HK1111685A - 嘧啶-5-羧酸酯的制备方法 - Google Patents

Description

嘧啶-5-羧酸酯的制备方法

发明领域

本发明涉及下面结构式(I)表示的嘧啶-5-羧酸酯的制备方法，

式中，R是C_1-4烷基，R¹是C_1-4烷基、三氟甲基或任选取代的苯基，R²是氢或C_1-4烷基，X是羟基、氯或溴；或者所述嘧啶-5-羧酸酯但其式中X为羟基的水合物的制备方法。本发明还涉及为新颖化合物的所述水合物。

在此和以下描述中，应理解，C_1-4烷基指具有1-4个碳原子的任何直链或支链烷基，具体是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。苯基可以被不会影响所述反应的任何取代基取代。具体地，苯基可以被1-5个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，并选自C_1-4烷基、卤素、C_1-4烷氧基等。

结构式I的化合物，特别是式I中的R¹是三氟甲基且R²是氢的化合物是有用的中间体，例如，可用于制备杀真菌剂(EP-A-0 569 912)和抗炎化合物(US-A-5852 028)。

背景技术

合成2-羟基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(I，R＝Et，R¹＝CF₃，R²＝H，X＝OH)的已知方法包括使4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯反应，产生2-乙氧基亚甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，并使该乙氧基亚甲基化合物与脲反应，然后对该中间体脲基亚甲基化合物水解(M.S.S.Palanki等，J.Med.Chem.2000，43，3995-4004；US-A-5 852 028；参见EP-A-0 569 912)。这种三个步骤的方法存在的缺点是在第一步骤需要激烈的反应条件(乙酸酐，120-140℃)，并且总过程花费较长时间。

也可以将三氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸乙酯和脲的反应合并在一个步骤(E.D.Bergmann等，J.Chem.Soc.Abstr.1959，3278-3285；Chem.Abstr.1960，54，6736i-6738i)。但是，其产率中等，并且脲基亚甲基化合物在进行环化反应之前必须进行分离。

还已知，可以用三氯氧化磷使2-羟基嘧啶-5-羧酸酯转化为2-氯化合物(US-A-5 852 028)。这种反应的缺点是产生大量的磷酸酯(盐)废物。

发明内容

本发明的目的是提供制备结构式I的嘧啶-5-羧酸酯另一种简便的方法，该方法适合于工业规模的生产。

已经发现，在相对温和的条件下，不必分离任何中间体，可以在单罐反应(one-pot reaction)中合成2-羟基嘧啶-5-羧酸酯。

根据本发明，通过以下步骤的方法制备结构式(I)的嘧啶-5-羧酸酯：

式中，R是C_1-4烷基，R¹是C_1-4烷基或三氟甲基，R²是氢或C_1-4烷基，X是羟基、氯或溴；

(i)使下面结构式(II)的3-氧代烷酸酯与脲和下面结构式(III)的原酸酯反应，产生下面结构式(IV)的2-酰基-3-脲基丙烯酸酯；

式中，R和R¹按照上面定义，

                         R²C(OR)₃              (III)，

式中，R和R²按照上面定义，

式中，R、R¹和R²按照上面定义，

(ii)使所述2-酰基-3-脲基丙烯酸酯(IV)反应，产生下面结构式(I)的2-羟基嘧啶-5-羧酸酯，

式中，R按照上面定义，和任选的，

(iii)使所述2-羟基嘧啶-5-羧酸酯转化为相应的氯化合物或溴化合物(I，X＝Cl，Br)，因而可以在单罐反应中进行步骤(i)和步骤(ii)，而不必分离任何中间体。

已经发现，依据操作条件和取代基R¹和R²的特性，2-羟基嘧啶-5-羧酸酯可以形成下面结构式(Ia)的水合物，或其互变体，

式中，R、R¹和R²按照上面定义。

环化步骤(ii)可以在强碱，优选下面式(V)的碱金属烷氧化物存在下进行，

                        M-OR               (V)

式中，M是碱金属，R按照上面定义。

然而，已经发现，环化步骤(ii)中并不强制存在碱，并且两个反应步骤(i)和(ii)不仅可以在单罐反应中进行，而且可以在相同过程步骤中，不必加入碱，通过简便加热起始原料(II)、(III)和脲的混合物达到足够的时间，可以进行这两个反应步骤。

在优选的实施方式中，3-氧代烷酸酯(II)、原酸酯(III)和存在时的烷氧化物(V)，以及中间体(IV)和产物(I)中的R都是乙基。

在另一个优选的实施方式中，3-氧代烷酸酯(II)中的R¹是三氟甲基，即3-氧代烷酸酯是三氟乙酰乙酸酯，因此产生4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(I)。

