HK1111681B - Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor - Google Patents

Claims (22)

1. Composé de formule (I) dans laquelle

   n vaut 0, 1 ou 2 ;

   G représente CH₂ ou CHR³;

   R¹ représente H, C₁-C₆-alkyle, C₁-C₆-alkyle substitué par C₃-C₆-cycloalkyle, C₁-C₆- hydroxyalkyle, C₁-C₆-fluoroalkyle, C₃-C₆- cycloalkyle, C₃-C₆-fluorocycloalkyle, C₃-C₆- alcényle, C₃-C₆-fluoroalcényle, formyle, acétyle ou propionyle ;

   R², R³ et R⁴ représentent, indépendamment les uns des autres, H, méthyle, fluorométhyle, difluorométhyle ou trifluorométhyle ;

   A représente 1,4-phénylène, 1,2-phénylène, 2,5- pyridylène, 3,6-pyridylène ou 2,5- pyrimidylène, pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halogène, méthyle, méthoxy et CF₃;

   E représente NR⁵, où R⁵ représente H ou C₁-C₃- alkyle ;

   Ar représente un radical cyclique sélectionné dans le groupe constitué par phényle, un radical hétéroaromatique de 5 ou 6 chaînons, comprenant comme chaînons 1, 2 ou 3 hétéroatomes sélectionnés parmi N, 0 et S et un cycle phényle condensé sur un cycle carbocyclique ou hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons saturé ou insaturé, où le cycle hétérocyclique comprend comme chaînons 1, 2 ou 3 hétéroatomes sélectionnés parmi N, 0 et S et/ou 1, 2 ou 3 groupements contenant des hétéroatomes, sélectionné chacun indépen- damment parmi NR⁸, où R⁸ représente H, C₁-C₄- alkyle, C₁-C₄-fluoroalkyle, C₁-C₄-alkyl- carbonyle, C₁-C₄- fluoroalkylcarbonyle, et où le radical cyclique Ar peut porter 1, 2 ou 3 substituants R^a ;

   R^a représente C₁-C₆-alkyle, C₁-C₆-fluoroalkyle, C₁- C₆-hydroxyalkyle, C₁-C₆-alcoxy-C₁-C₆-alkyle, C₂- C₆-alcényle, C₂-C₆-fluoroalcényle, C₃-C₆- cycloalkyle, C₃-C₆-fluorocycloalkyle, C₁-C₆- alcoxy, C₁-C₆-hydroxyalcoxy, C₁-C₆-alcoxy-C₁-C₆- alcoxy, C₁-C₆-fluoroalcoxy, C₁-C₆-alkylthio, C₁- C₆-fluoroalkylthio, C₁-C₆-alkylsulfinyle, C₁-C₆- fluoroalkylsulfinyle, C₁-C₆-alkylsulfonyle, C₁- C₆-fluoroalkylsulfonyle, phénylsulfonyle, benzyloxy, phénoxy, où le radical phényle dans les trois derniers radicaux cités peut être non substitué ou bien peut porter 1 à 3 substituants sélectionnés parmi C₁-C₄-alkyle, C₁-C₄-fluoroalkyle et halogène, CN, nitro, C₁- C₆-alkylcarbonyle, C₁-C₆-fluoroalkylcarbonyle, C₁-C₆-alkylcarbonylamino, C₁-C₆- fluoroalkylcarbonylamino, carboxy, NH-C(O)- NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, NR⁶R⁷-C₁-C₆-alkylène, O-NR⁶R⁷, où R⁶ et R⁷ représentent, indépendamment l'un de l' autre, H, C₁-C₄-alkyle, C₁-C₄-fluoroalkyle ou C₁-C₄-alcoxy, ou peuvent former, conjointement avec N, un cycle saturé ou insaturé de 4, 5 ou 6 chaînons, ou représente un cycle hétérocyclique saturé ou insaturé de 3 à 7 chaînons, comprenant comme chaînons 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S et/ou 1, 2 ou 3 groupements contenant des hétéroatomes sélectionnés parmi NR⁹, où R⁹ présente l'une des significations données pour R⁸ SO, SO₂ et CO, et où le cycle hétérocyclique peut porter 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés parmi hydroxy, halogène, C₁-C₆-alkyle, C₁-C₆-fluoroalkyle et C₁-C₆-alcoxy ;

   ainsi que des sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables de ceux-ci.
2. Composé selon la revendication 1, dans lequel

