HK1190702A

HK1190702A - 作为bace1和/或bace2抑制剂的1，4硫氮杂䓬/碸

Info

Publication number: HK1190702A
Application number: HK14103749.2A
Authority: HK
Inventors: 汉斯．希尔珀特; 马克．罗杰斯-埃文斯; 迪迪埃．罗姆巴赫
Original assignee: F.Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2011-03-04
Filing date: 2012-02-28
Publication date: 2014-07-11

Description

作为BACE1和/或BACE2抑制剂的1,4硫氮杂*/砜

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是老年群体中进行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、时间和局部方向、判断和推理损伤，以及严重的情绪困扰。目前尚没有能够预防该疾病或其进展或稳定逆转其临床症状的可靠的疗法。AD已经成为具有高寿命预期的所有社会的主要健康问题并且也成为他们医疗卫生系统的主要经济负担。

AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2种主要病理状态，即淀粉状蛋白斑和神经原纤维缠结的存在(Hardy等，The amyloid hypothesis of Alzheimer′s disease：progress and problems on the road to therapeutics(阿尔茨海默病的淀粉质假说：在通往治疗剂路上的进展和问题)，Science(科学).2002年7月19日；297(5580)：353-6，Selkoe，Cell biology ofthe amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer′s disease(淀粉状β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制)，Annu Rev Cell Biol.1994；10：373-403)。在患有唐氏综合征(21三体性(trisomy21))的患者中也通常会观察到这两种病理状态，其在生命早期中也会发展AD-样症状。神经原纤维缠结是微管-相关蛋白tau(MAPT)的细胞内聚集物。淀粉状蛋白斑在细胞外空间中存在；它们主要的成分是Aβ-肽。后者是一组通过系列蛋白水解裂解步骤从β-淀粉状蛋白前体蛋白(APP)衍生的蛋白水解片段。已经鉴定了APP的一些形式，其中最丰富的是695，751和770个氨基酸长度的蛋白。它们都通过差别剪接从单基因中产生。Aβ-肽衍生自APP的相同结构域但是在它们的N端和C端不同，主要的种类是40和42个氨基酸长度。存在几条线索的证据，其强烈提示聚集的Aβ-肽是AD发病机理中主要的分子：1)Aβ肽的淀粉状蛋白斑形式是AD发病机理中不变的部分；2)Aβ-肽对于神经元具有毒性；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在疾病基因APP，PSN1，PSN2中的突变导致Aβ-肽的水平增加，以及早期的脑淀粉状蛋白病；4)表达所述FAD基因的转基因小鼠发展与人类疾病具有许多相似之处的病理状态。Aβ-肽通过2种被称为β-和γ-分泌酶的蛋白水解酶的连续作用从APP产生。β-分泌酶首先在APP的胞外结构域中裂解跨膜结构域

(TM)之外的约28个氨基酸，从而产生包含TM-和胞质域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM中的一些邻近位置裂解从而产生Aβ肽和胞质片段。γ-分泌酶是至少4种不同蛋白的复合物，其催化亚组非常可能是早老蛋白(PSEN1，PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE代表β-位点APP-裂解酶)是天冬氨酰蛋白酶，其通过跨膜结构域锚定在膜中(Vassar等，βeta-secretase cleavage of Alzheimer′s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE(β-分泌酶通过跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE裂解阿尔茨海默淀粉状蛋白前体蛋白)，Science(科学).1999年10月22日；286(5440)：735)。其在人类器官的许多组织中表达，但是其水平在CNS中尤其高。在小鼠中的BACE1基因的基因切除清楚显示其活性对于加工APP导致产生Aβ-肽是必需的，在缺乏BACE1时，不产生Aβ-肽(Luo等，Mice deficient in BACE1，the Alzheimer′s beta-secretase，have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation(BACE1，阿尔茨海默β-分泌酶缺陷的小鼠具有正常的表型和消除的β-淀粉状蛋白产生)，Nat Neurosci.2001年3月；4(3)：231-2，Roberds等，BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain：implications for Alzheimer′s disease therapeutics(BACE敲除小鼠是健康的，尽管在脑中缺乏主要的β-分泌酶活性：对于阿尔茨海默病治疗剂的意义)，Hum Mol Genet.2001年6月1日；10(12)：1317-24)。当通过基因切除一个BACE1等位基因减少β-分泌酶活性时，已经被遗传改造从而表达人APP基因并且在年老过程中形成广泛淀粉状蛋白斑和阿尔茨海默病样病理状态的小鼠则不是如此(McConlogue等，Partial reduction of BACE1has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice(BACE1的部分减少对于APP转基因小鼠中阿尔茨海默斑块和突触病理状态具有极大的影响).J Biol Chem.2007年9月7 日；282(36)：26326)。因此，预期BACE1活性的抑制剂可以是阿尔茨海默病(AD)中进行治疗干预的有用试剂。