优选的是，原酸酯(III)，以及结果产生的2-酰基-3-脲基丙烯酸酯(IV)和嘧啶-5-羧酸酯(I)中的R²是氢，即原酸酯是原甲酸酯。

作为存在时的碱金属烷氧化物(V)的碱金属M，可以使用任何碱金属，即，锂、钠、钾、鉫或铯。碱金属优选钠。

2-羟基嘧啶-5-羧酸酯转化为2-氯-或2-溴-嘧啶-5-羧酸酯的反应可以采用本领域已知的将2-羟基-嘧啶转化为2-卤代嘧啶的方法进行。

作为嘧啶-5-羧酸酯，优选其中X是氯的化合物。将2-羟基嘧啶-5-羧酸酯转化为2-氯嘧啶-5-羧酸酯优选使用三氯氧化磷或亚硫酰氯进行，特别优选使用亚硫酰氯在N，N-二甲基甲酰胺存在下进行。

本发明方法的反应步骤(i)和(ii)可以在其沸点为预期反应温度或高于预期反应温度的任何惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂例如是像甲苯的芳烃，或者是像四氢呋喃的醚类。甚至可以不使用任何溶剂，特别是因为在反应步骤(i)中形成三摩尔的醇(ROH)的副产物。

在优选的实施方式中，反应步骤(i)和(ii)可以在使用式R-OH的醇作为溶剂条件下进行，该式中R是与3-氧代烷酸酯(II)、原酸酯(III)和碱金属醇盐(V)中相同的C_1-4烷基。

作为卤化步骤(iii)中的溶剂，可以使用在反应条件下为惰性的任何溶剂。优选芳烃溶剂如甲苯，或者卤代烃如二氯甲烷或氯仿。

对反应温度要求并不严格，步骤(i)优选在60-100℃范围，如果使用碱，步骤(ii)优选在0-50℃范围，而步骤(iii)优选在60-110℃范围。

反应时间取决于反应温度和起始原料的反应性。

如上所述，2-羟基嘧啶-5-羧酸酯可以形成水合物，如上面结构式Ia所示的那些。是否形成水合物主要取决于取代基R¹和R²的特性以及操作条件。这些水合物可以是几种互变体形式，结构式Ia代表了与观察的NMR数据最一致的互变体。

结构式Ia的R是C_1-4烷基，R¹是三氟甲基，R²是氢或C_1-4烷基时的4-羟基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸酯是新颖的化合物，也是本发明的目的化合物。特别优选其中R是甲基或乙基且R²是氢的那些4-羟基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸酯。

由下面非限制性的实施例说明本发明。

实施例1

2-羟基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯

(I，R＝Et，R¹＝CF₃，R²＝H，X＝OH)

在氮气氛下，将脲(2.9g，0.05摩尔)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(8.9g，0.05摩尔)和原甲酸三乙酯(7.9g，0.05摩尔)溶解在乙醇(10mL)中，加热该溶液至80℃保持4小时。然后，将反应混合物冷却至20℃，在同样温度下，15分钟内，搅拌条件下加入乙醇钠溶液(21重量％的乙醇溶液，16.9g，0.05摩尔)。搅拌该反应混合物2小时，然后在20-30℃下加入水(75mL)和乙酸(2mL)。产生的浆液进行过滤，滤饼用水洗涤(20mL)，于45℃干燥。

产率：8.2g(72％)，白色固体

¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)：δ＝8.69(s，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。

¹³C NMR(100MHz，(CD₃)₂SO)：δ＝161.4，158.7(q，J＝35Hz)，155.5，154.7，119.2(q，J＝278Hz)，105.7，61.3，13.7。

实施例2

2-羟基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯水合物

(4-羟基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯-Ia，R＝Et，R¹＝CF₃，R²＝H)

在氮气氛下，将脲(1.63kg，27.1摩尔)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(5.00kg，27.1摩尔)和原甲酸三乙酯(4.43kg，29.9摩尔)溶解在乙醇(5.0L)中，加热该溶液至80℃保持5小时。然后，将反应混合物冷却至20℃，在同样温度下，1-2小时内，搅拌条件下加入乙醇钠溶液(21重量％的乙醇溶液，9.68kg，29.9摩尔)。再搅拌该反应混合物1小时，然后在20-30℃，加入盐酸(33重量％，4.50kg，40.7摩尔)和水(15.0L)的混合物。产生的浆液进行过滤，滤饼用水洗涤(24L)，于50℃干燥15小时。

产率：4.98kg(72％)，白色固体

¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)：δ＝9.90(d，J＝5.1Hz，1H，NH)，8.42(s，1H，NH)，7.49(d，J＝6.1Hz，1H)，7.39(s，1H，OH)，4.16-4.06(m，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。

