HK1111105B - 包被的药物递送制剂 - Google Patents

Description

包被的药物递送制剂

相关申请

本申请是共同未决的2002年4月24日递交的美国申请No.10/132,665的部分继续申请，所述美国申请No.10/132,665是2001年8月16日递交的现为美国专利No.6,759,058的美国申请No.09/931,399的部分继续申请，所述美国申请No.09/931,399要求2001年4月25日递交的美国临时申请No.60/286,386的优先权，其全部教导在此引入作为参考。

背景技术

技术领域

本发明一般地涉及用于包含生物活性试剂的制剂的递送体系。在一个实施方案中，本发明涉及用于水溶性差的药物的包被的前体脂质体(proliposomal)制剂。

相关技术描述

可以通过各种施用途径施用药物制剂。例如，可以口服地、静脉内地、皮下地和通过气雾剂施用。将药物包囊于脂质体中用于降低毒性和改善某些药物的治疗效果。例如，已经研究了将化合物例如胰岛素、因子VIII、色氨酸、苯丙氨酸、肝素、维生素K等包囊于脂质体之后的口服效果。尽管它们相对于现有技术表现出改进，但是由于口服脂质体制剂在胃液中的不稳定性、漏和可能的破坏，它们一直备受指责。

前体脂质体的使用代表对常规脂质体制剂的替代方案。前体脂质体是干燥的、自由流动的粒状产品，在加入水后其分散形成多层脂质体悬浮液。通过使用前体脂质体，可以避免与常规脂质体相关的稳定性问题包括聚集、对水解和氧化敏感。前体脂质体的用途是药物领域公知的。

在各种施用途径中，口服途径由于其通用性、安全性和患者舒适性在某些情况下对某些药物是有利的。尽管药物的口服摄取代表递送安全的和通用的药物递送方法，但是由于许多药物在胃的酸性条件下是不稳定的或失活的，所以可以降低许多药物的疗效。肠溶包衣材料用于弥补该缺陷。非肠溶包衣也为口服和非口服施用途径提供几个优点。因此，在一些实施方案中，本发明提供包被有肠溶或非肠溶包衣的新型制剂、和制造这些制剂的方法。

发明内容

尽管前体脂质体的用途和肠溶和非肠溶包衣的用途在本技术领域是各自已知的，但是包衣和前体脂质体制剂的结合尚未公开。当将本发明一些实施方案的包衣与本发明一些实施方案的前体脂质体制剂结合时，出人意料地增强了药物递送。在本发明的许多实施方案中，由包衣和前体脂质体制剂的独特结合产生的该新型和意外的增强涉及增加的药物吸收、稳定性和生物利用度。

在本发明的许多实施方案中，包衣和前体脂质体制剂的结合克服了现有技术中已知的药物递送体系的缺点。例如，需要使用有毒量的递送剂、体系的不稳定性、不能保护活性成分、不能有效地递送水溶性差或不稳定的药物、体系不充分的保存寿命、药物递送体系不能促进活性剂的吸收以及制造体系固有的困难已经限制了在先体系在口服施用不稳定物质中的使用。本发明的几个实施方案克服了一个或多个这些缺点。

在一些实施方案中，通过使用一种或多种肠溶包衣生产包含生物活性试剂的制剂。在其他的实施方案中，通过使用一种或多种非肠溶包衣生产包含生物活性试剂的制剂。

此处使用的术语“肠溶包衣”应赋予其通常的含义，并还应该包括使酸不稳定性药物在口服摄取后在胃中保持活性使得在肠中释放并吸收的活性成分的物质。肠溶包衣材料是药物领域已知的，包括藻酸盐、碱可溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素等。肠溶包衣可以用于口服施用途径。肠溶包衣可以用于非口服施用途径。例如肠溶包衣可以用于经皮应用以及其它非口服途径。

此处使用的术语“酸不稳定的”应该赋予其通常的含义，并也应该包括在酸性环境中降解、在酸性环境溶解、在酸性环境中不稳定和/或在酸性环境中失活的药物、组合物或物质。

此处使用的术语“非肠溶包衣”应该赋予其通常的含义，并且同样地包括酸不稳定的物质和/或在胃中或其它酸性环境中降解的物质。非肠溶包衣用于口服和非口服施用途径。

本发明的几个实施方案是特别有利的，这是因为它们提供简单和便宜的体系以利于药物和其它试剂的施用。在许多实施方案中，根据本发明一些实施方案的药物递送体系增强生物活性试剂的稳定性和生物利用度。

在本发明的一个实施方案中，提供制造适于患者施用的制剂的方法。在一个实施方案中，所述方法包含提供一种或多种磷脂，提供一种或多种生物活性试剂，将至少部分生物活性试剂和至少部分磷脂同时暴露于非水溶剂，除去非水溶剂，由此制得粉末。粉末包含一种或多种磷脂和一种或多种活性剂。在一些实施方案中，所述方法还包含用一种或多种包衣包被粉末，由此制得包被的粒子。包衣与至少部分粉末接触。包衣可以是酸不稳定的、肠溶的或非肠溶包衣或其两种或多种的组合。