2型糖尿病(T2D)由胰岛素抗性和胰腺β-细胞的胰岛素分泌不足导致较差的血糖控制和高血糖症从而导致(M Prentki & CJ Nolan，“Islet beta-cell failure in type2diabetes(2型糖尿病中的胰岛β-细胞衰竭).”J.Clin.Investig.2006，116(7)，1802-1812)。患有T2D的患者具有微血管和大血管疾病的增加的风险并且相关并发症的范围包括糖尿病性肾病、视网膜病和心血管病。在2000年，估计1亿7千1百万人患有该疾病，预期这个数字到2030年将会翻倍(S Wild，G Roglic，A Green，R.Sicree & H King，“Global prevalence of diabetes(糖尿病的全球流行)”，Diabetes Care(糖尿病护理)2004，27(5)，1047-1053)，使该疾病成为主要的保健问题。T2D流行的增加与世界人口正在增加的久坐的生活方式和高能量食物摄取相关(P Zimmet，KGMM Alberti & J Shaw，“Global and societal implications of the diabetes epidemic(糖尿病流行的全球和社会学意义)”Nature(自然)2001，414，782-787)。

β-细胞衰竭和随后在胰岛素分泌的大幅下降和高血糖症标志着T2D的发作。目前大多数的治疗并不能预防表征明显T2D的β-细胞群的损失。然而最近关于GLP-1类似物、胃泌激素和其他试剂的发展显示可以实现β-细胞的维持和增殖，导致糖耐量的改善并且减缓向明显T2D的进展(LL Baggio & DJ Drucker，“Therapeutic approaches to preserve islet mass in type2diabetes(在2型糖尿病中用于维持胰岛块的治疗方法)”，Annu.Rev.Med.2006，57，265-281)。

已经将Tmem27鉴定为促进β-细胞增殖(P Akpinar，S Kuwajima，J Krützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreaticβcell proliferation(Tmem27：刺激胰腺β细胞增殖的裂解的和释放的血浆膜蛋白)”，Cell Metab.2005，2，385-397)和胰岛素分泌(K Fukui，Q Yang，Y Cao，N Takahashi等，“The HNF-1target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation(HNF-1靶标Collectrin通过SNARE复合物形成控制胰岛素胞吐作用)”，Cell Metab.2005，2，373-384)的蛋白。Tmem27是一种42kDa膜糖蛋白，其由于全长细胞Tmem27的降解从β-细胞的表面组成性释放。Tmem27在转基因小鼠中的过量表达增加β-细胞群并且在糖尿病的饮食诱导的肥胖症DIO模型中改善糖耐量。而且，Tmem27在啮齿类动物β-细胞增殖测定法(例如使用INSle细胞)中的siRNA敲除减少了增殖速率，显示Tmem27在控制β-细胞群中的作用。

在相同的增殖测定法中，BACE2抑制剂也增加增殖。然而，BACE2抑制与Tmem27siRNA击倒组合导致低增殖速率。因此，得出结论，即BACE2是负责Tmem27降解的蛋白酶。而且，在体外，BACE2裂解基于Tmem27的序列的肽。紧密相关的蛋白酶BACE1并不裂解该肽并且单独选择性抑制BACE1并不增加β-细胞的增殖。

