HK1114101B

HK1114101B - 制备4β-氨基-4'-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法

Info

Publication number: HK1114101B
Application number: HK08109605.0A
Authority: HK
Inventors: 伊夫‧古明斯基; 马夏尔‧格鲁索; 蒂埃里‧安贝特
Original assignee: 皮埃尔法布尔制药公司
Priority date: 2005-07-19
Filing date: 2006-07-19
Publication date: 2012-01-06

Description

制备4β-氨基-4'-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法

技术领域

本发明涉及一种通过在硫脲和酸的存在下裂解而由式3的4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(X＝Cl、Br或I)制备式1的4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法。具体地，本发明涉及一种由式2的4’-去甲基表鬼臼毒素经由式3的4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(X＝Cl、Br或I)制备式1的4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法。

式1 式2

式3 式4

背景技术

4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素是可用于制备抗癌化合物的合成中间体(法国专利申请No.0404053)。

该中间体的制备策略基于将4’-去甲基表鬼臼毒素(式2)转化成式4的4β-叠氮基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素，然后通过催化还原将该叠氮化物衍生物转化为式1的氨基衍生物。该转化的问题是缺少活性衍生物在4位(苄基位)上转化的立体选择性而给出式4的叠氮化物α和β的混合物。在J.Med.Chem.1991，34，3346中，通过使用叠氮化钠和三氟乙酸已经部分地解决了该问题。但已证明有必要通过色谱法纯化式4的叠氮基中间体以及催化性还原产物(即式1的氨基化合物)。另一种方法记载于Chinese Chemical Letters 1993，4(4)289中。这些作者采用叠氮化物方法，但是在-10到-15℃下在BF₃醚合物存在下使azothydric acid与HN₃反应(原位制备)。这些作者得到的结果显示良好的转化立体选择性，并且产率至少等于80％。将式4的叠氮化合物转化为式1的氨基化合物的方法同样记载于Tet.Let.1999，40，1967和Tet.Let.2000，41，7743中。这些作者利用在t-BuOH和THF中的碘化钐或FeSO₄.7H₂O/NH₃偶合物(couple)。近来，Bioorg.Med.Chem.2003，11，5135证实有必要进行色谱纯化。其得到产率为70％的式1的氨基化合物。

尽管如此，这些方法还是带来了两个问题。1)危险的有可能爆炸的叠氮化物衍生物的使用，尤其是在大规模用于工业制备药物的过程中，以及2)必须通过一个或者甚至2个色谱阶段以提供具有良好品质的式1的氨基化合物，以随后制备成品产品即抗癌药物，这带来了工业规模上难以处理的步骤。

本发明的目的是不使用危险的或爆炸性的化合物并且不需要色谱纯化阶段而解决这两个问题。

式3中间体4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素是已知化合物(法国专利申请No.040453，WO2004/073375)。类似地，式2化合物到式3化合物的路线是已知的(法国专利申请No.0404053)。因此，本发明的目的是一种用于从式3化合物合成式1化合物的方法。

在经典有机合成中，通过5∶1的最佳比在乙醇中在乙酸存在下用硫脲处理叔酰胺的氯乙酰氨基衍生物而进行氯乙酰胺的开裂以得到胺(A.Jirgensons等，Synthesis 2000，1709)。在该反应中，所用的乙醇和醋酸不含水。该方法从未连续地用于鬼臼毒素并且是不合适的。事实上，在用于式3化合物的情况下，所教导的方法在回流10小时后导致所用起始原料(式3化合物)的不到10％的转化，并且反应中间体(X＝氯化物形式的S-异硫脲盐)不再反应(参见对比例)。较长的反应时间对于纯度而言是不利的，而且出现副产物。

有必要调整并改进操作模式，以得到优选的转化。令人惊奇地，本发明人确定了一种用于从式3化合物合成式1化合物的方法，使得式1化合物具有良好的纯度，而不需要额外的纯化步骤(尤其是色谱)。

发明内容

因此，本发明的目的是一种合成式1的4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法，

式1

其特征在于所述方法包括如下连续步骤：

a)在高于环境温度的温度下在不含其他溶剂的纯弱酸中使硫脲和式3的4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素反应，

