1H)，4.51(s，2H)，7.17-7.27(m，2H)，7.37-7.40(m，1H)，7.50(m，1H)；LRMS APCI m/z 270[M+H]⁺。

制备53

5-{4-[(3-溴苄基)氧基]哌啶-1-基}-5-氧-2，2-二苯基戊腈

使用与制备50所述的相同方法从4-氰基-4，4-二苯基丁酸(WO9724325)和制备52的产物制备标题化合物，95％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.63(m，2H)，1.82(m，2H)，2.46(m，2H)，2.80(m，2H)，3.17(m，1H)，3.35(m，1H)，3.51-3.64(m，2H)，3.88(m，1H)，4.44-4.53(m，2H)，7.17-7.42(m，14H)；LRMS APCI m/z 519[M+H]⁺。

制备54

5-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

将1M的HCl水溶液(9.43毫升，9.43毫摩尔)加入实施例91在乙醇(250毫升)中的搅拌溶液中。加入20％的氢氧化钯(II)/碳(1克)，所得混合物在氢气气氛下(50psi)在50℃下搅拌18小时。反应混合物经由木质纤维(arbocel)过滤，然后在真空中浓缩。残余物溶于水(100毫升)，溶液用2M的氢氧化钠水溶液调整至pH12，并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。混合的有机层用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，而产生白色泡沫，95％产率，3.39克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.97(s，6H)，1.23-1.27(m，2H)，1.39-1.48(m，2H)，1.74-1.78(m，2H)，2.06-2.11(m，2H)，2.40-2.44(m，2H)，2.65-2.68(m，2H)，3.47(m，1H)，7.23-7.39(m，10H)；LRMS ESI m/z 381[M+H]⁺。

制备55

5-氨基-5-甲基-2，2-二苯基己腈

将叔丁醇钾(203毫克，1.81摩尔)和4，4-二甲基-1，2，3-氧杂噻嗪烷(oxathiazinane)-3-甲酸叔丁酯-2，2-二氧化物[(400毫克，1.51毫摩尔)，WO2003037327，第83页]加入二苯基乙腈(349毫克，1.81毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌18小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，且残余物用盐酸(4M，在二氧六环内，10毫升)处理，并在40℃下加热2.5小时。反应混合物在真空中浓缩，且残余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。混合的有机溶液用硫酸镁干燥，在真空中浓缩，且残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，90∶10∶1，洗脱)，得到标题化合物，其是无色的油，77％产率，324毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.17(m，6H)，1.48-1.57(m，2H)，2.20-2.40(brs，2H)，2.42-2.53(m，2H)，7.22-7.43(m，10H)；LRMS APCIm/z 279[M+H]⁺。

制备56

5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-2，2-二苯基己腈

将(+/-)-表氯醇(1.47毫升，18.76毫摩尔)和制备55的产物(4.74克，17毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的混合物在60℃下加热48小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，且残余物在乙酸乙酯(50毫升)和碳酸氢钠溶液(30毫升)分配。分离水层，并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。混合的有机溶液用硫酸镁干燥，在真空中浓缩，且残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0至95∶5∶0.5，洗脱)，得到标题化合物，其是淡黄色油，50％产率，2.86克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.93(s，6H)，1.29-1.39(m，2H)，2.38-2.50(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.29-3.39(m，2H)，4.29-4.39(m，1H)，7.24-7.45(m，10H)；LRMS APCI m/z 335[M+H]⁺。

制备57

1-(4-氰基-1，1-二甲基-4，4-二苯基丁基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯

将甲磺酰氯(3.3毫升，43毫摩尔)加入冷却至-15℃的制备56的产物(4.82克，14.4毫摩尔)的吡啶(50毫升)溶液。混合物搅拌2小时，使温度升温至0℃，然后，在真空中浓缩。残余物在乙酸乙酯(100毫升)和碳酸氢钠溶液(100毫升)之间分配，分离有机层，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以戊烷∶乙酸乙酯/甲醇/0.88氨(90/10/1)2∶1洗脱)，得到标题化合物，其是黄色油，81％产率，4.80克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.30-1.41(m，2H)，2.42-2.55(m，2H)，2.98(s，3H)，3.25-3.37(m，2H)，3.44-3.56(m，2H)，5.00-5.06(m，1H)，7.23-7.44(m，10H)；LRMS APCI m/z 413[M+H]⁺。

制备58

氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯盐酸盐

将1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯[(WO9725322，p64)(20克，63毫摩尔)]和氯甲酸氯乙酯(10毫升，95毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的混合物在回流下加热2.5小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，将残余物再次溶于甲醇(100毫升)，并在回流下另外加热2.5小时。然后，混合物冷却至室温，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是定量产率的白色固体，9.6克。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.28(s，3H)，4.00-4.15(m，2H)，4.31(m，2H)，5.28-5.38(m，1H)；LRMS APCI m/z 152[M+H]⁺。

制备59

4-氰基-4，4-二苯基丁酰氯

将N，N-二甲基甲酰胺(1滴)加入4-氰基-4，4-二苯基丁酸[(7.8克，29毫摩尔)，WO97/24325]和草酰氯(5.2毫升，60毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)悬浮液中，混合物在室温下搅拌2小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，残余物与甲苯(3×50毫升)共沸，得到标题化合物粗品。材料在不经进一步纯化的情况下用于制备60。

制备60

1-(4-氰基-4，4-二苯基丁酰基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯

将三乙胺(12.3毫升，87毫摩尔)和制备59的产物(8.23克，29毫摩尔)的二氯甲烷溶液逐滴加入制备58(5.53克，29毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中，冷却至-78℃，混合物在该温度下搅拌1小时。反应混合物用2N盐酸(50mL)淬火，分离有机层，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用乙酸乙酯∶戊烷，50∶50至100∶0，洗脱)，得到标题化合物，其是黄色油，97％产率，11.4克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.17-2.29(m，2H)，2.71-2.80(m，2H)，3.05(s，3H)，4.03-4.20(m，2H)，4.26-4.38(m，2H)，5.18-5.22(m，1H)，7.24-7.45(m，10H)；LRMS APCI m/z 399[M+H]⁺。

制备61

5-{3-[2-(苄氧基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氧-2，2-二苯基戊腈

使用与制备99所述的相同方法从从制备60的产物和2-(苄氧基)酚制备标题化合物，其是黄色油，77％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.18-2.24(m，2H)，2.75-2.80(m，2H)，4.02-4.10(m，2H)，4.234.33(m，2H)，4.82-4.91(m，1H)，5.08(s，2H)，6.62-6.65(m，1H)，6.84-6.99(m，3H)，7.24-7.43(m，15H)；LRMS APCI m/z503[M+H]⁺。

制备62

5-{3-[2-(苄氧基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈

将制备61的产物(700毫克，1.39毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液冷却至-35℃。加入氯化锆(650克，2.78毫摩尔)，反应混合物在-35℃下搅拌1小时。然后，逐滴加入甲基氯化镁(3M，在四氢呋喃中，4.2毫升，12.6毫摩尔)，混合物搅拌3小时，且温度保持低于-20℃。反应用1N的氢氧化钠溶液(10毫升)淬火，混合物经由Arbocel过滤，用乙酸乙酯充分清洗。分离滤液的有机层，用盐水(20毫升)清洗，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以85∶15至50∶50的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是黄色油，10％产率，69毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.98(s，6H)，1.35-1.42(m，2H)，2.45-2.58(m，2H)，3.20-3.32(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，4.68-4.78(m，1H)，5.13(s，2H)，6.64-6.72(d，1H)，6.85-6.99(m，3H)，7.24-7.48(m，15H)；LRMS ESI m/z 517[M+H]⁺。

制备63

5-{3-[2-(苄氧基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

使用与实施例100所述的相同方法从制备62的产物制备标题化合物，其是无色胶状物，55％产率。

¹HNMR(400MHz，CDC13)δ：0.90(s，6H)，1.15-1.22(m，2H)，2.42-2.52(m，2H)，3.18-3.32(m，2H)，3.40-3.58(m，2H)，4.65-4.78(m，1H)，5.13(s，2H)，5.40-5.60(m，2H)，6.62-6.70(m，1H)，6.82-6.97(m，3H)，7.23-7.44(m，15H)；LRMS APCI m/z 535[M+H]⁺。

制备64

3-苯氧基氮杂环丁烷盐酸盐

将10％的Pd/C(2.5克)加入1-(二苯基甲基)-3-苯氧基-氮杂环丁烷(27.7克，88毫摩尔)在乙醇(100毫升)和乙酸(100毫升)中的溶液中，混合物在50psi的氢气气氛下在室温下搅拌24小时。然后，反应混合物经由Arbocel过滤，滤液真空浓缩。残余物溶于二乙醚(200毫升)，冷却至0℃，并用盐酸(1M，在二乙醚，120毫升)处理。然后，溶剂在减压下蒸发，残余物与甲苯共沸，并用乙酸乙酯研磨，得到标题化合物，其是白色固体，86％产率，13.99克。

LRMS APCI m/z160[M+H]+。

制备65

5-氧-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-2，2-二苯基戊腈

将制备64的产物(1.13克，7.6毫摩尔)、4-氰基-4，4-二苯基丁酸[(2.4克，9.12毫摩尔)，WO97/24325]、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.76克，9.12毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(1.30克，9.12毫摩尔)、和N，N-二异丙基乙胺(5.3毫升，19毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用2M盐酸(30毫升)和碳酸氢钠溶液(30毫升)清洗，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以100∶0至0∶100戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是无色油，75％产率，2.28克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.20-2.25(m，2H)，2.75-2.82(m，2H)，3.97-4.08(m，2H)，4.28-4.40(m，2H)，4.85-4.90(m，1H)，6.65-6.74(m，2H)，6.98-7.04(m，1H)，7.24-7.43(m，12H)；LRMS APCI m/z 397[M+H]⁺。

制备66

叔丁基[4-(碘甲基)苯氧基]二甲基硅烷

将三苯基膦(1.32克，5.03毫摩尔)、咪唑(370毫克，5.47毫摩尔)、和碘(1.16克，4.61毫摩尔)加入冰冷却的4-(叔丁基二甲基硅氧烷基)苄醇[(1克，4.19毫摩尔)，Tet.Lett.(2004)，45，9617]的四氢呋喃(50毫升)溶液中，混合物在0℃下搅拌10分钟，并在室温下搅拌30分钟。然后，反应混合物在真空中浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以戊烷洗脱)，得到标题化合物，41％产率，600毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.00(s，6H)，0.78(s，9H)，4.26(s，2H)，6.72-6.98(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)。

制备67

5-烯丙氧基-2，4-二氯-酚

将4，6-二氯间苯二酚(3.80克，21毫摩尔)、烯丙基溴(1.82毫升，21毫摩尔)、和碳酸钾(2.24克，21毫摩尔)在DMF中混合，并在室温下搅拌18小时。DMF在真空中去除，且残余物用2M盐酸(50毫升)酸化，并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。混合的有机溶液用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以9∶1至4∶1的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是黄色油，27％产率，1.24克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.55-4.60(m，2H)，5.33-5.52(m，2H)，5.95-6.10(m，1H)，6.62(s，1H)，7.3(s，1H)；LRMS ESI m/z 217[M-H]⁺。

制备68

5-[3-(5-烯丙氧基-2，4-二氯-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

使用与实施例99所述的相同方法从制备67和制备57的产物制备标题化合物，其是无色胶状物，93％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.98(s，6H)，1.31-1.40(m，2H)，2.41-2.55(m，2H)，3.20-3.25(m，2H)，3.48-3.58(m，2H)，4.55-4.58(m，2H)，4.62-4.75(m，1H)，5.32-5.38(m，1H)，5.40-5.48(m，1H)，5.95-6.10(m，1H)，6.28(s，1H)，7-25-7.45(m，11H)；LRMS APCI m/z 535[M+H]+。

制备69

2-烯丙氧基-4，5-二氯-酚

使用与制备67所述的相同方法从4，5-二氯儿茶酚制备标题化合物，其是粉红色固体，62％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.55-4.60(m，2H)，5.35-5.45(m，2H)，5.81(1H，s)，5.95-6.10(m，1H)，6.90(s，1H)，7.03(s，1H)；LRMS APCIm/z 217[M-H]⁺。

制备70

5-[3-(2-烯丙氧基-4，5-二氯-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

使用与实施例99所述相同的方法从制备69和制备57的产物制备标题化合物，其是无色胶状物，75％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.98(s，6H)，1.31-1.40(m，2H)，2.41-2.55(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.36-3.50(m，2H)，4.50-4.58(m，2H)，4.60-4.66(m，1H)，5.28-5.42(m，2H)，5.95-6.10(m，1H)，6.65(s，1H)，6.95(s，1H)，7-25-7.45(m，10H)；LRMS APCI m/z 535[M+H]⁺。

制备71

1-烯丙氧基-3-溴甲基-苯

在3℃下向(3-烯丙氧基-苯基)-甲醇(Tetrahedron(2000)，56(13)，1873-1882)(1.07克，6.49毫摩尔)的THF(7毫升)溶液中加入四溴化碳(2.69克，8.11毫摩尔)，然后加入三苯基膦(2.13克，8.11毫摩尔)的THF(2毫升)溶液。反应混合物在5℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并在真空中浓缩。残余物用戊烷清洗，产生黄色固体，其在硅胶上通过柱色谱纯化(以100∶0至95∶5的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是淡黄色油，24％产率，350毫克。

制备72

5-[3-(3-烯丙氧基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

将氢化钠(60％分散液，在矿物油中，24毫克，0.596毫摩尔)分批加入冰冷却的制备56的产物(166毫克，0.496毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中，混合物在0℃下搅拌15分钟。加入制备71的产物(169毫克，0.746毫摩尔)，混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后，反应混合物用2N盐酸(2毫升)淬火，然后，用饱和碳酸氢钠溶液碱化。然后，所得混合物在乙酸乙酯(50毫升)和水(10毫升)之间分配。分离水层，并用乙酸乙酯(1×50毫升)萃取。混合的有机溶液用硫酸镁干燥，在真空中浓缩，且残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用100∶0∶0至98∶2∶0.2的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到标题化合物，其是无色胶状物，54％产率，130毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.93(s，6H)，1.26-1.38(m，2H)，2.38-2.50(m，2H)，2.96-3.10(m，2H)，3.18-3.36(m，2H)，4.06-4.18(m，1H)，4.39(s，2H)，4.52-4.58(m，2H)，5.25-5.33(m，1H)，5.37-5.47(m，1H)，6.00-6.11(m，1H)，6.81-6.93(m，3H)，7.20-7.45(m，11H)；LRMS APCI m/z481[M+H]⁺。

制备73

5-甲基-2，2-二苯基-5-[3-(3-丙烯基氧基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-己酸酰胺

将氢氧化钾(303毫克，5.42毫摩尔)加入制备72(130毫克，0.271毫摩尔)的3-甲基-3-戊醇(5毫升)溶液中，混合物在回流下加热24小时。然后，反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，且残余物在乙酸乙酯(50毫升)和水(10毫升)之间分配。分离水层，用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取，混合的有机溶液用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，产生无色胶状物，96％产率，130毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.87(s，6H)，1.07-1.19(m，2H)，1.64-1.76(m，3H)，2.37-2.47(m，2H)，2.94-3.10(m，2H)，3.20-3.40(m，2H)，4.08-4.20(m，1H)，4.35(s，2H)，4.83-4.93(m，1H)，5.35-5.65(d，2H)，6.34-6.40(d，1H)，6.88-6.98(m，3H)，7.20-7.40(m，11H)；LRMS APCI m/z499[M+H]⁺。

制备74

3-烯丙氧基-2，6-二氯-苯甲醛

将2，6-二氯-3-羟基苯甲醛(960毫克，5.03毫摩尔)(Synthesis，2004，12，2062)、烯丙基溴(431微升，5.03毫摩尔)、和碳酸钾(563毫克，10.06毫摩尔)在DMF(5毫升)中混合，并在室温下搅拌18小时。DMF在真空中去除，残余物在二乙醚(50毫升)和水(30毫升)之间分配。分层，水层用二乙醚(2×30毫升)萃取。混合的有机溶液用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是黄色固体，其在进一步纯化下用于制备75。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.62-4.65(m，2H)，5.35-5.38(m，1H)，5.45-5.52(m，1H)，6.00-6.13(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.27-7.35(m，1H)，10.46(s，1H)；LRMS APCI m/z 232[M+H]⁺。

制备75

(3-烯丙氧基-2，6-二氯-苯基)-甲醇

将制备74的产物(～5.03毫摩尔)溶于乙醇(30毫升)，并加入硼氢化钠(284毫克，7.79毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应用水(30毫升)稀释，并逐滴加入冰醋酸直到看不到进一步的冒泡。混合物用二乙醚(2×50毫升)萃取。混合的有机萃取物用盐水清洗，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是无色固体，其在不经进一步纯化的情况下用于制备76。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.54-4.64(m，2H)，4.98(s，2H)，5.33-5.38(m，1H)，5.43-5.52(m，1H)，5.99-6.11(m，1H)，6.83-6.88(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)。

制备76

1-烯丙氧基-2，4-二氯-3-氯甲基-苯

将制备75的产物(400毫克，1.72毫摩尔)溶于二氯甲烷(20mL)，并经1分钟加入亚硫酰氯(312微升，4.29毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌10分钟。反应用水(2×10毫升)淬火。有机层用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，其是黄色固体，91％产率(390毫克)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.54-4.64(m，2H)，4.88(s，2H)，5.28-5.37(m，1H)，5.42-5.50(m，1H)，5.99-6.11(m，1H)，6.83-6.91(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)。

制备77

5-[3-(3-烯丙氧基-2，6-二氯-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

将氢化钠(60％分散液，在矿物油中，25毫克，0.629毫摩尔)分批加入冰冷却的制备56的产物(140毫克，0.419毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中，混合物在0℃下搅拌30分钟。将制备76的产物(137毫克，0.546毫摩尔)加入DMF(1毫升)中，混合物在室温下搅拌18小时。然后，反应用饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)淬火，所得混合物用二乙醚(3×50毫升)萃取。混合的有机溶液用硫酸镁干燥，在真空中浓缩，残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0至98∶2∶0.2，洗脱)，得到标题化合物，其是无色胶状物，87％产率，200毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.28-1.38(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，3.20-3.38(m，2H)，4.15-4.25(m，1H)，4.58-4.62(m，2H)，4.68(s，2H)，5.26-5.35(m，1H)，5.42-5.48(m，1H)，6.00-6.08(m，1H)，6.82-6.85(m，1H)，7.21-7.44(m，11H)；LRMS APCIm/z 549[M+H]⁺。

制备78

5-(3-{2，6-二氯-3-[((E)-丙烯基)氧基]-苄氧基}-氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基 -2，2-二苯基己酸酰胺

将氢氧化钾(400毫克，7.14毫摩尔)加入制备77(200毫克，0.364毫摩尔)的3-甲基-3-戊醇(3毫升)溶液中，混合物在120℃下加热24小时。然后，反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，残余物在乙酸乙酯(50毫升)和水(30毫升)之间分配。分离水层，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，混合的有机溶液用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。用二异丙基醚重结晶，产生标题化合物，其是无色固体，73％产率，150毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.90(s，6H)，1.12-1.20(m，2H)，1.72-1.78(m，3H)，2.40-2.52(m，2H)，3.02-3.15(m，2H)，3.24-3.40(m，2H)，4.15-4.25(m，1H)，4.68(s，2H)，4.98-5.07(m，1H)，55.35-5.63(br m，2H)，6.25-6.28(m，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.21-7.38(m，11H)；LRMS ESIm/z 567[M+H]⁺。

制备79

氨基磺酸2-环戊基-乙酯

在0℃下向氯磺酰基异氰酸酯(275毫升，3.15摩尔)中逐滴加入甲酸(119毫升，3.15摩尔)。所得固体在0℃下进一步搅拌20分钟。残余物用二氯甲烷(875毫升)稀释，并升温至室温1小时。反应混合物在冰/盐浴中冷却，并加入2-环戊基乙醇(240克，2.1摩尔)在吡啶(255毫升，3.15摩尔)和二氯甲烷(2.1升)中的溶液，使温度保持低于7℃。2小时后，反应在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水清洗。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，而产生无色的油。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以90∶10至50∶50的庚烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是无色油，95％产率(276克)。

制备80

8-氧-7-硫杂-6-氮杂-螺旋[4.5]癸烷7，7-二氧化物

在室温下向制备79的产物(276克，1.43摩尔)的二氯甲烷(7.1升)溶液中加入氧化镁(132.5克，3.29摩尔)、碘苯二乙酸酯(507克，1.57摩尔)、和乙酸铑二聚物(12.6克，0.028摩尔)。反应混合物在室温下搅拌18小时。残余物经由塞里塑料床过滤，并真空除去溶剂。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以90∶10至50∶50的庚烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是白色结晶固体，75％产率(205克)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.63-1.78(m，4H)，1.79-2.00(m，4H)，2.00-2.11(m，2H)，4.64-4.67(m，2H)，4.71(s，1H)；LRMS APCI m/z 214[M+Na]⁺。

制备81

7，7-二氧-8-样子-7λ6-硫杂-6-氮杂-螺旋[4.5]癸烷-6-甲酸叔丁酯

在室温下将制备80的产物(1.0克，5.23毫摩尔)、二碳酸二叔丁酯(1.36克，6.24毫摩尔)、三乙胺(1.06克，10.5毫摩尔)、和4-二甲基氨基吡啶(126毫克，1.03毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中混合。3小时后，反应用氯化铵(50毫升，饱和水溶液)清洗，有机溶液用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以100∶0至80∶20的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其是无色的油，46％产率(700毫克)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(s，9H)，1.48-1.66(m，2H)，1.82-1.96(m，4H)，2.17-2.33(m，4H)，4.57-4.63(m，2H)。

