HK1112229B - Novel 4-cyano, 4-amino, and 4-aminomethyl derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyridines, pyrazolo[1,5-c]pyrimidines and 2h-indazole compounds and 5-cyano, 5-amino, and 5-aminomethyl derivatives of imidazo[1,2-a]pyridines, and imidazo[1,5-a]pyrazines compounds as cyclin dependent kinase inhi - Google Patents

Claims (33)

1. Un composé représenté par la formule structurelle: ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable en dérivant, formule dans laquelle:

   - X est C ou N;

   - Y est choisi dans le groupe consistant en: CN, NH₂, et CH₂NH₂;

   - R¹ est choisi dans le groupe consistant en l'atome d'hydrogène, les halogènes, R⁹, NH₂, CN, les radicaux alkyl, alkényl, alkynyl, aryl, hétéroaryl, CF₃. hétérocyclylalkyl, arylalkyl, hétéroarylalkyl, hétérocyclyalkylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, C(O)OR⁴, alkyl substitués par 1 à 6 groupes R⁹, qui peuvent être identiques ou différents, et qui sont choisis, indépendamment les uns des autres, parmi les substituants R⁹ de la liste suivante: où le radical aryl dans les définitions précitées de R¹ peut être non substitué ou éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, qui peuvent être identiques ou différents, chacun de ces substituants étant, indépendamment l'un de l'autre, choisi dans le groupe consistant en les halogènes, CN, NH₂, -OR⁵, SR⁵, -CH₂OR⁵, -C(O)R⁵, -SO₃H, -S(O₂)R⁶,- S(O₂)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -CF₃, et -OCF₃ ;

   - R² est choisi dans le groupe consistant en l'atome d'hydrogène, les halogènes, -NR⁵R⁶, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁶, les radicaux alkyl, alkényl, Alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hétérocyclyl, hétérocyclylalkyl, hétéroaryl, où chacun desdits radicaux alkyl, alkényl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hétérocyclylalkyl, hétéroaryl et hétéroarylalkyl peut être choisi pour R² et des groupes hétérocyclyl dont les structures sont montrées immédiatement ci-dessus pour R², peut être non substitué ou éventuellement substitué, indépendamment l'un de l'autre, par un ou plusieurs substituants, qui peuvent être identiques ou différents, chacun de ces substituants étant, indépendamment l'un de l'autre, choisi dans le groupe consistant en les halogènes, les radicaux alkyl, alkényl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, CF₃, CN, -OCF₃, -(CR⁴R⁵)_nOR⁵, -OR⁵, -R⁵OR⁵,-NR⁵R⁶, $-(CR⁴R⁵)_nNR⁵R₆, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶,-N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ et -N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶;

   - R³ est choisi dans le groupe consistant en les groupes amino, alkylamino, cycloalkylamino, arylalkylamino, hétéroarylamino, hétéroarylalkylamino, hydroxyalkylamino, hétéro-cycloalkylalkylamino, où chacun desdits groupes amino, alkylamino, cycloalkylamino, arylalkylamino, hétéroarylamino, hétéroarylalkylamino, hydroxyalkylamino, et hétéro-cycloalkylalkylamino peut être non substitué ou éventuellement substitué, indépendamment l'un de l'autre, par un ou plusieurs substituants, qui peuvent être identiques ou différents, chacun de ces substituants étant, indépendamment l'un de l'autre, choisi dans le groupe consistant en les halogènes, les radicaux alkyl, aryl, hétéroaryl, cycloalkyl, hétérocycloalkyl, hétéroarylalkyl, hétérocycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -C(R⁴R⁵)_nOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R⁶, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ et -N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶;

   - R⁴ est l'atome d'hydrogène, un halogène, CN ou alkyl;

   - R⁵ est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyl;

   - R⁶ est choisi dans le groupe consistant en l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, hétérocycloalkyl, hétéroaryl, et hétéroarylalkyl, où chacun desdits radicaux alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, hétérocyclolalkyl, hétéroaryl et hétéroarylalkyl peut être non substitué ou éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, qui peuvent être identiques ou différents, chacun de ces substituants étant, indépendamment l'un de l'autre, choisi dans le groupe consistant en les halogènes, les radicaux alkyl, aryl, cycloalkyl, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵ -NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_nOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -SO₃H, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰ -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ et -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