在一个实施方案中，酸不稳定的包衣是选自由以下的一种或多种组成的组中的物质：纤维素基试剂、聚维酮、和聚乙烯。在一个实施方案中，纤维素基试剂选自由以下的一种或多种组成的组：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。

在另一个实施方案中，将包被的粒子制成适于施用给患者的剂型。在一个实施方案中，将包被的粒子制成悬浮液、片剂和/或胶囊。

在几个实施方案中，通过各种途径使包衣(例如肠溶的或非肠溶的包衣，例如酸不稳定的包衣)适于施用，所述路途径选自由以下的一种或多种组成的组：口服的、口腔的、舌下的、鼻部的、局部的、经皮的、眼部的、阴道的、直肠的、膀胱内的、肺部的、动脉内的、静脉内的、皮内的、肌肉内的、皮下的、腹膜内的、鞘内的和眼内的。

在一个实施方案中，生物活性试剂选自由以下一种或多种组成的组：睾酮、法莫替丁、卤泛群和格列苯脲。本领域技术人员将理解根据本发明的实施方案可以使用几种试剂。在本发明的一个实施方案中，生物活性试剂是药物活性剂。在一个实施方案中，生物活性试剂是水溶性差的药物。

在另一个实施方案中，生物活性试剂是缓释剂。在一些实施方案中，可以根据本领域已知的方法使调整包衣以协助缓释作用。因此，在一些实施方案中，包衣能以基于时间的方式控制所述生物活性试剂的释放。

在一些实施方案中，使用一种或多种磷脂。在一个实施方案中，所述磷脂是磷脂酰基磷脂。所述磷脂包括但不限于二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、蛋黄PC、大豆PC、DMPG、DMPA、DPPG、DPPA、DSPG、DSPA、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂(sphigomyelin)。

在本发明的一个实施方案中，包衣物质是肠溶包衣。在另一个实施方案中，包衣是非肠溶包衣。在一个实施方案中，使用一种包衣。在另一个实施方案中，使用多于一种的包衣。在一些实施方案中，使用几种不同包衣，但是它们全部是或肠溶或非肠溶包衣。在一些实施方案中，通过应用肠溶和非肠溶包衣制备包被的制剂。因此，在一个实施方案中，因为将肠溶包衣和非肠溶(例如酸不稳定的包衣)应用于包含生物活性试剂的粉末，所以可以获得这两种类型包衣的优点。可以使用相同类型包衣层或不同类型包衣层以最大化某些希望的结果，例如缓释、增加吸收、降低吸收、降低胃肠的影响、增加生物利用度等。

在一个实施方案中，肠溶包衣包括但不限于醋酸邻苯二甲酸纤维素、藻酸盐、碱溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、苯乙烯马来酸共聚物、虫胶和醋酸纤维素。

在另一个实施方案中，非肠溶包衣包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、和聚乙烯。

在一个实施方案中，包衣包含增塑剂。增塑剂的一个优点在于其增加了包衣的柔性。此外，在一些实施方案中，增塑剂降低包衣破裂和孔形成的可能性。

在另一个实施方案中，包衣是选自邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯和三乙酸甘油酯的薄膜增塑剂。

在本发明的另一个实施方案中，将制剂形成为片剂、胶囊和/或悬浮液。悬浮液包括非固体、凝胶状形式和液体。在可替代的实施方案中，制剂中还包括载体、稀释剂和/或润滑剂。

在一个实施方案中，除去非水溶剂包含至少部分地蒸发所述溶剂。

在一个实施方案中，用一种或多种酸不稳定包衣包被粉末。在一些实施方案中，包被包含用包衣喷涂粉末。在几个实施方案中，用一种或多种酸不稳定的包衣包被粉末，而不将生物活性试剂暴露于含水溶剂。此处使用的术语“粉末”应该赋予其通常的含义，并也应该包括细微粒子(例如小粒)、残渣和浓缩物。

在其它实施方案中，至少一种添加成分与生物活性试剂结合。添加成分可以是活性的或非活性的。添加成分包括但不限于载体、稀释剂和润滑剂。添加成分还包括但不限于微晶纤维素、淀粉、乳糖、滑石、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、脂肪酸、脂肪酸盐、山嵛酸甘油酯、葡萄糖和磷酸二钙。