制备82

4-(1-氨基-环戊基)-2，2-二苯基-丁腈

使用与制备55所述相似的方法从制备81的产物制备标题化合物，67％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43-1.58(m，4H)，1.58-1.67(m，4H)，1.72-1.80(m，2H)，2.49-2.60(m，2H)，7.25-7.46(m，10H)；LRMS APCIm/z 305[M+H]⁺。

制备83

4-[1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-环戊基]-2，2-二苯基-丁腈

使用与制备56所述相似的方法从制备82的产物制备标题化合物，52％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.38(m，2H)，1.39-1.64(m，6H)，1.65-1.78(m，2H)，2.42-2.55(m，2H)，2.86-2.97(m，2H)，3.36-3.40(m，2H)，4.29-4.40(m，1H)，7.25-7.48(m，10H)；LRMS APCI m/z 361[M+H]⁺。

制备84

1-[1-(3-氰基-3，3-二苯基-丙基)-环戊基]-氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯

使用与制备57所述相似的方法从制备83的产物制备标题化合物，59％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.67(m，10H)，2.42-2.52(m，2H)，3.00(s，3H)，3.15-3.26(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，4.95-5.05(m，1H)，7.27-7.45(m，10H)；LRMS APCI m/z 439[M+H]⁺。

制备85

5-[3-(3-烯丙氧基-4-氯-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

使用与实施例101所述相似的方法从制备56的产物和制备42的产物制备标题化合物，83％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(s，6H)，1.32-1.38(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，2.97-3.06(m，2H)，3.23-3.32(m，2H)，4.05-4.16(m，1H)，4.36(s，2H)，4.58-4.65(m，2H)，5.28-5.35(m，1H)，5.43-5.63(m，1H)，6.02-6.16(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.92(s，1H)，7.23-7.42(m，11H)；LRMS APCI m/z 515[M+H]⁺。

制备86

5-(3-{4-氯-3-[((E)-丙烯基)氧基]-苄氧基}-氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-2，2- 二苯基-己酸酰胺

使用与制备73所述相似的方法从制备85的产物制备标题化合物，75％产率。

LRMS APCI m/z 533[M+H]⁺。

制备87

4-{1-[3-(3-烯丙氧基-4-氯-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁腈

使用与实施例99所述相似的方法从制备84的产物和3-烯丙氧基-4-氯酚(EP78099)制备标题化合物，82％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.40(m，2H)，1.40-1.65(m，6H)，1.66-1.77(m，2H)，2.46-2.58(m，2H)，3.07-3.16(m，2H)，3.46-3.58(m，2H)，4.55-4.59(m，2H)，4.60-4.73(m，1H)，5.26-5.35(m，1H)，5.43-5.53(m，1H)，6.00-6.13(m，1H)，6.20-6.28(m，1H)，6.42(s，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.23-7.46(m，10H)；LRMS APCI m/z 527[M+H]⁺。

制备88

4-[1-(3-{4-氯-3[((E)-丙烯基)氧基]-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-基)-环戊基]-2，2-二苯基丁酰胺

使用与制备73所述相似的方法从制备87的产物制备标题化合物，49％产率。

LRMS APCI m/z 545[M+H]⁺。

制备89

3-溴-5-甲氧基-酚

将1-溴-3，5-二甲氧基苯(3.0克，13.8毫摩尔)溶于二氯甲烷(45毫升)中，将溶液冷却至-78℃。加入三溴化硼(1M，在二氯甲烷中，41毫升，41毫摩尔)，溶液经18小时逐渐升温至室温。冷却至-78℃后，反应用水(100毫升)淬火。分离有机物，并用硫代硫酸钠溶液、然后用水清洗，然后用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以100∶0至80∶20的戊烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，16％产率(470毫克)。

¹HNMR(400MHz，MeOD)δ：3.76(s，3H)，6.28(s，1H)，6.53-6.57(m，2H)。

制备90

4-烯丙氧基-3-氯-苯甲醛

使用与制备74所述相似的方法从3-氯-4-羟基苯甲醛制备标题化合物，96％产率。材料在不经进-步纯化的情况下用于制备91。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.68-4.76(m，2H)，5.35-5.39(m，1H)，5.44-5.56(m，1H)，6.02-6.15(m，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.76-7.79(m，1H)，7.93(s，1H)，9.86(s，1H)；LRMS APCI m/z 197[M+H]⁺。

制备91

(4-烯丙氧基-3-氯-苯基)-甲醇

使用与制备75所述相似的方法从制备90的产物制备标题化合物，100％产率。材料在不经进一步纯化的情况下用于制备92。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.61-4.65(m，4H)，5.28-5.36(m，1H)，5.44-5.52(m，1H)，6.02-6.13(m，1H)，6.88-6.94(m，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.40(s，1H)。

制备92

1-烯丙氧基-2-氯-4-氯甲基-苯

使用与制备76所述相似的方法从制备91的产物制备标题化合物，70％产率。材料在不经进一步纯化的情况下用于制备94。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.52(s，2H)，4.60-4.63(m，2H)，5.28-5.35(m，1H)，5.43-5.54(m，1H)，6.01-6.12(m，1H)，6.86-6.94(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.42(s，1H)。

制备93

5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

将实施例102的产物(5.2克，12.2毫摩尔)、甲酸铵(4.25克，92毫摩尔)、和氢氧化钯(20wt％的Pd/C(1.7克))在乙醇(150毫升)中混合，并回流搅拌1小时。冷却后，残余物经由Arbocel过滤，以MeOH(50毫升)清洗。滤液在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，并用碳酸氢钠溶液(30毫升，饱和水溶液)清洗。有机萃取物用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。分离出标题化合物，其是无色泡沫，97％产率，4.2克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.94(s，6H)，1.08-1.18(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.26-3.35(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，5.56-5.80(br m，2H)，7.15-7.40(m，10H)；LRMS ESI m/z 353[M+H]⁺。

制备94

5-[3-(4-烯丙氧基-3-氯-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

在0℃下将制备93的产物(300毫克，0.85毫摩尔)溶于DMF(5毫升)，并加入氢化钠(60％分散物，在油中，62毫克，1.6毫摩尔)。30分钟后，加入制备92的产物(210毫克，1.15毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液。30分钟后，反应用2N HCl(20毫升)淬火，以饱和碳酸氢钠碱化，且产物用乙酸乙酯(20毫升)萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用100∶0∶0至90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到标题化合物，其是无色油，22％产率，100毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(s，6H)，1.11-1.20(m，2H)，2.39-2.47(m，2H)，2.98-3.08(m，2H)，3.23-3.39(m，2H)，4.08-4.17(m，1H)，4.28(s，2H)，4.58-4.63(m，2H)，5.27-5.35(m，1H)，5.45-5.50(m，1H)，5.40-5.60(br m，2H)，6.01-6.13(m，1H)，6.85-6.92(m，1H)，7.07-7.15(m，1H)，7.20-7.37(m，11H)；LRMS ESI m/z 533[M+H]⁺。

制备95

2-烯丙氧基-4-氯-苯甲醛

使用与制备74所述相似的方法从4-氯-2-羟基苯甲醛制备标题化合物，85％产率。材料在不经进一步纯化的情况下用于制备96。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.62-4.66(m，2H)，5.35-5.39(m，1H)，5.40-5.46(m，1H)，6.02-6.13(m，1H)，6.92-6.96(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.80(s，1H)，10.45(s，1H)；LRMS APCI m/z 197[M+H]⁺。

制备96

(2-烯丙氧基-4-氯-苯基)-甲醇

使用与制备75所述相似的方法从制备95的产物制备标题化合物，100％产率。材料在不经进一步纯化的情况下用于制备97。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.55-4.60(m，2H)，4.67(s，2H)，5.28-5.35(m，1H)，5.38-5.45(m，1H)，5.98-6.08(m，1H)，6.76-6.83(m，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.33(s，1H)。

制备97

2-烯丙氧基-4-氯-1-氯甲基-苯

使用与制备76所述相似的方法从制备96的产物制备标题化合物，77％产率。材料在不经进一步纯化的情况下用于制备98。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.57-4.60(m，2H)，4.62(s，2H)，5.28-5.35(m，1H)，5.40-5.47(m，1H)，6.00-6.09(m，1H)，6.78-6.83(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.37(s，1H)。

制备98

5-[3-(2-烯丙氧基-4-氯-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

使用与制备94所述相似的方法从制备97和93的产物制备标题化合物，18％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(s，6H)，1.10-1.98(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，2.98-3.08(m，2H)，3.28-3.39(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，4.40(s，2H)，4.47-4.55(m，2H)，5.23-5.32(m，1H)，5.35-5.41(m，1H)，5.53-5.86(br m，2H)，5.97-6.08(m，1H)，6.73-6.78(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.20-7.39(m，11H)；LRMS ESI m/z 533[M+H]⁺。

制备99

3-烯丙氧基-2-氯-苯甲醛

使用与制备74所述相似的方法从2-氯-3-羟基苯甲醛制备标题化合物，100％产率。材料在不经进一步纯化的情况下用于制备100。

制备100

(3-烯丙氧基-2-氯-苯基)-甲醇

使用与制备31所述相似的方法从制备99的产物制备标题化合物，92％产率。材料在不经进一步纯化的情况下用于制备101。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.62-4.66(m，2H)，4.78(s，2H)，5.32-5.37(m，1H)，5.46-5.52(m，1H)，6.02-6.15(m，1H)，6.86-6.94(m，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.20-7.28(m，1H)。

制备101

1-烯丙氧基-2-氯-3-氯甲基-苯

将制备100的产物(740毫克，3.73毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)中，并经1分钟加入亚硫酰氯(678微升，9.32毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌2小时。加入另外的600微升的亚硫酰氯，并将反应搅拌1小时。反应用水(10毫升)淬火。有机层以饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)和水(10毫升)清洗，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以戊烷∶乙酸乙酯，100∶0至99∶1，洗脱)，得到标题化合物，其是无色油，21％产率，168毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.59-4.68(m，2H)，4.75(s，2H)，5.28-5.37(m，1H)，5.44-5.55(m，1H)，6.00-6.15(m，1H)，6.86-6.95(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，7.17-7.26(m，1H)。

制备102

5-[3-(3-烯丙氧基-2-氯-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

使用与实施例101所述相似的方法从制备101和56的产物制备标题化合物，69％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.29-1.38(m，2H)，2.40-2.52(m，2H)，3.02-3.15(m，2H)，3.24-3.39(m，2H)，4.15-4.22(m，1H)，4.53(s，2H)，4.60-4.64(m，2H)，5.28-5.35(m，1H)，5.45-5.50(m，1H)，6.03-6.15(m，1H)，6.86-6.90(m，1H)，7.05-7.08(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.23-7.45(m，10H)；LRMS APCI m/z 515[M+H]⁺。

制备103

5-(3-{2-氯-3-[((E)-丙烯基)氧基]-苄氧基}-氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-2，2- 二苯基-己酸酰胺

使用与制备78所述相似的方法从制备102的产物制备标题化合物，61％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.19-1.20(m，2H)，1.72-1.78(m，3H)，2.40-2.48(m，2H)，3.02-3.15(m，2H)，3.20-3.42(m，2H)，4.13-4.25(m，1H)，4.53(s，2H)，4.95-5.03(m，1H)，5.32-5.60(brm，2H)，6.30-6.45(m，1H)，6.93-6.97(m，1H)，7.12-7.40(m，12H)；LRMS ESIm/z 533[M+H]⁺。

制备104

1-(4-氨基甲酰基-1，1-二甲基-4，4-二苯基-丁基)-氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯

将甲磺酰氯(102微升，1.33毫摩尔)逐滴加入制备93的产物(156毫克，0.44毫摩尔)的吡啶(5毫升)溶液中，冷却至-20℃。混合物经2小时逐渐升温至5℃。加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)，反应混合物在室温下搅拌10分钟。残余物用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，且混合的有机物用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以(90/10/1)8∶1至1∶2的戊烷∶乙酸乙酯/甲醇/0.88氨洗脱)，得到标题化合物，其是无色油，74％产率，142毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.88(s，6H)，1.08-1.15(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，2.98(s，3H)，3.07-3.22(m，2H)，3.36-3.52(m，2H)，4.95-5.00(m，1H)，5.42-5.53(br m，1H)，5.71-5.80(br m，1H)，7.23-7.38(m，10H)；LRMS ESI m/z 431[M+H]⁺。

制备105

5-[3-(3-苄氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

使用实施例99所述的相同方法从制备57的产物和3-(苄氧基)酚制备标题化合物，其是黄色油，95％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.35-1.42(m，2H)，2.40-2.52(m，2H)，3.09-3.20(m，2H)，3.40-3.52(m，2H)，4.61-4.72(m，1H)，5.06(s，2H)，6.36-6.40(m，2H)，6.57-6.62(m，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.15-7.47(m，15H)；LRMS APCI m/z 517[M+H]⁺。

制备106

(4-烯丙氧基-苯基)-甲醇

使用与制备74所述相似的方法从4-羟基苄醇制备标题化合物，57％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.52-4.94(m，2H)，4.63(s，2H)，5.28-5.35(m，1H)，5.38-5.45(m，1H)，6.00-6.12(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)。

制备107

1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯

使用与制备76所述相似的方法从制备106的产物制备标题化合物，43％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.53-4.58(m，4H)，5.25-5.32(m，1H)，5.36-5.43(m，1H)，6.00-6.12(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.28-7.35(m，2H)。

制备108

5-[3-(4-烯丙氧基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

使用与制备94所述相似的方法从制备107和93的产物制备标题化合物，25％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.24-1.28(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.94-3.00(m，2H)，3.20-3.28(m，2H)，4.05-4.15(m，1H)，4.35(s，2H)，4.52-4.55(m，2H)，5.25-5.28(m，1H)，5.36-5.43(m，1H)，5.40-5.60(br m，2H)，6.00，6.12(m，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.20-7.38(m，12H)；LRMS APCI m/z 499[M+H]⁺。

实施例1

5-甲基-5-[(3S)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己腈

将制备11的产物(3.31克，8.07毫摩尔)的四氢呋喃(90毫升)溶液冷却至-20℃。加入氯化锆(3.76克，16.15毫摩尔)，反应混合物在-20℃下搅拌1小时。然后，逐滴加入甲基氯化镁(3M，在四氢呋喃中，24毫升，72毫摩尔)，混合物搅拌2小时，且温度保持低于-10℃。反应用1M氢氧化钠水溶液(25毫升)淬火，然后，经由Celite过滤，用乙酸乙酯(2×50毫升)充分清洗。滤液用盐水(70毫升)清洗，在真空中浓缩，残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，其是淡橙色结晶固体，59％产率，2克。

¹HNMR(400MHz，CD3OD)δ：0.99(s，3H)，1.04(s，3H)，1.23-1.27(m，2H)，1.85-1.93(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.40-2.45(m，2H)，2.58-2.67(m，2H)，2.72-2.78(m，1H)，2.87-2.91(m，1H)，4.75-4.79(m，1H)，6.80(d，2H)，6.88-6.92(m，1H)，7.21-7.36(m，12H)；LRMS APCI m/z 425[M+H]⁺。

实施例2

5-甲基-5-[(3S)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己酰胺

将氢氧化钾(5.10克，91.98毫摩尔)加入实施例1的产物(1.95克，4.60毫摩尔)的3-甲基-3-戊醇(40毫升)溶液中，混合物在回流下加热24小时。然后，反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，且残余物在乙酸乙酯(70毫升)和水(40毫升)之间分配。分离水层，用乙酸乙酯(50毫升)萃取，且混合的有机溶液用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。然后，残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶，并在真空中干燥18小时，得到标题化合物，其是白色固体，82％产率，1.66克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.97(s，3H)，1.02(s，3H)，1.19-1.33(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，2.02-2.17(m，1H)，2.37-2.47(m，2H)，2.48-2.64(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，2.81-2.89(m，1H)，4.75(m，1H)，6.76-6.83(m，2H)，6.86-6.92(m，1H)，7.17-7.38(m，12H)；LRMS APCI m/z 425[M+H]⁺。

实施例3

5-甲基-5-[(3R)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己腈

将制备12的产物(0.84克，2.05毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液冷却至-10℃。加入氯化钛(IV)(0.23毫升，2.05毫摩尔)，反应混合物在-10℃下搅拌15分钟。然后，逐滴加入甲基溴化镁(3M，在二乙醚内，4.1毫升，12.3毫摩尔)，混合物在低于-5℃的温度下搅拌10分钟，并在室温下搅拌18小时。反应混合物用水(4毫升)缓慢淬火，用乙酸乙酯(20毫升)稀释，然后倾析。残余固体用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取，混合的有机溶液用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用60∶40的乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到标题化合物，54％产率，0.47克。

LRMS APCI m/z 425[M+H]⁺。

实施例4

5-甲基-5-[(3R)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己酰胺

使用与实施例2所述的相同方法从实施例3的产物制备标题化合物，62％产率。

LRMS APCI m/z 443[M+H]⁺。

实施例5

5-[(3S)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

使用与实施例1所述的相同方法从制备13的产物制备标题化合物。化合物粗品在硅胶上通过柱色谱纯化(用97.5∶2.5∶0.25至95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到所需产物，其是棕色油，78％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.01(s，3H)，1.07(s，3H)，1.43-1.47(m，2H)，1.86-1.93(m，1H)，2.08-2.19(m，1H)，2.47-2.59(m，3H)，2.65-2.69(m，1H)，2.73-2.86(m，2H)，3.73(s，3H)，4.744.79(m，1H)，6.38-6.43(m，2H)，6.47-6.50(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.24-7.42(m，10H)；LRMS APCI m/z456[M+H]⁺。

实施例6

5-[(3S)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

使用与实施例2所述的相同方法从实施例5的产物制备标题化合物，其是淡黄色胶状物，96％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(s，3H)，1.08(s，3H)，1.24-1.30(m，2H)，1.89-1.98(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.40-2.46(m，2H)，2.65-2.76(m，2H)，2.79-2.88(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.74(s，3H)，4.77-4.82(m，1H)，6.37-6.42(m，2H)，6.51(dd，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.227.36(m，10H)；LRMS APCI m/z 474[M+H]⁺。

实施例7

5-[(3S)-3-(3-羟基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

将三溴化硼(1M，在二氯甲烷中，20.7毫升，20.7毫摩尔)加入冰冷却的实施例6的产物(2.45克，5.18毫摩尔)的二氯甲烷中(25毫升)溶液中，混合物在0℃下搅拌20分钟。然后，反应用0.88氨溶液淬火，并在室温下搅拌20分钟。反应混合物用二氯甲烷(3×25毫升)萃取，混合的有机溶液用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(以(90∶10∶1)，50∶50至33∶66的戊烷∶乙酸乙酯/甲醇/0.88氨洗脱)，得到标题化合物，其是白色泡沫，60％产率，1.42克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.06(s，3H)，1.11(s，3H)，1.30-1.34(m，2H)，1.94-2.01(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.42-2.46(m，2H)，2.77-2.93(m，3H)，2.99-3.05(m，1H)，4.79(m，1H)，6.30(d，2H)，6.37-6.40(d，1H)，7.02-7.06(m，1H)，7.23-7.36(m，10H)；LRMS APCI m/z 459[M+H]⁺。

实施例8

5-[(3R)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

将制备15的产物(40克，93毫摩尔)的四氢呋喃(1升)溶液冷却至-30℃。加入氯化锆(44克，186毫摩尔)，反应混合物在-30℃下搅拌1小时。然后，逐滴加入甲基氯化镁(3M，在四氢呋喃中，300毫升，900毫摩尔)，混合物搅拌2小时，且温度保持低于-10℃。反应用1M氢氧化钠水溶液(300毫升)淬火，然后，混合物被倾析。残余固体用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取，混合的有机溶液在减压下蒸发。然后，残余物溶于二氯甲烷(1升)，用水(200毫升)清洗，并在真空中浓缩。粗制材料在硅胶上通过柱色谱纯化(用97.5∶2.5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，然后残余物与戊烷(2×250毫升)、二乙醚(2×250毫升)、和戊烷(2×250毫升)共沸，得到标题化合物，其是固体。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.02(s，3H)，1.04(s，3H)，1.42-1.54(m，2H)，1.78-1.86(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，2.47-2.60(m，3H)，2.63-2.77(m，3H)，4.04-4.08(m，1H)，4.43-4.49(s，2H)，7.23-7.43(m，15H)；LRMS APCIm/z 439[M+H]⁺。

实施例9

5-[(3R)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

使用与实施例2所述的相同方法从实施例8的产物制备标题化合物，其是固体，89％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99-1.01(m，6H)，1.24-1.28(m，2H)，1.75-1.82(m，1H)，1.881.97(m，1H)，2.40-2.44(m，2H)，2.49-2.68(m，2H)，2.71-2.76(m，1H)，4.00-4.05(m，1H)，4.39-4.46(m，2H)，7.22-7.38(m，15H)；LRMS APCI m/z 425[M+H]⁺。

实施例10

5-[(3S)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

使用与实施例1所述的相同方法从制备14的产物制备标题化合物。化合物粗品在硅胶上通过柱色谱纯化(用99∶1∶0.1至92∶8∶0.8的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到所需产物，其是棕色油，76％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.02(s，3H)，1.04(s，3H)，1.41-1.55(m，2H)，1.77-1.85(m，1H)，1.93-2.01(m，1H)，2.50-2.55(m，3H)，2.63-2.77(m，3H)，4.03-4.08(m，1H)，4.45(s，2H)，7.227.42(m，15H)；LRMS APCI m/z439[M+H]⁺。

