HK1114605B - Bay43-9006甲苯磺酸盐的热力学稳定形式 - Google Patents

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BAY43-9006甲苯磺酸盐的热力学稳定形式

甲苯磺酸盐的热力学稳定形式

本发明涉及新型、室温下热力学稳定的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，其制备方法，包含它的药用组合物及其在控制病症中的用途。

WO 03/068228和WO 03/047579中提及4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，它对应于式(I)化合物：

其中，WO 03/068228涉及式(I)化合物在治疗其中血管生成起重要作用(例如在肿瘤生长中)的病症中的用途。WO 03/047579涉及芳基脲与细胞毒或细胞抑制化合物联合治疗癌症。

WO 00/42012中描述了化合物4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，它对应于式(II)化合物：

WO 00/42012中公开了该化合物及其盐，例如甲苯磺酸盐，其中作为Raf酶激酶抑制剂描述，并可用于病症的治疗，例如癌症。

式(II)化合物以WO 00/42012中描述的方法制备。式(I)化合物根据制备甲苯磺酸盐的一般标准方法制备，如工作实施例的实施例1中所描述。在该方法中，式(I)化合物以下文中称为多晶型物II的一种晶体多晶型物获得。多晶型物II具有194℃的转变点，及特征性X-射线衍射图、IR光谱、拉曼光谱、FIR光谱和NIR图谱(表1-6，图1-6)。已发现多晶型物II是亚稳态的。

意外的是，发现了式(I)化合物的另外两种多晶型物和两种溶剂化物。多晶型物I的式(I)化合物于223-231℃熔化分解，多晶型物III的式(I)化合物于187-190℃熔化。式(I)化合物的一甲醇溶剂化物含4.8％甲醇，而式(I)化合物的一乙醇溶剂化物含6.7％乙醇。本发明的多晶型物I的式(I)化合物室温下是热力学稳定的，并且甚至通过悬浮液处理后仍是储藏稳定的，因此特别适合用于药物制剂，例如悬浮液或软膏，但也可用于通过例如在水性制粒或湿法制粒中悬浮的活性成分制备的其他制剂。

本发明提供多晶型物I的式(I)化合物。本发明稳定的多晶型物I的式(I)化合物的使用，确保了防止式(I)化合物向另一种多晶型物的不希望的转化及其性质的相关变化，例如溶解性或生物利用度。这提高了含有式(I)化合物的制剂的安全性和质量，并降低了对患者的危险。

与多晶型物II、多晶型物III、乙醇溶剂化物及甲醇溶剂化物相比，多晶型物I的式(I)化合物具有清晰的、可分辨X-射线衍射图、NIR图谱、FIR光谱和拉曼光谱(图2-6)。多晶型物I的式(I)化合物于223-231℃熔化分解，因此可清楚地与多晶型物II(转化点194℃)和多晶型物III(熔点187-190℃)相区分。与那些无溶剂形式不同，式(I)化合物的乙醇化物及式(I)化合物的甲醇化物的热重量分析(TGA)质量损失分别为6.7％和4.8％(图1)。

本发明多晶型物I的式(I)化合物以高纯度用于药物制剂中。由于稳定性的原因，药物制剂包含主要为多晶型物I的式(I)化合物，而无显著量的另外形式，例如式(I)化合物的另一种多晶型物或溶剂化物。相对于组合物中存在的式(I)化合物总量，药用组合物优选含有90％重量以上，更优选95％重量以上的多晶型物I的式(I)化合物。

治疗方法：

本发明还提供多晶型物I的式(I)化合物在病症治疗中的用途。优选用它治疗其特征在于异常血管生成或渗透性过高病变的病症；骨髓疾病，例如白血病；或治疗癌症，例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌或肠癌；或治疗癌细胞的生长。

本发明还提供多晶型物I的式(I)化合物在制备治疗病症的药用组合物中的用途。优选用它治疗其特征在于异常血管生成或渗透性过高病变的病症；骨髓疾病，例如白血病；或治疗癌症，例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌或肠癌；或治疗癌细胞的生长。

本发明多晶型物I的式(I)化合物可用于治疗、调节和/或预防由一个或多个涉及raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3激酶的细胞信号转导通道介导的任何疾病或病症。

例如，术语“介导”表示发信号分子是通道的一部分，该通道在疾病和/或病症中异常或混乱。

虽然不希望受任何理论或作用机理的束缚，已发现本发明的化合物具有调节raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3激酶活性的能力。然而，本发明的方法不限于任何特定的机理，或这些化合物如何实现其治疗作用。

