HK1111681B - Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor - Google Patents

Claims (22)

1. Verbindung der Formel (I) worin

   n für 0, 1 oder 2 steht;

   G für CH₂ oder CHR³ steht;

   R¹ für H, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl, das durch C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert ist, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, fluoriertes C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, fluoriertes C₃- C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Alkenyl, fluoriertes C₃-C₆-Alkenyl, Formyl, Acetyl oder Propionyl steht;

   R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander für H, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, oder Trifluormethyl stehen;

   A für 1,4-Phenylen, 1,2-Phenylen, 2,5-Pyridylen, 3,6-Pyridylen oder 2,5- Pyrimidylen steht und durch eine oder mehrere, unter Halogen, Methyl, Me- thoxy und CF₃ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;

   E für NR⁵ steht, worin R⁵ für H oder C₁-C₃-Alkyl steht;

   Ar für einen cyclischen Rest steht, der ausgewählt ist unter Phenyl, einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest, enthaltend als Ringglieder 1, 2 oder 3 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome, und einem Phenylring, der an einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen carbocycli- schen oder heterocyclischen Ring anneliert ist, wobei der heterocyclische Ring als Ringglieder 1, 2 oder 3 unter N, O und S ausgewählte Heteroato- me und/oder 1, 2 oder 3 jeweils unabhängig voneinander unter NR⁸ aus- gewählte heteroatomhaltige Gruppen enthält, wobei R⁸ für H, C₁-C₄-Alkyl, fluoriertes C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkylcarbonyl oder fluoriertes C₁-C₄-Alkyl- carbonyl steht, und wobei der cyclische Rest Ar 1, 2 oder 3 Substituenten R^a aufweisen kann;

   R^a für Halogen, C₁-C₆-Alkyl, fluoriertes C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, C₁-C₆- Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, fluoriertes C₂-C₆-Alkenyl, C₃-C₆- Cycloalkyl, fluoriertes C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆- Hydroxyalkoxy, C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkoxy, fluoriertes C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆- Alkylthio, fluoriertes C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylsulfinyl, fluoriertes C₁-C₆- Alkylsulfinyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, fluoriertes C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Phenylsul- fonyl, Benzyloxy, Phenoxy, wobei der Phenylrest in den 3 letztgenannten Resten unsubstituiert sein oder 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C₁- C₄-Alkyl, fluoriertem C₁-C₄-Alkyl und Halogen aufweisen kann, CN, Nitro, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, fluoriertes C₁-C₆-Alkylcarbonyl, C₁-C₆-Alkylcarbonyl- amino, fluoriertes C₁-C₆-Alkylcarbonylamino, Carboxy, NH-C(O)-NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, NR⁶R⁷-C₁-C₆-Alkylen, O-NR⁶R⁷, wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhän- gig voneinander für H, C₁-C₄-Alkyl, fluoriertes C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄- Alkoxy stehen oder zusammen mit N einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen gesät- tigten oder ungesättigten Ring bilden können, oder für einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, enthal- tend als Ringglieder 1, 2, 3 oder 4 unter N, O und S ausgewählte Hetero- atome und/oder 1, 2 oder 3 heteroatomhaltige Gruppen, ausgewählt unter NR⁹, wobei R⁹ eine der für R⁸ angegebenen Bedeutungen aufweist, SO, SO₂ und CO, und wobei der heterocyclische Ring 1, 2 oder 3 Substituen- ten, ausgewählt unter Hydroxy, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, fluoriertem C₁-C₆- Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, aufweisen kann;

   und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

   R¹ für H, C₁-C₆-Alkyl, das durch C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, fluori- ertes C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, fluoriertes C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆- Alkenyl, fluoriertes C₃-C₆-Alkenyl, Formyl, Acetyl oder Propionyl steht; und