实施例11

5-[(3S)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

使用与实施例2所述的相同方法从实施例10的产物制备标题化合物。化合物粗品在硅胶上通过柱色谱纯化(用98∶2∶0.2的乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到所需产物，其是无色胶状物，78％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.98(s，3H)，1.00(s，3H)，1.23-1.27(m，2H)，1.73-1.80(m，1H)，1.87-1.96(m，1H)，2.40-2.65(m，5H)，2.69-2.73(m，1H)，3.98-4.03(m，1H)，4.42(m，2H)，7.227.32(m，11H)，7.35-7.38(m，4H)；LRMS APCI m/z 458[M+H]⁺。

实施例12

5-[(3R)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

将三苯基膦(272毫克，1.04毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液和偶氮二羧酸二异丙酯(0.20毫升，1.04毫摩尔)加入制备16的产物(190毫克，0.52毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌15分钟。加入3-甲氧基酚(129毫克，1.04毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液，混合物在室温下搅拌2.5小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，且残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用95∶5至90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到标题化合物，其是无色的油，7％产率，20毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.05(s，3H)，1.10(s，3H)，1.18-1.37(m，2H)，1.92-2.00(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，2.40-2.45(m，2H)，2.72-2.95(m，3H)，2.97-3.05(m，1H)，3.74(s，3H)，4.804.14(m，1H)，6.38-6.40(m，2H)，6.51(d，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.22-7.37(m，9H)；LRMS APCI m/z 472[M+H]⁺。

实施例13

5-[(3R)-3-(3-羟基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

将三溴化硼(1M，在二氯甲烷中，0.17毫升，169毫摩尔)加入实施例12的产物(20毫克，42毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌。反应通过tlc分析监测，并且以固定时间间隔分批加入三溴化硼(1M，在二氯甲烷中，0.17毫升，42毫摩尔)，直到至所有起始材料已被消耗。8天后，反应混合物以0.88氨溶液淬火，在室温下搅拌1小时，然后，用二氯甲烷(3×5毫升)萃取。混合的有机溶液用硫酸镁干燥，在真空中浓缩，残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用95∶5∶0.5至92∶8∶0.8的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)。合适的馏分在减压下蒸发，残余物溶于乙醇。加入甲酸铵(12毫克，0.19毫摩尔)和20％的Pd(OH)₂/C(2毫克)，混合物在回流下加热4小时。然后，反应混合物冷却至室温，经由Arbocel过滤，滤液在真空中浓缩。滤液在乙酸乙酯(8毫升)和氨水溶液(2毫升)之间分配，分离水层，并用另外的乙酸乙酯(2×3毫升)萃取。混合的有机溶液用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(用95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱)，得到标题化合物，其是无色胶状物，68％产率，5.8毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，3H)，1.05(s，3H)，1.23-1.28(m，2H)，1.85-1.90(m，1H)，2.06-2.12(m，1H)，2.40-2.45(m，2H)，2.57-2.69(m，2H)，2.72-2.79(m，1H)，2.85-2.90(m，1H)，4.70-4.73(m，1H)，6.26-6.30(m，2H)，6.36(d，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.27-7.31(m，4H)，7.33-7.36(m，4H)；LRMS ESI m/z 459[M+H]⁺。

实施例14

5-甲基-5-[(3S)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(65微升，0.34毫摩尔)及制备17的产物(62毫克，0.17毫摩尔)被添加至三苯基膦(89毫克，0.34毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液，且混合物在室温下搅拌15分钟。3-甲基酚(27毫克，0.25毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)溶液被添加，且混合物在室温下搅拌2小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇，100∶0至93∶7，洗脱)，得到标题化合物，呈无色凝胶，43％产率，33毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.97(s，3H)，1.03(s，3H)，1.21-1.26(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，2.27(s，3H)，2.40-2.45(m，2H)，2.51-2.61(m，2H)，2.68-2.74(m，1H)，2.81-2.85(m，1H)，4.71-4.75(m，1H)，6.57-6.62(m，2H)，6.72(d，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.35-7.20(m，10H)；LRMS APCI m/z 457[M+H]⁺。

实施例15

5-[(3R)-3-(1，3-苯并噁唑-6-基氧)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

偶氮二羧酸二乙酯(125微升，0.74毫摩尔)及6-苯并噁唑酮(6-benzoxazolol)[(100毫克，0.74毫摩尔)，US 613027，第56页]的四氢呋喃(2毫升)溶液被添加至以冰冷却的三苯基膦(195毫克，0.74毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液，且混合物于0℃搅拌10分钟，且在室温下搅拌90分钟。然后，制备16的产物(238毫克，0.65毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液被添加，且混合物在室温下搅拌18小时。然后，反应混合物于乙酸乙酯及稀的碳酸钠溶液间分配，且水层被分离并以乙酸乙酯(x2)萃取。混合的有机溶液于硫酸镁干燥，在真空中浓缩，且残余物通过于硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇，90∶10，洗脱)，得到标题化合物，29％产率，90毫克。

LRMS APCI m/z 484[M+H]⁺。

实施例16及17

如下所示通式的下列化合物使用对于实施例15所述的相同方法，使用制备17的产物及可购得的酚而制造。反应通过tlc分析监测，且在室温下搅拌18-96小时。

编号	数据	产率
			16	35％

			17	38％

实施例18

5-{(3S)-3-[(3′-羟基联苯基-4-基)氧]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(0.21毫升，1.09毫摩尔)及制备17的产物(218毫克，1.09毫摩尔)添加至三苯基膦(286毫克，1.09毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液，且混合物在室温下搅拌15分钟。3-甲氧基-1，1’-联苯基-4-醇[(200毫克，0.55毫摩尔)Bioinorganic and Medicinal Chemistry，2003，11，2347]的四氢呋喃(2毫升)溶液被添加，且混合物在室温下搅拌4小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇，100∶0至93∶7，洗脱)。合适的部分于减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法进一步纯化(以戊烷∶乙酸乙酯/甲醇/0.88氨水(90∶10∶1)，100∶0至50∶50，洗脱)。合适的部分在真空中浓缩，且残余物溶于二氯甲烷(2毫升)。三溴化硼(1M，于二氯甲烷，0.58毫升，0.58毫摩尔)被添加，且混合物在室温下搅拌90分钟。然后，反应通过滴加0.88氨溶液而淬火，混合物在室温下另外搅拌30分钟。然后，反应混合物以二氯甲烷(3×20毫升)萃取，且混合的有机溶液在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶乙酸乙酯/甲醇/0.88氨水(90∶10∶1)，100∶0至50∶50，洗脱)，得到标题化合物，呈泡沫状，5％产率，14毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.96(s，3H)，1.04(s，3H)，1.21-1.26(m，2H)，1.86-1.93(m，1H)，2.10-2.15(m，1H)，2.39-2.46(m，2H)，2.52-2.57(m，1H)，2.62(dd，1H)，2.70-2.76(m，1H)，2.83(dd，1H)，4.73-4.79(m，1H)，6.70-6.72(dd，1H)，6.84-6.87(m，2H)，6.97-7.02(m，2H)，7.187.57(m，13H)；LRMS APCI m/z 535[M+H]⁺。

实施例19

5-{(3S)-3-[(3′-羟基联苯基-3-基)氧]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从制备17的产物及3-甲氧基-1，1’-联苯基-3-醇[WO2003 006437，第45页]使用对于实施例18所述的相同方法制造，呈无色凝胶，16％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.98(s，3H)，1.03(s，3H)，1.21-1.25(m，2H)，1.87-1.94(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，2.40-2.45(m，2H)，2.53-2.58(m，1H)，2.61-2.64(dd，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.82-2.87(dd，1H)，4.80-4.83(m，1H)，6.76-6.76(m，2H)，6.97-7.04(m，3H)，7.12(d，1H)，7.167.35(m，12H)；LRMS APCI m/z 535[M+H]⁺。

实施例20

5-{(3S)-3-[(6-羟基-2-萘基)氧]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

氟化铵(27毫克，0.738毫摩尔)被添加至制备19的产物(46毫克，0.0738毫摩尔)的甲醇(3毫升)和水(0.3毫升)的溶液中，且混合物在室温下搅拌18小时。混合物在真空中浓缩，且残余物通过使用RediSep硅胶筒而纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(100∶0∶0至92∶8∶0.8)洗脱)。合适的部分在真空中浓缩，且残余物溶于乙醚(30毫升)，以水(2×10毫升)清洗，于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩，而提供标题化合物，呈灰白色泡沫状，35％产率，14毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.97(s，3H)，1.06(s，3H)，1.17-1.26(m，2H)，1.88-1.98(m，1H)，2.09-2.25(m，1H)，2.33-2.51(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，2.63-2.68(m，1H)，2.71-2.80(m，1H)，2.81-2.91(m，1H)，4.80-4.95(m，1H)，6.89-7.00(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.10-7.26(m，6H)，7.26-7.35(m，4H)，7.47-7.54(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)；LRMS APCI m/z 509[M+H]⁺。

实施例21

5-[(3S)-3-(2-羟基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(0.22毫升，1.12毫摩尔)添加至以冰冷却的制备17的产物(205毫克，0.56毫摩尔)、三苯基膦(293毫克，1.12毫摩尔)及2-羟基酚(616毫克，5.59毫摩尔)的四氢呋喃(4毫升)溶液，溶液以冰冷却而搅拌2小时。三苯基膦(293毫克，1.12毫摩尔)及偶氮二羧酸二异丙酯(0.22毫升，1.12毫摩尔)被添加，且形成的溶液在室温下搅拌16小时。偶氮二羧酸二异丙酯(0.22毫升，1.12毫摩尔)被添加，且溶液在室温下搅拌4小时。Tlc分析指示完全反应。然后，反应混合物在真空中浓缩，且残余物使用IsoluteSCX-2筒纯化(以甲醇、然后以1M氨/甲醇洗脱)。碱性部分于减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶(乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水，90∶10∶1)，1∶0至1∶1，洗脱)，得到标题化合物，呈棕色凝胶，38％产率，98毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.02(s，3H)，1.06(s，3H)，1.25-1.29(m，2H)，1.87-1.94(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，2.41-2.45(m，2H)，2.51-2.57(m，1H)，2.66-2.70(dd，1H)，2.75-2.84(m，2H)，4.80-4.85(m，1H)，6.71-6.84(m，4H)，7.21-7.37(m，10H)；LRMS APCI m/z 459[M+H]+458[M-1]^-。

实施例22

5-[(3S)-3-(4-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(0.21毫升，1.09毫摩尔)被添加至制备17的产物(200毫克，0.546毫摩尔)、三苯基膦(286毫克，1.09毫摩尔)，及4-甲氧基酚(135毫克，1.09毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液，溶液在室温下搅拌16小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶乙酸乙酯，100∶0至50∶50，洗脱)。含有产物的部分于减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法进一步纯化(以乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水，100∶0∶0至95∶5∶0.5，洗脱)，得到标题化合物，呈白色泡沫状，14％产率，36毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.96(s，3H)，1.02(s，3H)，1.19-1.25(m，2H)，1.81-1.91(m，1H)，2.00-2.11(m，1H)，2.35-2.60(m，4H)，2.66-2.72(m，1H)，2.77-2.81(m，1H)，3.73(s，3H)，4.644.69(m，1H)，6.72-6.81(m，4H)，7.20-7.39(m，10H)；LRMS APCI m/z 473[M+H]⁺。

实施例23

5-[(3S)-3-(4-羟基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，0.76毫升，0.761毫摩尔)被添加至实施例22的产物(36毫克，0.0761毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液，且混合物在室温下搅拌1小时。Tlc分析指示完全反应。反应混合物经由滴加0.88氨水(2毫升)而淬火，且搅拌30分钟而使气体释出。反应混合物被分配，且水层以二氯甲烷(2×5毫升)萃取。合并的有机部分在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯至95∶5∶0.5乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水洗脱)，得到标题化合物，呈白色泡沫状，46％产率，16毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.97(s，3H)，1.03(s，3H)，1.20-1.25(m，2H)，1.81-1.89(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)，2.39-2.44(m，2H)，2.51-2.61(m，2H)，2.67-2.73(m，1H)，2.77-2.81(m，1H)，4.62-4.66(m，1H)，6.63-6.69(m，4H)，7.21-7.37(m，10H)；LRMS APCI m/z 458[M-1]^-。

实施例24

5-[(3S)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(0.11毫升，0.546毫摩尔)被添加至制备17的产物(100毫克，0.273毫摩尔)、三苯基膦(143毫克，0.546毫摩尔)及4-三氟甲基酚(88毫克，0.546毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液，且溶液在室温下搅拌4小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶(乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水，90∶10∶1)，1∶0至1∶1，洗脱)，得到标题化合物，呈白色泡沫状，34％产率，48毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.97(s，3H)，1.03(s，3H)，1.21-1.26(m，2H)，1.84-1.92(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.35-2.50(m，2H)，2.52-2.62(m，2H)，2.69-2.75(m，1H)，2.85-2.89(m，1H)，4.81-4.86(m，1H)，6.93-6.96(d，2H)，7.20-7.35(m，10H)，7.52-7.54(d，2H)；LRMS APCI m/z 511[M+H]+510[M-1]^-。

实施例25

5-[(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2二苯基己腈

氢化钠(60％分散液，于矿物油，23毫克，0.574毫摩尔)添加至以冰冷却的制备20的产物(100毫克，0.287毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)溶液，且混合物于0℃搅拌30分钟。于N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的4-氟苯并三氟化物(71毫克，0.431毫摩尔)被添加，且混合物搅拌16小时，使温度升至25℃。溶液于50℃搅拌24小时，然后，于25℃搅拌48小时。氢化钠(60％分散液，于矿物油，23毫克，0.574毫摩尔)被添加，且溶液于50℃搅拌1.25小时。然后，反应混合物冷却至25℃，且以水(8毫升)淬火，在真空中浓缩，且水性残余物于乙酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)间分配。水层被分离，且以乙酸乙酯(2×15毫升)萃取。合并的有机溶液以盐水(5毫升)清洗，在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶乙酸乙酯，3∶1至0∶1，洗脱)，得到标题化合物，呈无色凝胶，70％产率，10毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.02(s，3H)，1.07(s，3H)，1.44-1.48(m，2H)，1.88-1.95(m，1H)，2.16-2.25(m，1H)，2.49-2.53(m，2H)，2.56-2.62(m，1H)，2.67-2.70(m，1H)，2.75-2.80(q，1H)，2.89-2.93(dd，1H)，4.85-4.89(m，1H)，6.96-6.98(d，2H)，7.42-7.45(m，10H)，7.53-7.55(d，2H)；LRMS APCIm/z 493[M+H]⁺。

实施例26

5-[(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

氢氧化钾(23毫克，0.406毫摩尔)添加至于3-甲基-3-戊醇(2毫升)内的实施例25(10毫克，0.0203毫摩尔)的溶液，且混合物于回流下加热16小时。溶液冷却至25℃，且氢氧化钾(23毫克，0.406毫摩尔)被添加，且溶液于回流下另外加热24小时。然后，反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水，95∶5∶0.5，洗脱)，得到标题化合物，呈无色凝胶，68％产率，7毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.97(s，3H)，1.03(s，3H)，1.20-1.25(m，2H)，1.84-1.91(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.34-2.49(m，2H)，2.52-2.61(m，2H)，2.69-2.74(m，1H)，2.84-2.88(dd，1H)，4.81-4.85(m，1H)，6.94-6.96(d，2H)，7.20-7.35(m，10H)，7.53-7.55(d，2H)；LRMS APCI m/z 511[M+H]+510[M-1]^-。

实施例27

5-[(3R)-3-(3-氯-4-甲氧基-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

氢化钠(60％分散液，于矿物油，31毫克，0.776毫摩尔)添加至以冰冷却的制备20的产物(135毫克，0.388毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液，且混合物于0℃搅拌15分钟。于N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)内的2-氯-4-氟苯甲醚(93毫克，0.582毫摩尔)被添加，且混合物于50℃搅拌16小时。溶液冷却至25℃，且氢化钠(60％分散液，于矿物油，62毫克，1.55毫摩尔)被添加，且溶液于80℃搅拌16小时。然后，反应混合物冷却至25℃，且以水(3毫升)淬火，在真空中浓缩，且水性残余物于乙酸乙酯(20毫升)及水(5毫升)间分配。水层被分离，且以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。合并的有机溶液以盐水(10毫升)清洗，在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶(乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水，90∶10∶1)，3∶1至1∶1，洗脱)。含有产物的部分于减压下蒸发，且残余物使用IsoluteSCX-2筒进一步纯化(以甲醇、然后以1M氨/甲醇洗脱)。碱性部分被蒸发而提供标题化合物，呈黄色凝胶，32％产率，61毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(s，3H)，1.08(s，3H)，1.28-1.31(m，2H)，1.76-1.80(m，1H)，1.86-1.93(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，2.49-2.63(m，2H)，2.67-2.70(m，1H)，2.76-2.87(m，2H)，3.80(s，3H)，4.71-4.75(m，1H)，6.74-6.77(dd，1H)，6.89-6.95(dd，1H)，7.24-7.46(m，10H)，8.45-8.59(m，1H)；LRMS APCI m/z 489[M+H]⁺。

实施例28

5-[(3R)-3-(3-氯-4-甲氧基-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

氢氧化钾(140毫克，2.49毫摩尔)添加至于3-甲基-3-戊醇(5毫升)内的实施例27的产物(61毫克，0.125毫摩尔)的溶液，且混合物于回流下加热16小时。溶液冷却至室温，在真空中浓缩，且残余物于二氯甲烷(10毫升)及水(5毫升)间分配，水性物以二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的有机物于减压下浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水，90∶10∶1，洗脱)。含有产物的部分于减压下蒸发而提供标题化合物，呈无色凝胶，33％产率，21毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(s，3H)，1.09(s，3H)，1.26-1.30(m，2H)，1.88-1.96(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，2.35-2.49(m，2H)，2.70-2.75(m，2H)，2.82-2.88(m，1H)，2.91-2.96(m，1H)，3.81(s，3H)，4.72-4.76(m，1H)，6.73-6.76(dd，1H)，6.88-6.89(d，1H)，6.94-6.96(d，1H)，7.247.36(m，10H)；LRMS APCI m/z 507[M+H]+505[M-1]^-。

实施例29

5-[(3S)-3-(3-羟基-5-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(212微升，1.093毫摩尔)以三部份添加至以冰冷却的三苯基膦(287毫克，1.093毫摩尔)、5-甲基间苯二酚(678毫克，5.464毫摩尔)及制备17的产物(200毫克，0.546毫摩尔)的四氢呋喃(8毫升)溶液，且混合物于0℃至室温搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩，且残余物使用IsoluteSCX-2筒纯化(以甲醇、然后以1M氨/甲醇洗脱)。碱性部分在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水，98∶2∶0.2至94∶6∶0.6，洗脱)，得到标题化合物，呈白色泡沫状，27％产率，70毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.00(s，3H)，1.06(s，3H)，1.24-1.27(m，2H)，1.87-1.93(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，2.19(s，3H)，2.39-2.45(m，2H)，2.61-2.69(m，2H)，2.75-2.81(m，1H)，2.85-2.90(m，1H)，4.69-4.73(m，1H)，6.07(s，1H)，6.13(s，1H)，6.21(s，1H)，7.21-7.35(m，10H)；LRMS ESI m/z473[M+H]⁺。

实施例30

5-[(3S)-3-(3-羟基-2-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从制备17的产物及2-甲基间苯二酚，使用对于实施例29所述的相同方法制造，而提供灰白色泡沫，68％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，3H)，1.04(s，3H)，1.23-1.28(m，2H)，1.86-1.93(m，1H)，1.98(s，3H)，2.02-2.11(m，1H)，2.41-2.45(m，2H)，2.57-2.67(m，2H)，2.71-2.78(m，1H)，2.882.92(m，1H)，4.69-4.72(m，1H)，6.26-6.28(d，1H)，6.38-6.40(d，1H)，6.87-6.91(t，1H)，7.217.24(m，2H)，7.27-7.30(t，4H)，7.34-7.36(m，4H)；LRMS ESI m/z 473[M+H]⁺。

实施例31

5-[(3S)-3-(2，4-二氯-5-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从制备17的产物及4，6-二氯间苯二酚，使用对于实施例29所述的相同方法，且于18小时及24小时后添加另外的三苯基膦(2当量)及偶氮二羧酸二异丙酯(2当量)，及其后另外搅拌24小时而制造，提供灰白色泡沫，21％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，3H)，1.06(s，3H)，1.24-1.28(m，2H)，1.89-1.96(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，2.38-2.49(m，2H)，2.59-2.70(m，2H)，2.75-2.81(m，1H)，2.89-2.93(m，1H)，4.71-4.74(m，1H)，6.48(s，1H)，7.21-7.24(m，3H)，7.26-7.31(t，4H)，7.34-7.37(m，4H)；LRMS APCI m/z527[M+H]⁺。

实施例32

5-[(3S)-3-(4，5-二氯-2-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从制备17的产物及4，5-二氯儿茶酚，使用对于实施例29的相同方法，且于18小时及24小时后添加另外的三苯基膦(2当量)及偶氮二羧酸二异丙酯(2当量)，且其后另外搅拌24小时而制造，提供灰白色泡沫，18％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(s，3H)，1.09(s，3H)，1.19-1.31(m，2H)，1.90-1.97(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，2.34-2.49(m，2H)，2.61-2.67(m，1H)，2.69-2.73(m，1H)2.76-2.79(m，1H)，2.86-2.92(m，1H)，4.78-4.83(m，1H)，6.85(s，1H)，6.94(s，1H)，7.21-7.40(m，10H)；LRMS ESI m/z 527[M+H]⁺。

