HK1192181B - Novel fxr (nr1h4) modulating compounds - Google Patents

Claims (17)

1. Composé selon la Formule suivante (1), son énantiomère, diastéréomère, tautomère ou sel pharmaceutiquement acceptable où

   R est sélectionné dans le groupe constitué de COOR₆, CONR₇R₈, du groupe tétrazolyle, SO₂NR₇R₈, alkyle en C₁ à C₆, SO₂-(alkyle en C₁ à C₆) et H, avec R₆ indépendamment sélectionné dans le groupe constitué de H ou du groupe alkyle en C₁ à C₆, et R₇ et R₈ indépendamment l'un de l'autre sélectionnés dans le groupe constitué de H, du groupe alkyle en C₁ à C₆, halogéno-(alkyle en C₁ à C₆), (alcylène en C₁ à C₆)-R₉, SP₂-(alkyle en C₁ à C₆), où R₉ est sélectionné dans le groupe constitué de COOH, OH et SO₃H ;

   A est sélectionné dans le groupe constitué du groupe phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, indolyle, thiényle, benzothiényle, indazolyle, benzisoxazolyle, benzofuranyle, benzotriazolyle, furanyle, benzothiazolyle, thiazolyle, oxadiazolyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux groupes indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué du groupe OH, O-(alkyle en C₁ à C₆), O-halogéno-(alkyle en C₁ à C₆), alkyle en C₁ à C₆, halogéno-(alkyle en C₁ à C₆), cycloalkyle en C₃ à C₆ et halogéno ;

   Q est sélectionné dans le groupe constitué du groupe phényle, pyridyle, thiazolyle, thiophényle, pyrimidyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux groupes indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué du groupe alkyle en C₁ à C₆, halogéno-(alkyle en C₁ à C₆), halogéno et CF₃ ;

   Y est sélectionné parmi N ou CH ;

   Z est sélectionné parmi où

   X = CH, N, NO ;

   R₁ est sélectionné dans le groupe constitué du groupe hydrogéno, alkyle en C₁ à C₃, cycloalkyle en C₃ à C₆, alkylcycloalkyle en C₄ à C₅, où le groupe alkyle en C₁ à C₃ est éventuellement substitué par 1 à 3 substituants indépendamment sélectionnés parmi un groupe halogéno, hydroxy ou alcoxy en C₁ à C₆ ;

   R₂ et R₃ sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué du groupe hydrogéno, alkyle en C₁ à C₃, halogénoalkyle en C₁ à C₃, alcoxy en C₁ à C₃, halogénoalcoxy en C₁ à C₃ et halogéno.
2. Composé selon la revendication 1 où R-A est sélectionné parmi
3. Composé selon la revendication 1 ou 2 où Q est
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 où Z est
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 sélectionné parmi ou son sel pharmaceutiquement acceptable.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ayant la structure suivante ou son sel pharmaceutiquement acceptable.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ayant la structure suivante ou son sel pharmaceutiquement acceptable.
8. Composition pharmaceutique comprenant le composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, et un support pharmaceutiquement acceptable.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour l'utilisation comme médicament.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 à utiliser dans la prophylaxie et/ou le traitement des maladies médiées par le FXR.
11. Composé à utiliser selon la revendication 10 où la maladie est sélectionnée parmi les formes intrahépatiques chroniques ou certaines formes d'états cholestatiques extrahépatiques ; la fibrose hépatique ; les troubles inflammatoires obstructifs ou chroniques du foie ; la cirrhose du foie ; la stéatose hépatique et les syndromes associés, les effets cholestatiques ou fibrotiques qui sont associés à la cirrhose induite par l'alcool ou par les formes d'origine virale de l'hépatite ; l'insuffisance hépatique ou l'ischémie hépatique après résection majeure du foie ; la chimiothérapie associée à la stéatohépatite (CASH) ; l'insuffisance hépatique aiguë ; et/ou les maladies intestinales inflammatoires.
12. Composé à utiliser selon la revendication 10 où la maladie est sélectionnée parmi les troubles des lipides et des lipoprotéines ; le diabète de type II et les complications cliniques du diabète de type I et de type II, dont la néphropathie diabétique, la neuropathie diabétique, la rétinopathie diabétique et les autres effets observés du diabète cliniquement manifeste à long terme ; les états et les maladies qui résultent de la dégénérescence graisseuse et fibrotique des organes due à l'infiltration lipidique et l'accumulation spécifiquement des triglycérides et l'incubation ultérieure des voies profibrotiques, telles que l'insuffisance hépatique adipeuse non alcoolique (NAFLD), ou la stéatohépatite non alcoolique (NASH) ; l'obésité ou le syndrome métabolique (états associés de dyslipidémie, diabète ou indice élevé de masse corporelle) ; et/ou l'infarctus aigu du myocarde, l'accident vasculaire cérébral aigu ou la thrombose qui survient comme point final de l'athérosclérose obstructive chronique.
13. Composé à utiliser selon la revendication 10 où la maladie est sélectionnée parmi les troubles hyperprolifératifs non malins et les troubles hyperprolifératifs malins, spécifiquement le carcinome hépatocellulaire, l'adénome du côlon et la polypose, l'adénocarcinome du côlon, le cancer du sein, l'adénocarcinome du pancréas, l'oesophage de Barrett ou d'autres formes de maladies néoplasiques du tractus gastro-intestinal et du foie.
14. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie et/ou au traitement de maladies médiées par le FXR.
15. Utilisation selon la revendication 14 où la maladie est sélectionnée parmi les formes intrahépatiques chroniques ou certaines formes d'états cholestatiques extrahépatiques ; la fibrose hépatique ; les troubles inflammatoires obstructifs ou chroniques du foie ; la cirrhose du foie ; la stéatose hépatique et les syndromes associés, les effets cholestatiques ou fibrotiques qui sont associés à la cirrhose induite par l'alcool ou par les formes d'origine virale de l'hépatite ; l'insuffisance hépatique ou l'ischémie hépatique après résection majeure du foie ; la chimiothérapie associée à la stéatohépatite (CASH) ; l'insuffisance hépatique aiguë ; et/ou les maladies intestinales inflammatoires.
16. Utilisation selon la revendication 14 où la maladie est sélectionnée parmi les troubles des lipides et des lipoprotéines ; le diabète de type II et les complications cliniques du diabète de type I et de type II, dont la néphropathie diabétique, la neuropathie diabétique, la rétinopathie diabétique et les autres effets observés du diabète cliniquement manifeste à long terme ; les états et les maladies qui résultent de la dégénérescence graisseuse et fibrotique des organes due à l'infiltration lipidique et l'accumulation spécifiquement des triglycérides et l'incubation ultérieure des voies profibrotiques ; telles que l'insuffisance hépatique adipeuse non alcoolique (NAFLD) ou la stéatohépatite non alcoolique (NASH) ; l'obésité ou le syndrome métabolique (états associés de dyslipidémie, diabète ou indice élevé de masse corporelle) ; et/ou l'infarctus aigu du myocarde, l'accident vasculaire cérébral aigu ou thrombose qui survient comme point final de l'athérosclérose obstructive chronique.
17. Utilisation selon la revendication 14 où la maladie est sélectionnée parmi les troubles hyperprolifératifs non malins et les troubles hyperprolifératifs malins, spécifiquement le carcinome hépatocellulaire, l'adénome du côlon et la polypose, l'adénocarcinome du côlon, le cancer du sein, l'adénocarcinome du pancréas, l'oesophage de Barrett ou d'autres formes de maladies néoplasiques du tractus gastro-intestinal et du foie.