接近的同源物BACE2是膜结合的天冬氨酰蛋白酶并且其与Tmem27在人胰腺β-细胞中共同定位(G Finzi，F Franzi，C Placidi，F Acquati等，“BACE2is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells(BACE2在小鼠和大鼠胰腺β-细胞的分泌颗粒中贮存)”，Ultrastruct Pathol.2008，32(6)，246-251)。也已知其能够降解APP(I Hussain，D Powell，D Howlett，G Chapman等，“ASP1(BACE2)cleaves the amyloid precursor protein at theβ-secretase site(ASP1(BACE2)在β-分泌酶位点裂解淀粉状蛋白前体蛋白)”Mol Cell Neurosci.2000，16，609-619)，IL-1R2(P Kuhn，E Marjaux，A Imhof，B De Strooper等，“Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1receptor II by alpha-，beta-，and gamma-secretase(通过α、β和γ-分泌酶调节的白细胞介素-1受体II的膜内蛋白水解)”J.Biol.Chem.2007，282(16)，11982-11995)和ACE2。降解ACE2的能力显示BACE2在控制高血压中的可能作用。

因此，将抑制BACE2提议为T2D的治疗方法，其可以在糖尿病前和糖尿病患者中维持和重新贮存β-细胞群并刺激胰岛素分泌。因此，本发明的目的是提供选择性的BACE2抑制剂。将这样的化合物用作治疗活性物质，特别是在治疗和／或预防与BACE2的抑制相关的疾病中的治疗活性物质。

而且，在神经组织中(例如脑)，在其上或围绕所述神经组织(例如脑)的β-淀粉状蛋白肽的形成、或形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制从APP或APP片段产生Aβ。

本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物，和它们的产生以及式I的化合物在控制或预防疾病如阿尔茨海默病和2型糖尿病中的用途。

发明领域

本发明涉及具有BACE1和／或BACE2抑制性质的1，4-硫氮杂和1，4-砜，它们的制备，包含它们的药物组合物和它们用作治疗活性物质的用途。

发明概述

本发明涉及式I的化合物，

其中取代基和变量如下面和在权利要求中所述，或其药用盐。

本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或Memapsin-2)抑制活性并且因此可以用在特征为升高的β-淀粉状蛋白水平和／或β-淀粉状蛋白低聚物和／或β-淀粉状蛋白斑和其它沉积物的疾病和病症，或阿尔茨海默病的治疗性和／或预防性治疗中。和／或本发明的化合物具有BACE2抑制活性并且可以因此用于疾病和病症如2型糖尿病和其他代谢疾病的治疗性治疗和／或预防性治疗中。

发明详述

本发明提供式I的化合物和它们的药用盐，上述化合物的制备，包含它们的药物和它们的制备以及上述化合物在治疗性治疗和／或预防性治疗与抑制BACE1和／或BACE2活性相关的疾病和病症的用途，如阿尔茨海默病和2型糖尿病。而且，通过抑制从APP或APP片段产生Aβ，本发明的化合物抑制在神经组织(例如脑)中，在神经组织(例如脑)上或在神经组织(例如脑)周围的β-淀粉状蛋白斑的形成，或形成和沉积。

在本发明说明书中使用的通用术语的下述定义无论该术语是单独存在或与其它基团组合存在都一样适用。

除非另外指出，在本申请中，包括在说明书和权利要求中所用的下述术语具有下述给定的定义。必须注意，当在说明书和后附的权利要求中使用时，单数形式“a”、“an”、和“the”包括复数形式，除非上下文另外清楚指出。

术语″C_1-6-烷基″，单独或与其它基团组合时，代表烃基团，其可以是具有单个或多个分支的直链或支链，其中烷基基团一般包括1-6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(异-丙基)、正丁基、异丁基(异-丁基)、2-丁基(仲丁基)、叔丁基(叔-丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。具体的“C_1-6-烷基”是具有1-5个碳原子的基团。具体的是甲基、乙基和叔丁基。最具体的是甲基。

术语“卤代-C_1-6-烷基”，单独或与其它基团组合时，指如本文定义的C_1-6-烷基，其被一个或多个卤素取代，优选地1-5个卤素取代，更优选地被1-3个卤素取代，最优选地被1个卤素或3个卤素取代。具体的卤素是氟。具体的“卤代-C_1-6-烷基”是氟-C_1-6-烷基。实例是二氟甲基、氯甲基、氟甲基等。具体的是三氟甲基和二氟甲基。

术语″卤素″，单独或与其它基团组合时，指氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。具体的“卤素”是Cl和F。具体的是F。