术语“调节”指与其在没有化合物存在下的正常活动相比，通道(或其组件)的功能活动被改变了。该作用包括调节的质量或程度，所述调节包括增加、激动、增大、加强、促进、刺激、降低、阻滞、抑制、减少、变小、拮抗等。

短语“激酶活性”指将三磷酸腺苷(ATP)的磷酸转移至蛋白底物中的氨基酸残基(例如丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸)的催化活性。化合物可调节激酶活性，例如，通过直接与ATP竞争该激酶的ATP-结合袋，通过在影响其活性的酶结构中产生构象变化(例如通过破坏生物活性三维结构)等来抑制它。激酶活性通常可使用常规测定方法确定。激酶测定通常包括激酶酶、底物、缓冲液和检测系统组分。

由raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3“介导”的疾病或病症指这些受体之一是信号转导通道的一部分，该通道涉及疾病表型的任何方面(例如，其中该受体本身的缺陷涉及“引起”疾病；其中该受体受其配体的刺激诱导细胞运动性、迁移和/或产生疾病表型的增殖；其中受体刺激或磷酸化导致再狭窄；当不适当地表达时，raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3的任何功能活动导致疾病症状和/或表型)。

术语“治疗”照惯例使用，例如为了抗疾病或病症，缓解、减少、减轻、改善疾病或障碍的病症目的，处理或护理患者。

可治疗的疾病和病症包括上面和下面提及的任何那些疾病和病症，以及：

与Raf相关的疾病，包括例如细胞增殖病症、癌症、肿瘤等；

与VEGFR-2相关的疾病，包括例如癌症、肿瘤生长、炎性疾病、类风湿性关节炎、视网膜病、银屑病、肾小球性肾炎、哮喘、慢性支气管炎、动脉粥样硬化、移植排斥、涉及血管生成的病症等；

与VEGFR-3相关的疾病，包括例如癌症、角膜疾病、角膜发炎、角膜移植、淋巴增生、涉及淋巴管生成的病症等；

与PDGFR-β相关的疾病，包括例如特征在于细胞增殖、细胞基质生成、细胞运动和/或细胞外基质生成的疾病或病症。具体实例包括例如肿瘤、恶性肿瘤、癌症、转移瘤、慢性骨髓性白血病、炎症、肾脏疾病、糖尿病性肾病、肾小球系膜增生性肾小球性肾炎、纤维变性病症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压相关的动脉硬化、静脉旁路移植性动脉硬化、硬皮病、间质性肺病、滑膜病症、关节炎、白血病、淋巴瘤等；

与Flt-3相关的疾病，包括例如免疫相关病症、血细胞病症、涉及造血细胞发育(例如T-细胞、B-细胞、树突状细胞)的病症、癌症、贫血、HIV、获得性免疫缺陷综合征等。

与p38相关的疾病，包括炎性病症、免疫调节性病症及其他与异常细胞因子产生尤其是TNF-α，或异常MMP活动相关的病症。这些病症包括但不限于类风湿性关节炎、COPD、骨质疏松、节段性回肠炎和银屑病。

本发明的方法包括调节肿瘤细胞的增殖，包括抑制细胞增殖。后者表示肿瘤细胞的生长和/或分化被减少、降低、变少、减慢等。术语“增殖”包括涉及细胞生长和分化的任何过程，及包括细胞分化和细胞凋亡。如上所讨论，raf激酶在涉及细胞增殖、分化和凋亡的细胞质信号级联的活化中起关键作用。例如，研究发现由反义低聚核苷酸抑制c-raf能阻断细胞增殖。任何量的抑制均被认为是有治疗作用的。

本发明的方法也包括治疗哺乳动物过度增殖性病症。过度增殖性病症包括但不限于实体瘤，例如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症，及其远的转移瘤。那些病症也包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

可治疗任何肿瘤或癌症，包括但不限于具有一种或多种raf、ras、VEFGR、PDGFR、p38和/或flt-3，以及它们是其中一部分的信号通道的任何上游或下游元件突变的癌症。如较早所讨论，癌症可用与导致癌症的机理无关的本发明化合物治疗。

可治疗任何器官的癌症，包括但不限于例如结肠、胰腺、乳腺、前列腺、骨、肝、肾、肺、睾丸、皮肤、胰腺、胃的癌症，结肠直肠癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑素瘤等。

乳腺癌的实例包括但不限于侵入性导管癌、侵入性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。

呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺的胚细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和垂体(hypophtalmic)神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体的肿瘤。

男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜、子宫颈、卵巢、阴道和外阴癌以及子宫肉瘤。

消化道肿瘤包括但不限于肛门、结肠、结肠直肠、食管、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠和唾液腺癌。

泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱、阴茎、肾、肾盂、输尿管和尿道癌。

眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞胆管癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、美克耳氏细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉、下咽、鼻咽和/或口咽癌，及唇和口腔癌。

淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、何杰金氏病及中枢神经系统淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性或慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞性白血病、未分化AML、前髓细胞性白血病、骨髓单核细胞白血病、单核细胞白血病或红白血病、成巨核细胞白血病等。

除了抑制肿瘤细胞的增殖外，本发明化合物也可使肿瘤消退，例如肿瘤大小的减小，或者体内癌范围的减小。

本发明也涉及在包含细胞的系统中调节血管生成和/或淋巴管生成的方法，该方法包括给予该系统有效量的本文中所描述的化合物。包含细胞的系统可为体内系统例如患者体内的肿瘤、独立器官、组织或细胞，体外测定系统(CAM、BCE等)，动物模型(例如体内的皮下癌症模型)，需要治疗的宿主(例如患有具有血管生成和/或淋巴管生成成分的疾病，例如癌症的宿主)等。

血管生成的不适当和异位表达(例如异常血管生成)可对机体有害。许多病理学病症与无关血管的生长有关。这些病症包括例如糖尿病性视网膜病、新血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维组织形成、血管纤维瘤、炎症等。另外，与癌症和肿瘤组织相关的血液供应增加助长了生长，导致肿瘤的迅速扩大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长给背弃细胞提供了脱逸途径，助长了转移和癌症的扩散。

本发明的方法也涉及治疗和/或预防与血管渗透性过高相关或由此引起的疾病或病症。

例如，VEGF可增加内皮细胞的渗透性。结果，导致VEGF释放的任何病症，尤其是以高于正常量释放的病症，可能与血管渗透性过高及其伴随的有害影响有关。然而，本发明提供与血管渗透性过高相关，或由此引起的任何疾病或病症的治疗或预防，而不管作用的机理。

水肿形成是各种中枢神经系统疾病的威胁生命的并发症，这些疾病包括头部损伤、肿瘤、中风、低氧症及高原病。水肿的根本原因是血管渗透性过高。本发明化合物可用于治疗和/或预防血管渗透性过高，因此可治疗和/或预防水肿，及与其相关的有害作用。

其他渗透性过高病症(或产生血管渗透性过高的病症)包括但不限于组织水肿(例如肺、肾、脑等)、血管原性脑水肿、慢性炎症、伤口愈合、局部缺血、肿瘤、动脉粥样硬化、外周血管疾病、腹水、渗漏、渗出物、肾病性水肿、原发性肾小球疾病、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、哮喘期间的呼吸道堵塞和其他肺病、败血症中的循环性虚脱、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等。

血管渗透性过高的测试可照惯例进行，例如Heiss等，J.Clin.Invest.，98：1400-1408，1996；Fischer等，Am.J.Physiol.，276(4 Pt 1)：C812-20，1999；Fischer等，Am.J.Physiol.Cell.Physiol.，279：C935-C944，2000。

本发明多晶型物I的式(I)化合物也具有治疗或预防宽疾病谱发展的宽治疗活性，例如炎性病症、冠状动脉再狭窄、与肿瘤相关的血管生成、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、炎症、某些与肾小球或肾小球系膜细胞增殖相关的肾病、与视网膜血管增殖相关的眼病、银屑病、肝硬变、糖尿病、动脉粥样硬化、再狭窄、血管移植再狭窄、支架内狭窄、血管生成、眼病、肺纤维变性、闭塞性细支气管炎、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎。