   - R¹⁰ est choisi dans le groupe consistant en l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, hétérocycloalkyl, hétéroaryl et hétéroarylalkyl, où chacun desdits radicaux alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, hétérocycloalkyl, hétéroaryl et hétéroarylalkyl peut être non substitué ou éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, qui peuvent être identiques ou différents, chacun de ces substituants étant, indépendamment l'un de l'autre, choisi dans le groupe consistant en les halogènes, les radicaux alkyl, aryl, cycloalkyl, -CF₃, -OCF₃, -CN, -OR⁵,-NR⁴R⁵, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_nOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -C(O)R⁵, -SO₃H, -SR⁵, - S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁴R⁵, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ et -N(R⁵)C(O)NR⁴R⁵;

   (i) R⁵ et R¹⁰ dans le groupe -NR⁵R¹⁰, ou

   (ii) R⁵ et R⁶ dans le groupe NR⁵R⁶,

   pouvant éventuellement être reliés entre eux pour former un groupe cycloalkyl ou hétérocycloalkyl, chacun desdits groupes cycloalkyl ou hétérocycloalkyl étant non substitué ou éventuellement substitué, indépendamment l'un de l'autre, par un ou plusieurs groupes R⁹;

   - R⁷ est choisi dans le groupe consistant en les radicaux alkyl, cycloalkyl, aryl, hétérocycloalkyl, hétéroaryl, arylalkyl et hétéroarylalkyl, où chacun desdits radicaux alkyl, cycloalkyl, aryl, hétérocycloalkyl, hétéroaryl, arylalkyl et hétéroarylalkyl choisi pour R⁷ peut être non substitué ou éventuellement substitué, indépendamment l'un de l'autre, par un ou plusieurs substituants, qui peuvent être identiques ou différents, chacun de ces substituants étant, indépendamment l'un de l'autre, choisi dans le groupe consistant en les halogènes, les radicaux alkyl, aryl, cycloalkyl, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -CH₂OR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁵, -SR¹⁰, -S(O₂)R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R¹⁰, -N(R⁵)C(O)R¹⁰ et -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

   - R⁸ est choisi dans le groupe consistant en R⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -CH₂OR⁴, -C(O)OR⁶, -C(O)R⁷ et -S(O₂)R⁷;

   - R⁹ est choisi dans le groupe consistant en les halogènes, -CN, -NR⁵R⁶, -(CH₂)_nOR⁴, -C(O₂)R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -OR⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R⁶, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ et -N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶;