术语″杂芳基″，单独或与其它基团组合时，指具有单个4-8元环或多个稠环的芳香族碳环基团，其包含6-14，具体地6-10个环原子并且包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，具体地选自N和O的杂原子，在所述芳香族碳环基团中，至少一个杂环是芳香族的。“杂芳基”的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazyl)、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基等。具体的“杂芳基”是吡啶基和2H-吡唑基。具体的是吡啶-2-基和2H-吡唑-3-基。

术语″C_1-6-烷氧基″，单独或与其它基团组合时，代表-O-C_1-6-烷基原子团，其可以是具有单个或多个分支的直链或支链，其中烷基基团一般包含1-6个碳原子，例如甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(异-丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(异-丁氧基)、2-丁氧基(仲-丁氧基)、叔丁氧基(叔-丁氧基)、异戊氧基(异-戊氧基)等。具体的“C_1-6-烷氧基”是具有1-4个碳原子的基团。具体的是甲氧基和乙氧基(ethyoxy)。

术语“杂环基”，单独或与其它基团组合时，指包含1，2或3个环杂原子的4-8元环，所述杂原子分别选自N，O或S。优选1或2个环杂原子。具体的是4-6元“杂环基”，更具体的是5-6元“杂环基”，每个环包含1或2个选自N，O或S，具体地O的环杂原子。具体的是包含一个O的5-元杂环。“杂环基”的实例包括氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、吗啉基、氧杂环庚烷基(oxazepanyl)、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基(tetrahydropyryl)、四氢噻吩基、噻唑烷基、硫代吗啉基等。具体的是四氢呋喃基。

术语″药用盐″指适合用于与人和动物的组织接触的盐。与无机酸和有机酸形成的适合的盐的实例是，但不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid)、硫酸(sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸等。优选的是甲酸、三氟乙酸和盐酸。

术语“药用载体”和“药用辅助物质”指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。

术语″药物组合物″涵盖包含预定量或比例的特定成分的产品，以及任何由特定成分以特定量组合直接或间接形成的产品。优选地，其涵盖包含一种或多种活性成分以及含有惰性成分的任选载体的产品，以及由任何两种以上成分组合、络合或聚集而直接或间接形成的任何产品，或由一种或多种成分的解离而直接或间接形成的任何产品，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用而直接或间接形成的任何产品。

术语“抑制剂”指这样的化合物，其与特定配体和特定受体结合竞争或减少或防止所述结合，或减少或防止抑制特定蛋白的功能。

术语“半最大抑制浓度”(IC₅₀)指在体外获得生物学过程的50％抑制所需要的特定化合物的浓度。IC₅₀值可以对数转化为pIC₅₀值(-log IC₅₀)，其中更高的值指示指数方式更大的效价。IC50值不是绝对值，而是取决于实验条件，例如所用的浓度。IC₅₀值可以使用Cheng-Prusoff等式转化为绝对抑制常数(Ki)(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)。术语“抑制常数”(Ki)指特定的抑制剂与受体的绝对结合亲和性。其使用竞争性结合测定法进行测量并且等于其中如果没有竞争性配体(例如放射性配体)存在的话，特定的抑制剂将占据50％的受体的浓度。可以将Ki值对数转化为pKi值(-log Ki)，其中更高的值指示指数方式更大的效价。

“治疗有效量”意为当施用于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、待治疗的疾病状态、待治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康、施用的路径和形式、主治的医疗或兽医开业医生的判断以及其他因素而变化。

当指变量时，术语“如本文定义”和“如本文所述”结合变量的广泛定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)作为参考。

当指化学反应时，术语“治疗(treating)”、“接触(contacting)”和“反应(reacting)”意为在适合的条件下加入或混合两种以上的试剂从而产生指定的和／或需要的产物。应该理解，产生指定和／或需要的产物的反应可能不一定直接由开始加入的两种试剂的组合产生，即可能存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致形成指定和／或需要的产物。