¹³C NMR(100MHz，(CD₃)₂SO)：δ＝163.6，149.4，140.7，123.5(q，J＝290Hz)，97.6，81.6(q，J＝34Hz)，59.5，14.0。

实施例3

2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯

(I，R＝Et，R¹＝CF₃，R²＝H，X＝Cl)

将2-羟基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯水合物(3.00kg，11.8摩尔；按照实施例2制备)溶解在甲苯(15L)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.46kg，6.4摩尔)和亚硫酰氯(3.78kg，31.8摩尔)。搅拌条件下加热该混合物至70℃保持1小时，然后冷却至室温。加入水(9L)，混合物温热至40℃。分离有机相，并再次于40℃用水(9L)处理后进行分离。减压(120→20毫巴，40→60℃)下蒸馏除去溶剂和N，N-二甲基甲酰胺，在100℃/5毫巴下蒸馏得残余物(3.4kg)。

产率：2.66kg(88％)，无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝9.16(s，IH)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝163.1，162.7，162.3，155.6(q，J＝38Hz)，123.2，119.5(q，J＝277Hz)，63.5，13.9。

实施例4

2-羟基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯

(I，R＝Me，R¹＝CF₃，R²＝H，X＝OH)

在氮气氛下，将脲(14.1g，0.24摩尔)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸甲酯(40.0g，0.24摩尔)和原甲酸三甲酯(27.5g，0.26摩尔)溶解在甲醇(35mL)中，加热该溶液至65℃保持20小时。然后，将反应混合物冷却至20℃，在同样温度下，搅拌条件下加入甲醇钠(22.0g，0.41摩尔)和甲醇(25mL)。搅拌该反应混合物12小时，然后在20-30℃，加入水(100mL)和乙酸(50mL)。产生的浆液进行过滤，滤饼用水洗涤(80mL)，于50℃干燥。

产率：24.9g(48％)白色固体

¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)：δ＝13.30(br s，IH，OH)，8.71(s，IH)，3.81(s，3H)。¹³CNMR(100MHz，(CD₃)₂SO)：δ＝161.8，159.0(q，J＝36Hz)，155.6，154.6，119.2(q，J＝278Hz)，105.4，52.4。

实施例5

2-羟基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯水合物

(4-羟基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸甲酯-Ia，R＝Me，R¹＝CF₃，R²＝H)

在氮气氛下，将脲(12.0g，0.20摩尔)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸甲酯(33.5g，0.20摩尔)和原甲酸三甲酯(23.3g，0.22摩尔)溶解在甲醇(35mL)中，加热该溶液至65℃保持15小时。然后，将反应混合物冷却至20℃，在同样温度下，搅拌条件下加入甲醇钠(21重量％的甲醇溶液，59.3g，0.23摩尔)。搅拌该反应混合物20小时，然后在20-30℃，缓慢加入盐酸(37重量％，21.7g，0.22摩尔)和水(136mL)的混合物。产生的浆液进行过滤，滤饼用水洗涤(136mL)，于50℃干燥。

产率：17.5g(37％)，白色固体

¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)：δ＝9.89(d，J＝5.1Hz，1H，NH)，8.44(s，1H，NH)，7.50(d，J＝6.0Hz，1H)，7.42(s，1H，OH)，3.64(s，3H)。

¹³C NMR(100MHz，(CD₃)₂SO)：δ＝164.0，149.5，141.0，123.5(q，J＝290Hz)，97.4，81.6(q，J＝34Hz)，51.1。

实施例6

2-羟基-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯

(I，R＝Et，R¹＝Me，R²＝H，X＝OH)

在氮气氛下，加热脲(15.7g，0.26摩尔)、3-氧代丁酸乙酯(34.0g，0.26摩尔)和原甲酸三乙酯(23.3g，0.22摩尔)至80℃保持28小时，同时蒸馏除去乙醇。然后，将反应混合物冷却至20℃，在同样温度下，1小时内，搅拌条件下加乙醇(100mL)和乙醇钠溶液(21重量％的乙醇溶液，127.0g，0.39摩尔)。加热该反应混合物至80℃并搅拌2小时。然后，冷却该反应混合物至20℃，随后在20-30℃，加入水(136mL)和乙酸(19mL)。产生的浆液进行过滤，滤饼用水洗涤(172mL)，于50℃干燥。

产率：23.1g(48％)灰白色固体

¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)：δ＝8.72(s，1IH)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。

¹³C NMR(100MHZ，(CD₃)₂SO)：δ＝167.3，163.6，162.1，156.6，105.9，60.1，21.0，14.0。

实施例7

2-羟基-4-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯

(I，R＝Et，R¹＝Me，R²＝H，X＝OH)