   R¹ représente H, C₁-C₆-alkyle pouvant être substitué par C₃-C₆-cycloalkyle, C₁-C₆- fluoroalkyle, C₃-C₆-cycloalkyle, C₃-C₆- fluorocycloalkyle, C₃-C₆-alcényle, C₃-C₆- fluoroalcényle, formyle, acétyle ou propionyle ; et

   Ar représente un radical cyclique sélectionné dans le groupe constitué par phényle, un radical hétéroaromatique de 5 ou 6 chaînons, comprenant comme chaînons 1, 2 ou 3 hétéroatomes sélectionnés parmi N, 0 et S et un cycle phényle condensé sur un cycle carbocyclique ou hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons saturé ou insaturé, où le cycle hétérocyclique comprend comme chaînons 1, 2 ou 3 hétéroatomes sélectionnés parmi N, 0 et S, et où le radical cyclique peut porter 1, 2 ou 3 substituants R^a sélectionnés dans le groupe constitué par halogène, C₁-C₆-alkyle, C₁-C₆- fluoroalkyle, C₃-C₆-cycloalkyle, C₃-C₆- fluorocycloalkyle, C₁-C₆-alcoxy, C₁-C₆- fluoroalcoxy, CN, acétyle, carboxy, NR⁶R⁷, NR⁶R⁷- C₁-C₆-alkylène, où R⁶ et R⁷ représentent, indépendamment l' un de l'autre, H, C₁-C₄-alkyle ou C₁-C₄-fluoroalkyle ou peuvent former, conjointement avec N, un cycle saturé ou insaturé de 4, 5 ou 6 chaînons, et un cycle hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons saturé ou insaturé comprenant comme chaînons 1, 2 ou 3 hétéroatomes sélectionnés parmi N, 0 et S.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel n vaut 0 ou 1.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel R¹ représente hydrogène, méthyle, éthyle, n-propyle, 2-fluoroéthyle, 3-fluoropropyle, 3-hydroxypropyle, cyclopropyl-méthyle ou allyle.
5. Composé selon la revendication 4, dans lequel R¹ représente n-propyle ou allyle.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel R², R³ et R⁴ représentent H.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel A est non substitué ou est substitué par halogène.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel E représente NH.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel Ar représente phényle, thiényle, pyridyle, pyrimidinyle, imidazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazinyle, benzothiazolyle, benzoxadiazolyle, benzothiadiazolyle ou indanyle, pouvant être substitués tel que défini selon la revendication 1.
10. Composé selon la revendication 9, dans lequel Ar représente phényle, 2- ou 3-thiényle, 2-, 3- ou 4-pyridyle, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-indanyle ou 2-, 3-, 4- ou 5-benzofuranyle.
11. Composé selon la revendication 9, dans lequel Ar représente phényle, thiényle, pyridyle, benzofuranyle ou indanyle, pouvant être substitués tel que défini selon la revendication 2.
12. Composé selon les revendications 9 à 11, dans lequel Ar représente phényle qui porte 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés dans le groupe constitué par halogène, C₁-C₆-alkyle, C₁-C₄-fluoroalkyle, C₁-C₄-alcoxy, C₁-C₄-fluoroalcoxy, C₂-C₄-alcényle, C₂-C₄-fluoroalcényle, CH₂N(CH₃)₂, NR⁶R⁷, où R⁶ et R⁷ représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, C₁-C₄-alkyle ou C₁-C₄-fluoroalkyle, C₃-C₆-cycloalkyle éventuellement substitué par halogène, acétyle ou carboxyle, ou Ar représente thiényle, pyridyle, benzofuranyle ou indanyle, qui sont éventuellement substitués par halogène, C₁-C₄-alkyle ou C₁-C₄-alcényle.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel Ar porte un radical R^a de formule R^a' dans laquelle Y représente N, CH ou CF, R^a1 et R^a2 sont sélectionnés, indépendamment l'un de l'autre, parmi C₁-C₂-alkyle, C₁-C₂-fluoroalkyle et C₁-C₂-alcoxy, à condition que Y représente CH ou CF, l'un des radicaux R^a1 ou R^a2 pouvant également représenter hydrogène ou fluor, ou R^a1 et R^a2 forment ensemble un radical (CH₂)_m dans lequel 1 ou 2 parmi les atomes d'hydrogène peu (ven) t être remplacé (s) par fluor, hydroxy, C₁-C₂-alkyle ou C₁-C₂-alcoxy, où un motif CH₂ peut être remplacé par 0, S, SO, SO₂ ou NR^c, où R^c représente H ou C₁-C₂-alkyle, et où m vaut 2, 3, 4, 5 ou 6.