   - m est 0 à 4; et

   - n est 1 à 4, où, sauf indications contraires, chacun des radicaux aryl, hétéroaryl, cycloalkyl et hétérocyclyl dans les définitions précitées peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants consistant en un système cyclique, qui sont identiques ou différents, chacun d'entre eux étant, indépendamment l'un de l'autre, choisi dans le groupe consistant en les radicaux aryl, hétéroaryl, aralkyl, alkylaryl, hétéroaralkyl, alkylhétéroaryl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halo, nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, hétéroarylsulfonyl, alkylthio, arylthio, hétéroarylthio, aralkylthio, hétéroaralkylthio, cycloalkyl, hétérocyclyl, Y₁Y₂N-, Y₁Y₂N-alkyl-, Y₁Y₂NC(O)- et Y₁Y₂NSO₂-, où Y₁ et Y₂ sont identiques ou différents et sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe consistant en l'atome d hydrogène et les radicaux alkyl, aryl et aralkyl.
2. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R¹ est F, Cl, Br, CF₃, CN, un radical alkyl inférieur, un cycloalkyl ou -(CH₂)_nOR⁶.
3. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R² est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyl inférieur ou cycloalkyl, -C( O)OR⁴, aryl, hétéroaryl, cycloalkylalkyl où lesdits radicaux alkyl inférieur, aryl, cycloalkyl, hétéroaryl, et hétérocyclyl définis ci-dessus pour R² sont non substitués ou éventuellement substitués, indépendamment l'un de l'autre, par un ou plusieurs substituants, qui peuvent être identiques ou différents, chacun de ces substituants étant, indépendamment l'un dé l'autre, choisi dans le groupe consistant en les halogènes, CF₃, alkyl inférieur, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH et CN.
4. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R⁴ est H ou CN.
5. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R³ est choisi dans le groupe consistant en (pyridin-3-ylméthyl)-amino, (pyridin-2-ylméthyl)-amino, (pyridin-4-ylméthyl)-amino, isopropylamino, phénylamino, benzylamino, pyridin-3-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyridin-4-ylamino, 2-amino-éthanol et 1-amino-éthanol.
6. Le composé selon la revendication 1, dans lequel Y est choisi dans le groupe consistant en CN, NH₂, et CH₂NH₂.
7. Le composé selon la revendication 1, dans lequel Y est CN.
8. Le composé selon la revendication 1, dans lequel Y est NH₂.
9. Le composé selon la revendication 1, dans lequel Y est CH₂NH₂.
10. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R³ est un groupe (pyridin-3-ylméthyl)-amino.
11. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R³ est un groupe (pyridin-2-ylméthyl)-amino.
12. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R³ est un groupe (pyridin-4-ylméthyl)-amino.
13. Le composé selon la revendication 2, dans lequel R¹ est Br.
14. Le composé selon la revendication 2, dans lequel R¹ est Cl.
15. Le composé selon la revendication 2, dans lequel R¹ est isopropyl ou éthyl.
16. Le composé selon la revendication 2, dans lequel R¹ est -CH₂OH ou -CH₂OCH₃.
17. Le composé selon la revendication 2, dans lequel R¹ est CN.
18. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R² est un alkyl inférieur, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, -NR⁵R⁶
19. Le composé selon la revendication 18, dans lequel R² est
20. Le composé selon la revendication 18, dans lequel R² est un radical phényl non substitué ou un radical phényl substitué par un ou plusieurs substituants choisi dans le groupe consistant en F, Br, CI, OMe, CH₃ et CF₃.
21. Le composé selon la revendication 18, dans lequel R² est le radical cyclohexylméthyl.
22. Le composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe consistant en: ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable en dérivant.
23. Le composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe consistant en : ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable en dérivant.
24. Un composé selon une quelconque des revendications 1 à 23, pour une utilisation en tant que médicament.
25. Utilisation d'un composé selon une quelconque des revendications 1 à 23, pour la fabrication d'un médicament pour inhiber une ou plusieurs kinases dépendantes de la cycline.
26. Utilisation d'un composé selon une quelconque des revendications 1 à 23, pour la fabrication d'un médicament pour traiter une ou plusieurs affections associées à une kinase dépendante de la cycline.
27. L'utilisation selon la revendication 25, dans laquelle la kinase dépendante de la cycline est CDK2.
28. L'utilisation selon la revendication 26 dans laquelle ladite affection est l'une de celle de la liste consistant en le cancer de la vessie, du sein, du côlon, du rein, du foie, des poumons, cancer bronchique à petites cellules, de l'oesophage, vésicule biliaire, des ovaires, du pancréas, de l'estomac, du cerveau, de la thyroïde, de la prostate et de la peau, carcinome malpighien ; la leucémie, la leucémie lymphocytique aigu, la leucémie lymphoblastique aigu, lymphome B, lymphome T, le lymphome de Hodgkins, lymphome malin non hodgkinien, leucémie à tricholeucocytes, le lymphome de Burkett; la leucémie myéloïde aiguë et chronique, le syndrome myélodysplasique, la leucémie promyélocytique, le fibrosarcome, le rhabdomyosarcome; l'astrocytome, le neuroblastome, le gliome et les schwannomes; les mélanomes, séminomes, les tératocarcinomes, les ostéosarcomes, xenoderoma pigmentosum, kératoctanthome, le cancer thyroïdien folliculaire et le sarcome de Kaposi.
29. L'utilisation selon la revendication 26, dans laquelle le médicament est sous une forme convenant à une administration à un mammifère nécessitant un tel traitement, et contient :

    - une quantité d'un premier composé qui consiste en un composé selon une quelconque des revendications 1 à 23 ou en un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable en dérivant; et