术语“保护基”在合成化学中常规与其相关的含义是指选择性封闭多官能化合物中的反应性位点从而可以在另一个未被保护的反应性位点选择性进行化学反应的基团。保护基可以在适合的位点去除。示例性的保护基是氨基保护基、羧基-保护基或羟基保护基。术语“氨基-保护基”指意欲保护氨基的基团，并且包括苄基、苄氧基羰基(苄酯基，CBZ)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的另外的实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(在有机合成中的保护基)”，第2版.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991，第7章；E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry(在有机化学中的保护基)”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis(在有机合成中的保护基)”，John Wiley和Sons，New York，NY，1981。术语“被保护的氨基”指被氨基-保护基取代的氨基。具体的氨基-保护基是叔丁氧基羰基、双(二甲氧基苯基)-苯甲基和二甲氧基三苯甲基。

术语“离去基团”指具有在合成有机化学中常规与其相关的含义的基团，即在取代反应条件下可取代的原子或基团。离去基团的实例包括卤素，具体地溴，烷烃-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基，其任选地被苄氧基、异丙氧基和酰氧基取代。

术语“芳香族”意为如在文献中，具体地如在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology(化学术语学纲要)，第2版，A.D.McNaught & A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所述的芳香性的常规定义。

术语“药用赋形剂”指在配制药物产品中所用的不具有治疗活性的并且无毒的任何成分如崩解剂、结合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。