   Ar für einen cyclischen Rest steht, der ausgewählt ist unter Phenyl, einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest, enthaltend als Ringglieder 1, 2 oder 3 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome, und einem Phenylring, der an einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen carbocycli- schen oder heterocyclischen Ring anneliert ist, wobei der heterocyclische Ring als Ringglieder 1, 2 oder 3 unter N, O und S ausgewählte Heteroato- me enthält, und wobei der cyclische Rest 1, 2 oder 3 Substituenten R^a auf- weisen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, C₁-C₆-Alkyl, fluoriertem C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, fluoriertem C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₆-Alkoxy, CN, Acetyl, Carboxy, NR⁶R⁷, NR⁶R⁷-C₁-C₆- Alkylen, wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für H, C₁-C₄- Alkyl oder fluoriertes C₁-C₄-Alkyl stehen oder zusammen mit N einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, und einem gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend als Ringglieder 1, 2 oder 3 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin n für 0 oder 1 steht.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Fluorethyl, 3-Fluorpropyl, 3-Hydroxypropyl, Cyclopropylmethyl oder Allyl steht.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ für n-Propyl oder Allyl steht.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R², R³ und R⁴ für H stehen.
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist.
8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin E für NH steht.
9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Ar für Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl oder Indanyl steht, die substituiert sein können wie in Anspruch 1 definiert.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin Ar für Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Indanyl oder 2-, 3-, 4- oder 5-Benzofuranyl steht.
11. Verbindung nach Anspruch 9, worin Ar für Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuranyl oder Indanyl steht, die substituiert sein können wie in Anspruch 2 definiert.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin Ar für Phenyl steht, das 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, C₁-C₆-Alkyl, fluoriertem C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, fluoriertem C₁-C₄-Alkoxy, C₂-C₄-Alkenyl, fluoriertem C₂-C₄-Alkenyl, CH₂N(CH₃)₂, NR⁶R⁷, wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für H, C₁-C₄-Alkyl oder fluoriertes C₁-C₄-Alkyl stehen, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, Acetyl oder Carboxyl, oder Ar für Thienyl, Pyridyl, Benzofuranyl oder Indanyl steht, die gegebenenfalls durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkenyl substituiert sind.
13. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Ar einen Rest R^a der Formel R^a' trägt worin Y für N, CH oder CF steht, R^a1 und R^a2 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C₁-C₂-Alkyl, fluoriniertem C₁-C₂-Alkyl und C₁-C₂-Alkoxy, unter der Maßgabe, dass wenn Y für CH oder CF steht, einer der Reste R^a1 oder R^a2 auch für Wasserstoff oder Fluor stehen kann, oder R^a1 und R^a2 zusammen einen Rest (CH₂)_m bilden, worin 1 oder 2 der Wasserstoffatome durch Fluor, Hydroxy, C₁-C₂-Alkyl oder C₁-C₂-Alkoxy ersetzt sein können, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, SO, SO₂ oder N-R^c, worin R^c für H oder C₁-C₂-Alkyl steht, ersetzt sein kann und worin m für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht.
14. Verbindung nach Anspruch 13, worin der Rest R^a' ausgewählt ist unter Isopropyl, (R)-1-Fluorethyl, (S)-1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (R)-1-Fluorpropyl, (S)-1-Fluorpropyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 1,1-Difluorpropyl, 2,2-Difluorpropyl, 3,3-Difluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, (R)-2-Fluor-1-methylethyl, (S)-2-Fluor-1-methylethyl, (R)-2,2-Difluor-1-methylethyl, (S)-2,2-Difluor-1-methylethyl, (R)-1,2-Difluor-1-methylethyl, (S)-1,2-Difluor-1-methylethyl, (R)-2,2,2-Trifluor-1-methylethyl, (S)-2,2,2-Trifluor-1-methylethyl, 2-Fluor-1-(fluormethyl)ethyl, 1-(Difluormethyl)-2,2-difluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Fluorcyclopropyl, 2-Fluorcyclopropyl, (S)-2,2-Difluorcyclopropyl und (R)-2,2-Difluorcyclopropyl.
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 13 oder 14, worin der Rest R^a' 1, 2, 3 oder 4 Fluoratome aufweist.
16. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Ar für Phenyl steht, das einen Rest R^a in der 4-Position des Phenylrings aufweist.
17. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die absolute Konfiguration am Kohlenstoffatom, das die Gruppe A trägt, (S) ist.
18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 bis 10, 16 oder 17, worin Ar für Phenyl steht, das durch einen 5- oder 6 gliedrigen heterocyclischen Rest substituiert ist, der ausgewählt ist unter Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Oxopyrrolidinyl, Oxo-oxazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomoroholinyl, 1-Oxothiomorpholinyl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl, Thiadiazolyl und Tetrazolyl, wobei der heterocyclische Rest unsubstituiert sein oder 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C₁-C₄-Alkyl, fluoriertem C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy und Hydroxy, aufweisen kann.
19. Verbindung nach Anspruch 18, worin Ar für Phenyl steht, das durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, ausgewählt unter Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Oxopyrrolidinyl, Oxooxazolidinyl, Morpholinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl und Thiadiazolyl substituiert ist, wobei der heterocyclische Rest unsubstituiert sein oder 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Halogen und C₁-C₄-Alkyl, aufweisen kann.
20. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, gegebenenfalls zusammen mit wenigstens einem physiologisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff.
21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die auf die Beeinflussung durch einen Dopamin-D₃-Rezeptorliganden ansprechen.
22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Erkrankung eine Erkrankung des zentralen Nervensystems ist.