    - une quantité d'au moins un second composé, lequel second composé étant un agent anti-cancéreux; les quantités du premier composé et du second composé employées conduisant à l'effet thérapeutique recherché.
30. L'utilisation selon la revendication 29, dans laquelle le médicament est sous une forme convenant pour une administration impliquant une thérapie radiologique.
31. L'utilisation selon la revendication 29, dans laquelle ledit agent anti-cancéreux est choisi dans le groupe consistant en les agents cytostatiques, cisplatine, doxorubicine, taxotére, taxol, étoposide, irinotecan (CPT-11), camptostar, topotécan, paclitaxel, docétaxel, épothilone, tamoxifène, 5-fluorouracil, méthoxtréxate, 5-fluorouracil, témozolomide, cyclophosphamide, 4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-ehloro-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridin-11-yl-]-1-pipéridinyl]-2-oxoéthyl]-1-pipéridinecarboxamide, zarnestra® (tipifarnib), L778,123 (un inhibiteur de farnesyl protéine transférase), BMS 214662 (un inhibiteur de farnesyl protéine transférase), iressa, tarceva, des anticorps de EGFR, gleevec, intron, ara-C, adriamycine, cytoxan, gémcitabine, moutarde d'uracil, chlorméthine, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, pipobroman, triéthylènemélamine, triéthylenethiophosphoramine, busulfane, carmustine, lomustine, streptozocine, dacarbazine, floxuridine, cytarabine, 6-metcaptopurine, 6-thioguanine, phosphate de fludarabine, oxaliplatine, leucovirine, oxaliplatine, pentostatine, vinblastine, vincristine, vindésine, bléomycine, dactinomycine, daunorubicine, doxorubicine, épirubicine, idarubicine, mithramycine, déoxycoformycine, mitomycin-c, L-asparaginase, téniposide 17 α-éthinylestradiol, diéthylstilbestrol, testostérone, prédnisone, fluoxymestérone, propionate de dromostanolone, testolactone, mégestrolacetate, méthylprednisolone, méthyltestosterone, prednisolone, triamcinolone, chlorotrianisène, hydroxyprogesterone, aminoglutéthimide, estramustine, acétate de médroxyprogésterone, leuprolide, flutamide, torémifene, goséreline, cisplatine, carboplatine, hydroxyurée, amsacrine, procarbazine, mitotane, mitoxantrone, lévamisole, navelbène, anastrazole, letrazole, capécitabine, reloxafine, droloxafine et hexaméthylmélamine
32. Une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon une quelconque des revendications 1 à 23 en association avec au moins un support pharmaceutiquement acceptable.
33. La composition pharmaceutique selon la revendication 32, comprenant en outre un ou plusieurs agents anti-cancéreux choisis dans le groupe consistant en les agents cytostatiques, cisplatine, doxorubicine, taxotère, taxol, étoposide, irinotécan (pour CPT-11), camptostar, topotécan, paclitaxel, docétaxel, épothilone, tamoxifène, 5-fluorouracil, méthoxtrexate, 5-fluorouracil, témozolomide, cyclophosphamide, 4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridin-11-yl-]-1-pipéridinyl]-2-oxoéthyl]-1-pipéridinecarboxamide, Zanestra® tipifarnib, L778,123 (un inhibiteur de farnésyl protéine transférase), BMS 214662 (un inhibiteur de farnésyl protéine transférase), iressa, tarceva, anticorps de EGFR, gleevec, intron, ara-C, adriamycine, cytoxane, gémcitabine, moutarde d'uracil, chlorméthine, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, pipobroman, triéthylénemélamine, triéthylènethiophosphoramine, busulfan, carmustine, lomustine, streptozocine, dacarbazine, floxuridine, cytarabine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, phosphate de fludarabine, pentostatine, vinblastine, vincristine, vindésine, bléomycine, dactinomycine, daunorubicine, doxorubicine, épirubicine, idarubicine, mithramycine, déoxycoformycine, mitomycin-C, 1-asparaginase, téniposide 17 α-éthinylestradiol, diéthylstilbestrol, testostérone, prédnisone, fluoxymestérone, propionate de dromostanolone, testolactone. mégestrolacetate, méthylprednisolone, méthyltestosterone, prednisolone, triamcinolone, chlorotrianisène, hydroxyprogestérone, aminoglutéthimide, estramustine, acétate de medroxyprogestérone, leuprolide, flutamide, torémifene, goséreline, cisplatine, carboplatine, hydroxyurée, amsacrine, procarbazine, mitotane, mitoxantrone, lévamisole, navelbène, anastrazole, letrazole, capécitabine, reloxafine, droloxafine et hexaméthylmélamine.