无论何时在化学结构中存在手性碳时，所述结构意欲涵盖与该手性碳相关的所有立体异构体。

本发明还提供药物组合物，使用上述化合物的方法，和制备上述化合物的方法。

可以组合所有单独的实施方案。

某些实施方案是式I的化合物，

其中

R¹选自由下述各项组成的组中：

i)氢，

ii)卤素，和

iii)C_1-6-烷基；

R²选自由下述各项组成的组中：

i)氢，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)卤代-C_1-6-烷基；

R³选自由下述各项组成的组中：

i)氢，和

ii)C_1-6-烷基；

R⁴选自由下述各项组成的组中：

i)氢，和

ii)C_1-6-烷基；

R⁵是杂芳基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基分别地选自由下述各项组成的组中：

i)C_1-6-烷基，

ii)卤素，

iii)C_1-6-烷氧基，和

iv)卤代-C_1-6-烷基，

R⁶是氢；

R⁷是氢；

R⁸是氢；

R⁹是氢；

或者R⁶与R⁸在一起形成5-6元杂环基，

X选自由下述各项组成的组中：

i)-S，和

ii)-SO₂；

或其药用盐。

本发明的某一个实施方案是式I’的化合物，

其中

R¹选自由下述各项组成的组中：

i)氢，

ii)卤素，和

iii)C_1-6-烷基；

R²选自由下述各项组成的组中：

i)氢，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)卤代-C_1-6-烷基；

R³选自由下述各项组成的组中：

i)氢，和

ii)C_1-6-烷基；

R⁴选自由下述各项组成的组中：

i)氢，和

ii)C_1-6-烷基；

i)C_1-6-烷基，

ii)卤素，

iii)C_1-6-烷氧基，和

iv)卤代-C_1-6-烷基，

X选自由下述各项组成的组中：

i)-S，和

ii)-SO₂；

或其药用盐。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I’a的化合物，

其中

R¹选自由下述各项组成的组中：

i)氢，

ii)卤素，和

iii)C_1-6-烷基；

R²选自由下述各项组成的组中：

i)氢，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)卤代-C_1-6-烷基；

R³选自由下述各项组成的组中：

i)氢，和

ii)C_1-6-烷基；

R⁴选自由下述各项组成的组中：

i)氢，和

ii)C_1-6-烷基；

i)C_1-6-烷基，

ii)卤素，

iii)C_1-6-烷氧基，和

iv)卤代-C_1-6-烷基，

X选自由下述各项组成的组中：

i)-S，和

ii)-SO₂；

或其药用盐。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R¹是卤素。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R¹是F。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R²是C_1-6-烷基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R²是Me。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R²是卤代-C_1-6-烷基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R²是-CHF₂。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R³是C_1-6-烷基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R³是Me。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁴是C_1-6-烷基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁴是Me。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁴是氢。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁶是氢。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁷是氢。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁸是氢。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁹是氢。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁶和R⁸在一起形成5-6元杂环基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁶和R⁸形成四氢呋喃基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X是SO₂，R¹是卤素，R²是C_1-6-烷基，R³是氢并且R⁴是氢。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X是SO₂，R¹是F，R²是Me，R³是氢并且R⁴是氢。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X是SO₂，R¹是卤素，R²是C_1-6-烷基，R³是氢并且R⁴是C_1-6-烷基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X是SO₂，R¹是F，R²是Me，R³是氢并且R⁴是Me。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X是SO₂，R⁵是杂芳基，其被一个选自氯和氟的卤素取代。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R¹是卤素，R²是C_1-6-烷基，R³是氢并且R⁴是氢。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R¹是F，R²是Me，R³是氢并且R⁴是氢。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R¹是卤素，R²是C_1-6-烷基，R³是氢并且R⁴是C_1-6-烷基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R¹是F，R²是Me，R³是氢并且R⁴是Me。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁵是杂芳基，其被一个选自氯和氟的卤素取代。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁵选自

i)氯-吡啶基，

ii)氟-吡啶基和

iii)2H-吡唑基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁵是氯-吡啶基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁵是氟-吡啶基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁵是2H-吡唑-3-基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁵是5-氯-吡啶-2-基或5-氟-吡啶-2-基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁵是5-氯-吡啶-2-基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R⁵是5-氟-吡啶-2-基。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X是S。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X是 -SO₂。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其选自由下述各项组成的组中：

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

4-氯-2H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

4-氯-2H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ6-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ6-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aR，8S，8aS)-rel-6-氨基-8-甲基-4，4-二氧代 -3，3a，4，5，8，8a-六氢-1H-2-氧杂-4λ6-硫杂-7-氮杂-甘菊环-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

或其药用盐。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其选自由下列各项组成的组中：

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和

或其药用盐。

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其是5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其是5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺。

本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其是5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺。

本发明的某一个实施方案涉及制备如本文定义的式I的化合物的方法，所述方法包括使式A9的化合物与式A10的化合物反应，

任选地，式A10的化合物可以进一步与过氧化物反应得到式A11的化合物，

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵如本文定义。

本发明的某一实施方案涉及通过上述方法制备的如本文所述的式I的化合物。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作BACE1和／或BACE2活性的抑制剂。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作BACE1活性的抑制剂。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作BACE2活性的抑制剂。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作BACE1和BACE2活性的抑制剂。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质治疗性治疗和／或预防性治疗特征在于升高的β-淀粉状蛋白水平和／或β-淀粉状蛋白低聚物和／或β-淀粉状蛋白斑和进一步沉积的疾病和病症，或阿尔茨海默病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，用于治疗性治疗和／或预防性治疗阿尔茨海默病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，用于治疗性治疗和／或预防性治疗糖尿病，或2型糖尿病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，用于治疗性治疗和／或预防性治疗糖尿病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，用于治疗性治疗和／或预防性治疗阿尔茨海默病、糖尿病或2型糖尿病。

本发明的某一实施方案涉及药物组合物，其包含如本文所述的式I的化合物，和药用载体和／或药用辅助物质。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1和／或BACE2活性。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE2活性。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1和BACE2活性。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和／或预防性治疗特征在于升高的β-淀粉状蛋白水平和／或β-淀粉状蛋白低聚物和／或β-淀粉状蛋白斑和进一步沉积的疾病和病症，或阿尔茨海默病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和／或预防性治疗阿尔茨海默病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和／或预防性治疗糖尿病，或2型糖尿病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和／或预防性治疗糖尿病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和／或预防性治疗阿尔茨海默病、糖尿病、或2型糖尿病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于抑制BACE1和／或BACE2活性。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于抑制BACE1活性。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于抑制 BACE2活性。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于抑制BACE1和BACE2活性。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于治疗性治疗和／或预防性治疗特征在于升高的β-淀粉状蛋白水平和／或β-淀粉状蛋白低聚物和／或β-淀粉状蛋白斑和进一步沉积的疾病和病症，或阿尔茨海默病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于治疗性治疗和／或预防性治疗阿尔茨海默病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于治疗性治疗和／或预防性治疗糖尿病，或2型糖尿病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于治疗性治疗和／或预防性治疗糖尿病。

本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于治疗性治疗和／或预防性治疗阿尔茨海默病、糖尿病、或2型糖尿病。