实施例23

5-[(3S)-3-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(160微升，0.820毫摩尔)以三份添加至以冰冷却的三苯基膦(215毫克，0.820毫摩尔)、3-氯-5-甲氧基酚(325毫克，2.049毫摩尔)及制备17的产物(150毫克，0.410毫摩尔)的四氢呋喃(8毫升)溶液，且混合物于0℃至室温搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，且使用IsoluteSCX-2筒纯化(以甲醇、然后以2M氨/甲醇洗脱)。碱性部分在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，98∶2∶0.2至94∶6∶0.6，洗脱)，得到标题化合物，呈绿色凝胶，97％产率，200毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.97(s，3H)，1.03(s，3H)，1.20-1.25(m，2H)，1.81-1.89(m，1H)，2.06-2.14(m，1H)，2.35-2.49(m，2H)，2.51-2.60(m，2H)，2.67-2.73(m，1H)，2.79-2.83(m，1H)，3.75(s，3H)，4.70-4.74(m，1H)，6.29-6.30(t，1H)，6.41-6.42(t，1H)，6.51-6.52(t，1H)，7.207.24(m，2H)，7.26-7.30(t，4H)，7.33-7.35(m，4H)；LRMS ESI m/z 507[M+H]⁺。

实施例34

5-[(3S)-3-(3-氯-5-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，1.97毫升，1.976毫摩尔)添加至以冰冷却的实施例33的产物(200毫克，0.395毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液，且混合物于0℃至室温搅拌18小时。反应以0.88氨溶液淬火，且在室温下搅拌90分钟。反应混合物以二氯甲烷(3×10毫升)萃取，且合并的有机溶液用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，95∶5∶0.5，洗脱)，得到标题化合物，呈白色泡沫状，45％产率，88毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.01(s，3H)，1.06(s，3H)，1.24-1.28(m，2H)，1.85-1.93(m，1H)，2.06-2.15(m，1H)，2.38-2.46(m，2H)，2.61-2.69(m，2H)，2.74-2.81(m，1H)，2.87-2.92(m，1H)，4.70-4.74(m，1H)，6.18-6.19(t，1H)，6.30-6.31(t，1H)，6.38-6.39(t，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.287.31(t，4H)，7.33-7.36(m，4H)；LRMS ESI m/z 493[M+H]⁺。

实施例35

5-[(3S)-3-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从制备17的产物及4-氯-2甲氧基酚，使用对于实施例33所述的相同方法，且经过搅拌2小时及以IsoluteSCX筒纯化而制造，提供无色凝胶，100％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.96(s，3H)，1.02(s，3H)，1.21-1.25(m，2H)，1.83-1.90(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，2.42-2.46(m，2H)，2.48-2.54(m，1H)，2.62-2.66(dd，1H)，2.69-2.80(m，2H)，3.73(s，3H)，4.68-4.73(m，1H)，6.75-6.77(d，1H)，6.82-6.85(dd，1H)，6.91-6.92(d，1H)，7.207.23(m，2H)，7.26-7.29(t，4H)，7.33-7.37(m，4H)；LRMS ESI m/z 473[M+H]⁺。

实施例36

5-[(3S)-3-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例35的产物使用对于实施例34所述的相同方法，且经过搅拌3小时及通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇∶氨水，98∶2∶0.2至94∶6∶0.6，洗脱)而制造，提供白色泡沫，72％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.96(s，3H)，1.02(s，3H)，1.21-1.25(m，2H)，1.83-1.90(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，2.42-2.46(m，2H)，2.48-2.54(m，1H)，2.62-2.66(dd，1H)，2.69-2.80(m，2H)，4.68-4.73(m，1H)，6.75-6.77(d，1H)，6.82-6.85(dd，1H)，6.91-6.92(d，1H)，7.20-7.23(m，2H)，7.26-7.29(t，4H)，7.33-7.37(m，4H)；LRMS ESI m/z 473[M+H]⁺。

实施例37

5-[(3S)-3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从制备17的产物及制备21的产物，使用对于实施例33所述的相同方法，且以IsoluteSCX筒纯化而制造，提供白色泡沫，100％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，3H)，1.04(s，3H)，1.23-1.28(m，2H)，1.88-1.95(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.42-2.46(m，2H)，2.56-2.63(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，2.72-2.79(m，1H)，2.88-2.93(m，1H)，3.85(s，3H)，4.79-4.81(m，1H)，6.54-6.57(dd，1H)，6.67-6.69(dd，1H)，7.147.18(t，1H)7.20-7.24(m，2H)，7.27-7.30(t，4H)，7.33-7.37(m，4H)；LRMS ESI m/z 507[M+H]⁺。

实施例38

5-[(3S)-3-(2-氯-3-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例37的产物，使用对于实施例34所述的相同方法制造，而提供白色泡沫，37％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.08(s，3H)，1.12(s，3H)，1.31-1.36(m，2H)，1.97-2.05(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.44-2.48(m，2H)，2.77-2.96(m，3H)，3.05-3.10(q，1H)，4.82-4.87(m，1H)，6.43-6.45(dd，1H)，6.54-6.57(dd，1H)，7.01-7.05(t，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.29-7.33(t，4H)，7.36-7.39(m，4H)；LRMS ESI m/z 493[M+H]⁺。

实施例39和40

下列化合物是从制备17的产物及2-氯间苯二酚，使用对于实施例33所述的相同方法，且于18小时后添加另外的三苯基膦(2当量)及偶氮二羧酸二异丙酯(当量)及其后另外搅拌3小时而制造。粗制材料通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水，98∶2∶0.2至94∶6∶0.6，洗脱)而产生区域异构物的混合物，其通过于Luna C8(2)酸性柱上的HPLC(以乙腈∶水∶二乙胺，1∶1∶0.05，洗脱)分离，提供标题化合物，呈白色固体，分别为12％及1％产率。

实施例39

5-[(3S)-3-(4-氯-3-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.98(s，3H)，1.04(s，3H)，1.23-1.27(q，2H)，1.87-1.95(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，2.41-2.47(m，2H)，2.54-2.60(m，1H)，2.62-2.66(dd，1H)，2.71-2.77(q，1H)，2.86-2.90(q，1H)，4.69-4.74(m，1H)，6.32-6.36(m，2H)，7.07-7.09(d，1H)，7.20-7.24(m 2H)，7.27-7.30(t，4H)，7.35-7.37(m，4H)；LRMS ESI m/z 493[M+H]⁺。

实施例40

5-[(3S)-3-(2-氯-5-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，3H)，1.04(s，3H)，1.21-1.26(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.35-2.46(m，2H)，2.53-2.62(m，2H)，2.69-2.75(q，1H)，2.81-2.86(q，1H)，4.66-4.71(m，1H)，6.27-6.30(dd，1H)，6.39-6.40(d，1H)，7.09-7.11(d，1H)，7.21-7.36(m，10H)；LRMS ESIm/z 493[M+H]⁺。

实施例41

5-[(3R)-3-(3-氯-2-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

于二甲基甲酰胺(3毫升)内的制备20的产物(150毫克，0.431毫摩尔)滴加至以冰冷却的氢化钠(60％分散液，于矿物油内，52毫克，1.293毫摩尔)的二甲基甲酰胺(1毫升)溶液。搅拌1小时后，于二甲基甲酰胺(1毫升)内的制备22的产物(103毫克，0.646毫摩尔)被添加，且混合物加热至60℃持续96小时。溶液在真空中浓缩，且于乙酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)间分配。有机层被萃取，且再次以水(10毫升)清洗，然后，用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩，而提供标题化合物，呈棕色油，74％产率，156毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(s，3H)，1.08(s，3H)，1.44-1.49(m，2H)，1.90-1.97(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.50-2.62(m，3H)，2.74-2.83(m，2H)，2.87-2.91(m，1H)，3.74(s，3H)，4.814.84(m，1H)，6.83-6.85(dd，1H)，6.93-7.00(m，2H)，7.25-7.42(m，10H)；LRMS ESI m/z 489[M+H]⁺。

实施例42

5-[(3R)-3-(3-氯-2-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例41的产物，使用对于实施例2所述的相同方法制造。粗制化合物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，95∶5∶0.5，洗脱)而提供白色泡沫，50％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.00(s，3H)，1.05(s，3H)，1.23-1.27(q，2H)，1.88-1.96(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.41-2.46(m，2H)，2.56-2.61(m，1H)，2.64-2.77(m，2H)，2.86-2.92(m，1H)，3.75(s，3H)，4.77-4.82(m，1H)，6.80-6.83(dd，1H)，6.96-6.99(m，2H)，7.21-7.25(m，2H)，7.277.31(t，4H)，7.34-7.36(m，4H)；LRMS ESI m/z 507[M+H]⁺。

实施例43

5-[(3R)-3-(3-氯-2-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例42的产物，使用对于实施例34所述的相同方法制造，而提供白色泡沫，65％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.05(s，3H，1.09(s，3H)，1.28-1.32(m，2H)，1.89-1.98(m，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.42-2.46(m，2H)，2.59-2.67(m，1H)，2.70-2.75(m，1H)，2.81-2.93(m，2H)，4.84-4.88(m，1H)，6.66-6.70(t，1H)，6.77-6.79(d，1H)，6.88-6.91(d，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.28-7.32(t，4H)，7.35-7.37(m，4H)；LRMS ESI m/z 493[M+H]⁺。

实施例44

5-[(3S)-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基- 己酸酰胺

标题化合物是从制备17的产物及2，5-二甲基间苯二酚，使用对于实施例29所述的相同方法，且于18小时后添加另外的三苯基膦(2当量)及偶氮二羧酸二异丙酯(2当量)，及其后搅拌1小时而制造，提供淡棕色泡沫，58％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，3H)，1.04(s，3H)，1.24-1.28(m，2H)，1.85-1.92(m，1H)，1.93(s，3H)，2.01-2.10(m，1H)，2.20(s，3H)，2.41-2.45(m，2H)，2.56-2.66(m，2H)，2.70-2.78(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，4.67-4.873(m，1H)，6.11(s，1H)，6.24(s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.267.30(t，4H)，7.33-7.37(m，4H)；LRMS APCI m/z 487[M+H]⁺。

实施例45

5-[(3S)-3-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从制备17的产物及制备23的产物，使用对于实施例33所述的相同方法制造，而提供呈无色凝胶的产物，100％产率。

LRMS ESI m/z 491[M+H]⁺。

实施例46

5-[(3S)-3-(3-氟-5-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例45的产物，使用对于实施例34所述的相同方法，且于3小时后添加另外的三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，4当量)，且其后搅拌2小时而制造。粗制材料通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水，98∶2∶0.2至94∶6∶0.6，洗脱)而提供白色泡沫，35％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，3H)，1.04(s，3H)，1.21-1.26(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，2.39-2.45(m，2H)，2.54-2.63(m，2H)，2.69-2.75(m，1H)，2.82-2.87(q，1H)，4.66-4.71(m，1H)，6.02-6.11(m，3H)，7.21-7.26(m，2H)，7.27-7.31(t，4H)，7.33-7.36(m，4H)；LRMS APCIm/z 477[M+H]⁺。

实施例47

5-[(3R)-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

标题化合物是从制备20的产物及制备24的产物，使用对于实施例41所述的相同方法制造。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，95∶5∶0.5，洗脱)而提供淡棕色凝胶，32％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(s，3H)，1.08(s，3H)，1.44-1.48(m，2H)，1.87-1.90(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.49-2.54(m，2H)，2.56-2.62(m，1H)，2.67-2.70(d，1H)，2.75-2.81(q，1H)，2.87-2.91(m，1H)，3.80(s，3H)，4.82-4.85(m，1H)，6.61(s，1H)，6.67(s，1H)，6.74(s，1H)，7.24-7.42(m，10H)；LRMS APCI m/z 523[M+H]⁺。

实施例48

5-[(3R)-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酸酰胺

标题化合物是从实施例47的产物，使用对于实施例2所述的相同方法制造，而提供呈无色凝胶的产物，83％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.98(s，3H)，1.02(s，3H)，1.20-1.25(m，2H)，1.82-1.89(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.39-2.46(m，2H)，2.49-2.59(m，2H)，2.66-2.72(q，1H)，2.81-2.86(m，1H)，3.80(s，3H)，4.76-4.81(m，1H)，6.58-6.60(q，1H)，6.64(s，1H)，6.74(s，1H)，7.18-7.36(m，10H)；LRMSAPCI m/z 541[M+H]⁺。

实施例49

5-[(3R)-3-(3-羟基-5-三氟甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酸酰胺

标题化合物是从实施例48的产物，使用对于实施例34所述的相同方法制造，而提供无色凝胶，40％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，3H)，1.04(s，3H)，1.22-1.27(m，2H)，1.84-1.91(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.38-2.47(m，2H)，2.54-2.63(m，2H)，2.69-2.75(q，1H)，2.85-2.89(m，1H)，4.73-4.78(m，1H)，6.45-6.47(t，1H)，6.52-6.53(s，1H)，6.60-6.61(s，1H)，7.21-7.24(m，2H)，7.27-7.30(t，4H)，7.34-7.36(m，4H)；LRMS APCI m/z 527[M+H]⁺。

实施例50

5-[(3S)-3-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从制备17的产物及制备25的产物，使用对于实施例33所述的相同方法，且于16小时及17小时后添加另外的三苯基膦(2当量)及偶氮二羧酸二异丙酯(2当量)，且其后另外搅拌1小时，且以IsoluteSCX筒纯化而制造，提供淡棕色泡沫，86％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.98(s，3H)，1.03(s，3H)，1.21-1.26(m，2H)，1.82-1.89(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.37-2.47(m，2H)，2.52-2.62(m，2H)，2.68-2.74(q，1H)，2.81-2.85(m，1H)，3.79(s，3H)，4.69-4.73(m，1H)，6.28-6.32(m，1H)，6.52-6.56(dd，1H)，6.90-6.95(dd，1H)，7.207.24(m，2H)，7.26-7.30(t，4H)，7.33-7.36(m，4H)；LRMS APCI m/z 491[M+H]⁺。

实施例51

5-[(3S)-3-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从制备17的产物及制备26的产物，使用对于实施例33所述的相同方法，且于16及17小时后添加另外的三苯基膦(2当量)及偶氮二羧酸二异丙酯(2当量)，及其后另外搅拌1小时及以IsoluteSCX筒纯化而制造，提供淡黄色泡沫，86％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.98(s，3H)，1.02(s，3H)，1.22-1.26(m，2H)，1.85-1.93(m，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.40-2.45(m，2H)，2.51-2.56(m，1H)，2.62-2.65(m，1H)，2.68-2.74(q，1H)，2.82-2.86(m，1H)，3.83(s，3H)，4.74-4.78(m，1H)，6.53-6.57(t，1H)，6.66-6.70(t，1H)，6.93-6.98(td，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.27-7.30(t，4H)，7.33-7.36(m，4H)；LRMS APCI m/z491[M+H]⁺。

实施例52

5-[(3S)-3-(4-氟-3-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例50的产物，使用对于实施例34所述的相同方法，且搅拌3小时及通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水，98∶2∶0.2至94∶6∶0.6，洗脱)而制造，提供白色泡沫，52％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，3H)，1.04(s，3H)，1.22-1.27(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，2.03-2.12(m，1H)，2.38-2.46(m，2H)，2.55-2.64(m，2H)，2.70-2.76(q，1H)，2.83-2.87(m，1H)，4.6-4.69(m，1H)，6.19-6.23(dt，1H)，6.38-6.40(dd，1H)，6.85-6.90(dd，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.27-7.31(t，4H)，7.33-7.36(m，4H)；LRMS APCI m/z 477[M+H]⁺。

实施例53

5-[(3S)-3-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例51的产物，使用对于实施例34所述的相同方法，且搅拌3小时及通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇∶氨水，98∶2∶0.2至94∶6∶0.6，洗脱)而制造，提供白色泡沫，26％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.00(s，3H)，1.04(s，3H)，1.24-1.28(m，2H)，1.88-1.95(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.41-2.47(m，2H)，2.55-2.63(m，1H)，2.66-2.71(m，1H)，2.72-2.78(q，1H)，2.86-2.91(m，1H)，4.73-4.77(m，1H)，6.38-6.42(t，1H)，6.48-6.53(t，1H)，6.80-6.85(td，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.27-7.31(t，4H)，7.34-7.37(m，4H)；LRMS ESI m/z 477[M+H]⁺。

实施例54

5-[(3R)-3-(3-羟基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

于二噁烷(3毫升)内的4M氢氯酸及水(0.3毫升)被添加至制备29的产物(95毫克，0.186毫摩尔)，且形成的溶液于60℃搅拌20分钟。反应冷却至室温，且于乙酸乙酯(20毫升)及饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)间分配。水层被萃取，且以乙酸乙酯(2×10毫升)清洗，且混合的有机层用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水，97∶3∶0.2至95∶5∶0.5，洗脱)，而提供标题化合物，呈无色凝胶，51％产率，44毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，3H)，1.00(s，3H)，1.24-1.28(m，2H)，1.74-1.81(m，1H)，1.87-1.94(m，1H)，2.40-2.44(m，2H)，2.49-2.58(m，2H)，2.61-2.67(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，3.98-4.03(m，1H)，4.36(s，2H)，6.67-6.69(d，1H)，6.74-6.76(m，2H)，7.09-7.13(t，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.29-7.32(t，4H)，7.35-7.38(m，4H)；LRMS ESI m/z 473[M+H]⁺。

实施例55

5-{(3S)-3-[(3-溴苯甲基)氧]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈

氢化钠(60％分散液，于矿物油内，150毫克，3.74毫摩尔)分几份添加至以冰冷却的制备18的产物(1.3克，3.74毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液，且混合物于0℃搅拌1小时。3-溴苄基溴(935毫克，3.74毫摩尔)被添加，且混合物被搅拌4小时，使温度升至25℃。然后，反应混合物以水淬火，在真空中浓缩，且水性残余物于乙酸乙酯(50毫升)及水(30毫升)间分配。水层被分离，且以乙酸乙酯(4×30毫升)萃取。混合的有机溶液用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶乙酸乙酯，50∶50至100∶0，洗脱)，得到标题化合物，呈淡棕色油，70％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.02(s，3H)，1.04(s，3H)，1.41-1.54(m，2H)，1.77-1.85(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，2.49-2.54(m，3H)，2.62-2.76(m，3H)，4.02-4.07(m，1H)，4.43(m，2H)，7.18-7.50(m，14H)；LRMS APCI m/z518[M+H]⁺。

实施例56

5-{(3S)-3-[(3′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈

[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(16毫克，19μmol)添加至实施例55的产物(205毫克，0.38毫摩尔)、3-羟基苯基硼酸(106毫克，0.77毫摩尔)及碳酸钠(81毫克，0.77毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)及水(1毫升)溶液，且混合物于回流下加热16小时。然后，冷却的反应混合物在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇，98∶2至96∶4，洗脱)，得到标题化合物，25％产率，51毫克。

¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，1.46-1.52(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，2.50-2.55(m，3H)，2.67-2.80(m，3H)，4.08-4.13(m，1H)，4.52(s，2H)，6.76(dd，1H)，7.01(m，1H)，7.05(d，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.27-7.42(m，12H)，7.48(d，1H)，7.54(s，1H)；LRMS ESIm/z 529[M-H]^-。

实施例57

5-[(3S)-3-(联苯基-3-基甲氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

标题化合物是从实施例55的产物及苯硼酸，使用对于实施例56所述的相同方法制造，呈绿色凝胶，54％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.11(s，3H)，1.13(s，3H)，1.51-1.58(m，2H)，1.94-2.03(m，2H)，2.52-2.56(m，2H)，2.70-2.77(m，1H)，2.82-2.93(m，3H)，4.08-4.13 & 4.13-4.18(2xm，1H)，4.45 & 4.54(2xm，2H)，7.26-7.43(m，19H)；LRMS APCI m/z 516[M+H]⁺。

实施例58

5-{(3S)-3-[(2′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈

标题化合物是从实施例55的产物及2-羟基苯基硼酸，使用对于实施例56所述的相同方法制造。粗制化合物是通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯、然后以二氯甲烷∶甲醇，95∶5，洗脱)，而提供所要的产物，呈淡棕色泡沫，61％产率。

¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ：1.03(s，3H)，1.07(s，3H)，1.47-1.53(m，2H)，1.83-1.90(m，1H)，1.94-2.03(m，1H)，2.50-2.55(m，2H)，2.57-2.64(m，1H)，2.69-2.83(m，3H)，4.09-4.14(m，1H)，4.51(s，2H)，6.85-6.89(m，2H)，7.14(m，1H)，7.20-7.46(m，14H)，7.51(s，1H)；LRMS ESI m/z 529[M-H]^-。

实施例59

5-{(3S)-3-[(4-溴苯甲基)氧]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈

氢化钠(60％分散液，于矿物油内，35毫克，0.88毫摩尔)分几份添加至以冰冷却的制备18的产物(205毫克，0.59毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液，且混合物搅拌1小时。4-溴苄基溴(220毫克，0.88毫摩尔)被添加，且混合物搅拌3小时，使温度升至25℃。然后，反应混合物再次冷却至0℃，另外的氢化钠(60％分散液，于矿物油内，220毫克，0.88毫摩尔)被添加，且混合物在室温下搅拌。18小时后，混合物再次冷却至0℃，且氢化钠(60％分散液，于矿物油内，293毫克，1.17毫摩尔)被添加。搅拌1小时后，另外的4-溴苄基溴(220毫克，0.88毫摩尔)被添加，且混合物在室温下搅拌3小时。然后，反应混合物以水淬火，在真空中浓缩，且水性残余物于乙酸乙酯(50毫升)及水(30毫升)间分配。有机层被分离，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，且残余物使用IsoluteSCX-2筒纯化(以甲醇、然后以0.5M氨/甲醇洗脱)。碱性部分于减压下蒸发，且通过硅胶柱色谱法进一步纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，95∶5∶5，洗脱)，而提供标题化合物，呈淡橙色凝胶。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.02(s，3H)，1.05(s，3H)，1.40-1.53(m，2H)，1.77-1.85(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，2.50-2.55(m，3H)，2.64-2.78(m，3H)，4.03-4.08(m，1H)，4.42(s，2H)，7.23(d，2H)，7.28-7.44(m，12H)；LRMS APCI m/z 519[M+H]⁺。