本发明也提供一种或多种下列人类和/或其他哺乳动物病症的治疗、预防、调节等：视网膜病包括糖尿病性视网膜病、局部缺血性视网膜静脉闭塞、早产的视网膜病及与年龄相关的黄斑变性；类风湿性关节炎、银屑病；或与表皮下水疱形成相关的大疱病，包括大疱性类天疱疮、多形红斑或疱疹样皮炎、风湿性发热、骨吸收、绝经后骨质疏松、败血症、革兰氏阴性败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、毒性休克综合征、全身性炎症反应综合征、炎性肠病(节段性回肠炎及溃疡性结肠炎)、雅赫二氏反应、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、急性肺纤维化疾病、肺类肉瘤病、变应性呼吸疾病、矽肺、煤矿工人的尘肺病、牙槽损伤、肝衰竭、急性炎症期间的肝病、严重酒精性肝炎、疟疾(恶性疟原虫(plasmodium falciparum)疟疾和大脑疟疾)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、充血性心力衰竭、心脏病后的损害、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、急性脑炎、脑损伤、多发性硬化(多发性硬化中的脱髓鞘和少突神经胶质细胞损失)、晚期癌症、淋巴性恶性肿瘤、胰腺炎、损害的感染伤口愈合、炎症和癌症、脊髓发育不良综合征、全身性红斑狼疮、胆汁性肝硬变、肠坏死、服用单克隆抗体后的放射性损伤/毒性、宿主对移植物反应(局部缺血性再灌注损伤和肾、肝、心及皮肤的同种移植物排斥)、肺同种移植物排斥(闭塞性支气管炎)或由于整个髋部复位引起的并发症、选自肺结核的传染性疾病、消化性溃疡病期间的幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori)感染、由克氏锥虫感染引起的恰加斯氏病、由大肠杆菌(E.coli)感染引起的志贺氏样毒素作用、由葡萄球菌(Staphylococcus)感染引起的肠毒素A作用、脑膜炎球菌感染，及伯氏疏螺旋体(borrelia burgdorferi)、苍白密螺旋体、巨细胞病毒、流感病毒、泰勒氏脑脊髓炎病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染，乳头瘤、胚神经胶质瘤(blastoglioma)、卡波济氏肉瘤、黑素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、星形细胞瘤、头部癌、颈癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌、胃癌、肝细胞癌、白血病、淋巴瘤、何杰金氏病、Burkitt氏病、关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、血管生成、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植再狭窄、肺纤维变性、肝硬化、动脉粥样硬化、肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、血栓性小血管病(micoangiopathy)综合征、移植排斥、银屑病、糖尿病、伤口愈合、炎症及神经变性疾病、超免疫病症、血管瘤、心肌血管生成、冠状和大脑侧突血管形成、局部缺血、角膜病、潮红、新血管青光眼、早产的黄斑变性视网膜病、伤口愈合、溃疡性螺旋杆菌相关疾病、骨折、子宫内膜异位、糖尿病性病症、猫抓热、甲状腺增生、哮喘或灼伤后水肿、创伤、慢性肺病、中风、息肉、囊肿、滑膜炎、慢性和过敏性炎症、卵巢刺激过度综合征、肺和脑水肿、瘢痕瘤、纤维变性、硬变、腕管综合征、成人呼吸窘迫综合征、腹水、眼部病症、心血管病症、Crow-Fukase(POEMS)病、节段性回肠炎、肾小球性肾炎、骨关节炎、多发性硬化、移植排斥、莱姆病、败血症、von Hippel Lindau病、类天疱疮、佩吉特氏病、多囊性肾病、肉样瘤病、甲状腺炎、粘滞性过高综合征、Osler-Weber-Rendu病、慢性闭塞性肺病、放射、低氧症、子痫前期、月经过多、子宫内膜异位、单纯性疱疹感染、局部缺血性视网膜病、角膜血管生成、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、副痘病毒属(parapoxvirus)、原生动物门、弓形体病及与肿瘤相关的渗漏和水肿。

本发明还提供用有效量的多晶型物I的式(I)化合物，预防或治疗疾病，尤其是上述疾病的方法。

与其他药物组合：

本发明多晶型物I的式(I)化合物可作为单独的药物给药，或者与一种或多种其他药物组合给药，其中该组合不产生不可接受的副作用。这对治疗高增殖性疾病例如癌症可能特别合适。在这种情况下，本发明的化合物可与已知的细胞毒药物、信号转导抑制剂，与其他抗癌药或与止吐药以及与其混合物和组合进行组合。

在一个实施方案中，本发明多晶型物I的式(I)化合物可与细胞毒抗癌药组合。此类药物的实例可在第11版默克索引(1996)找到。这些药物包括但不限于天门冬酰胺酶、争光霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、L-天门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖孢苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、罗氮芥、氮芥、6-巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链脲霉素、他莫昔芬、巯鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱及长春地辛。

其他适用于与本发明化合物一起使用的细胞毒药物包括但不限于那些公认的用于治疗Goodman and Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics(第九版，1996，McGraw-Hill)中肿瘤疾病的化合物。这些药物包括但不限于氨鲁米特、L-天门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′，2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、赤式羟基壬基腺嘌呤、乙炔基雌二醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷一磷酸盐、磷酸氟达拉滨、氟羟甲基睾丸素、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他汀、N-膦酰基乙酰基-L-门冬氨酸酯(盐)(PALA)、普卡霉素、司莫他丁、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基蜜胺、尿苷及长春瑞滨。