式3

其中X表示选自氯、溴和碘的卤原子，有利地是氯；

b)回收4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素。

相对于在现有技术中记载的氯乙酰胺的裂解法(A.Jirgensons等，Synthesis 2000，1709)，已发现操作可在纯弱酸中进行，即不含水或其他有机溶剂。根据本发明，所用的术语“酸”参照Bronsted定义，特指能够提供H⁺质子的化学类型。弱酸是在水中不完全解离的酸，与强酸相对。

所述弱酸在25℃下有利地具有4～6的pKa值。特别地，所述弱酸有利地是式5的R-COOH的羧酸，其中R表示氢或C₁-C₂的烷基。较重的酸不再可以用作溶剂，或者不具有合适的嗅觉特征(尤其是丁酸)。更特别地，所述弱酸选自甲酸、乙酸或丙酸，优选为乙酸。在下面的描述中，不同化合物之间的给定的比率对应于所涉及的这些化合物的量的比率，除非另有说明。

在本发明的范围内，表述“纯弱酸”是指该酸是冰样的(glacial)，即不含水。表述“不含其他溶剂”是指步骤a)的反应介质只包含纯弱酸、式3化合物和硫脲，相应地不包含水或任何其他溶剂，比如醇或有机溶剂。

在步骤a)中，有利地将反应介质加热到高于60℃的温度，更有利地加热到60至100℃。本发明的另一个特征在于将所用的纯弱酸作为反应溶剂。

4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素和所述弱酸的摩尔比是至少0.5。4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素和硫脲的摩尔比有利地是0.5至1。根据本发明的一个有利的变化方案，在步骤a)中，在加入硫脲之前使4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素与所述弱酸接触。根据一个甚至更有利的变化方案，4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素与所述纯弱酸相接触，使4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素有利地悬浮在该纯弱酸中，并且将反应介质加热到所希望的温度，然后在该温度下加入硫脲。

步骤a)的反应时间有利地为1到3小时。在纯乙酸的情况下，步骤a)的反应时间为约2小时。

在步骤a)之后，式1的最终产物在反应介质中沉淀。通过本领域技术人员已知的任何技术在步骤b)中回收该产物，其中具体而言根据标准方法的简单的过滤和干燥就足够了。

一旦根据常规方法过滤和干燥，就可得到盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐形式的式1化合物，基于所用的式3化合物的摩尔数量，所述式1化合物的平均摩尔产率大于85％、有利地大于90％。在纯乙酸的情况下，基于所用的式3化合物的摩尔量，得到平均摩尔产率为93％的盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐形式的式1化合物。

有利地得到纯度大于90％、更有利地大于或等于95％的式1化合物。

所得的盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐形式的式1化合物是纯的，且不需要额外的色谱纯化步骤。其可直接用于随后的合成步骤，从以经济和工业规模制备的观点看，显现出主要优点。

同样地，本发明的目的是一种合成式1的4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法，

式1

其特征在于所述方法包括如下连续步骤：

i)在酸、水和有机溶剂的混合物中，在高于环境温度的温度下使硫脲和式3的4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素反应，

式3

其中X表示选自氯、溴和碘的卤原子，有利地是氯；

ii)回收4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素。

关于在现有技术中记载的氯乙酰胺的裂解法(A.Jirgensons等，Synthesis 2000，1709)，已发现将水加到反应介质中通过完全消耗起始原料而有利于反应进行，并不出现降解产物。

所述反应介质有利地不含其它溶剂或试剂。在步骤i)中，有利地将反应介质加热到高于60℃的温度，更有利地加热到60至100℃。4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素和硫脲之间的摩尔比有利地是0.5到1。在步骤i)中，有利地，在加入硫脲之前使4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素与酸、水和有机溶剂的混合物接触。甚至更有利地，使4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素与酸、水和有机溶剂的混合物接触，使4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素有利地悬浮在所述混合物中，并将反应介质加热到所希望的温度，然后在该温度下加入硫脲。

在根据本发明的第二种方法中，所用的有机溶剂有利地是水溶性的有机溶剂，更有利地选自环醚(尤其是二氧六环)、醇(尤其是甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇)以及N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

因此，关于在现有技术1中记载的氯乙酰胺的裂解法(A.Jirgensons等，Synthesis 2000，1709)，同样已发现所述操作可在代替乙醇的有机溶剂(例如二氧六环或DMA)存在下、在水存在下进行。