实施例60

5-{(3S)-3-[(3′-羟基联苯基-4-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈

1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(12毫克，14μmol)添加至实施例59的产物(150毫克，0.29毫摩尔)、3-羟基苯基硼酸(80毫克，0.58毫摩尔)及碳酸钠(62毫克，0.58毫摩尔)的四氢呋喃(5.5毫升)及水(1毫升)溶液，且混合物于回流下加热18小时。另外的1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(12毫克，14μmol)被添加，且于冷却至室温前，混合物于回流下加热6小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，100∶0∶0至95∶5∶0.5，洗脱)，得到标题化合物，呈淡棕色泡沫，47％产率，73毫克。

LRMS ESI m/z 531[M+H]⁺。

实施例61

5-{(3S)-3-[(3′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例56的产物，使用对于实施例2所述的相同方法制造，呈无色凝胶，17％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.22(s，3H)，1.24(s，3H)，1.42-1.47(m，2H)，1.96-2.06(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)，2.42-2.47(m，2H)，3.14-3.23(m，4H)，4.23-4.27(m，1H)，4.56(m，2H)，6.766.79(dd，1H)，7.02(m，1H)，7.06(d，1H)，7.23-7.41(m，13H)，7.49-7.51(d，1H)，7.54(s，1H)；LRMS ESI m/z 549[M+H]⁺。

实施例62

5-{(3S)-3-[(4′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈

标题化合物是从实施例55的产物及4-羟基苯基硼酸，使用对于实施例56所述的相同方法制造。粗制化合物通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯洗脱)。适当的部分于减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法进一步纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，98∶2∶0.2至95∶5∶0.5，洗脱)而提供所要的化合物，呈淡棕色凝胶，78％产率。

¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ：1.03(s，3H)，1.06(s，3H)，1.46-1.52(m，2H)，1.80-1.88(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，2.49-2.60(m，3H)，2.66-2.80(m，3H)，4.04-4.09(m，1H)，4.44(s，2H)，6.80(d，2H)，7.26-7.43(m，15H)，7.50(s，1H)；LRMS ESI m/z 529[M-H]^-。

实施例63

5-{(3S)-3-[(4′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例62的产物，使用对于实施例2所述的相同方法制造，6％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.00(s，3H)，1.02(s，3H)，1.25-1.29(m，2H)，1.78-1.87(m，1H)，1.88-1.99(m，1H)，2.40-2.44(m，2H)，2.52-2.59(m，1H)，2.60-2.71(m，2H)，2.72-2.78(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.48(s，2H)，6.84(d，2H)，7.20-7.38(m，12H)，7.41-7.45(m，3H)，7.48(s，1H)；LRMS ESIm/z 549[M+H]⁺。

实施例64

5-{(3S)-3-[(2′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例58的产物，使用对于实施例2所述的相同方法制造。粗制物是通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，90∶10∶1至80∶20∶2，洗脱)而提供所要的产物，呈白色固体，21％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.98(s，3H)，1.00(s，3H)，1.23-1.27(m，2H)，1.75-1.84(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)，2.39-2.44(m，2H)，2.47-2.66(m，3H)，2.71-2.75(m，1H)，4.02-4.08(m，1H)，4.47(s，2H)，6.86-6.89(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.20-7.37(m，13H)，7.44(d，1H)，7.49(s，1H)；LRMS ESIm/z 549[M+H]⁺。

实施例65

5-{(3S)-3-[(3′-羟基联苯基-4-基)甲氧基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例60的产物，使用对于实施例2所述的相同方法制造。粗制物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，95∶5∶0.5至90∶10∶1，洗脱)而提供所要的产物，呈白色固体，28％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(s，3H)，1.05(s，3H)，1.27-1.31(m，1H)，1.52-1.56(m，1H)，1.81-1.89(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.34-2.38(m，1H)，2.41-2.45(m，2H)，2.59-2.64(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.79-2.83(m，1H)，4.04-4.10(m，1H)，4.47(m，2H)，6.75(d，1H)，7.01(m，1H)，7.05(d，1H)，7.18-7.38(m，11H)，7.43(d，2H)，7.53(d，2H)；LRMS ESI m/z 549[M+H]⁺。

实施例66

5-[(3S)-3-(联苯基-3-基甲氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例57的产物，使用对于实施例2所述的相同方法制造，呈棕色凝胶，23％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.18(s，3H)，1.20(s，3H)，1.38-1.44(m，2H)，1.97-2.04(m，1H)，2.05-2.12(m，1H)，2.41-2.46(m，2H)，3.03-3.14(m，4H)，4.21-4.24(m，1H)，4.56(m，2H)，7.237.44(m，16H)，7.50-7.55(m，1H)，7.57-7.60(m，2H)；LRMS APCI m/z 533[M+H]⁺。

实施例67

5-[(3R)-3-(4-氟-3-羟基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

于二噁烷内的氢氯酸(4M，4毫升)及水(0.5毫升)添加至制备34的产物(150毫克，0.248毫摩尔)，且形成的溶液回流45分钟。溶剂于真空中移除，且残余物于乙酸乙酯(10毫升)及饱和碳酸氢钠溶液(3毫升)间分配。水层被分离，且以另外的乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。合并的有机层以水(5毫升)、盐水(5毫升)清洗，用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(95∶5∶0.5至93∶7∶0.7至90∶10∶1)洗脱)，提供标题化合物，呈灰白色泡沫，44％产率，54毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.05(s，3H)，1.06(s，3H)，1.28-1.33(m，2H)，1.81-1.97(m，2H)，2.41-2.45(m，2H)，2.63-2.86(m，4H)，4.02-4.07(m，1H)，4.34(s，2H)，6.70-6.74(m，1H)，6.876.90(dd，1H)，6.94-6.99(dd，1H)，7.23-7.38(m，10H)；LRMS ESI m/z 491[M+H]⁺。

实施例68

5-[(3S)-3-(3-氰基-5-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

甲酸铵(33毫克，0.523毫摩尔)及20％Pd(OH)₂\C(3毫克)添加至于乙醇(2毫升)内的制备36的产物(30毫克，0.0523毫摩尔)，且混合物回流15分钟。然后，反应混合物经由Arbocel过滤，且过滤物在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(95∶5∶0.5)洗脱)，提供标题化合物，呈黄色泡沫，87％产率，22毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.00(s，3H)，1.04(s，3H)，1.23-1.28(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.36-2.50(m，2H)，2.56-2.63(m，2H)，2.71-2.77(q，1H)，2.85-2.89(m，1H)，4.73-4.79(m，1H)，6.53-6.54(d，1H)，6.60-6.61(d，1H)，6.66-6.67(d，1H)，7.22-7.36(m，10H)；LRMS ESIm/z 484[M+H]⁺。

实施例69

5-[(3S)-3-(2-氰基-5-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从制备17的产物及2-羟基-4甲氧基苄腈，使用对于制备36所述的相同方法制造，而提供橙色泡沫，36％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.00(s，3H)，1.04(s，3H)，1.21-1.29(m，2H)，1.89-1.98(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.35-2.51(m，2H)，2.57-2.68(m，2H)，2.73-2.83(m，1H)，2.91-2.99(m，1H)，3.86(s，3H)，4.88-4.91(m，1H)，6.51(d，1H)，6.61-6.64(dd，1H)，7.20-7.39(m，10H)，7.48-7.50(d，1H)；LRMS ESI m/z 498[M+H]⁺。

实施例70

5-{(3S)-3-[(7-羟基-2-萘基)氧]吡咯烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

氟化铵(53毫克，1.44毫摩尔)添加至制备37的产物(90毫克，0.144毫摩尔)的甲醇(3毫升)及水(0.3毫升)溶液，且混合物于50℃加热18小时。混合物在真空中浓缩，且残余物使用RediSep硅胶筒纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(100∶0∶0至90∶10∶1)洗脱)。适合的部分在真空中浓缩，且残余物使用RediSep硅胶筒进一步纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(100∶0∶0至93∶7∶0.7)洗脱)，得到标题化合物，呈无色凝胶，6％产率，4.5毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.96(s，3H)，1.06(s，3H)，1.19-1.30(m，2H)，1.88-1.98(m，1H)，2.11-2.23(m，1H)，2.34-2.52(m，2H)，2.54-2.64(m，1H)，2.64-2.68(m，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2.85-2.91(m，1H)，4.82-4.89(m，1H)，6.77-6.83(m，1H)，6.85-6.87(m，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.15-7.35(m，10H)，7.54-7.62(m，2H)；LRMS APCI m/z 509[M+H]⁺。

实施例71

5-[(3S)-3-(4-苯基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

三苯基膦(143毫克，0.546毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)溶液及偶氮二羧酸二异丙酯(0.11毫升，0.546毫摩尔)添加至制备17的产物(100毫克，0.273毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)溶液，且混合物在室温下搅拌15分钟。4-苯基酚(93毫克，0.546毫摩尔)被添加，且混合物在室温下搅拌18小时。另外的三苯基膦(143毫克，0.546毫摩尔)及偶氮二羧酸二异丙酯(0.11毫升，0.546毫摩尔)被添加，且溶液在室温下搅拌72小时。混合物在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脱)，得到标题化合物，呈无色油状，28％产率，40毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，3H)，1.07(s，3H)，1.23-1.26(m，2H)，1.90-1.98(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，2.39-2.46(m，2H)，2.58-2.68(m，2H)，2.75-2.89(m，2H)，4.80-4.84(m，1H)，6.88-6.90(d，2H)，7.20-7.41(m，13H)，7.49-7.56(dd，4H)；LRMS APCI m/z 519[M+H]⁺。

实施例72

5-[(3R)-3-(3-氯-4-羟基苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，0.16毫升，0.158毫摩尔)添加至实施例28的产物(20毫克，0.039毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液，且混合物在室温下搅拌72小时。反应混合物经滴加0.88氨水(5毫升)而淬火，且搅拌24小时。水层被分离，且以二氯甲烷(3×20毫升)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水(100∶0∶0至95∶5∶0.5)洗脱)而提供无色凝胶。其通过使用Curosil PFP-Acid 150*21.2固定相的HPLC进一步纯化(以0.1％甲酸(水溶液)∶(乙腈+0.1％甲酸)，95∶5至0∶100洗脱)。适当的部分在真空中浓缩，且残余物于二氯甲烷(15毫升)及水(5毫升)分配，且水层被分离，且以另外的二氯甲烷(2×15毫升)萃取。混合的有机层以氢氧化钠溶液(1M，5毫升)、盐水(10毫升)清洗，且在真空中浓缩。残余物通过制备薄层色谱法进一步纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶1)洗脱)。清洁产物带使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(95∶5∶0.5)从硅胶上清洗，过滤，及在真空中浓缩，而提供标题化合物，呈无色凝胶，16％产率，3毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.18(s，3H)，1.22(s，3H)，1.28-1.30(m，2H)，1.39-1.44(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，2.42-2.47(m，2H)，3.04-3.27(m，2H)，4.82-4.87(m，1H)，6.66-6.70(m，1H)，6.82-6.87(m，2H)，7.25-7.38(m，10H)；LRMS APCI m/z 493[M+H]⁺491。

实施例73

5-[(3R)-3-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(160微升，0.822毫摩尔)以三份添加至以冰冷却的三苯基膦(215毫克，0.822毫摩尔)、制备23的产物(175毫克，1.232毫摩尔)及制备16的产物(150毫克，0.411毫摩尔)的四氢呋喃(7毫升)溶液，且混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩，且残余物使用IsoluteSCX-2筒纯化(以甲醇、然后以2M氨/甲醇洗脱)。碱性部分在真空中浓缩而提供标题化合物，呈淡棕色泡沫状，75％产率，150毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.98(s，3H)，1.03(s，3H)，1.21-1.26(m，2H)，1.81-1.89(m，1H)，2.06-2.15(m，1H)，2.38-2.46(m，2H)，2.50-2.61(m，2H)，2.67-2.72(m，1H)，2.78-2.85(m，1H)，3.74(s，3H)，4.69-4.74(m，1H)，6.14-6.19(m，2H)，6.24-6.28(m，1H)，7.21-7.36(m，10H)；LRMS ESI m/z491[M+H]⁺。

实施例74

5-[(3R)-3-(3-氟-5-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酰胺

三溴化硼(1M，于二氯甲烷，1.2毫升，1.224毫摩尔)被添加至以冰冷却的实施例73的产物(150毫克，0.306毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液，且混合物在室温下搅拌18小时。反应以0.88氨溶液淬火，且在室温下搅拌2小时。反应混合物通过滴加2N氢氯酸(水溶液)而调整至pH 8，且以二氯甲烷(3×10毫升)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，95∶5∶0.5，洗脱)，得到标题化合物，呈淡棕色泡沫状，49％产率，71毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.01(s，3H)，1.05(s，3H)，1.24-1.28(m，2H)，1.85-1.92(m，1H)，2.07-2.15(m，1H)，2.40-2.45(m，2H)，2.59-2.67(m，2H)，2.73-2.79(q，1H)，2.87-2.91(m，1H)，4.68-4.72(m，1H)，6.03-6.12(m，3H)，7.21-7.26(m，2H)，7.28-7.32(m，4H)，7.33-7.37(m，4H)；LRMS ESIm/z 477[M+H]+，475[M-H]^-。

实施例75

5-[(3R)-3-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(160微升，0.822毫摩尔)以三份添加至以冰冷却的三苯基膦(215毫克，0.822毫摩尔)、制备26的产物(160毫克，1.127毫摩尔)及制备16的产物(150毫克，0.411毫摩尔)的四氢呋喃(7毫升)溶液，且混合物于0℃至室温搅拌16小时。另外的三苯基膦(215毫克，0.822毫摩尔)及偶氮二羧酸二异丙酯(160微升，0.822毫摩尔)被添加，且混合物另外搅拌48小时。反应混合物在真空中浓缩，且残余物使用IsoluteSCX-2筒纯化(以甲醇、然后以2M氨/甲醇洗脱)。碱性部分在真空中浓缩而提供标题化合物，呈淡棕色泡沫状，75％产率，145毫克。

LRMS ESI m/z 491[M+H]⁺。

实施例76

5-[(3R)-3-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，1.1毫升，1.224毫摩尔)添加至以冰冷却的实施例75的产物(140毫克，0.286毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液，且混合物在室温下搅拌2小时。反应以0.88氨溶液淬火，且在室温下搅拌16小时。反应混合物通过滴加2N氢氯酸(水溶液)而调整至pH8，且以二氯甲烷(2×10毫升)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，95∶5∶0.5，洗脱)，得到标题化合物，呈淡黄色泡沫状，15％产率，20毫克。

¹HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.00(s，3H)，1.04(s，3H)，1.25-1.28(m，2H)，1.85-1.93(m，1H)，2.06-2.12(m，1H)，2.42-2.46(m，2H)，2.54-2.60(m，1H)，2.65-2.75(m，2H)，2.85-2.90(q，1H)，4.74-4.78(m，1H)，6.38-6.42(t，1H)，6.49-6.53(t，1H)，6.80-6.85(t，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.287.32(m，4H)，7.35-7.38(m，4H)；LRMS ESI m/z 477[M+H]+475[M-H]^-。

实施例77

5-[(3R)-3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(118微升，0.606毫摩尔)以三部份添加至以冰冷却的三苯基膦(160毫克，0.606毫摩尔)、制备21的产物(120毫克，0.757毫摩尔)及制备16的产物(111毫克，0.411毫摩尔)的四氢呋喃(7毫升)溶液，且混合物于0℃至室温搅拌3小时。另外的三苯基膦(160毫克，0.606毫摩尔)及偶氮二羧酸二异丙酯(118微升，0.606毫摩尔)被添加，且混合物另外搅拌16小时。反应混合物在真空中浓缩，且残余物使用IsoluteSCX-2筒纯化(以甲醇、然后以2M氨/甲醇洗脱)。碱性部分在真空中浓缩而提供标题化合物，呈淡棕色泡沫状，82％产率，124毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.00(s，3H)，1.05(s，3H)，1.24-1.29(m，2H)，1.85-1.97(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.43-2.47(m，2H)，2.58-2.64(m，1H)，2.66-2.72(m，1H)，2.73-2.80(m，1H)，2.89-2.95(m，1H)，3.85(s，3H)，4.79-4.81(m，1H)，6.55-6.57(d，1H)，6.67-6.70(d，1H)，7.157.19(t，1H)，7.21-7.24(m，2H)，7.27-7.31(m，4H)，7.34-7.38(m，4H)；LRMS ESI m/z507[M+H]⁺。

实施例78

5-[(3R)-3-(2-氯-3-羟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例77的产物，使用对于实施例74所述的相同方法制造，提供淡橙色泡沫，36％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(s，3H)，1.07(s，3H)，1.27-1.32(m，2H)，1.92-1.99(m，1H)，2.06-2.14(m，1H)，2.43-2.47(m，2H)，2.65-2.71(m，1H)，2.74-2.78(d，1H)，2.80-2.86(q，1H)，2.96-3.00(m，1H)，4.79-4.82(m，1H)，6.41-6.43(dd，1H)，6.53-6.55(dd，1H)，7.00-7.04(t，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.28-7.32(m，4H)，7.36-7.39(m，4H)；LRMS ESI m/z 493[M+H]+491[M-H]^-。

实施例79

5-[(3R)-3-(4-氯-3-羟基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

氢氯酸(4M，于二噁烷内，4毫升)及水(0.5毫升)添加至制备44的产物(161毫克，0.295毫摩尔)，且混合物于回流下加热30分钟。然后，反应混合物冷却至室温，且于乙酸乙酯(20毫升)及饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)间分配。水层被分离，且以另外的乙酸乙酯(20毫升)萃取，且合并的有机层用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，95∶5∶0.5至90∶10∶1，洗脱)，提供标题化合物，呈淡棕色泡沫状，19％产率，29毫克。

¹HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.01(s，3H)，1.02(s，3H)，1.24-1.28(m，2H)，1.75-1.82(m，1H)，1.87-1.94(m，1H)，2.40-2.44(m，2H)，2.51-2.60(m，2H)，2.63-2.69(q，1H)，2.73-2.77(q，1H)，3.98-4.03(m，1H)，4.34(s，2H)，6.70-6.73(dd，1H)，6.87-6.88(d，1H)，7.18-7.21(d，1H)，7.227.26(m，2H)，7.29-7.33(m，4H)，7.35-7.38(m，4H)；LRMS APCI m/z 505[M-H]^-。

实施例80

5-[(3R)-3-(3-甲氧基-4-氯-苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

氢化钠(60％分散液，于矿物油内，60毫克，1.466毫摩尔)添加至以冰冷却的制备20的产物(170毫克，0.489毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液，且混合物于0℃搅拌30分钟。添加2-氯-5-氟-苯甲醚(73微升，0.586毫摩尔)，且混合物在室温下搅拌18小时。然后，混合物于60℃加热6小时。混合物冷却至室温，另外的氢化钠(60％分散液，于矿物油内，60毫克，1.466毫摩尔)被添加，且于60℃持续加热18小时。溶液冷却至0℃，另外的氢化钠(60％分散液，于矿物油内，100毫克，2.443毫摩尔)被添加，且溶液搅拌30分钟。另外的2-氯-5-氟-苯甲醚(122微升，0.977毫摩尔)被添加，且混合物于80℃加热18小时。然后，反应混合物冷却至室温，以水(3毫升)萃火，在真空中浓缩，且水性残余物于乙酸乙酯(10毫升)及水(5毫升)间分配。水层被分离，且以另外的乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。合并的有机层以盐水(10毫升)清洗，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水，99∶1∶0.1，洗脱)，得到标题化合物，呈无色凝胶，34％产率，80毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(s，3H)，1.08(s，3H)，1.44-1.49(m，2H)，1.88-1.95(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.49-2.54(m，2H)，2.56-2.62(m，1H)，2.68-2.70(d，1H)，2.76-2.82(m，1H)，2.85-2.89(m，1H)，3.80(s，3H)，4.79-4.81(m，1H)，6.39-6.42(d，1H)，6.54(s，1H)，7.16-7.20(d，1H)，7.26-7.42(m，10H)；LRMS APCI m/z 489[M+H]⁺。

实施例81

5-[(3R)-3-(3-甲氧基-4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

氢氧化钾(185毫克，3.275毫摩尔)添加至实施例80的产物(80毫克，0.163毫摩尔)的3-甲基-3-戊醇(3毫升)溶液，且混合物于回流下加热24小时。另外的氢氧化钾(93毫克，1.638毫摩尔)被添加，且混合物另外于回流加热5小时。然后，反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，且残余物于乙酸乙酯(15毫升)及水(10毫升)间分配。水层被分离，且以另外的乙酸乙酯(15毫升)萃取，且合并的有机层用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，97∶3∶0.3至94∶6∶0.6)，得到标题化合物，呈白色泡沫状，64％产率，53毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.98(s，3H)，1.05(s，3H)，1.20-1.26(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.34-2.49(m，2H)，2.53-2.65(m，2H)，2.70-2.77(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)，3.80(s，3H)，4.74-4.79(m，1H)，6.36-6.38(dd，1H)，6.51-6.52(d，1H)，7.18-7.20(d，1H)，7.217.35(m，10H)；LRMS APCI m/z 507[M+H]⁺。