在一个实施方案中，使用一种或多种表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂随同药物和磷脂一起加入。表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯、胆汁盐和烷基糖苷。在一个实施方案中，使用浓度为大约1％～大约50％的表面活性剂，优选为大约5％～大约20％。因此，在一个实施方案中，本发明包括制备适于施用于患者的制剂的方法，包含：(i)提供至少一种磷脂、至少一种表面活性剂和至少一种生物活性试剂，(ii)将表面活性剂、生物活性试剂和磷脂暴露于非水溶剂，(iii)蒸发非水溶剂，由此制得粉末，和(iv)用一种或多种包衣包被粉末而不将生物活性试剂暴露于含水溶剂，由此制得包被的粒子，其中所述一种或多种包衣接触至少部分所述粉末。在一个实施方案中，所述方法还包括将包被的粒子制成适于施用于患者的剂型。在一个实施方案中，生物活性试剂的每份溶质溶解需要大于大约三十份含水溶剂。在另一个实施方案中，生物活性试剂是不溶于水的或水溶性差的。

在本发明的一个实施方案中，提供制备用于递送化学试剂的组合物的方法。在一个实施方案中，所述方法包括提供一种或多种磷脂和提供一种或多种化学试剂。在一个实施方案中，所述化学试剂在含水相中是不稳定的。然后将化学试剂和磷脂暴露于或结合于非水溶剂。除去非水溶剂(例如，通过蒸发)，由此制得粉末。本领域技术人员应理解可以通过其它方法除去溶剂，例如排空。然后用一种或多种包衣包被或覆盖粉末，由此制造包被的粒子。包衣接触至少部分粉末。在应用包衣之前不将化学试剂暴露于水相。然后将包被粒子合成或形成为适于递送所述化学试剂递送的形式。化学试剂包括化合物例如核酸、酶、食品加工剂等。包衣包括酸不稳定的包衣、肠溶包衣、非肠溶包衣、或其组合。

本发明其它的实施方案涉及根据上述方法制备的组合物和制剂。在一些实施方案中，提供包含亲脂试剂、磷脂和包衣的前体脂质体制剂。在一个实施方案中，提供通过将制剂施用于哺乳动物而将药物制剂递送给哺乳动物的方法。在一些实施方案中，本发明涉及用本发明的药物递送体系预防、诊断或治疗哺乳动物的疾病。

在一个实施方案中，本发明包括通过根据在此描述的任一实施方案的方法得到的制剂在制备用于增加哺乳动物睾酮水平的药物中的用途。

在一个实施方案中，本发明包括通过在此描述的任一实施方案的方法得到的制剂。

在一个实施方案中，本发明包括通过根据在此描述的任一实施方案的方法得到的包含睾酮的制剂。

附图简述

图1表示使用各种前体脂质体制剂的睾酮和纯睾酮的溶解速率的比较。

图2表示使用前体脂质体制剂(DSPC)的法莫替丁和纯法莫替丁的溶解速率的比较。

优选实施方式的详细描述

本发明的几个实施方案涉及包含生物活性(例如药物活性)试剂、磷脂和包衣物质的包被前体脂质体制剂。

在一些实施方案中，使用肠溶包衣。在其它实施方案中，使用酸不稳定的包衣。在一个实施方案中，包衣制剂提高药物的溶解性和生物利用度。对具有极低水溶性的药物效果更加显著，例如卤泛群和睾酮。对于较高水溶性的药物观察到的溶解速率不太显著，例如法莫替丁。在一个实施方案中，本发明由药物递送体系组成，与单独施用相比，所述递送体系提供更快的药物作用开始、更长的作用时间和增加的C_max。在一些实施方案中提供肠溶包被的前体脂质体制剂(例如，EnProLipf^TM)。

在优选的实施方案中，制剂包含：

(a)水溶性差的药物；

(b)二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)或二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)；和

(c)醋酸邻苯二甲酸纤维素。

在一个实施方案中，生物活性试剂是药物活性剂。在一个实施方案中，药物活性剂是水溶性差的药物。此处使用的水溶性差的药物应该赋予其通常的含义，并应该包括每份溶质溶解需要大于约三十(30)份溶剂的试剂。

水溶性差的药物的例子包括但不限于灰黄霉素、法莫替丁、美克洛嗪、环孢霉素、卡马西平、甲氨喋呤、伊曲康唑、双嘧达莫、巯嘌呤、卤泛群、胺碘酮、洛莫司丁、睾酮、米索前列醇(misoprostil)、依托泊苷、利福霉素、硫唑嘌呤、格列苯脲、甲苯磺丁脲、氨鲁米特、紫杉醇、氯贝丁酯、硝苯地平、甲基多巴、雷米普利、双香豆素等。本领域技术人员应理解本发明不限于水溶性差的药物，而是包括宽范围的药物活性和非活性试剂。可以使用本发明的各种实施方案递送微溶的、不易溶解的或亲水的药物。在一个实施方案中，药物制剂(及其制备方法)包含睾酮(天然的或合成的)、睾酮前体、睾酮衍生物、增加睾酮的试剂、睾酮调节剂、或两种或多种这些化合物的组合。因此，在一个实施方案中，本发明包含制备治疗或预防哺乳动物睾酮缺乏的药物的制剂或方法。在另一个实施方案中，本发明包含用于制备增加哺乳动物睾酮正常水平的药物的制剂或方法。