在另一个实施方案中，本发明多晶型物I的式(I)化合物可与止吐药组合。适用于与本发明化合物一起使用的止吐药包括但不限于抗组胺药、H₁受体阻断剂、5-HT₃拮抗剂、精神安定药、抗胆碱能药、多巴胺拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、糖皮质激素或大麻素类。这些药物包括但不限于美克洛嗪、晕海宁、吩噻嗪衍生物(例如硫乙拉嗪、三氟普马嗪)、苯甲酰胺或苯并咪唑酮衍生物(例如甲氧氯普胺、溴必利、多潘立酮)、丁酰苯、scopalamin、吡哆醇、氯苯沙明、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼及地塞米松(dexamethason)。优选以下止吐药：格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼或地塞米松。

对本发明的目的而言，“组合”不仅指含有所有组分的剂型(所谓的固定组合)，及含有相互分离组分的组合包装，而且指同时或序贯给药的组分，只要它们用于预防或治疗相同的疾病。

根据本发明组合的活性成分可以已知的方式转化成普通制剂，其可以是液体或固体制剂。实例有片剂、包衣片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液。

因为根据本发明的组合非常耐受，并且在某些情况下甚至在低剂量下有效，因此宽范围的制剂变型是可能的。因此，一种可能性是将本发明组合的各活性成分分别配制。在这种情况下，同时服用各活性成分不是完全必要的；相反，序贯摄取可能有利于达到最佳效果。如此分别给药是合适的：将各活性成分的制剂例如片剂或胶囊剂，同时以合适的初级包装组合在一起。在各情况中，活性成分以初级包装存在于单独的容器中，这些容器可为例如管、瓶或泡罩包装。此类在联合初级包装中的组分的单独包装也称为药剂盒。

另一些适用于并优选用于本发明组合的制剂变型也是固定组合。“固定组合”此处将指其中各组分以固定比例的量一起存在的药物形式。此类固定组合例如可为口服溶液形式，但是它们优选为固体口服药物制剂，例如胶囊剂或片剂。

药用组合物：

本发明也涉及含有本发明多晶型物I的式(I)化合物的药用组合物，及给予有需要的患者本发明药用组合物的方法。

对本发明的目的而言，患者是有治疗特定病症或疾病需要的哺乳动物，包括人。

本发明的药用组合物由药学上可接受的载体，及药学有效量的本发明多晶型物I的式(I)化合物组成。

药学上可接受的载体为在与活性成分的有效活性相一致的浓度下，任何对患者相对无毒并无害的载体，所以任何归因于载体的副作用不使活性成分的有益作用受影响。

化合物的药学有效量是产生结果，或对被治疗的特定病症施加影响的量。

多晶型物I的式(I)化合物可以合适的方式给药，例如通过口服、非肠道、肺、鼻、舌下、舌、口颊、直肠、皮肤、经皮、结膜或耳途径给药，或以植入剂或斯滕特氏印模给药。

对这些给药途径而言，本发明化合物可以合适的给药形式给药。

对口服给药而言，合适的给药形式为根据先有技术起作用，并以迅速和/或改进的方式释放多晶型物I的式(I)化合物的那些形式，例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如用抗胃液或延迟溶解或是不溶性的并且控制本发明化合物释放的包衣料包衣)、在口腔中迅速崩解的片剂或膜/糯米纸囊剂、膜/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、小丸剂、散剂、混悬剂或气雾剂。

非肠道给药可以避免吸收步骤(例如以静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内方式)或包含吸收(例如以肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内方式)的形式进行。适用于非肠道应用的给药形式包括悬浮液、冻干物或无菌粉末形式的注射剂和输液制剂。

适用于其他给药途径的有例如吸入药用形式(包括粉末吸入器、喷雾器)、舌、舌下或口颊给药的片剂、膜/糯米纸囊剂或胶囊剂、栓剂、耳用或眼用制剂、阴道胶囊、水性混悬剂(洗液、摇动混合物)、亲油性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、糊剂、扑粉、植入剂或斯滕特氏印模。

本发明化合物可被转化成所列出的应用形式。这可以已知方式，通过与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂如抗坏血酸)、染料(例如无机颜料如氧化铁)和掩盖味道和/或气味的物质。

本发明还提供药物，该药物至少包含多晶型物I的式(I)化合物，通常还有一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂，例如粘合剂、填充剂等，及其上述目的的用途。

本发明药用组合物的剂量：

基于已知的评价用于治疗任何上述病症的化合物的标准试验室技术，通过标准毒性试验及通过标准药理试验，来决定哺乳动物上述确定病症的治疗，及通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果相比较，可容易地确定本发明化合物用于治疗所期望的各适应症的有效剂量。在这些病症之一的治疗中给予的活性成分的量，可根据如特定的化合物及所用的剂量单位、给药方式、治疗时间、被治疗患者的年龄和性别及被治疗病症的性质和程度的因素，而宽范围的变化。