实施例82

5-[(3R)-3-(3-羟基-4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，0.4毫升，0.4毫摩尔)被添加至以冰冷却的实施例81的产物(50毫克，0.099毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液，且混合物在室温下搅拌18小时。另外的三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，0.2毫升，0.2毫摩尔)被添加，且混合物在室温下另外搅拌3小时。反应以0.88氨溶液淬火，且在室温下搅拌1小时。反应混合物通过滴加2N氢氯酸(水溶液)酸化至pH6，且以二氯甲烷(2×10毫升)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，97∶3∶0.3至94∶6∶0.6，洗脱)提供标题化合物，呈白色泡沫状，70％产率，34毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.00(s，3H)，1.06(s，3H)，1.24-1.28(m，2H)，1.83-1.93(m，1H)，2.06-2.15(m，1H)，2.35-2.47(m，2H)，2.60-2.68(m，2H)，2.74-2.81(m，1H)，2.87-2.91(m，1H)，4.68-4.73(m，1H)，6.28-6.31(dd，1H)，6.40-6.41(d，1H)，7.10-7.12(d，1H)，7.22-7.35(m，10H)；LRMS ESIm/z 493[M+H]+491[M-H]^-。

实施例83

5-[(3R)-3-(3-羟基-4-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

甲酸铵(44毫克，0.698毫摩尔)及氢氧化钯(20％，于碳上，8毫克)添加至制备45的产物(40毫克，0.070毫摩尔)的乙醇(2毫升)溶液，且混合物回流搅拌20分钟。反应被冷却，且催化剂通过于Arbocel过滤而移除，且滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，95∶5∶0.5至90∶10∶1，洗脱)，得到标题化合物，呈白色泡沫状，55％产率，18毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.00(s，3H)，1.06(s，3H)，1.24-1.28(m，2H)，1.87-1.94(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，2.35-2.49(m，2H)，2.61-2.71(m，2H)，2.75-2.82(q，1H)，2.91-2.95(q，1H)，4.76-4.79(m，1H)，6.32-6.35(m，2H)，7.21-7.36(m，11H)；LRMS APCI m/z 484[M+H]⁺。

实施例84

5-[(3S)-3-(3-甲氧基-苄氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

氢化钠(60％分散液，于矿物油内，26毫克，0.638毫摩尔)添加至以冰冷却的制备18的产物(185毫克，0.532毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液，且混合物于0℃搅拌60分钟。3-甲氧基苄溴(128毫克，0.638毫摩尔)被添加，且混合物在室温下搅拌3小时。另外的3-甲氧基苄溴(160毫克，0.797毫摩尔)被添加，且混合物另外搅拌2小时。反应混合物以水(3毫升)淬火，在真空中浓缩，且水性残余物于乙酸乙酯(20毫升)及水(10毫升)间分配。水层被分离，且以另外的乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。混合的有机层在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷洗脱)，提供无色的油，180毫克。

氢氧化钾(430毫克，7.692毫摩尔)添加至此无色油(180毫克，0.385毫摩尔)的3-甲基-3-戊醇(5毫升)溶液，且混合物于回流下加热24小时。反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，且残余物于乙酸乙酯(20毫升)及水(10毫升)间分配。水层被分离，以另外的乙酸乙酯(10毫升)萃取，且混合的有机层用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(起始时以戊烷，然后以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，95∶5∶0.5至高达90∶10∶1，洗脱)，得到标题化合物，呈白色泡沫状，16％产率，40毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.01(s，3H)，1.03(s，3H)，1.26-1.30(m，2H)，1.77-1.85(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，2.40-2.45(m，2H)，2.53-2.72(m，3H)，2.75-2.79(m，1H)，3.76(s，3H)，4.004.05(m，1H)，4.41(s，2H)，6.80-6.83(d，1H)，6.86-6.88(m，2H)，7.16-7.37(m，11H)；LRMS ESI m/z487[M+H]⁺。

实施例85

5-[(3R)-3-(2-氯-3-羟基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从制备49的产物，使用对于实施例79所述的相同方法制造，提供白色泡沫，34％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.11(s，3H)，1.13(s，3H)，1.34-1.38(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，2.41-2.45(m，2H)，2.83-3.02(m，4H)，4.14-4.18(m，1H)，4.49-4.57(m，2H)，6.84-6.87(dd，1H)，6.91-6.93(d，1H)，7.06-7.10(t，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.30-7.38(m，8H)；LRMS APCI m/z 505[M-H]^-。

实施例86

5-甲基-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2，2-二苯基己腈

制备50的产物(9.03克，21毫摩尔)的四氢呋喃(270毫升)溶液冷却至-20℃。四氯化锆(9.91克，43毫摩尔)被添加，且反应混合物于-20℃搅拌1小时。然后，滴加氯化甲基镁(3M，于四氢呋喃内，63.8毫升，191毫摩尔)，且混合物搅拌1小时，且温度维持低于-10℃。反应以乙醇(20毫升)淬火，在真空中浓缩，且残余物于2N氢氧化钠溶液(200毫升)及乙酸乙酯(250毫升)间分配。水层被分离，且以乙酸乙酯(2×200毫升)萃取，且合并的有机溶液于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶乙酸乙酯，75∶25至67∶33，洗脱)。适当的部分于减压下蒸发，且残余物通过使用IsoluteSCX-2筒进一步纯化(甲醇、然后以1M氨/甲醇)，而提供标题化合物，呈黄色凝胶，41％产率(3.83克)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.04(s，6H)，1.54-1.58(m，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.99-2.02(m，2H)，2.25(m，2H)，2.53-2.57(m，2H)，2.70-2.75(m，2H)，4.22-4.28(m，1H)，6.92-6.96(m，3H)，7.28-7.32(m，4H)，7.35-7.39(m，4H)，7.45-7.47(m，4H)；LRMS APCI m/z 439[M+H]⁺。

实施例87

5-{4-[(3-溴苯甲基)氧]哌啶-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈

标题化合物是从制备53的产物，使用对于实施例86所述的相同方法制造，呈黄色凝胶，33％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.98(s，6H)，1.46-1.60(m，4H)，1.88-1.91(m，2H)，2.04-2.09(m，2H)，2.46-2.50(m，2H)，2.65-2.68(m，2H)，3.28-3.34(m，1H)，4.50(s，2H)，7.18-7.42(m，13H)，7.51(s，1H)；LRMS ESIm/z 533[M+H]⁺。

实施例88

5-{4-[(3-羟基苯甲基)氧]哌啶-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈

正丁基锂(2.5M，于己烷内，0.18毫升，0.45毫摩尔)滴加至实施例87的产物(200毫克，0.38毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液，冷却至-78℃，且混合物搅拌15分钟。硼酸三甲酯(0.13毫升，1.13毫摩尔)被添加，且混合物于-78℃搅拌30分钟，且在室温下搅拌2小时。4-甲基吗啉N-氧化物(132毫克，1.13毫摩尔)被添加，且混合物于回流下加热4小时，且在室温下搅拌18小时。然后，反应混合物于乙酸乙酯(30毫升)及水(30毫升)间分配，且有机层被分离，且以水(20毫升)清洗。有机溶液用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，100∶0∶0至90∶10∶1，洗脱)。适合的部分于减压下蒸发，且残余物通过制备tlc进一步纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，90∶10∶1，洗脱)提供标题化合物，呈凝胶，3％产率，5毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.02(s，6H)，1.46-1.58(m，4H)，1.86-1.90(m，2H)，2.13-2.19(m，2H)，2.49-2.53(m，2H)，2.70-2.75(m，2H)，3.33-3.39(m，1H)，4.45(s，2H)，6.67-6.70(m，1H)，6.77-6.79(m，2H)，7.12(m，1H)，7.28-7.43(m，10H)；LRMS ESI m/z 469[M+H]⁺。

实施例89

5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

正丁基锂(2.5M，于己烷内，0.23毫升，0.56毫摩尔)滴加至实施例87的产物(200毫克，0.38毫摩尔)的四氢呋喃(8毫升)溶液，冷却至-78℃，且混合物搅拌30分钟。然后，二氧化碳通过此溶液，且于混合物加温至室温前于-78℃搅拌3.5小时。反应混合物在真空中浓缩，且残余物于乙酸乙酯(30毫升)及水(20毫升)间分配。有机层被分离，以水清洗，于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，100∶0∶0至98∶2∶0.2，洗脱)，提供标题化合物为副产物，呈灰白色固体，68％产率，116毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.00(s，6H)，1.45-1.49(m，2H)，1.50-1.58(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，2.11-2.17(m，2H)，2.48-2.53(m，2H)，2.69-2.72(m，2H)，3.33-3.39(m，1H)，4.51(s，2H)，7.29-7.42(m，15H)；LRMS ESI m/z 453[M+H]⁺。

实施例90

5-甲基-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2.2-二苯基己酰胺

氢氧化钾(512毫克，9.12毫摩尔)添加至实施例86的产物(200毫克，0.46毫摩尔)的3-甲基-3-戊醇(4毫升)溶液，且混合物于回流下加热20小时。然后，反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，且残余物于乙酸乙酯(20毫升)及水(20毫升)间分配。有机层被分离，于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，100∶0至90∶10∶1，洗脱)提供标题化合物，呈无色玻璃状，93％产物，193毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.99(s，6H)，1.25-1.29(m，2H)，1.60-1.68(m，2H)，1.89-1.93(m，2H)，2.20-2.25(m，2H)，2.42-2.46(m，2H)，2.64-2.68(m，2H)，4.20-4.27(m，1H)，6.85-6.89(m，3H)，7.20-7.26(m，4H)，7.30-7.34(m，4H)，7.37-7.40(m，4H)；LRMS ESI m/z 457[M+H]⁺。

实施例91

5-{4-[(3-溴苯甲基)氧]哌啶-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例87的产物，使用对于实施例90所述的相同方法制造，呈无色凝胶，99％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.97(s，6H)，1.23-1.27(m，2H)，1.48-1.57(m，2H)，1.82-1.87(m，2H)，2.07-2.12(m，2H)，2.40-2.44(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.29-3.37(m，1H)，4.48(s，2H)，7.21-7.42(m，13H)，7.49(s，1H)；LRMS ESI m/z 551[M+H]⁺。

实施例92

5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例89的产物，使用对于实施例90所述的相同方法制造，呈无色玻璃状，79％产率。

¹HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.01(s，6H)，1.26-1.30(m，2H)，1.57-1.59(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，2.21(m，2H)，2.40-2.45(m，2H)，2.72(m，2H)，3.38(m，1H)，4.50(s，2H)，7.23-7.39(m，15H)；LRMS APCIm/z 471[M+H]⁺。

实施例93

5-[4-(2，4-二氯-5-羟基-苯氧基)-哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酸酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(0.05毫升，0.26毫摩尔)滴加至于四氢呋喃(1毫升)内的制备54(50毫克，0.13毫摩尔)、4，6-二氯苯-1，3-二醇(47毫克，0.26毫摩尔)及三苯基膦(69毫克，0.26毫摩尔)的混合物，且混合物于室搅拌7天。溶剂在真空中浓缩，且残余物使用IsoluteSCX-2筒纯化，以甲醇其后以1M氨/甲醇洗脱。适合的部分被合并，于减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法进一步纯化(以二氯甲烷∶甲醇，98∶2至95∶5，洗脱)，得到标题化合物，呈无色玻璃状，8％产率，6毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.04(s，6H)，1.28-1.32(m，2H)，1.71-1.78(m，2H)，1.86-1.92(m，2H)，2.36-2.46(m，4H)，2.69-2.75(m，2H)，4.29(m，1H)，6.57(s，1H)，7.21-7.39(m，11H)；LRMS ESI m/z 541[M+H]⁺。

实施例94

5-[4-(4-氰基-2，5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酸酰胺

氢化钠(60％分散液，于矿物油内，12毫克，0.29毫摩尔)在室温下添加至制备54的产物(100毫克，0.26毫摩尔)的四氢呋喃(0.5毫升)溶液，且于冷却至-70℃前搅拌20分钟。混合物于-70℃添加至2，4，5-三氟苄腈(41毫克，0.26毫摩尔)的四氢呋喃(0.5毫升)溶液，且搅拌3小时。然后，反应加温至室温，且另外搅拌18小时。反应以水(5滴)淬火，且溶剂于真空中蒸发。残余物于乙酸乙酯(40毫升)及水(20毫升)间分配，有机层被分离，且以盐水(20毫升)清洗。有机相于硫酸镁干燥，在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，100∶0∶0至90∶10∶1，洗脱)。适合的部分于减压下蒸发而提供标题化合物，呈无色玻璃状，40％产率，54毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.99(s，6H)，1.25-1.29(m，2H)，1.66-1.75(m，2H)，1.92-1.97(m，2H)2.25-2.30(m，2H)2.42-2.46(m，2H)，4.43-4.49(m，1H)，7.13-7.52(m，12H)；LRMS APCI m/z 518[M+H]⁺。

实施例95

5-[4-(3-羟基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(0.23毫升，1.20毫摩尔)滴加至以冰冷却的制备54的产物(226毫克，0.594毫摩尔)、间苯二酚(196毫克，1.71毫摩尔)及三苯基膦(312毫克，1.19毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液，且混合物在室温下搅拌12小时。溶剂于减压下移除，且残余物使用IsoluteSCX-2筒纯化(以甲醇、然后以1M氨/甲醇洗脱)。碱性部分在真空中浓缩，且通过于硅胶色谱法进一步纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，98∶2∶0.2至95∶5∶0.5，洗脱)。适当的部分在真空中浓缩，且获得残余物的一半(55毫克)通过制备薄层色谱法进一步纯化(使用以二氧化硅涂覆的板材及以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，80∶20∶2，洗脱)，得到标题化合物，呈凝胶，14％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.05(s，6H)，1.30-1.34(m，2H)，1.66-1.74(m，2H)，1.91-1.96(m，2H)，2.34-2.47(m，4H)，2.70-2.79(m，2H)，4.21-4.27(m，1H)，6.32-6.38(m，3H)，7.00-7.05(m，1H)，7.23-7.40(m，10H)；LRMS APCI m/z 473[M+H]⁺。

实施例96

5-[4-(3-羟基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

偶氮二羧酸二异丙酯(0.1毫升，0.53毫摩尔)滴加至制备54的产物(100毫克，0.263毫摩尔)、2-甲基-间苯二酚(130毫克，1.05毫摩尔)及三苯基膦(139毫克，0.53毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液，且混合物在室温下搅拌12小时。溶剂于减压下移除，且使用IsoluteSCX-2筒纯化(以甲醇、然后以1M氨/甲醇洗脱)。碱性部分在真空中浓缩，且通过硅胶色谱法进一步纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，98∶2∶0.2至95∶5∶0.5，洗脱)。适当的部分在真空中浓缩，且残余物使用于制备Agilent 1100 HPLC上的Phenomenex Curosil PFP柱(21.2*150mm的尺寸)进一步纯化。二移动相是0.1％v/v甲酸(水溶液)(A)及于乙腈内的0.1％v/v甲酸(B)，以18毫升/分钟的流速于18分钟期间以20-80％B的梯度洗脱。波峰使用UV检测器于225nm检测，且合适的部分在真空中浓缩而提供标题化合物，呈凝胶，9％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.06(s，6H)，1.28-1.34(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，2.02(s，3H)，2.37-2.46(m，4H)，2.68-2.77(m，2H)，4.24-4.31(m，1H)，6.37-6.41(m，2H)，6.86-6.90(m，1H)，7.23-7.40(m，10H)；LRMS APCI m/z 487[M+H]⁺。

实施例97

5-{4-[(3′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]哌啶-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈

1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(8毫克，0.09毫摩尔)添加至实施例87的产物(100毫克，0.19毫摩尔)、3-羟基苯基硼酸(52毫克，0.038毫摩尔)及碳酸钠(40毫克，0.038毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)及水(1毫升)悬浮液，且混合物于60℃加热12小时。悬浮液冷却至室温，然后，于减压下蒸发至干燥。残余物通过硅胶色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，99∶1∶0至98∶2∶0.2，洗脱)产生标题化合物，呈凝胶，72％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.09(s，6H)，1.52-1.56(m，2H)，1.61-1.68(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)，2.24-2.42(m，2H)，2.51-2.55(m，2H)，2.81-2.84(m，2H)，3.45-3.49(m，1H)，4.58(s，2H)，6.75-6.78(m，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.21-7.43(m，13H)，7.47-7.50(m，1H)，7.54(s，1H)；LRMS ESI m/z 545[M+H]⁺。

实施例98

5-{4-[3′-羟基联苯基-3-基)甲氧基]哌啶-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

实施例97的产物(70毫克，0.13毫摩尔)及粉末状氢氧化钾(144毫克，2.57毫摩尔)的3-甲基-4-戊醇(4毫升)悬浮液于回流下加热36小时。反应混合物冷却至室温，且溶剂于减压下移除。残余物于乙酸乙酯(30毫升)及水(20毫升)间分配。有机层被分离，于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脱。适当的部分在真空中浓缩，且残余物通过硅胶色谱法进一步纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，98∶2∶0.2至95∶5∶0.5，洗脱)，得到标题化合物，呈凝胶，21％产率。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.05(s，6H)，1.22-1.35(m，2H)，1.62-1.68(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，2.35-2.45(m，4H)，2.78-2.82(m，2H)，3.43-3.49(m，1H)，4.57(s，2H)，6.75-6.78(m，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.21-7.40(m，13H)，7.47-7.50(m，1H)，7.54(s，1H)；LRMS APCI m/z 563[M+H]⁺。

实施例99

5-[3-(3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)内的制备57的产物(500毫克，1.21毫摩尔)、碳酸铯(1.18克，3.64毫摩尔)及3-甲氧基酚(0.41毫升，3.64毫摩尔)的混合物于80℃搅拌18小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，且残余物于乙醚(50毫升)及水(20毫升)间分配。水层被分离，以乙醚(2×30毫升)萃取，且合并的有机溶液于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶乙酸乙酯，90∶10至75∶25、然后以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，100∶0∶0至95∶5∶0.5，洗脱)，得到标题化合物，呈无色凝胶，71％产率，380毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.90-1.03(m，6H)，1.31-1.44(m，2H)，2.41-2.56(m，2H)，3.073.24(m，2H)，3.42-3.54(m，2H)，3.77(s，3H)，4.63-4.74(m，1H)，6.28-6.38(m，2H)，6.48-6.55(m，1H)，7.26-7.49(m，11H)；LRMS APCI m/z 441[M+H]⁺。

实施例100

5-[3-(3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

氢氧化钾(215毫克，3.83毫摩尔)添加至实施例99的产物(85毫克，0.19毫摩尔)的3-甲基-3-戊醇(5毫升)溶液，且混合物于回流下加热24小时。然后，反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，且残余物于乙酸乙酯(20毫升)及水(5毫升)间分配。水层被分离，以乙酸乙酯(20毫升)萃取，且合并的有机溶液于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，100∶0∶0至93∶7∶0.7，洗脱)，得到标题化合物，呈无色凝胶，74％产率，65毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(s，6H)，1.12-1.23(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，3.10-3.25(m，2H)，3.44-3.58(m，2H)，3.78(s，3H)，4.62-4.72(m，1H)，6.30-6.38(m，2H)，6.47-6.54(m，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.22-7.45(m，10H)；LRMS ESI m/z 459[M+H]⁺。

实施例101

5-[3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

氢化钠(60％分散液，于矿物油内，24毫克，0.60毫摩尔)添加至以冰冷却的制备56的产物(166毫克，0.50毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液，且混合物搅拌30分钟，使温度上升至25℃。然后，反应混合物再次冷却至0℃，添加苄基溴(89微升，0.75毫摩尔)，且混合物于0℃搅拌30分钟。反应以2M氢氯酸(2毫升)淬火，以饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH 8，且以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并的有机溶液于硫酸镁干燥，在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，100∶0∶0至97∶3∶0.3洗脱)，得到标题化合物，呈无色油，65％产率，137毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.91(s，6H)，0.90-0.97(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，2.97-3.06(m，2H)，3.21-3.30(m，2H)，4.07-4.17(m，1H)，4.41(s，2H)，7.26-7.46(m，15H)；LRMS APCI m/z 425[M+H]⁺。

实施例102

5-[3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例101的产物，使用对于实施例100所述的相同方法制造，呈无色凝胶，77％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.89(s，6H)，1.05-1.13(m，2H)，2.32-2.41(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，4.02-4.13(m，1H)，4.39(s，2H)，7.21-7.42(m，15H)；LRMS APCI m/z 443[M+H]⁺。

实施例103

5-甲基-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-2，2-二苯基己腈

标题化合物是从制备65的产物，使用对于制备62所述的相同方法制造，呈无色的油，38％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.34-1.41(m，2H)，2.43-2.54(m，2H)，3.15-3.22(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，6.73-6.78(m，2H)，6.90-6.98(m，1H)，7.22-7.45(m，12H)；LRMSAPCI m/z 411[M+H]⁺。

实施例104

5-甲基-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例103的产物，使用对于实施例100所述的相同方法制造，呈白色固体，88％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.91(s，6H)，1.12-1.20(m，2H)，2.42-2.48(m，2H)，3.12-3.18(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，4.62-4.73(m，1H)，5.55(brs，2H)，6.75-6.78(m，2H)，6.92-6.96(m，1H)，7.20-7.41(m，12H)；LRMS APCI m/z 429[M+H]⁺。