在优选实施方案中，将DSPC、DPPC或DMPC用作磷脂。本领域技术人员应理解可以使用其它的磷脂，包括但不限于蛋黄PC、大豆PC、DMPG、DMPA、DPPG、DPPA、DSPG、DSPA、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂。

在优选实施方案中，将醋酸邻苯二甲酸纤维素用作肠溶包衣。然而，本领域技术人员应理解也可以使用藻酸盐、碱溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、苯乙烯马来酸共聚物、虫胶和醋酸纤维素等。本领域技术人员也应理解用于本发明各种实施方案的肠溶包衣可以包括上述包衣的组合。

在本发明的一个实施方案中，包衣物质是非肠溶包衣。在一个实施方案中，非肠溶包衣包括酸不稳定物质。在一些实施方案中，非肠溶包衣包括纤维素基物质。非肠溶包衣包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮和聚乙烯。本领域技术人员也应理解用于本发明各种实施方案的非肠溶包衣物质可以包括上述肠溶和非肠溶包衣的组合。

在一个实施方案中，包衣包含增塑剂。增塑剂的一个优点在于其增加包衣的柔性。此外，增塑剂减少包衣破裂和孔形成的可能性。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯和三乙酸甘油酯。

在本发明的一个实施方案中，通过防止有害成分在胃中释放，肠溶包被的前体脂质体递送体系将被用于止呕目的，从而减少呕吐和其它副作用。

在本发明的另一个实施方案中，将肠溶包被的前体脂质体制剂用于递送易于在肠道中降解的药物。

在另一个实施方案中，将本发明用于以各种途径施用。几个实施方案也用于增加药物或食品工业中其它物质的递送，其中酶的固定对食品加工的各个方面是必要的。因此，在一些实施方案中，提供制备用于递送一种或多种化学制剂的递送制剂的方法。

在其它的实施方案中，提供包括给哺乳动物施用生物活性试剂、磷脂和包衣物质的治疗哺乳动物的方法。

本领域技术人员将理解本发明的实施方案不限于药物或生物/药物试剂的递送。可以根据本发明递送许多天然存在的物质或合成物质，包括诊断试剂和治疗物质递送。这些物质包括但不限于减食欲药、止痛剂、抗关节炎药、类肾上腺素阻断剂、类固醇、疫苗、肽、蛋白质、激素、抗体、抗生素、抗病毒剂、维生素、核苷酸、营养剂、酶、基因、遗传物质、细胞毒素、细菌、微生物、病毒试剂等。还可以使用本发明的各种实施方案施用安慰剂。还可以使用本发明的几种实施方案施用载体、稀释剂、润滑剂等，包括但不限于微晶纤维素、淀粉、乳糖、滑石、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、脂肪酸、脂肪酸盐、山嵛酸甘油酯、葡萄糖和磷酸二钙。

另外，本领域技术人员应理解用于本发明一些实施方案的活性药物或物质的量将基于施用所需的和/或治疗所需的剂量。本领域技术人员应理解“治疗”是指施用药物活性成分的任何希望的目的，包括预防、控制、治疗、维持或改善健康等。通过改变组分的浓度，片剂、胶囊、悬浮液或液体的大小、数量和/或量，可以口服施用宽范围的剂量。类似地，改变生物活性试剂的浓度可以改变通过非口服途径施用的剂量。还可以调整包衣用于影响生物试剂的药物代谢动力学。也可以根据本发明的各种实施方案施用缓释药物。包衣也可以影响制剂的缓释性质。

本领域技术人员也应理解本发明不限于递送单个的药物制剂递送。事实上，使用本发明的药物递送体系可以同时递送多于一种的药物试剂。例如，在一“剂”中，受体可以接受一种或多种药物的组合，至少一种药物和载体等。

在本发明的一个实施方案中，药物递送体系以下列方式合成：以合适的比例和浓度将至少一种药物活性剂和至少一种磷脂溶于溶剂中。溶解后，蒸发溶剂得到干的、粉末状的物质。使干燥的物质通过筛状设备。然后用包衣(肠溶、非肠溶或二者)包被所述干燥的物质，所述包衣优选在溶液中并可以被喷涂到所述干燥的物质上。然后用包被的粒子合成适于递送给哺乳动物的片剂、胶囊或递送液体制剂。可替代地，以适于非口服途径施用的方式制备包被的粒子(例如用于经皮递送的贴剂或用于吸入的喷雾剂)。

本发明的几个实施方案是特别有利的，这是因为它们能在药物活性剂和磷脂混合后应用肠溶包衣。这能制备不同的剂型，包括片剂、胶囊、悬浮液或液体。此外，本发明的各种实施方案能利于制备各种尺寸的片剂。在一个实施方案中，优选通过调整网或筛的孔径来控制片剂的尺寸。