根据本发明第二方法的第一有利变化方案，所述有机溶剂是醇，有利地是乙醇。

在该第一变化方案的范围内，所述酸有利地为强酸，尤其是选自盐酸、硫酸和磷酸的强酸。醇/(水+强酸)的体积比有利地为2～5/0.5～2，更有利地为2.5/1，强酸是一倍或两倍当量浓度(当量浓度是1～2)。有利地得到摩尔产率大于80％、更有利地大于85％、有利地等于90％的式1化合物。反应时间有利地大于8小时但小于10小时，甚至更有利地为约9小时。

同样地，得到纯度大于90％、有利地为95％的式1化合物。

可替代地，在该第一变化方案的范围内，所述酸有利地为弱酸，尤其是式5的R-COOH的羧酸，其中R表示氢或C₁-C₂的烷基。较重的酸不再可以用作溶剂，或者不具有合适的嗅觉特征(尤其是丁酸)。更特别地，所述弱酸选自甲酸、乙酸或丙酸，优选为乙酸。醇/水/弱酸的体积比有利地为2～10/0.5～2∥0.5～2，更特别是5/1/1。更特别地，乙醇/水/乙酸的体积比有利地为5/1/1。有利地得到摩尔产率大于55％、有利地等于60％的式1化合物。反应时间有利地大于8小时但小于11小时，甚至更有利地为约10小时。

有利地得到纯度大于90％、有利地为95％的式1化合物。

根据本发明第二方法的第二有利变化方案，所述有机溶剂是环状醚(尤其是二氧六环)，以及DMA、DMF或NMP。

环醚(二氧六环)或DMA、DMF、NMP/水/弱酸(乙酸)的体积比有利地为2～10/0.5～2//0.5～2，更特别是5/1/1。二氧六环或DMA、DMF、NMP/水/醋酸的体积比有利地为5/1/1。

有利地得到摩尔产率大于60％、更有利地大于65％、有利地等于70％的式1化合物。反应时间有利地大于4小时，但是小于10小时，甚至更有利地为约5～6小时。

因此，有利地得到纯度大于90％、有利地为95％的式1化合物。

在所研究的情况下，最终产物在反应介质中沉淀。通过本领域技术人员已知的任何技术在步骤b)中回收该产物，其中具体而言根据常规方法的简单的过滤和干燥就足够了。

所得的盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐形式的式1化合物是纯的，不需要额外的色谱纯化步骤。其可直接用于随后的合成步骤，从以经济和工业规模制备的观点看，显现出主要优点。

在根据本发明的第一或第二方法的范围内，通过在酸性介质中使式2的4’-去甲基表鬼臼毒素

式2

与式6的X-CH₂-C≡N的卤代乙腈反应有利地得到式3的4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素，其中X表示选自氯、溴和碘的卤原子。Ritter反应确保在反应完成时直接通过结晶提供4β-氯乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素，在反应完成时产率有利地大于80％、甚至更有利地大于90％。

该中间体专有地在4位碳上具有β立体化学。在该步骤解决了立体化学问题。该中间体的纯度使得其不经过随后的纯化而可用于裂解步骤，以提供式1的4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素。

使用硫酸通过普通的便宜的试剂氯乙腈有利地处理式2的4’-去甲基表鬼臼毒素(根据在专利FR 2 742 439中记载的方法而制备)。然后有利地得到产率为93％的4β-氯代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素。

一旦根据标准方法过滤和干燥，在使用纯冰醋酸(既不含水也不含任何其他有机溶剂，根据本发明的第一方法)的范围内，就可得到盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐形式的式1化合物，基于所用的4’-去甲基表鬼臼毒素(式2)的摩尔量，所述式1化合物的平均摩尔产率为86％，即经过2个步骤(从式2化合物到式3化合物，然后从式3化合物到式1化合物)。

具体实施方式

下列实施例显示所用的操作技术。

实施例1：4β-氯代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(式3)的制备。

在环境温度下将0.5mL浓硫酸滴加到在47.5mL(0.75摩尔)氯乙腈中的30g(0.075摩尔)4’-去甲基表鬼臼毒素的悬浮液中。将其在该温度下搅拌1h，溶解，然后观察到再沉淀。加入300mL的2-丙醇。过滤沉淀物并用200mL的2-丙醇和水冲洗以回到pH为7。在真空下在40℃下干燥所得的白色固体以得到32.9g式3的氯乙酰氨基化合物，或者摩尔产率为93％。