活性成分给予的总量范围可为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，并优选每天约0.1mg/kg至约50mg/kg体重。单位剂量可优选含有约5mg至约4000mg的活性成分，并可每天给药一次或多次。口服给药的日剂量将优选为0.1-50mg/kg总体重。注射给药包括静脉内、肌内、皮下和非肠道注射，及使用输注技术的日剂量将优选为0.1-10mg/kg总体重。日直肠剂量方案将优选为0.1-50mg/kg总体重。日阴道剂量方案将优选为0.1-50mg/kg总体重。日局部剂量方案将优选为0.1-10mg/kg，每天给药一至四次。将优选维持日剂量为0.1-10mg/kg所需要的透皮浓度。日吸入剂量方案将优选为0.1-10mg/kg总体重。其他剂量和量可照常规选择。

然而，在某些情况下根据体重、给药途径、对活性成分的个体行为、制剂类型和完成给药的时间或时间间隔，偏离规定的量可能是有利的。例如，在某些情况下少于上述的最小量可能是足够的，然而在其他情况下却必须超过规定的上限。在相对大量给药的情况下，将这些量分成每天几个单独的剂量可能是适当的。

制备方法：

本发明还提供通过以下步骤制备多晶型物I的式(I)化合物的方法：在惰性溶剂中处理按实施例1中的描述获得的多晶型物II的式(I)化合物，在例如50℃至溶剂回流温度的温度下，优选60-80℃，在无式(I)化合物的溶剂化物结晶的存在下，例如在无式(I)化合物的甲醇溶剂化物或乙醇溶剂化物结晶的存在下，保持最长达一天；将混合物冷却至-30℃-室温，优选-25℃至10℃，并将结晶分离和干燥；由此以多晶型物I获得式(I)化合物。

本发明同样提供通过以下步骤制备多晶型物I的式(I)化合物的方法：在惰性溶剂中处理按实施例1中的描述获得的多晶型物II的式(I)化合物，在例如10℃至溶剂回流温度的温度下，优选室温，保持最长达一天；随后，混合物用多晶型物I的式(I)化合物的晶体接种，在例如室温下搅拌或振摇1小时-14天，优选2小时-7天；将结晶分离并干燥；由此以多晶型物I获得式(I)化合物。

本发明同样提供通过以下步骤制备多晶型物I的式(I)化合物的方法：在惰性溶剂中处理按实施例1中的描述获得的多晶型物II的式(I)化合物，直到达到所期望的转化程度，优选直到定量转化成多晶型物I；如果合适，加入多晶型物I的式(I)化合物的晶体；将所得结晶分离并除去存在的溶剂，于室温或升高的温度，例如40-80℃干燥至恒重；由此以多晶型物I获得式(I)化合物。

在惰性溶剂中处理多晶型物II的式(I)化合物，指例如将多晶型物II的式(I)化合物完全溶解(溶液)或仅部分溶解(悬浮液)。例如，混合物可搅拌或振摇。

合适的惰性溶剂为低级醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇，或酮例如丙酮，或烷烃例如正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷，或四氢呋喃，或乙腈，或甲苯，或乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物，或所述溶剂与水的混合物。优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、所述溶剂的混合物或所述溶剂与水的混合物。最优选异丙醇、乙酸乙酯或其混合物用作惰性溶剂。

优选通过以下步骤制备多晶型物I的式(I)化合物：在甲醇、乙醇、两种溶剂的混合物或两种溶剂与水的混合物，优选与水1∶1的混合物中，实施按实施例1中的描述获得的多晶型物II的式(I)化合物，在50℃至溶剂回流温度的温度下，优选于60-80℃振摇或搅拌，在无式(I)化合物的溶剂化物结晶的存在下，例如在无式(I)化合物的甲醇溶剂化物或乙醇溶剂化物结晶的存在下，保持最长达一天；将结晶冷却至-30℃-室温，优选-25℃至10℃，分离并干燥；由此以多晶型物I获得式(I)化合物。最优选异丙醇、乙酸乙酯或其混合物用作溶剂。

同样优选通过以下步骤制备多晶型物I的式(I)化合物：在甲醇、乙醇、两种溶剂的混合物或两种溶剂与水的混合物中，实施按实施例1中的描述获得的多晶型物II的式(I)化合物，在10℃至溶剂回流温度的温度下，优选于室温振摇或搅拌，保持最长达一天；随后用多晶型物I的式(I)化合物的结晶接种，并例如于室温搅拌或振摇1小时-14天，优选2小时-7天；将结晶分离并干燥；由此以多晶型物I获得式(I)化合物。最优选异丙醇、乙酸乙酯或其混合物用作溶剂。