在一个实施方案中，使用一种或多种表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂随同药物和磷脂一起加入。在其它实施方案中，在制成粉末之前、在包被粉末之前或在将粒子或微粒形成剂型之前加入表面活性剂。此处使用的表面活性剂应该赋予其通常的含义，并也应该包括降低液体表面张力的物质。在一些实施方案中，表面活性剂是包含憎水和亲水基团的有机化合物，并且因此在一些实施方案中，表面活性剂在有机和含水溶剂中是半溶的。在一个实施方案中，表面活性剂是两性化合物，因此它倾向于不在任一相中(水或有机)。因此，在一些实施方案中，表面活性剂位于有机相和水相的相界处。在一些实施方案中，表面活性剂也可以聚集在一起并形成胶束。

表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯、胆汁盐和烷基糖苷。表面活性剂还包括皂、磺酸盐、硫酸盐、脂肪酸羟乙基磺酸盐、脂肪酸肌氨酸盐、脂肪酸氨基磺酸盐(tauride)、N-酰基氨基酸、脂肪醇聚二醇醚、烷基酚聚二醇醚、脂肪酸聚二醇酯、脂肪酸酰胺聚二醇醚、脂肪胺聚二醇醚、烷氧基化的甘油三酸酯、蛋白质水解产物、多元醇脂肪酸酯、糖酯、脱水山梨醇酯、氧化胺、季铵化合物、烷基甜菜碱、烷基氨基甜菜碱、氨基-丙酸酯(盐)、氨基甘氨酸酯(盐)、咪唑啉甜菜碱和硫代甜菜碱。在一些实施方案中，使用浓度为大约1％～大约50％的表面活性剂，优选为大约5％～大约20％。

使用一种或多种表面活性剂的本发明的一些实施方案具有某些优点。例如表面活性剂可以(1)形成混合的胶束，稀释后可以生产脂质体；(2)保持在制剂中的蛋白质分子完整；(3)改善亲水分子的包囊；和(4)辅助脂质体变得易变形，因此，允许它们通过吸收屏障递送药物。

我之前描述了制备以片剂或胶囊形式的具有肠溶包衣的药物的方法。然而，本发明各种实施方案的特别优点是产生悬浮液或液体形式制剂的能力。有时优选悬浮液或液体形式，这是因为它们与胶囊或片剂同样程度地不影响胃与肠的运动性。对于大多数药物重要的是，在药物活性化合物有施用局部作用或进入血液中的机会之前，在胃肠道中没有除去它们。当制剂是悬浮液或液体形式时，它通常被保持在肠内较长时间，并且因此与胶囊或片剂相比增加了吸收。本发明的各个方面还在制剂表面面积提供了灵活性。然而通常片剂被限制为固定的表面，本发明的几个实施方案允许使用胶囊、悬浮液和液体，其可以提供更大的表面面积并因此有利于增加吸收和生物利用度。

我之前描述了其中药物暴露于水相的递送药物的方法。根据本发明的几个实施方案，将脂质和药物暴露于氯仿或类似的溶剂。没有暴露于水相。对于对水敏感的药物和在水中不稳定的药物，例如抗体，不存在初始的水相保存这些药物的完整性。此外，由于没有暴露于水相，没有形成脂质体。因此，本发明的几个实施方案涉及非脂质体药物制剂。在此使用的“非脂质体”被定义为未暴露于水相的制剂，并且因此在应用肠溶包衣之前没有形成脂质体。

不希望被下列描述限制，相信本发明的一个实施方案如下操作：在前体脂质体制剂形成之后，制剂经口递送给哺乳动物。当前体脂质体制剂遇到pH值等于或大于大约7.0的水相时，形成脂质体，并且药物分子传输通过胃肠膜。

特别的施用途径

按照本发明的一个方面，通过各种途径施用制剂，包括但不限于口服的、口腔的、舌下的、鼻部的、局部的、经皮的、眼部的、阴道的、直肠的、膀胱内的、肺部的、动脉内的、静脉内的、皮内的、肌肉内的、皮下的、腹膜内的、鞘内的和眼内的。

关于经皮途径，本发明的几个实施方案是特别有利的，这是因为如果药物分子没有在适于该类递送的pH值中带电，那么就会阻碍药物离子导入地经皮递送。然而，根据本发明各种实施方案的肠溶包被前体脂质体制剂可以成功地用于经皮递送。肠溶包衣在酸性pH保护药物。也可以使用非肠溶包衣。脂质体上的电荷促进药物通过离子导入地经皮递送进行递送递送。本发明的某些实施方案尤其适用于不溶于水的药物或水溶性差的药物。典型地，为了通过离子导入地递送药物，首先必须溶解药物。因此，通过这个方法难以施用不溶于水的药物或水溶性差的药物。然而，根据本发明的几个实施方案，可以将不溶于水的药物或水溶性差的药物引入脂质体中以通过该路径递送。为利于制备经皮递送的药物，可以将制剂悬浮于水相以促进通过皮肤的吸收。在一个实施方案中，溶液的pH值优选是中性的以促进包衣的溶解。