熔点F＝240℃。

质子的NMR分析：¹H RMN(DMSO)δ8,65(d，1H，J＝7Hz，NH)，8,26(s，1H，4′-OH)，6,78(s，1H，H₅)，6,54(s，1H，H₈)，6,24(s，2H，H_2′，H_6′)，5,99(d，2H，J＝11.3Hz，OCH₂O)，5,17(dd，1H，J＝4,56和7Hz，H₄)，4,51(d，1H，J＝5,2Hz，H₁)，4,29(t，1H，J＝8Hz，H_11a)，4,10(s，2H，CH₂Cl)，3,97(m，1H，H₃)，3,78(dd，1H，J＝8Hz和10Hz，H_11b)，3,63(s，6H，2xOCH₃)，3,15(dd，1H，J＝5,2和14Hz，H₂).

类似地，通过使用溴乙腈或碘乙腈，得到其他卤代乙酰胺(X＝Br、I)。

对比例：4-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(式1)的制备-使用乙醇：乙酸为5∶1的方法(根据Synthesis 2000，1709)

表1：编号1。

将在实施例1中得到的0.5g(1.05mmol)4β-氯代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素在2.5mL乙醇和0.5mL冰醋酸的混合物中的悬浮液在搅拌下升温到80℃。一次性加入0.12g(1.57mmol)硫脲。将其在该温度下搅拌10小时。通过薄层色谱(chromatographie en couche mince，CCM)分析反应介质显示仅有少于10％的所希望的产物4β-氨基-4’-去甲基表鬼臼毒素(式1)，存在不再反应的中间体异硫脲盐(X＝S-异硫脲盐)和降解产物。

实施例2：4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(式1)的制备-使用纯冰醋酸的方法-根据本发明的第一方法

表1：编号2。

将在实施例1中得到的17g(0.0358mol)4β-氯代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素在75mL冰醋酸中的悬浮液在搅拌下升温到80℃。一次性加入4.2g(0.0537mol)硫脲。将其在该温度下搅拌1小时30分钟，溶解，然后观察到再沉淀。热过滤反应介质，并用75mL冰醋酸和二异丙醚冲洗。在真空下在40℃下干燥所得的白色固体以得到14.6g盐酸盐形式的式1化合物，对应于摩尔产率为93％。

熔点F＞260℃。

质子的NMR分析：¹H RMN(DMSO)δ8,63(m，2H)，8,32(m，1H)，7,23(s，1H，H₅)，6,60(s，1H，H₈)，6,18(s，2H，H_2′，H_6′)，6,05(d，2H，J＝2,1Hz，OCH₂O)，4,73(d，1H，J＝4,5Hz，H₄)，4,56(d，1H，J＝5,2Hz，H₁)，4,34(m，2H，H_11a和H_11b)，3,65(dd，1H，J＝5,2Hz，H₂)，3,62(s，6H，2xOCH₃)，3,06(m，1H，H₃).

实施例3：4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(式1)的制备-使用乙醇和1N盐酸的方法-根据本发明的第二方法的第一变化方案的第一可替代方案。

表1：编号3。

将在实施例1中得到的0.5g(1.05mmol)4β-氯代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素在2.5mL乙醇和1mL 1N盐酸的混合物中的悬浮液在搅拌下升温到80℃。一次性加入0.12g(1.57mmol)硫脲。将其在该温度下搅拌9小时，溶解，然后观察到再沉淀。过滤冷却的反应介质，用乙醇和二异丙醚冲洗。在真空下在40℃下干燥所得的白色固体以得到0.4g盐酸盐形式的式1化合物，对应于摩尔产率为90％。

熔点F＞260℃。

实施例4：4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(式1)的制备-使用乙醇∶水∶乙酸(5∶1∶1)的方法-根据本发明的第二方法的第一变化方案的第二可替代方案。

表1：编号4。

将在实施例1中得到的0.5g(1.05mmol)4β-氯代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素在2.5mL乙醇、0.5mL水和0.5mL冰醋酸的混合物中的悬浮液在搅拌下升温到80℃。一次性加入0.12g(1.57mmol)硫脲。将其在该温度下搅拌10小时，溶解，然后观察到再沉淀。过滤冷却的反应介质，用乙醇和二异丙醚冲洗。在真空下在40℃下干燥所得的白色固体以得到0.27g盐酸盐形式的式1化合物，对应于摩尔产率为60％。