本发明的某一实施方案涉及用于抑制BACE1和／或BACE2活性的方法，具体地用于治疗性治疗和／或预防性治疗特征在于升高的β-淀粉状蛋白水平和／或β-淀粉状蛋白低聚物和／或β-淀粉状蛋白斑和进一步沉积的疾病和病症、阿尔茨海默病、糖尿病或2型糖尿病的方法，所述方法包括向人或动物施用如本文所述的式I的化合物。

本发明的某一实施方案涉及用于治疗性治疗和／或预防性治疗阿尔茨海默病、糖尿病或2型糖尿病的方法，所述方法包括向人或动物施用如本文所述的式I的化合物。

此外，本发明包括所有的光学异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映异构体和／或互变异构体以及它们的式I化合物的溶剂化物。

本领域技术人员将意识到式I或I'的化合物可以以互变异构形式存在，例如I’可以以下述互变异构形式存在：

本发明涵盖所有互变异构形式。

式I的化合物可以包含一个或多个不对称中心并且因此可以作为外消旋物、外消旋混合物、单对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体存在。取决于分子上的不同取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两个光学异构体并且本发明意欲包括所有以混合物形式存在和作为纯的或部分纯化的化合物形式的可能的光学异构体和非对映异构体。本发明意为涵盖这些化合物的所有这样的异构体形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离通过本文公开的方法的适当改进，可以以本领域已知的方式实现。它们的绝对立体化学可以通过晶体产物的x-射线晶体学或如果需要，用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的晶体中间体的x-射线晶体学进行确定。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物从而分离出单独的对映异构体。可以通过本领域熟知的方法进行分离，如将化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联从而形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法(如分级结晶或色谱法)分离单独的非对映异构体。式I’的化合物的异构体的优选实例是式I’a的化合物或式I’b的化合物，特别是I’b的化合物，其中残基具有在任一实施方案中所述的含义：

在其中提供光学纯的对映异构体的实施方案中，光学纯的对映异构体意为化合物包含>90重量％的所需要的异构体，优选的>95重量％的所需要的异构体，或更优选地>99重量％的所需要的异构体，所述重量百分比基于化合物的一种或多种异构体的总重量。手性纯的或手性富集的化合物可以通过手性选择合成或通过分离对映异构体来制备。对映异构体的分离可以在最终产物或备选地在适合的中间体上进行。

可以根据下述方案制备式I的化合物。原材料是商购的或可以根据已知方法进行制备。任何前述定义的残基和变量将继续具有前述定义的含义，除非另外指出。

可以通过许多合成路径，例如在下面的方案中所举例说明的路径制备式I的化合物。本发明的式I的化合物的制备可以以连续或汇聚式合成路径进行。本发明的化合物的合成在下面的方案中显示。进行所述反应和得到的产物的纯化所需要的技术是本领域技术人员已知的。在下述方法描述中所用的取代基和下标(indices)具有前文所述的含义，除非相反指出。

更具体地，式I的化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给定的方法或通过类似方法进行制备。本领域技术人员已知用于每个反应步骤的适合的反应条件。然而，反应顺序并不限于在下面所述的方案中所显示的那一种，取决于原材料和它们各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料可以商购或可以通过与下面给出的方法类似的方法、通过在说明书中引用的参考文献中所述的方法或在实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法进行制备。

制备式I的化合物的一些典型方法在方案A，B和C中举例说明：

通式A2的亚磺酰亚胺可以类似于T.P. Tang & J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12那样制备，即，在存在路易斯酸如例如烷氧基钛(IV)，更优选地乙醇钛(IV)时，在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地THF中，通过芳基酮和亚磺酰胺，例如烷基亚磺酰胺，最优选地(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的缩合而制备。

亚磺酰亚胺A2向亚磺酰胺酯A3的转化如Tang & Ellman所述，通过手性定向取代基立体选择性进行。可以在低温，优选地在-78℃，在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地THF中，使亚磺酰亚胺A2与烯醇化钛反应，所述烯醇化钛产生自例如乙酸烷基酯(优选地乙酸乙酯)，LDA和氯代三异丙氧基钛。备选地，可以任选地在存在氯化铜(I)时，在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地在THF中，在0-70℃的温度，优选地在23℃，通过溴代乙酸酯衍生物和锌粉的Reformatsky反应，从亚磺酰亚胺A2制备亚磺酰胺酯A3。

可以在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地在THF中，通过用碱金属氢化物，优选地硼氢化锂或氢化铝锂还原乙酯来将亚磺酰胺酯A3还原为醇A4。