在氮气氛下，加热脲(7.8g，0.13摩尔)、苯甲酰基乙酸乙酯(25.0g，0.13摩尔)和原甲酸三乙酯(23.3g，0.16摩尔)至80℃保持20小时，同时蒸馏除去乙醇。然后，将反应混合物冷却至20℃，在同样温度下，1小时内，搅拌条件下加入乙醇(150mL)和乙醇钠溶液(21重量％的乙醇溶液，63.2g，0.20摩尔)。加热该反应混合物至80℃并搅拌2小时。然后，冷却该反应混合物至20℃，随后在20-30℃，加入水(80mL)和乙酸(20mL)。形成的溶液用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机相蒸发并通过SiO₂上的色谱进行纯化。

产率：6.3g(27％)，灰白色固体

¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)：δ＝12.50(br s，1H，OH)，8.61(s，1H)，7.52-7.42(m，5H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，1.01(t，J＝7.1Hz，3H)。

¹³C NMR(100MHz，(CD₃)₂SO)：δ＝163.7，155.2，130.0，128.1，127.7，107.3，60.4，13.5。

实施例8

2-羟基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯水合物

(4-羟基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸甲酯-Ia，R＝Me，R¹＝CF₃，R²＝H)

在氮气氛下，加热脲(8.8g，0.15摩尔)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸甲酯(25.0g，0.15摩尔)和原甲酸三甲酯(17.2g，0.16摩尔)至65℃保持5小时。然后，将反应混合物冷却至0℃。产生的浆液进行过滤，滤饼用甲醇洗涤(100mL)，于50℃干燥。

产率：12.8g(36％)，白色固体

NMR：参见实施例5。

实施例9

2-羟基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯水合物

(4-羟基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯-Ia，R＝Et，R¹＝CF₃，R²＝H)

在氮气氛下，加热脲(13.1kg，217.0摩尔)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(39.9kg，216.3摩尔)和原甲酸三乙酯(35.4kg，239.1摩尔)至80℃保持5小时。然后，将反应混合物冷却至0℃。产生的浆液进行过滤，滤饼用乙醇洗涤(40L)，于50℃干燥15小时。

产率：40.1kg(73％)，白色固体

NMR：参见实施例2。

实施例10

2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯

(I，R＝Et，R¹＝CF₃，R²＝H，X＝Cl)

将2-羟基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2.0g，0.01摩尔)溶解在甲苯(20mL)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.31g，大约0.004摩尔)和亚硫酰氯(5.05g，0.04摩尔)。搅拌条件下加热该混合物至70℃保持2小时，然后冷却至室温。溶液用水(3×20mL)洗涤。减压(120→30毫巴，45℃)蒸馏除去溶剂和N，N-二甲基甲酰胺，产生粗产物，为黄色油状物(2.3g)。

Claims (12)

1.结构式(I)的嘧啶-5-羧酸酯的制备方法，

式中，

R是C_1-4烷基，

R¹是C_1-4烷基、三氟甲基或任选取代的苯基，

R²是氢或C_1-4烷基，

X是羟基、氯或溴；

或者，如果X是羟基，则为所述嘧啶-5-羧酸酯的水合物，

所述方法包括以下步骤：

(i)使结构式(II)的3-氧代烷酸酯与脲和式(III)的原酸酯反应，产生结构式(IV)的2-酰基-3-脲基丙烯酸酯，

式中，R和R¹按照上面定义，

R²C(OR)₃                 (III)，

式中，R和R²按照上面定义，

式中，R、R¹和R²按照上面定义；

(ii)使所述2-酰基-3-脲基丙烯酸酯(IV)反应，产生结构式(I)的2-羟基嘧啶-5-羧酸酯或其水合物，

式中，R、R¹和R²按照上面定义，和任选的

(iii)将所述2-羟基嘧啶-5-羧酸酯或其水合物转化为相应的氯代或溴代的化合物(I，X＝Cl，Br)，其特征在于，步骤(i)和步骤(ii)是在单罐反应中进行的，不必分离任何中间体。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)是在下式的碱金属醇盐存在下进行的，

                       M-OR(V)，

式中，M是碱金属，R按照上面定义。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)在没有加入碱的条件下进行。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，R是乙基。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，R¹是三氟甲基。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，R²是氢。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，X是氯。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(iii)的转化反应是用三氯氧化磷或亚硫酰氯进行的。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(iii)的转化反应是用亚硫酰氯在N，N-二甲基甲酰胺存在下进行的。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(i)和(ii)是在式R-OH的醇作为溶剂下进行的，R-OH中的R按照权利要求1定义。

11.下面结构式的4-羟基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸酯，或其互变体，

式中，R是C_1-4烷基，R²是氢或C_1-4烷基。

12.如权利要求11所述的4-羟基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸酯，其特征在于，R是甲基或乙基，R²是氢。