HK1192181B - Novel fxr (nr1h4) modulating compounds - Google Patents

Claims (17)

1. Verbindung gemäß der folgenden Formel (1), ein Enantiomer, Diastereomer, Tautomer oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon wobei

   R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus COOR₆, CONR₇R₈, Tetrazolyl, SO₂NR₇R₈, C_1-6-Alkyl, SO₂-C_1-6-Alkyl und H, wobei R₆ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H oder C_1-6-Alkyl, und R₇ und R₈ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylen-R₉, SO₁-C_1-6-Alkyl, wobei R₉ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus COOH, OH und SO₃H;

   A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Indolyl, Thienyl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzofuranyl, Benzotriazolyl, Furanyl, Benzothiazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus OH, O-C_1-6-Alkyl, O-Halogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und Halogen;

   Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Pyrimidyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, Halogen und CF₃;

   Y ausgewählt ist aus N oder CH;

   Z ausgewählt ist aus wobei

   X = CH, N, NO;

   R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cylcoalkyl, C_4-5-Alkylcycloalkyl, wobei C_1-3-Alkyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxy;

   R₂ und R₃ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkoxy und Halogen.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R-A ausgewählt ist aus
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei Q ist.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Z ist.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt aus oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 mit der folgenden Struktur oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 mit der folgenden Struktur oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als ein Medikament.
10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Prophylaxe und/oder Behandlung von durch FXR vermittelten Erkrankungen.
11. Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus chronischen intrahepatischen oder einigen Formen von extrahepatischen cholestatischen Zuständen; Leberfibrose; obstruktiven oder chronisch entzündlichen Störungen der Leber; Leberzirrhose; Lebersteatose und damit zusammenhängenden Syndromen, cholestatischen oder fibrotischen Effekten, die mit Alkohol-induzierter Zirrhose oder mit virusbedingten Formen von Hepatitis zusammenhängen; Leberversagen oder Leberischämie nach einer größeren Leberresektion; mit einer Chemotherapie zusammenhängender Steatohepatitis (chemotherapy associated steatohepatitis, CASH); akutem Leberversagen; und/oder entzündlichen Darmerkrankungen.
12. Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus Lipid- und Lipoproteinstörungen; Typ II-Diabetes und klinischen Komplikationen von Typ I- und Typ II-Diabetes, einschließlich diabetischer Nephropathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Retinopathie und anderen beobachteten Effekten von klinisch manifestem Langzeitdiabetes; Zuständen und Erkrankungen, die aus einer chronischen fettigen und fibrotischen Degeneration von Organen aufgrund einer erzwungenen Lipid- und insbesondere Triglyceridakkumulation und anschließenden Aktivierung von profibrotischen Wegen resultieren, wie etwa nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) oder nicht-alkoholische Steatohepatitis (Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH); Fettleibigkeit oder dem metabolischen Syndrom (kombinierte Zustände von Dyslipidämie, Diabetes oder abnormal hohem Körpermasseindex); und/oder akutem Myokardinfarkt, akutem Schlaganfall oder Thrombose, welche(r) als ein Endpunkt einer chronisch obstruktiven Atherosklerose auftritt.
13. Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus nicht-malignen hyperproliferativen Störungen und malignen hyperproliferativen Störungen, insbesondere aus hepatozellulärem Karzinom, Kolonadenom und Polyposis, Kolonadenokarzinom, Brustkrebs, Pankreasadenokarzinom, Barrett-Ösophagus oder anderen Formen von neoplastischen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und der Leber.
14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe und/oder Behandlung von durch FXR vermittelten Erkrankungen.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus chronischen intrahepatischen oder einigen Formen von extrahepatischen cholestatischen Zuständen; Leberfibrose; obstruktiven oder chronisch entzündlichen Störungen der Leber; Leberzirrhose; Lebersteatose und damit zusammenhängenden Syndromen, cholestatischen oder fibrotischen Effekten, die mit Alkohol-induzierter Zirrhose oder mit virusbedingten Formen von Hepatitis zusammenhängen; Leberversagen oder Leberischämie nach einer größeren Leberresektion; mit einer Chemotherapie zusammenhängender Steatohepatitis (CASH); akutem Leberversagen; und/oder entzündlichen Darmerkrankungen.
16. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus Lipid- und Lipoproteinstörungen; Typ II-Diabetes und klinischen Komplikationen von Typ I- und Typ II-Diabetes, einschließlich diabetischer Nephropathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Retinopathie und anderen beobachteten Effekten von klinisch manifestem Langzeitdiabetes; Zuständen und Erkrankungen, die aus einer chronischen fettigen und fibrotischen Degeneration von Organen aufgrund einer erzwungenen Lipid- und insbesondere Triglyceridakkumulation und einer anschließenden Aktivierung von profibrotischen Wegen resultieren, wie etwa nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) oder nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH); Fettleibigkeit oder dem metabolischen Syndrom (kombinierte Zustände von Dyslipidämie, Diabetes oder abnormal hohem Körpermasseindex); und/oder akutem Myokardinfarkt, akutem Schlaganfall oder Thrombose, welche(r) als ein Endpunkt einer chronisch obstruktiven Atherosklerose auftritt.
17. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus nicht-malignen hyperproliferativen Störungen und malignen hyperproliferativen Störungen, insbesondere aus hepatozellulärem Karzinom, Kolonadenom und Polyposis, Kolonadenokarzinom, Brustkrebs, Pankreasadenokarzinom, Barrett-Ösophagus oder anderen Formen von neoplastischen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und der Leber.