同样优选通过以下步骤制备多晶型物I的式(I)化合物：在除了甲醇和/或乙醇外的惰性溶剂，优选异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯或其混合物中，实施按实施例1中的描述获得的多晶型物II的式(I)化合物，在10℃至溶剂回流温度的温度下，优选于室温至90℃搅拌或振摇最长达2周，优选1天至一周；如果合适，将混合物冷却至室温，并将结晶分离和干燥；由此以多晶型物I获得式(I)化合物。最优选异丙醇、乙酸乙酯或其混合物用作溶剂。

式(I)化合物同样可通过以下步骤以多晶型物I制备：将多晶型物II的式(I)化合物例如以10-30℃/分钟，优选15-25℃/分钟的加热速度，加热至195-222℃，优选195-215℃；随后例如以1-4℃/分钟，优选1-3℃/分钟的冷却速度，冷却至10-30℃，优选室温。

多晶型物III的式(I)化合物可通过以下步骤制备：在惰性溶剂，例如甲醇中实施多晶型物II的式(I)化合物；1天-1周后进行过滤，将产物干燥，并于145-160℃热处理15分钟-1小时；由此以多晶型物III获得式(I)化合物。

式(I)化合物的甲醇溶剂化物可通过以下步骤制备；在甲醇中实施多晶型物II的式(I)化合物；1周后，进行过滤，将产物干燥，并在甲醇气氛中储藏5小时-1周；由此以4.8％重量的甲醇含量获得式(I)化合物的甲醇溶剂化物。

式(I)化合物的乙醇溶剂化物可通过以下步骤制备：在乙醇中实施多晶型物II的式(I)化合物；1周后，进行过滤，并将产物干燥；由此以6.7％重量的乙醇含量获得式(I)化合物的乙醇溶剂化物。

这些方法通常在大气压下进行。然而，也可在升高的压力下或在降低的压力下(例如在0.5-5巴的范围内)工作。

除非另外说明，试验和随后的实施例中的重量数据为重量百分比；份为重量份。溶剂比例、稀释比例及液体/液体溶液的浓度数据为基于各情况的体积比。

工作实施例

热分析图用DSC 7或Pyris-1差示扫描量热计，及用Perkin-Elmer的TGA 7热重量分析仪获得。X-射线衍射图在Stoe透射式衍射仪上记录。IR、FIR、NIR和拉曼光谱用Bruker的IFS 66v(IR、FIR)、IFS28/N(NIR)和RFS 100(拉曼)傅立叶分光计记录。

实施例1：多晶型物II的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基} 羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺甲苯磺酸盐

开始将903g按WO 00/42012中的描述制备的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺加入2700ml乙醇中。将451.7g对甲苯磺酸一水合物溶解于1340g乙醇中，并在室温下滴加入。室温搅拌该悬浮液1小时，然后抽滤，残渣用乙醇洗涤三次，每次830ml。干燥在50℃、供给空气、减压下进行。得到1129.6g多晶型物II的标题化合物。

实施例2：多晶型物I的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰 基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺甲苯磺酸盐的制备

实施例2.1

将5mg多晶型物II的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐以20℃/min的加热速度，加热至200℃，随后以2℃/min的冷却速度冷却至室温。该样品进行热分析(DSC)测试，与多晶型物I的标题化合物一致。

实施例2.2

将75mg多晶型物II的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，于大约80℃溶解于10ml乙醇/水(1∶1)中，并过滤。将该混合物分成两份样品，样品A在+8℃的冰箱中结晶，而样品B在-20℃的冷冻箱中结晶。将溶剂混合物气化后，样品A和样品B的两种结晶进行热分析(DSC)测试。两样品均与多晶型物I的标题化合物一致。

实施例2.3

在各情况中，将400mg多晶型物II的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐悬浮于a)8ml甲醇，和b)8ml乙醇中，并各自于室温搅拌2小时。各悬浮液用2mg多晶型物I的标题化合物接种，并随后室温搅拌1周。过滤后，两样品的固体残渣于室温干燥。将各残渣样品进行热分析(DSC)测试，与多晶型物I的标题化合物一致。

实施例2.4

将200mg多晶型物II的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐悬浮于5ml乙醇/水(1∶1v/v)中，并室温搅拌2小时。悬浮液用2mg多晶型物I的标题化合物接种，并随后室温搅拌1周。过滤后，固体残渣于室温干燥。将残渣样品进行热分析(DSC)测试，与多晶型物I的标题化合物一致。