实施例105

5-[3-(4-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己腈

标题化合物是从制备57的产物及4-甲氧基酚，使用对于实施例99所述的相同方法制造，呈无色凝胶，55％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.98(s，6H)，1.33-1.45(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，3.14-3.24(m，2H)，3.42-3.55(m，2H)，3.78(s，3H)，4.58-4.68(m，1H)，6.66-6.74(m，2H)，6.76-6.85(m，2H)，7.25-7.47(m，10H)；LRMS APCI m/z 441[M+H]⁺。

实施例106

5-[3-(4-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

氢氧化钾(135毫克，2.41毫摩尔)添加至实施例105的产物(53毫克，0.12毫摩尔)的3-甲基-3-戊醇(5毫升)溶液，且混合物于回流下加热18小时。然后，反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，且残余物于乙酸乙酯(20毫升)及水(5毫升)间分配。水层被分离，且以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取，且合并的有机溶液于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩，产生无色的油，96％产率，53毫克。

实施例107

5-[3-(4-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

实施例106的产物(53毫克，0.16毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)，且溶液冷却至0℃。三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，0.52毫升，0.52毫摩尔)被添加，且溶液于0℃搅拌35分钟。另外的三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，0.52毫升，0.52毫摩尔)被添加，且于0℃持续搅拌30分钟。然后，反应以饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)淬火，且在室温下搅拌18小时。水层被分离，以乙酸乙酯(25毫升)萃取，且合并的有机溶液于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩，产生凝胶。此凝胶再次溶于二氯甲烷(5毫升)，且溶液冷却至-10℃。三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，0.52毫升，0.52毫摩尔)被添加，且混合物于-10℃搅拌1小时。然后，反应以饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)淬火，且有机层被分离且以乙酸乙酯(20毫升)萃取。合并的有机溶液于硫酸镁干燥，在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶乙酸乙酯/甲醇/0.88氨水(90/10/1)，75∶25至50∶50，洗脱)，得到标题化合物，呈无色泡沫，27％产率(14毫克)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(s，6H)，1.13-1.26(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，3.08-3.24(m，2H)，3.42-3.58(m，2H)，4.52-4.63(m，1H)，5.50-5.68(brs，2H)，6.53-6.62(m，2H)，6.67-6.78(m，2H)，7.21-7.42(m，10H)；LRMS APCI m/z 445[M+H]⁺。

实施例108

5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，1.75毫升，1.75毫摩尔)添加至以冰冷却的实施例100的产物(200毫克，0.44毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液，且混合物于0℃搅拌1小时。另外的三溴化硼(1M，于二氯甲烷，0.5毫升，0.5毫摩尔)被添加，且混合物于0℃搅拌30分钟。然后，反应以1M氢氧化钠溶液(5毫升)淬火，以二氯甲烷(20毫升)稀释，且在室温下搅拌40分钟。水层被分离，以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取，且合并的有机溶液于硫酸镁干燥且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶乙酸乙酯/甲醇/0.88氨水(90/10/1)，75∶25至50∶50，洗脱)提供标题化合物，呈无色泡沫状，91％产率，176毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.10(s，6H)，1.22-1.34(m，2H)，2.42-2.55(m，2H)，3.28-3.40(m，2H)，3.65-3.88(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.55-5.70(brs，2H)，6.23-6.36(m，2H)，6.45-6.53(m，1H)，7.03-7.12(m，1H)，7.19-7.39(m，10H)；LRMS ESI m/z 445[M+H]⁺。

实施例109

5-[3-(2-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基已酰胺

甲酸铵(25毫克，0.4毫摩尔)添加至于乙醇(10毫升)内的制备63的产物(35毫克，65μmol)及20％Pd(OH)₂/C(10毫克)的混合物，且混合物于回流下加热2小时。反应混合物冷却至室温，另外的甲酸铵(25毫克，0.4毫摩尔)及20％Pd(OH)₂/C(10毫克)被添加，且混合物再次于回流下加热2小时。反应混合物经由Arbocel过滤，以甲醇充分清洗，且滤液在真空中浓缩。残余物以饱和碳酸氢钠溶液稀释，以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取，且合并的有机溶液于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以乙酸乙酯∶甲醇，95∶5洗脱)，然后，提供标题化合物，呈无色油状，定量化产率，30毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.02(s，6H)，1.22-1.32(m，2H)，2.31-2.49(m，2H)，2.57-2.72(m，2H)，3.98-4.04(m，1H)，4.15-4.24(m，2H)，5.40-5.70(brm，2H)，6.77-6.86(m，4H)，7.22-7.38(m，10H)；LRMS APCIm/z 445[M+H]⁺。

实施例110

5-{3-(2，4-二氯-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

氢氧化钾(523毫克，9.33毫摩尔)添加至制备68的产物(250毫克，0.46毫摩尔)的3-甲基-3-戊醇(5毫升)溶液，且混合物于回流下加热18小时。然后，反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，且残余物于乙酸乙酯(20毫升)及水(20毫升)间分配。水层被分离，且以乙酸乙酯(20毫升)萃取，且合并的有机溶液于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。粗制材料以于二噁烷内4M氢氯酸(10毫升，40毫摩尔)处理，且溶液于60℃搅拌30分钟。二噁烷于真空中移除，且残余物以0.88氨水碱化。水层以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。合并的有机溶液于硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇100∶1至10∶1洗脱)提供标题化合物，呈无色油，61％产率，147毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.98(s，6H)，1.18-1.25(m，2H)，2.41-2.55(m，2H)，3.32-3.38(m，2H)，3.75-3.82(m，2H)，4.68-4.75(m，1H)，5.65-5.75(m，1H)，5.95-6.05(m，1H)，6.43(s，1H)，7-20-7.40(m，11H)；LRMS APCI m/z 513[M+H]⁺。

实施例111

5-{3-(4，5-二氯-2-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从制备70的产物，使用对于实施例110所述的相同方法制造，呈无色油，53％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.02(s，6H)，1.22-1.30(m，2H)，2.35-2.50(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.95-4.01(m，1H)，4.10-4.25(m，2H)，5.40-5.60(m，2H)，6.92-6.98(m，2H)，7-20-7.40(m，10H)；LRMSESI m/z 513[M+H]⁺。

实施例112

5-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

标题化合物是从4-氯-3-甲氧基酚(EP230379，第52页)及制备57的产物，使用对于实施例99所述的相同方法制造，呈无色油，85％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.35-1.40(m，2H)，2.45-2.53(m，2H)，3.16-3.20(m，2H)，3.45-3.52(m，2H)，3.86(s，3H)，4.62-4.70(m，1H)，6.20-6.25(m，1H)，6.40-6.43(m，1H)，7-18-7.45(m，11H)；LRMS APCI m/z 475[M+H]⁺。

实施例113

5-{3-(4-氯-3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例112的产物，使用对于实施例100所述的相同方法制造，呈无色油，91％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.85(s，6H)，1.08-1.22(m，2H)，2.38-2.50(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，3.85(s，3H)，4.60-4.72(m，1H)，5.30-5.55(m，2H)，6.20-6.23(m，1H)，6.38-6.41(m，1H).7-18-7.40(m，11H)；LRMS APCI m/z 493[M+H]⁺。

实施例114

5-{3-(4-氯-3-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，1.75毫升，1.75毫摩尔)添加至以冰冷却的实施例113的产物(180毫克，0.36毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液，且混合物于0℃搅拌1.5小时。然后，反应以0.88氨水(30毫升)淬火，且溶液在室温下搅拌18小时。有机层被分离，于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/0.88氨水(97∶3∶0.3)洗脱)，提供标题化合物，呈无色泡沫状，93％产率，270毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.85(s，6H)，1.08-1.22(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，3.50-3.58(m，2H)，4.58-4.66(m，1H)，5.45-5.55(m，1H)，5.75-5.90(m，1H)，6.25-6.32(m，1H)，6.38-6.40(m，1H).7-15-7.40(m，11H)；LRMS APCI m/z 479[M+H]⁺。

实施例115

5-[3-(3-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

制备73的产物(65毫克，0.131毫摩尔)以于二噁烷内的4M氢氯酸(2毫升，8毫摩尔)处理，添加水(0.2毫升)，且溶液于85℃搅拌30分钟。二噁烷于真空中移除，且残余物于乙酸乙酯(25毫升)及饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)间分配。水层以乙酸乙酯(20毫升)萃取。合并的有机溶液于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水(90/10/1)，75∶25至50∶50，洗脱)提供标题化合物，呈无色泡沫状，70％产率，42毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.90(s，6H)，1.16-1.25(m，2H)，2.38-2.48(m，2H)，3.02-3.12(m，2H)，3.28-3.40(m，2H)，4.06-4.17(m，1H)，4.31(s，2H)，5.58-5.74(br s，2H)，6.72-6.83(m，3H)，7，12-7.20(m，1H)，7.21-7.40(m，10H)；LRMS APCI m/z 459[M+H]⁺。

实施例116

5-[3-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

标题化合物是从制备57的产物及2-氯-5-甲氧基酚，使用对于实施例99所述的相同方法制造，呈棕色凝胶，55％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(s，6H)，1.31-1.44(m，2H)，2.40-2.57(m，2H)，3.14-3.35(m，2H)，3.40-3.60(m，2H)，3.77(s，3H)，4.64-4.79(m，1H)，6.20-6.25(m，1H)，6.39-6.47(m，1H)，7.20-7.48(m，11H)；LRMS APCI m/z 475[M+H]⁺。

实施例117

5-[3-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例116的产物，使用对于实施例100所述的相同方法制造，呈无色凝胶，61％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(s，6H)，1.11-1.20(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，3.15-3.24(m，2H)，3.42-3.55(m，2H)，3.76(s，3H)，4.64-4.72(m，1H)，5.48-5.75(m，2H)，6.20-6.25(m，1H)，6.38-6.45(m，1H).7.20-7.41(m，11H)；LRMS APCI m/z 493[M+H]⁺。

实施例118

5-[3-(2-氯-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，1.42毫升，1.42毫摩尔)添加至以冰冷却的实施例117的产物(70毫克，0.142毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液，且混合物于0℃搅拌1小时。然后，反应以0.88氨水(20毫升)淬火，且溶液在室温下搅拌18小时。有机层被分离。水层以二氯甲烷(20毫升)萃取。合并的有机溶液以饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)清洗，且于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨水(90/10/1)，85∶15至50∶50，洗脱)。形成的凝胶溶于甲醇(5毫升)，且添加乙醚(0.5毫升)内的1N氢氯酸。溶液被蒸发，且固体从乙酸乙酯/甲醇重结晶，而产生标题化合物的氢氯酸盐，呈紫色固体，30％产率，22毫克。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.28(s，6H)，1.33-1.44(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，4.02-4.30(m，2H)，4.33-4.62(m，2H)，4.95-5.06(m，1H)，6.20-6.28(m，1H)，6.44-6.49(m，1H)，7-15-7.20(m，1H)，7.24-7.41(m，10H)；LRMS APCI m/z 479[M+H]⁺。

实施例119

5-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2二苯基-己腈

标题化合物是从3-氟-5-甲氧基酚(WO2005037763，第95页)及制备57的产物，使用对于实施例99所述的相同方法制造，呈无色油状，90％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.35-1.40(m，2H)，2.45-2.53(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，3.40-3.48(m，2H)，3.75(s，3H)，4.58-4.64(m，1H)，6.05-6.12(m，2H)，6.20-6.26(m，1H)，7-22-7.45(m，10H)；LRMS APCI m/z 459[M+H]⁺。

实施例120

5-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例119的产物，使用对于实施例100所述的相同方法制造，呈无色油状，90％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.42-1.55(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，3.78(s，3H)，4.58-4.66(m，1H)，5.40-5.55(m，2H)，6.03-6.12(m，2H)，6.20-6.25(m，1H)，7.22-7.45(m，10H)。

实施例121

5-{3-(3-氟-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例120的产物，使用对于实施例108所述的相同方法制造，呈无色的油，25％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.20-1.26(m，2H)，2.40-2.46(m，2H)，3.20-3.28(m，2H)，3.60-3.65(m，2H)，4.64-4.70(m，1H)，5.50-5.60(m，1H)，6.00(s，1H)，6.02-6.06(m，1H)，6.18-6.23(m，1H)，6.25-6.35(m，1H)，7.20-7.35(m，10H)；LRMS APCI m/z 463[M+H]⁺。

实施例122

5-[3-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

标题化合物是从3-氯-5-甲氧基酚及制备57的产物，使用实施例99所述的相同方法制造，呈无色的油，75％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.35-1.40(m，2H)，2.45-2.53(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，3.40-3.48(m，2H)，3.78(s，3H)，4.58-4.66(m，1H)，6.20(s，2H)，6.35(s，1H)，6.50(s，1H)，7-22-7.45(m，10H)；LRMS APCI m/z 475[M+H]⁺。

实施例123

5-[3-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例122的产物，使用对于实施例100所述的相同方法制造，呈无色的油，90％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.15-1.20(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，3.02-3.10(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，3.75(s，3H)，4.55-4.63(m，1H)，5.40-5.65(m，2H)，6.18(s，1H)，6.30(s，1H)，6.48(s，1H)，7.20-7.40(m，10H)；LRMS APCI m/z 493[M+H]⁺。

实施例124

5-{3-(3-氯-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例123的产物，使用对于实施例114所述的相同方法制造，呈无色油状，92％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.90(s，6H)，1.08-1.18(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，3.40-3.46(m，2H)，4.55-4.60(m，1H)，5.45(brs，2H)，6.15(s，1H)，6.25(s，1H)，6.40(s，1H)，7.20-7.40(m，10H)。

实施例125

5-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

标题化合物是从4-氟-2-甲氧基酚及制备57的产物，使用对于实施例99所述的相同方法制造，呈无色的油，72％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.35-1.40(m，2H)，2.45-2.53(m，2H)，3.20-3.25(m，2H)，3.42-3.48(m，2H)，3.83(s，3H)，4.58-4.66(m，1H)，6.53-6.65(m，3H)，7-22-7.45(m，10H)；LRMS APCIm/z 459[M+H]⁺。

实施例126

5-[3-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例125的产物，使用对于实施例100所述的相同方法制造，呈无色油状，87％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.10-1.18(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，3.40-3.46(m，2H)，3.80(s，3H)，4.58-4.66(m，1H)，5.50-5.75(m，2H)，6.48-6.65(m，3H)，7-22-7.40(m，10H)；LRMS APCI m/z 477[M+H]⁺。

实施例127

5-{3-(4-氟-2-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺

标题化合物是从实施例126的产物，使用对于实施例114所述的相同方法制造，呈无色的油，32％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.98(s，6H)，1.20-1.28(m，2H)，2.35-2.48(m，2H)，2.56-2.68(m，2H)，3.95-3.42(m，1H)，4.05-4.18(m，1H)，4.18-4.25(m，1H)，5.40-5.65(m，2H)，6.45-6.53(m，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.72-6.78(m，1H)，7.20-7.35(m，10H)；LRMS APCI m/z 463[M+H]⁺。

实施例128

5-[3-(2，6-二氯-3-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

制备78的产物(150毫克，0.265毫摩尔)以于二噁烷内的4M氢氯酸(5毫升，20毫摩尔)及水(0.5毫升)处理，且溶液于70℃搅拌25分钟。二噁烷于真空中移除，且残余物于乙酸乙酯(30毫升)及饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)间分配。水层以乙酸乙酯(20毫升)萃取。混合的有机溶液于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶乙酸乙酯/甲醇/0.88氨水(90/10/1)，5∶1至1∶3，洗脱)提供标题化合物，52％产率，73毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22(s，6H)，1.44-1.53(m，2H)，2.60-2.68(m，2H)，3.60-3.68(m，2H)，4.26-4.37(m，2H)，4.57-4.64(m，1H)，4.70(s，2H)，5.48-5.55(br m，1H)，5.78-5.84(br m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.23-7.38(m，10H)；LRMS APCI m/z527[M+H]⁺。

实施例129

4-{1-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁腈

标题化合物是从制备84的产物及3-甲氧基酚，使用对于实施例99所述的相似方法制造，73％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.38(m，2H)，1.40-1.65(m，6H)，1.66-1.76(m，2H)，2.46-2.57(m，2H)，3.06-3.16(m，2H)，3.48-3.57(m，2H)，3.78(s，3H)，4.64-4.72(m，1H)，6.34(s，1H)，6.33-6.37(m，1H)，6.48-6.53(m，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.27-7.46(m，10H)；LRMS APCIm/z 467[M+H]⁺。

实施例130

4-{1-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁酰胺

标题化合物是从实施例129的产物，使用对于实施例106所述的相似方法制造，48％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22-1.70(m，10H)，2.46-2.53(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，3.47-3.59(m，2H)，3.77(s，3H)，4.63-4.73(m，1H)，5.44-5.60(br m，2H)，6.33(s，1H)，6.33-6.36(m，1H)，6.48-6.53(m，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.20-7.40(m，10H)；LRMS APCI m/z 485[M+H]⁺。

实施例131

4-{1-[3-(3-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁酰胺

标题化合物是从实施例130的产物，使用对于实施例108所述的相似方法制造，53％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.31-1.47(m，6H)，1.48-1.60(m，2H)，1.63-1.77(m，2H)，2.45-2.54(m，2H)，3.22-3.28(m，2H)，3.73-3.80(m，2H)，4.75-4.83(m，1H)，5.40-5.55(br m，1H)，6.24(s，1H)，6.36-6.39(m，1H)，6.48-6.55(m，1H)，6.56-6.67(br m，1H)，7.08-7.7.16(m，1H)，7.17-7.38(m，10H)；LRMS APCI m/z 471[M+H]⁺。

实施例132

5-[3-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

标题化合物是从制备57的产物及2-氟-3-甲氧基酚(J.Comb.Chem.2002，4，329)，使用对于实施例99所述的相似方法制造，73％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.34-1.40(m，2H)，2.44-2.53(m，2H)，3.20-3.27(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，3.88(s，3H)，4.65-4.74(m，1H)，6.34-6.39(m，1H)，6.58-6.64(m，1H)，6.88-6.95(m，1H)，7.25-7.47(m，10H)；LRMS APCI m/z 459[M+H]⁺。

实施例133

5-[3-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例132的产物，使用对于实施例100所述的相同方法制造，呈无色油状，72％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.17-1.25(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，3.20-3.28(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，4.65-4.74(m，1H)，5.46-5.75(br m，2H)，6.20-6.27(m，1H)，6.56-6.63(m，1H)，6.80-6.86(m，1H)，7.25-7.40(m，10H)；LRMS APCI m/z 477[M+H]⁺。

实施例134

5-[3-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

三溴化硼(1M，于二氯甲烷内，1.5毫升，1.5毫摩尔)添加至以冰冷却的实施例133的产物(45毫克，0.094毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液，且混合物于0℃搅拌45分钟。反应加温至室温。15分钟后，另外的1.5毫升的三溴化硼被添加。20分钟后，反应以0.88氨水(20毫升)淬火，且溶液在室温下搅拌18小时。有机层被分离，且以饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)清洗，且于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水100∶0∶0至98∶2∶0.2洗脱)产生标题化合物，100％产率(44毫克)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.17-1.26(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，3.20-3.28(m，2H)，3.45-3.60(m，2H)，4.65-4.74(m，1H)，5.49-5.76(br m，2H)，6.20-6.27(m，1H)，6.57-6.62(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，7.23-7.38(m，10H)；LRMS APCI m/z 463[M+H]⁺。

实施例135

5-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-已腈

标题化合物是从制备57的产物及2-氟-5甲氧基酚(J.Can.Chem.1988，66，1479)，使用对于实施例99所述的相似方法制造，68％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.36-1.42(m，2H)，2.44-2.53(m，2H)，3.20-3.27(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，3.77(s，3H)，4.65-4.74(m，1H)，6.27-6.34(m，1H)，6.38-6.42(m，1H)，6.95-7.02(m，1H)，7.25-7.47(m，10H)；LRMS APCI m/z 459[M+H]⁺。

实施例136

5-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例135的产物，使用对于实施例100所述的相同方法制造，呈无色油状，96％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(s，6H)，1.12-1.20(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，3.16-3.21(m，2H)，3.43-3.50(m，2H)，3.76(s，3H)，4.60-4.72(m，1H)，5.46-5.60(br m，1H)，5.65-5.75(br m，1H)，6.25-6.33(m，1H)，6.34-6.40(m，1H)，6.91-6.99(m，1H)，7.22-7.40(m，10H)；LRMSAPCI m/z 477[M+H]⁺。

实施例137

5-[3-(2-氟-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例136的产物，使用对于实施例118所述的相同方法制造，无色的油状，51％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.04(s，6H)，1.22-1.33(m，2H)，2.46-2.57(m，2H)，3.43-3.55(m，2H)，3.92-4.00(m，2H)，4.75-4.86(m，1H)，5.72-5.82(br m，1H)，6.35-6.48(m，3H)，6.83-6.92(m，1H)，7.20-7.38(m，10H)；LRMS APCI m/z 463[M+H]⁺。

实施例138

5-[3-(4-氯-3-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从制备86的产物，使用对于实施例115所述的相同方法制造，呈无色油状，37％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.88(s，6H)，1.15-1.20(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，3.00-3.08(m，2H)，3.26-3.36(m，2H)，4.03-4.15(m，1H)，4.27(s，2H)，5.55-5.80(br m，2H)，6.73-6.78(m，1H)，6.95(s，1H)，7.20-7.38(m，11H)；LRMS APCI m/z 493[M+H]⁺。

实施例139

4-{1-[3-(4-氯-3-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁酰胺

标题化合物是从制备88的产物，使用对于实施例115所述的相同方法制造，呈无色油状，20％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22-1.60(m，8H)，1.60-1.73(m，2H)，2.43-2.55(m，2H)，3.14-3.20(m，2H)，3.60-3.68(m，2H)，4.62-4.73(m，1H)，5.48-5.62(br m，1H)，6.11-6.25(br m，1H)，6.26-6.35(m，1H)，6.36-6.40(m，1H)，7.15-7.38(m，11H)；LRMS APCI m/z 505[M+H]⁺。