在本发明的一个实施方案中，提供经鼻施用的方法。如果需要药物的局部作用而不是全身作用，那么在此描述的几个实施方案的前体脂质体制剂是理想的，这是因为它们对粘膜是无刺激的。认为制剂是无刺激的是因为粘膜主要与脂质双层接触，而不是直接与刺激性的药物接触。药物从脂质体的释放是持续的方式并易于与覆盖在这些膜上的分泌物混合。

在本发明的另一个实施方案中，提供肺部施用的方法。前体脂质体已经表现出对于肺部药物递送是非常有用的和非常有效的体系。可以使用干粉吸入剂施用前体脂质体制剂。前体脂质体制剂通过肺部途径施用可以改善肺部吸收，从而在呼吸道中得到局部药物作用，延长药物存在于循环中的时间并且降低了全身性副作用。因此，从毒物学观点来看，前体脂质体对于递送到肺部的药物递送似乎是特别合适的体系。

根据在此描述的施用途径可以使用肠溶和/或非肠溶包衣。如果施用在此描述的药物制剂以递送给环境是酸性的靶，那么肠溶包衣可能不溶解，因此阻碍药物释放。在某些情况下，可能希望这种情况发生。然而，在几个实施方案中，提供非肠溶包衣。在一些实施方案中，非肠溶包衣包括在酸性、碱性和中性pH条件下溶解的聚合物。根据药物递送的希望的递送靶组织，本领域技术人员应理解根据本发明的实施方案应该使用哪种类型的包衣。

通过理解下面提供的对于醋酸邻苯二甲酸纤维素的描述，本领域技术人员应具有足够的信息来制造和使用本发明的非脂质体制剂。

下列实施例说明本发明的各种实施方案并且没有打算以任何方式限制本发明。

实施例1：

将卤泛群和二硬脂酰基磷脂酰胆碱(1∶3比例)溶于氯仿，并使用氮气蒸发溶剂。将干粉通过#60网筛。将醋酸邻苯二甲酸纤维素(50mg)溶于丙酮(6ml)并喷涂到卤泛群和二硬脂酰基磷脂酰胆碱混合物上。

使用II型USP溶解设备，使用40mg制剂进行溶解。溶解介质(250ml)是磷酸盐缓冲盐水(pH值7.4)。溶解介质的温度保持在37±0.5℃，并且浆的转速设置为50rpm。在5、10、15、30、45、60、90、120、180和240分钟时取出样品(5ml)。加入相同体积的磷酸盐缓冲盐水以保持恒定的溶解介质体积。

通过高效液相色谱(HPLC)分析样品。在流动相中，使用Kontes过滤设备将46.5∶53.5(0.025M磷酸钾/硫酸/三乙胺溶液)：乙腈合并、混合并过滤。将十二烷基硫酸钠(1.1g/L的流动相)加入过滤的溶液。

分析步骤的参数如下。流速设置为1.2ml/min。温度是室温。运行时间是30分钟。紫外光检测器设置在波长254nm。(+)卤泛群和(-)卤泛群的保留时间分别是25分钟和28分钟。

卤泛群的肠溶包被的前体脂质体制剂的药物代谢动力学参数评估如下。以在0.78％甲基纤维素中的悬浮液制备前体脂质体产品。通过将卤泛群粉末分散在1％甲基纤维素中制备非脂质体悬浮液制剂(对照)。在氟烷麻醉下，将导管插入Sprague-Dawley大鼠的右颈静脉处。休息过夜后，将7mg/kg的卤泛群悬浮液作为或前体脂质体(7只大鼠)或者对照(6只大鼠)口灌给大鼠。由导管获得连续的血样直到给药后48h。使用立体选择性H PLC法测量卤泛群对映体的血浆浓度。使用未分区的(noncompartmental)药物代谢动力学法测量AUC_0-24、C_max和t_max。使用Student未配对的t检验法评估差异的显著性。结果(平均值±SD)如表1所示。

表1.卤泛群研究的药物代谢动力学结果

a＝p＜0.05与对照相比；b＝p＜0.05与对映体相比

前体脂质体制剂与对照制剂相比表现出较高的两种对映体的生物利用度。卤泛群对映体的AUC和C_max分别增加了40％和80％以上。虽然在前体脂质体制剂中两种对映体的平均t_max较低，但是与对照的差异在统计上是不显著的。

实施例2：

将睾酮和磷脂(DMPC，DPPC或DSPC；1∶1的比例)溶于氯仿。使用氮气蒸发氯仿。将干燥的粉末通过#60网筛。将醋酸邻苯二甲酸纤维素(40mg)溶于丙酮(5ml)，并将得到的溶液喷涂到含有睾酮和磷脂的固体分散体上。用氮气干燥粉末。