实施例2.5

在各情况中，将50mg多晶型物II的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐分别与2ml的a)异丙醇、b)丙酮、c)四氢呋喃、d)乙腈、e)乙酸乙酯和f)甲苯混合，并分别室温搅拌6天。在c)四氢呋喃和f)甲苯的情况中，再加入1ml特定溶剂。各悬浮液过滤，并室温干燥特定的残渣。各残渣样品进行X-射线衍射测试，与多晶型物I的标题化合物一致。

实施例2.6

将200mg多晶型物II的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐悬浮于4ml甲苯中，并于80℃搅拌该悬浮液一周。冷却至室温后，将残渣过滤，室温干燥，并进行X-射线衍射测试。以多晶型物I获得标题化合物。

实施例3：多晶型物III的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基} 羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺甲苯磺酸盐的制备

将3.5g多晶型物II的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐悬浮于15ml甲醇中，并室温搅拌。一周后，将该悬浮液过滤，并将残渣室温干燥。随后，将产物于150℃热处理30分钟。残渣进行X-射线衍射分析，与多晶型物III的标题化合物一致。

实施例4：4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺甲苯磺酸盐的甲醇溶剂化物的制备

将3.5g多晶型物II的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐悬浮于15ml甲醇中，并室温搅拌。一周后，将该悬浮液过滤，并将残渣室温干燥。随后，将产物储存在甲醇气氛的干燥器中一天。残渣进行X-射线衍射分析，相应于甲醇含量为4.8％重量的标题化合物的甲醇溶剂化物。

实施例5：4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺甲苯磺酸盐的乙醇溶剂化物的制备

将3g多晶型物II的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐悬浮于15ml乙醇中，并室温搅拌。一周后，将该悬浮液过滤，并将残渣室温干燥。残渣进行X-射线衍射分析，相应于乙醇含量为6.7％重量的标题化合物的乙醇溶剂化物。

表1：差示扫描量热法和热重量分析

^*分解熔化

^**转化点

表2：X-射线衍射分析

表3：IR光谱

表4：拉曼光谱

表5：FIR光谱

表6：NIR光谱

Claims (14)

1.一种式(I)化合物，所述化合物为多晶型物I，

其中所述多晶型物I的化合物具有如下所示的X-射线衍射图谱：

2.权利要求1的多晶型物I的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括在惰性溶剂中处理多晶型物II的式(I)化合物，直到定量转化为多晶型物I，其中多晶型物II的式(I)化合物具有如下所示的X-射线衍射图谱：

其中所述惰性溶剂选自低级醇、酮、烷烃、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、或所述溶剂的混合物，或所述溶剂与水的混合物，其中所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和异丁醇。

3.权利要求2的制备方法，其中在惰性溶剂中处理多晶型物II的式(I)化合物，并用多晶型物I的式(I)化合物的结晶接种。

4.权利要求1的多晶型物I的式(I)化合物的制备方法，其中将多晶型物II的式(I)化合物以10-30℃/分钟的加热速度加热到195-222℃，并随后以1-4℃/分钟的冷却速度冷却至10-30℃，其中多晶型物II的式(I)化合物具有如下所示的X-射线衍射图谱：

5.权利要求1的多晶型物I的式(I)化合物在制备用于治疗其特征在于异常血管生成或渗透性过高病变的病症或癌的药物中的用途。

6.权利要求5的用途，其中所述的癌是癌细胞生长。

7.权利要求5的用途，用于治疗白血病或用于治疗肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌或肠癌。

8.一种药用组合物，相对于所述组合物中存在的式(I)化合物的总量，所述组合物含有90％重量以上的权利要求1的多晶型物I的式(I)化合物。

9.权利要求8的药用组合物，所述组合物包含一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂。

10.权利要求8或9的药物组合物，其含有一种或多种其他药物，其中所述一种或多种其他药物为细胞毒药物、信号转导抑制剂、抗癌药或止吐药。

11.权利要求8-10中任一项的药物组合物在制备用于治疗其特征在于异常血管生成或渗透性过高病变的病症或癌的药物中的用途。

12.权利要求11的用途，其中所述的癌是癌细胞生长。

13.权利要求11的用途，用于治疗白血病或用于治疗肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌或肠癌。

14.一种联合药物，所述联合药物包含权利要求1的多晶型物I的式(I)化合物和一种或多种其他药物，其中所述一种或多种其他药物为细胞毒药物、信号转导抑制剂、抗癌药或止吐药。