实施例140

5-[3-(3-溴-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

标题化合物是从制备57的产物及制备89的产物，使用对于实施例99所述的相似方法制造，90％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.33-1.40(m，2H)，2.42-2.53(m，2H)，3.06-3.18(m，2H)，3.38-3.50(m，2H)，3.75(s，3H)，4.60-4.66(m，1H)，6.25(s，1H)，6.48(s，1H)，6.67(s，1H)，7.24-7.46(m，10H)；LRMS ESI m/z 519[M+H]⁺。

实施例141

5-[3-(3-溴-5-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例140的产物，使用对于实施例100所述的相同方法制造，呈无色的油状，80％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(s，6H)，1.12-1.18(m，2H)，2.38-2.46(m，2H)，3.05-3.13(m，2H)，3.37-3.44(m，2H)，3.75(s，3H)，4.56-4.63(m，1H)，5.45-5.58(br m，1H)，5.95-6.08(br m，1H)，6.23(s，1H)，6.48(s，1H)，6.65(s，1H)，7.20-7.40(m，10H)；LRMS ESI m/z 539[M+H]⁺。

实施例142

5-[3-(3-溴-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从实施例141的产物，使用对于实施例114所述的相同方法制造，呈无色泡沫，27％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.18-1.25(m，2H)，2.38-2.46(m，2H)，3.19-3.26(m，2H)，3.55-3.63(m，2H)，4.60-4.66(m，1H)，5.45-5.58(br m，1H)，6.13(s，1H)，6.20-6.35(br m，1H)，6.48(s，1H)，6.65(s，1H)，7.20-7.35(m，10H)；LRMS ESI m/z 525[M+H]⁺。

实施例143

4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基- 丁腈

标题化合物是从制备84的产物及3-氟-4甲氧基酚(J.Het.Chem.，1989，26，1547)使用对于实施例99所述的相似方法制造，75％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.39(m，2H)，1.40-1.65(m，6H)，1.65-1.77(m，2H)，2.47-2.58(m，2H)，3.12-3.22(m，2H)，3.46-3.57(m，2H)，3.77(s，3H)，4.66-4.74(m，1H)，6.27-6.33(m，1H)，6.35-6.43(m，1H)，6.94-7.03(m，1H)，7.24-7.48(m，10H)；LRMS ESI m/z 485[M+H]⁺。

实施例144

4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基- 丁酰胺

标题化合物是从实施例143的产物，使用对于实施例100所述的相同方法制造，呈无色泡沫状，65％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.20-1.37(m，4H)，1.39-1.58(m，4H)，1.58-1.67(m，2H)，2.40-2.53(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，3.46-3.53(m，2H)，3.75(s，3H)，4.60-4.71(m，1H)，5.50-5.67(br m，1H)，6.17-6.38(m，3H)，6.88-6.98(m，1H)，7.18-7.40(m，10H)；LRMS APCI m/z 503[M+H]⁺。

实施例145

4-{1-[3-(3-氟-4-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环戊基}-2，2-二苯基-丁酰胺

标题化合物是从实施例144的产物，使用对于实施例114所述的相似方法制造，呈无色泡沫状，25％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.31-1.47(m，6H)，1.48-1.62(m，2H)，1.64-1.78(m，2H)，2.43-2.54(m，2H)，3.27-3.37(m，2H)，3.76-3.85(m，2H)，4.75-4.84(m，1H)，5.44-5.56(br m，1H)，6.22-6.28(m，1H)，6.38-6.44(m，1H)，6.84-7.00(m，2H)，7.16-7.34(m，10H)。

实施例146

5-[3-(3-氯-4-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

制备94的产物(100毫克，0.19毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)，且硼氢化钠(47毫克，1.2毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(0)(22毫克，0.02毫摩尔)被添加。于45℃搅拌30分钟后，反应冷却至室温，且以数滴冰醋酸淬火。反应以饱和碳酸氢钠溶液碱化。有机物以乙酸乙酯(20毫升)萃取，且有机溶液于硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水，100∶0∶0至95∶5∶0.5，洗脱)提供标题化合物，38％产率，35毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.90(s，6H)，1.12-1.20(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，2.98-3.07(m，2H)，3.28-3.39(m，2H)，4.06-4.15(m，1H)，4.26(s，2H)，5.53-5.65(br m，2H)，6.88-6.95(m，1H)，7.02-7.06(m，1H)，7.20-7.37(m，11H)；LRMS APCI m/z 493[M+H]⁺。

实施例147

5-[3-(4-氯-2-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从制备98的产物，使用对于实施例146所述的相似方法制造，19％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92(s，6H)，1.12-1.20(m，2H)，2.40-2.46(m，2H)，3.04-3.15(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，4.13-4.20(m，1H)，4.47(s，2H)，5.56-5.74(br m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，7.03(s，1H)，7.08-7.14(m，1H)，7.23-7.38(m，10H)；LRMS ESI m/z 493[M+H]⁺。

实施例148

5-[3-(2-氯-3-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从制备103的产物，使用对于实施例128所述的相似方法制造，25％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.12-1.24(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，3.02-3.12(m，2H)，3.28-3.39(m，2H)，4.13-4.20(m，1H)，4.45(s，2H)，5.37-5.60(br m，2H)，6.94-6.99(m，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.20-7.40(m，10H)；LRMS APCI m/z 493[M+H]⁺。

实施例149

5-[3-(3，5-二羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

1，3，5-三羟基苯二水合物(10克，79毫摩尔)被置于装设迪恩史塔克(Dean Stark)补集器的圆底烧瓶内，且使用23毫升甲苯脱水。移除水及在真空中浓缩后，干燥的酚作为白色固体分离。于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)内的碳酸铯(107毫克，0.33毫摩尔)及无水1，3，5-三羟基苯(125毫克，0.99毫摩尔)的混合物于80℃搅拌10分钟。制备104的产物(142毫克，0.33毫摩尔)被添加，且反应混合物于80℃搅拌10分钟。粗制材料于乙酸乙酯(20毫升)及水(30毫升)间分配，有机层被分离，且水性物以乙酸乙酯(2×20毫升)再次萃取。合并的有机物于硫酸镁干燥，过滤，及在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(以戊烷∶(90∶10∶1乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨胺)，100∶1至30∶70，洗脱)，得到标题化合物，呈无色凝胶，5％产率，7毫克。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.20-1.28(m，2H)，2.35-2.48(m，2H)，3.15-3.24(m，2H)，3.52-3.60(m，2H)，4.48-4.58(m，1H)，5.62-5.65(brs，1H)，5.78(s，2H)，6.06(s，1H)，6.35-6.40(brs，1H)，7.15-7.28(m，10H)；LRMS APCI m/z 461[M+H]⁺。

实施例150

5-[3-(3-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己腈

标题化合物是从制备105的产物，使用对于实施例109所述的相同方法制造，呈无色的油状，73％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.98(s，6H)，1.35-1.40(m，2H)，2.42-2.48(m，2H)，3.16-3.22(m，2H)，3.45-3.57(m，2H)，4.64-4.72(m，1H)，6.25(s，1H)，6.30-6.35(m，1H)，6.42-6.48(m，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.25-7.42(m，10H)；LRMS APCI m/z 427[M+H]⁺。

实施例151

5-{3-[(4-羟基苯甲基)氧]氮杂环丁烷-1-基}-5-甲基-2，2-二苯基己腈

标题化合物是从制备56及66的产物，使用对于实施例101所述的相同方法制造，15％产率。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(s，6H)，1.32-1.40(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，3.04-3.08(m，2H)，3.26-3.35(m，2H)，4.05-4.15(m，1H)，4.32(s，2H)，6.72-6.76(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.18-7.46(m，10H)。

实施例152

5-[3-(4-羟基-苄氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基-己酸酰胺

标题化合物是从制备108的产物，使用对于实施例146所述的相似方法制造，53％产率。

¹HNMR(400MHz，MeOD)δ：0.95(s，6H)，1.23-1.28(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.96-3.05(m，2H)，3.22-3.28(m，2H)，4.01-4.18(m，1H)，4.30(s，2H)，5.55-5.65(br s，2H)，6.70-6.75(m，2H)，7.05-7.12(m，2H)，7.20-7.35(m，10H)；LRMS ESI m/z 459[M+H]⁺。

功效分析

M₃功效在以NFAT-β内酰胺酶基因转染的CHO-K1细胞内决定。重组表达人类蕈毒碱M₃受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞用NFAT_β-Lac_Zeo质体转染。细胞于具有Glutamax-1，以25mM HEPES(Life Technologies 32430-027)补充，含有10％FCS(胎牛血清；SigmaF-7524)、1nM丙酮酸钠(Sigma S-8636)、NEAA(非基本胺基酸；Invitrogen11140-035)及200μg/ml Zeocin(Invitrogen R250-01)的DMEM中生长。hM₃β-Lac分析方法

当达80-90％细胞覆盖(confluency)时，使用与细胞于37℃、含有5％CO₂气氛下培养5分钟的无酶细胞解离溶液(Life technologies13151-014)收获细胞。分离的细胞收集于加温的生长介质内，且以2000rpm离心处理10分钟，于PBS(以磷酸盐缓冲的生理盐水；LifeTechnologies 14190-094)内清洗，且再次如前所述进行离心处理。细胞以2×10⁵个细胞/毫升再次悬浮于生长介质(如上所述的组成)。20微升的此细胞悬浮液添加至384孔具黑色透明底的板(Greiner Bio One781091-PFI)的每一孔。所用的分析缓冲液是以0.05％Pluronic F-127(Sigma 9003-11-6)及2.5％DMSO补充的PBS。蕈毒碱M₃受体信号使用与细胞于37℃/5％CO₂培养4小时的80nM氨甲酰胆碱(Aldrich N240-9)刺激，且于培养期结束时使用Tecan SpectraFluor⁺板读取机(λ-激发405nm，发射450nm及503nm)监测。测试下的M₃受体拮抗剂于4小时培养期开始时添加至此分析，化合物活性以依赖浓度的氨甲酰胆碱诱发信号的抑制作用而测量。抑制曲线被绘制，且IC₅₀值使用4-参数S形函数拟合产生，且使用Cheng-Prusoff修正及于此分析中的氨甲酰胆碱的K_D值而转化成Ki值。

因此发现于上述分析中测试的依据本发明的化学式(I)的羧酰胺衍生物显示如下表所列的M₃受体拮抗剂活性：

实施例编号
		1	8.34
2	0.251
		4	1.55
6	1.02

7	0.212
		9	1.87
11	3.27
		12	0.300
13	0.512
		14	1.32
15	4.25
		16	1.85
17	5.11
		18	6.96
19	5.56
		20	108
21	0.155
		23	0.762
24	20.7
		26	1.67
28	47.4
		29	2.26
30	0.333
		31	45.1
32	36.4
		34	6.57
35	7.28
		36	17.6
37	5.01
		38	0.996
39	1.97
		40	6.09
42	22.1
		43	5.35
44	32.2
		46	1.74
49	48.5
		50	3.18
51	0.623
		52	2.16
53	0.334
		54	3.62
58	1580
		61	9.85
62	57.4
		63	28.7
64	65.6
		65	62.7
66	45.4
		67	10.7
68	9.88
		69	111
70	19.1

71	113
		72	1.23
73	0.852
		74	＜0.560
76	0.582
		77	4.96
78	0.917
		79	16.2
81	35.4
		82	7.96
83	30.0
		84	6.97
85	3.19
		86	1.26
88	71.9
		89	159
90	0.268
		91	22.6
92	2.13
		93	26.8
94	12.4
		95	2.25
96	6.51
		98	139
99	65.7
		100	0.430
102	0.0636
		104	0.0488
105	1.94
		107	0.132
108	0.201
		109	10.8
110	7.33
		111	76.9
113	7.22
		114	1.94
115	0.176
		118	40.7
121	0.604
		124	0.223
127	110
		128	8.19
131	0.728
		134	0.258
137	0.713
		138	0.468
139	5.39
		142	8.05
145	10.8

146	0.247
		147	33.4
148	0.353
		149	0.714
150	1.05
		151	0.191
152	0.229

豚鼠气管分析

重350-450克的雄性Dunkin-Hartley豚鼠于上升的CO₂浓度中挑选，其后使腔静脉放血。气管从喉至胸腔进入点切除，然后，置在室温下的新鲜含氧的改性Krebs缓冲溶液(含有10μM丙醇、10μM胍乙啶及3μM消炎痛的Krebs)。气管通过经与气管肌相反的软骨切割而打开。约3-5个软骨环宽的条材被切割。棉线于此条材一端处附接至软骨以附接至力传感器，且于另一端形成棉线圈以使组织固定于组织浴。条材被置于以温(37℃)加气改性的Krebs填充的5毫升组织浴中。泵流速设定为1.0毫升/分钟，且组织被持续清洗。组织置于1000mg的起始张力下。组织于15及30分钟后被再次施以张力，然后，另外平衡30-45分钟。

组织接受具下列参数的电场刺激(EFS)：每2分钟10秒连串(train)，0.1ms脉冲宽度，10Hz及10-30V。电压于所述范围内每10分钟上升5V直到观察到每一组织的最大收缩反应。然后，每一组织的此最大电压被用于整个剩余实验。于与EFS平衡20分钟后，泵被停止，且于15分钟后，对照读数于8-10分钟期间(4-5次反应)取得。然后，化合物以30xKi的单次剂量(由在过滤结合分析中于CHO细胞中表达的人类M₃受体确定)添加至每一组织，且使其培养2小时。然后，化合物使用改性Krebs快速清洗1分钟而从组织清洗出，且流速对于剩余实验回复至1毫升/分钟。实验结束时，组织以组织胺(1μM)激发而决定活力。实验期间取得的读数使用Notocord软件从动收集。原始数据考虑EFS反应的抑制测量而转化成百分率反应。开始清洗后，组织从诱发的抑制作用回复25％的时间被记录，且作为化合物作用期的测量。组织活力使实验持续期限制为16小时后的化合物清洗。化合物通常于n＝2至5测量以评估作用期。

或者，下列豚鼠气管分析也可以被使用：

气管从雄性Dunkin-Hartley豚鼠(重350-450克)移除，且于移除粘连结缔组织后，经由与气管肌相反的软骨切割，且制备3-5个软骨环宽的气管条材。气管条材于1g的起始张力下悬浮于等容(isometric)应变计及固定组织钩之间，且肌肉在5毫升组织浴内的水平板内，且浴于加温(37℃)加气(95％O₂/5％CO₂)的含有3μM消炎痛及10μM胍乙啶的Krebs溶液。组织被置于平行的铂线电极间(～1公分间隙)。固定的1毫升/分钟流速的新鲜Krebs溶液(具上述组成)，使用蠕动式泵于整个组织浴内维持。使组织平衡1小时，于平衡期开始的15分钟及30分钟时再次施加张力至1g。平衡结束时，组织使用下列参数进行电场刺激(EFS)：10V，10Hz0.1ms脉冲宽度，且每2分钟10秒连串。在每一组织中，电压反应曲线在10v-30V范围建构(使所有其它刺激参数固定)而决定最大刺激。使用此等刺激参数，通过1μM河豚毒素或1μM阿托平的封锁确认，EFS反应是100％神经调节的及100％胆碱能的。然后，组织以2分钟为间隔重复刺激至反应再生。蠕动性泵于添加研究化合物前停止20分钟，且最后10分钟期间的平均孪收缩被记录作为对照反应。研究化合物添加至组织浴中，且每一组织接收单一化合物浓度，且平衡2小时。于添加2小时后，记录EFS反应的抑制，且IC₅₀曲线于相同动物的气管条材上使用一定范围的化合物浓度而产生。然后，组织被快速清洗，且通过Krebs溶液的1毫升/分钟的灌注被再次建立。组织被另外刺激16小时，EFS反应的回复被记录。于16小时结束时，10μM的组织胺被添加至浴器中以确认组织的活力。拮抗剂的最大浓度(产生＞70％抑制但少于100％的反应的测试浓度)由IC₅₀曲线以及于接收此浓度的组织内计算的诱发抑制的25％回复的时间(T₂₅)鉴定。化合物通常在n＝2至5测量以评估作用期。

Claims

1.一种式(I)的化合物，或者如果适合的话，其药学可接受的盐：

其中，

-R¹是CN或CONH₂；

-A选自

其中，^*和^**表示连接点，^**是与氧连接，

-R²和R³是甲基，或者当A是下式的基团时：

R²和R³也可以与它们所连接的碳原子一起形成环戊烷环；

-p是0或1；

-A¹选自

a)苯基，所述苯基任选地不被取代或被1、2、或3个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、CN、CF₃、OR⁴、SR⁴、OCF₃、(C₁-C₄)烷基和任选地不被取代或被OH取代的苯基；

b)萘基，所述萘基任选地不被取代或被1或2个独立地选自下述基团的基团取代：卤素、CN、CF₃、OR⁴、SR⁴、OCF₃和(C₁-C₄)烷基；

c)含有1、2、或3个独立地选自O、S、或N的杂原子的9或10元二环芳族杂环基，所述杂环基任选地不被取代或被1或2个独立地选自OR⁴、(C₁-C₄)烷基和卤素的取代基取代；

-R⁴是H或(C₁-C₄)烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是CONH₂。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中p是0。

4.如权利要求1或2所述的化合物，其中p是1。

5.如权利要求1-4中任何一项所述的化合物，其中A¹是任选地不被取代或被1、2、或3个独立地选自F、Cl、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃和CH₃的基团取代的苯基。

6.如权利要求1-5中任何一项所述的化合物，其中，A¹是任选地不被取代或被1或2个独立地选自F、Cl、CF₃、OH、OCH₃、OCF₃和CH₃的基团取代的苯基。

7.如权利要求1-4中任何一项所述的化合物，其中A¹是任选地不被取代或被OH取代的萘基。

8.如权利要求1-4中任何一项所述的化合物，其中A¹选自吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并异噁二唑基、苯并噻二唑基和苯并异噻二唑基。

9.如权利要求1-4中任何一项所述的化合物，其中A¹是苯并噁唑基。

10.如权利要求1-9中任何一项所述的化合物，其中R²和R³是甲基。

11.如权利要求1-10中任何一项所述的化合物，其中A是下式的基团：

12.如权利要求1-10中任何一项所述的化合物，其中A是下式的基团：

13.如权利要求1-10中任何一项所述的化合物，其中A是下式的基团：

14.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下述化合物，或者如果适合的话，其药学可接受的盐：

5-甲基-5-[(3S)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己酰胺；

5-甲基-5-[(3R)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基己酰胺；

5-甲基-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2，2-二苯基己酰胺；

5-[4-(3-羟基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺；

5-甲基-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-2，2-二苯基己酰胺；

5-[3-(2-氟-5-羟基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酸酰胺；和

15.如权利要求1所述的化合物或者其药学可接受的盐，所述化合物是5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二苯基己酰胺。

16.一种药物组合物，其至少包括有效量的如权利要求1-15中任何一项所述的式(I)的化合物或者其药学可接受的盐。

17.如权利要求1-15中任何一项所述的式(I)的化合物或者其药学可接受的盐在制造具有M₃受体拮抗剂活性的药物中的应用。

18.如权利要求1-15中任何一项所述的式(I)的化合物或者其药学可接受的盐在制造用于治疗选自下列的疾病、功能紊乱和症状的药物中的应用：

-慢性或急性支气管痉挛，

-阻塞性或炎性气道疾病，

-支气管炎，

-哮喘，

-急性肺损伤，和

-支气管扩张。

19.如权利要求18所述的应用，其中所述阻塞性或炎性气道疾病选自：小气道阻塞；慢性嗜酸细胞性肺炎；慢性阻塞性肺病COPD；成人呼吸窘迫综合征ARDS；其它药物治疗造成的气道高反应性加重；以及与肺动脉高血压有关的气道疾病。

20.如权利要求1-15中任何一项所述的化合物与选自下述物质的其它治疗剂的组合：

(a)5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，

(b)白细胞三烯拮抗剂(LTRA)，

(c)组胺受体拮抗剂，

(e)短效或长效作用的β₂激动剂，

(f)PDE抑制剂，

(g)茶碱，

(h)色甘酸钠，

(i)COX抑制剂，

(j)口服和吸入式糖皮质类固醇，

(k)对内源性炎性实体具有活性的单克隆抗体，

(l)抗肿瘤坏死因子(抗TNF-α)剂，

(m)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂，

(n)激肽-B₁和B₂-受体拮抗剂，

(o)免疫抑制剂，

(p)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，

(q)速激肽NK₁、NK₂和NK₃受体拮抗剂，

(r)弹性蛋白酶抑制剂，

(s)腺苷A2a受体激动剂，

(t)尿激酶抑制剂，

(u)作用于多巴胺受体的化合物，

(v)NFκB通路调节剂，

(w)细胞因子信号传导通路调节剂，

(x)能归类为粘液溶解剂或止咳剂的药剂，

(y)抗生素，

(z)HDAC抑制剂，

(aa)PI3激酶抑制剂，和

(bb)CXCR2拮抗剂。

21.一种下式的中间体，

其中，A、p和A¹如权利要求1所定义。

22.一种下式的中间体：

其中，A和R¹如权利要求1所定义。

23.一种下式的中间体：

其中，R¹、R²和R³如权利要求1所定义，且LG是合适的离去基团。

24.一种下式的中间体：

其中，LG是适合的离去基团。

25.一种下式的中间体：

其中，R²和R³如权利要求1所定义。