使用II型USP溶解设备，使用45mg制剂进行溶解。溶解介质(300ml)是磷酸盐缓冲盐水(pH值7.4)。溶解介质的温度保持在37±0.5℃，并且浆的转速设置为50rpm。在2、5、8、10、15、20、25、30、40、50、60、80、100和120分钟时取出样品(5ml)。加入相同体积的磷酸盐缓冲生理盐水以保持恒定的溶解介质体积。通过测量在254nm时的吸光度分析溶解样品。

如图2所示，前体脂质体制剂的睾酮的溶解速度和溶解度明显大于纯睾酮的。包含DMPC的前体脂质体制剂的溶解度是最高的，接着是DSPC和DPPC。这可以通过这些脂质的相转变温度(Tc)解释。DPPC的Tc是41℃，其非常接近溶解研究的温度(37℃)。DMPC和DSPC的Tc分别是23℃和56℃。在37℃时DMPC以流体状态存在而DSPC以凝胶状态存在。由于DPPC的Tc与溶解研究的温度相似，制剂可能是不稳定的，所以妨碍睾酮的溶解。但是，数据表明通过使用肠溶包被的前体脂质体制剂，增加了睾酮的溶解速度和溶解度。

实施例3：

将法莫替丁和二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC；1∶3的比例)溶于氯仿。使用氮气蒸发氯仿。将干燥的粉末通过#60网筛。将醋酸邻苯二甲酸纤维素(50mg)溶于丙酮(5ml)，并将得到的溶液喷涂到含有睾酮和磷脂的固体分散体上。用氮气干燥粉末。

使用II型USP溶解设备，使用87mg制剂进行溶解。溶解介质(300ml)是磷酸盐缓冲盐水(pH值7.4)。溶解介质的温度保持在37±0.5℃，并且浆的转速设置为50rpm。在2、5、8、10、15、20、25、30、40、50、60、80、100和120分钟时取出样品(5ml)。加入相同体积的磷酸盐缓冲盐水以保持恒定的溶解介质体积。通过测量在285nm时的吸光度分析溶解样品。

法莫替丁制剂的溶解速度明显大于纯法莫替丁。但是，在PBS中法莫替丁的溶解度没有显著增加。由于前体脂质体制剂得到较快的溶解速度，所以在一些实施方案中药物更快地开始作用。

实施例3：

将本发明的一个实施方案与用于制造药物制剂的对照方法比较。用于下面实施例的对照方法由Ganter在美国专利No.5,635,206中公开，在此引入作为参考，除了所用水的百分比是5％和0％之外，其它同实施例1。使用水溶性差的样本药物：格列苯脲和苯佐卡因。

下表概括所用的方案和结果。

表2.在格列苯脲对比研究中使用的实验方案原料

原料	在使用5％水的对照方法中使用的量	在使用0％水的对照方法中使用的量	在本申请人的方法中使用的量
				格列苯脲	12％	12％	12％
卵磷脂(DMPC)	63％	63％	63％
				水	5％	0％	0％
乙醇	20％	25％	25％

表3.在苯佐卡因对比研究中使用的实验方案原料

原料	在使用5％水的对照方法中使用的量	在使用0％水的对照方法中使用的量	在本申请人的方法中使用的量
				苯佐卡因	12％	12％	12％
卵磷脂(DMPC)	63％	63％	63％
				水	5％	0％	0％
乙醇	20％	25％	25％

表4.格列苯脲对比研究的结果

格列苯脲	具有5％水的对照方法	具有0％水的对照方法	本申请人的方法
				形态	乳状	乳状	粉末
产率(％)	69.40％	55.30％	97.80％
				吸光度	3.8177	3.9141	1.9446
粒子大小	2.544μm	5.978μm	8.638μm

表5.苯佐卡因对比研究的结果

苯佐卡因	具有5％水的对照方法	具有0％水的对照方法	本申请人的方法
				形态	清澈的溶液	清澈的溶液	粉末
产率(％)	68.09％	68.20％	97.80％
				吸光度	3.6030	3.6130	3.7377
粒子大小	1.190μm	3.830μm	9.163μm

格列苯脲和苯佐卡因的结果表明本发明的一些实施方案在5％水和0％水时与对照方法相比具有意外的和显著的优点。例如，本发明的一些实施方案可以得到：(1)明显更高的产率；(2)更有效果的和更有效率地与脂质混合，其通过在水相中的较低的吸光度值表示；(3)较大的粒子尺寸，其优点是利于包被和增加在胃肠道中的吸收和稳定性；和/或(4)粉末状的形态，其比乳状形态更容易操作和包被。发明的一些实施方案具有一个或多个上述优点。在一个实施方案中，因为所述方法不将药物暴露于水相，并且蒸发非水溶剂以制造能够被包被的产品，所以显著地改善了制剂的质量和数量。