14. Composé selon la revendication 13, dans lequel le radical R^a' est sélectionné parmi isopropyle, (R)-1-fluoroéthyle, (S)-1-fluoroéthyle, 2-fluoroéthyle, 1,1-difluoroéthyle, 2,2-difluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, (R)-1-fluoropropyle, (S)-1-fluoropropyle, 2-fluoropropyle, 3-fluoropropyle, 1,1-difluoropropyle, 2,2-difluoropropyle, 3,3-difluoropropyle, 3,3,3-trifluoropropyle, (R)-2-fluoro-1-méthyléthyle, (S) -2-fluoro-1-méthyl-éthyle, (R)-2,2-difluoro-1-méthyléthyle, (S)-2,2-difluoro-1-méthyléthyle, (R)-1,2-difluoro-1-méthyléthyle, (S)-1,2-difluoro-1-méthyléthyle, (R)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyle, (S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyle, 2-fluoro-1-(fluoro-méthyl) éthyle, 1-(difluorométhyl)-2,2-difluoroéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, 1-fluorocyclopropyle, 2-fluorocyclopropyle, (S)-2,2-difluorocyclopropyle et (R)-2,2-difluorocyclopropyle.
15. Composé selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14, dans lesquels le radical R^a' porte 1, 2, 3 ou 4 atomes de fluor.
16. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel Ar représente phényle qui porte un radical R^a en position 4 du cycle phényle.
17. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la configuration absolue au niveau de l'atome de carbone portant le groupement A est (S).
18. Composé selon la revendication 1, 3 à 10, 16 ou 17, dans lequel Ar représente phényle qui est substitué par un radical hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons sélectionné parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, oxopyrrolidinyle, oxo-oxazolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, 1-oxothiomorpholinyle, 1,1-dioxothiomorpholinyle, pyrrolyle, furanyle, thiényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, furazanyle, thiadiazolyle et tétrazolyle, où le radical hétérocyclique peut être non substitué ou peut porter 1 à 3 substituants sélectionnés parmi halogène, C₁-C₄-alkyle, C₁-C₄-fluoroalkyle, C₁-C₄-alcoxy et hydroxy.
19. Composé selon la revendication 18, dans lequel Ar représente phényle qui est substitué par un radical hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons sélectionné parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, oxopyrrolidinyle, oxo-oxazolidinyle, morpholinyle, furanyle, thiényle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle et thiadiazolyle, où le radical hétérocyclique peut être non substitué ou peut porter 1 à 3 substituants sélectionnés parmi halogène et C₁-C₄-alkyle.
20. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, éventuellement en association avec au moins un véhicule ou une substance auxiliaire physiologiquement acceptable.
21. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'un trouble médical susceptible d'être traité par un ligand du récepteur de la dopamine D3.
22. Utilisation selon la revendication 21, dans laquelle le trouble médical est une maladie du système nerveux central.