熔点F＞260℃。

实施例5：4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(式1)的制备-使用溶剂(DMA、二氧六环)/水/乙酸的方法-根据本发明的第二方法的第二变化方案。

表1：编号5。

将在实施例1中得到的0.5g(1.05mmol)4β-氯代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素在2.5mL二氧六环或DMA、0.5mL水和0.5mL冰醋酸的混合物中的悬浮液在搅拌下升温到80℃。一次性加入0.12g(1.57mmol)硫脲。将其在该温度下搅拌5～6小时，溶解，然后观察到再沉淀。过滤冷却的反应介质，用2-丙醇和二异丙醚冲洗。在真空下在40℃下干燥所得的白色固体以得到0.31g盐酸盐形式的式1化合物，对应于摩尔产率为70％。

熔点F＞260℃。

将对比例和实施例2～5的分析结果概括于下表1中：

编号	条件	反应时间	化合物1产率	纯度
					1	乙醇/乙酸(5/1)	10h	＜10％，未分离CCM评价	存在起始原料、反应中间体、降解产物
2	80℃的纯冰醋酸	2h	93％	＞95％
					3	乙醇/1N盐酸	9h	90％	95％
4	乙醇/水/乙酸(5/1/1)	10h	60％	95％
					5	溶剂：二氧六环或DMA/乙酸/水(5/1/1)	5-6h	70％	95％

表1表明了使用纯冰醋酸在80℃下用2h的短反应时间提供所希望的产物的主要优点，在高度令人满意的用于随后合成抗癌化合物的纯度状态下具有极好的产率。

Claims

1.一种合成式1的4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法，

式1

其特征在于所述方法包括如下连续步骤：

a)在不含其他溶剂的纯弱酸中，在高于环境温度的温度下使硫脲和式3的4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素反应，

式3

其中X表示选自氯、溴和碘的卤原子；

b)回收4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素。

2.权利要求1的方法，其特征在于所述X是氯。

3.权利要求1的方法，其特征在于所述纯弱酸是式5的R-COOH的羧酸，其中R表示氢或C₁-C₂的烷基。

4.权利要求1的方法，其特征在于所述纯弱酸是乙酸。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于在步骤a)中，将所述反应介质加热到60至100℃的温度。

6.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于在步骤a)中，在加入硫脲之前使4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素与所述纯弱酸接触。

7.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于步骤a)的反应时间是1到3小时。

8.一种合成式1的4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法，

式1

其特征在于所述方法包括如下连续步骤：

式3

其中X表示选自氯、溴和碘的卤原子；

ii)回收4β-氨基-4’-去甲基表鬼臼毒素。

9.权利要求8的方法，其特征在于所述X是氯。

10.权利要求8的方法，其特征在于在步骤i)中，将所述反应介质加热到60至100℃的温度。

11.权利要求8-10中任一项的方法，其特征在于在步骤i)中，在加入硫脲之前使4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素与酸、水和有机溶剂的混合物接触。

12.权利要求8-10中任一项的方法，其特征在于所述有机溶剂是水溶性的有机溶剂。

13.权利要求8-10中任一项的方法，其特征在于所述有机溶剂选自环醚、醇以及N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。

14.权利要求8-10中任一项的方法，其特征在于所述有机溶剂是二氧六环。

15.权利要求8-10中任一项的方法，其特征在于所述溶剂是乙醇。

16.权利要求15的方法，其特征在于所述酸是强酸。

17.权利要求15的方法，其特征在于所述酸选自盐酸、硫酸和磷酸。

18.权利要求8-10中任一项的方法，其特征在于所述酸是弱酸。

19.权利要求18的方法，其特征在于所述酸是式5的R-COOH的羧酸，其中R表示氢、C₁-C₂的烷基。

20.权利要求18的方法，其特征在于所述酸是乙酸。

21.权利要求20的方法，其特征在于所述有机溶剂/水/乙酸的体积比是5/1/1，其中所述有机溶剂选自乙醇或二氧六环或N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。

22.权利要求1-4和8-10中任一项的方法，其特征在于4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素和硫脲之间的摩尔比是0.5～1。

23.权利要求1-4和8-10中任一项的方法，其特征在于通过在酸介质中使式2的4’-去甲基表鬼臼毒素

式2

与式6的X-CH₂-C≡N的卤代乙腈反应得到式3的4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素，其中X表示选自氯、溴和碘的卤原子。