虽然已经详细描述了发明的许多优选实施方案及其变形，但是其它的有用的改变和方法对本领域技术人员将是显而易见的。因此应当理解不背离本发明的精神和权利要求的范围就可以由等同物得到各种应用、修改和代替。

Claims (32)

1.一种制造适于施用至患者的制剂的方法，包括：

提供至少一种磷脂；

提供至少一种表面活性剂，所述表面活性剂为聚山梨醇酯；

提供至少一种水溶性差的生物活性试剂；

将至少一种表面活性剂、至少一种水溶性差的生物活性试剂、和至少一种磷脂暴露于非水溶剂；

除去所述非水溶剂，由此制得粉末；和

用一种或多种包衣包被所述粉末而不将所述生物活性试剂暴露于含水溶剂，由此制得包被的粒子，其中所述一种或多种包衣与至少部分所述粉末接触，由此制得适于施用至患者的制剂，

并且所述表面活性剂位于有机相和水相的相界处。

2.权利要求1的方法，还包括将所述包被的粒子制成适于施用至患者的剂型。

3.权利要求1的方法，其中所述一种或多种生物活性试剂的每一份溶质溶解需要大于大约三十份的含水溶剂。

4.权利要求1的方法，其中所述一种或多种生物活性试剂是不溶于水的。

5.前述权利要求任一项的方法，其中通过蒸发至少部分除去所述非水溶剂。

6.前述权利要求任一项的方法，其中通过蒸发基本上或者全部除去所述非水溶剂。

7.前述权利要求任一项的方法，其中所述至少一种表面活性剂选自由以下组成的组：聚山梨醇酯、胆汁盐、和烷基糖苷。

8.前述权利要求任一项的方法，其中将部分所述表面活性剂、生物活性试剂和磷脂同时暴露于非水溶剂。

9.前述权利要求任一项的方法，其中所述一种或多种包衣包含酸不稳定的包衣。

10.前述权利要求任一项的方法，其中所述一种或多种包衣包含肠溶包衣。

11.前述权利要求任一项的方法，其中所述一种或多种包衣包含非肠溶包衣。

12.前述权利要求任一项的方法，其中所述一种或多种包衣是选自由以下一种或多种组成的组的物质：纤维素基试剂、聚维酮和聚乙烯。

13.权利要求12的方法，其中所述纤维素基试剂选自由以下一种或多种组成的组：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羧甲基纤维素钠。

14.前述权利要求任一项的方法，其中所述剂型选自由以下一种或多种组成的组：悬浮液、片剂和胶囊。

15.前述权利要求任一项的方法，其中所述一种或多种包衣适应于通过各种途径施用，所述途径选自由以下一种或多种组成的组：口服的、口腔的、舌下的、鼻部的、局部的、经皮的、眼部的、阴道的、直肠的、膀胱内的、肺部的、动脉内的、静脉内的、皮内的、肌肉内的、皮下的、腹膜内的、鞘内的和眼内的。

16.前述权利要求任一项的方法，其中所述生物活性试剂是睾酮。

17.前述权利要求任一项的方法，其中所述生物活性试剂是法莫替丁。

18.前述权利要求任一项的方法，其中所述生物活性试剂是卤泛群。

19.前述权利要求任一项的方法，其中所述生物活性试剂是格列苯脲。

20.前述权利要求任一项的方法，其中所述生物活性试剂包含缓释剂。

21.前述权利要求任一项的方法，其中所述包衣能以基于时间的方式控制所述生物活性试剂的释放。

22.前述权利要求任一项的方法，其中所述磷脂包含磷脂酰基磷脂。

23.前述权利要求任一项的方法，其中所述磷脂选自由以下一种或多种组成的组：二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、蛋黄PC、大豆PC、DMPG、DMPA、DPPG、DPPA、DSPG、DSPA、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂。

24.前述权利要求任一项的方法，还包括加入增塑剂。

25.前述权利要求任一项的方法，还包括加入增塑剂，其中所述增塑剂选自由以下一种或多种组成的组：邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯和三乙酸甘油酯。

26.前述权利要求任一项的方法，其中用一种或多种包衣包被所述粉末的步骤包括喷涂所述粉末。

27.前述权利要求任一项的方法，还包括将至少一种添加成分与所述生物活性试剂结合。

28.权利要求27的方法，其中所述至少一种添加成分选自由以下一种或多种组成的组：载体、稀释剂和润滑剂。

29.权利要求27的方法，其中所述至少一种添加成分选自由以下一种或多种组成的组：微晶纤维素、淀粉、乳糖、滑石、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、脂肪酸、脂肪酸盐、山嵛酸甘油酯、葡萄糖和磷酸二钙。

30.一种可通过前述权利要求任一项的方法得到的制剂在制备用于增加哺乳动物睾酮水平的药物中的用途。

31.一种可通过前述权利要求任一项的方法得到的制剂。

32.一种可通过前述权利要求任一项的方法得到的制剂，其中所述制剂包含睾酮。