可以在溶剂如二氯甲烷中，使用硫代乙酸，三苯膦和重氮羧酸酯，优选地DCAD或DEAD，通过Mitsunobu方法从醇A4制备硫代乙酸酯A5。

可以在溶剂如甲醇中，在存在烷基化剂如卤代乙腈(halide acetonitrile)类似物时，用无机碱(优选地K₂CO₃)裂解硫代乙酸酯，以从硫代乙酸酯A5实现亚磺酰胺腈A6的制备。

可以在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地1，4-二噁烷中，用无机酸例如硫酸或优选地盐酸实现在亚磺酰胺腈A6中的手性定向取代基的水解而提供氨基腈A7。

可以在溶剂如二甲苯，优选地甲苯中，通过氨基腈A7和三甲基铝的反应制备氨基硫氮杂A8。

可以在升高的温度，更优选地80℃，通过金属还原如铁或锡，更优选地在醇(更优选地乙醇溶液)中的氯化锡，来实现在氨基硫氮杂A8中的硝基还原为苯胺A9。

可以在溶剂如分别在二氯甲烷或甲醇中，用碳二亚胺，例如DCC或EDCI或三嗪如DMTMM实现苯胺A9和羧酸的酰胺偶联从而得到酰胺A10。

可以在溶剂如二氯甲烷中，通过用过氧化物，优选地间-氯过苯甲酸处理而从酰胺A10制备砜A11。

方案A

方案B

通式B2的亚磺酰亚胺可以类似于T.P.Tang & J.A.Ellman，J.Org. Chem.1999，64，12那样制备，即，在存在路易斯酸如例如烷氧基钛(IV)，更优选地乙醇钛(IV)时，在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地THF中，通过芳基酮和亚磺酰胺，例如烷基亚磺酰胺，最优选地(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的缩合而制备。

亚磺酰亚胺B2向亚磺酰胺酯B3的转化如Tang & Ellman所述，通过手性定向取代基立体选择性进行。可以在低温，优选地在-78℃，在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地THF中，使亚磺酰亚胺B2与烯醇化钛反应，所述烯醇化钛产生自例如乙酸烷基酯(优选地乙酸乙酯)，LDA和氯代三异丙氧基钛。备选地，可以任选地在存在氯化铜(I)时，在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地在THF中，在0-70℃的温度，优选地在23℃，通过溴代乙酸酯衍生物和锌粉的Reformatsky反应，从亚磺酰亚胺B2制备亚磺酰胺酯B3。

可以在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地在THF中，通过用碱金属氢化物，优选地硼氢化锂或氢化铝锂还原乙酯来将亚磺酰胺酯B3还原为醇B4。

可以在溶剂如二氯甲烷中，使用硫代乙酸，三苯膦和重氮羧酸酯，优选地DCAD或DEAD，通过Mitsunobu方法从醇B4制备硫代乙酸酯B5。

可以在作为溶剂甲醇中，通过使用无机碱，如碳酸钾来裂解乙酸酯，从而从硫代乙酸酯B5制备硫醇B6。

可以在作为溶剂的乙腈中，使用烷基化试剂如α-卤化物酯类似物和无机碱如碳酸钾，将硫醇B6烷基化为酯B7。

可以在从0-23℃的温度，在溶剂如乙醇中，用无机酸例如硫酸或优选地盐酸实现酯B7中的手性定向取代基的水解从而得到氨基酯B8。

可以在从23℃-50℃的温度，在醚溶剂中，优选地在THF中，使用碱如双[双(三甲基甲硅烷基)氨基]锡(II)将氨基酯B8环化为内酰胺B9。

可以在室温，在作为溶剂的二氯甲烷中，通过用氧化剂，优选间-氯过苯甲酸处理，将硫醚B9氧化为砜B10。

可以在回流，在醚溶剂如二噁烷或优选地THF中，使用Lawesson's试剂，从砜B10制备硫代内酰胺B11。

可以在微波室中，在120℃的温度，在溶剂如THF中，通过用氯化汞(II)和氨的甲醇溶液处理而从硫代内酰胺B11制备1，1-二氧代-[1，4]硫氮杂B12。

最好根据标准方法(在低温，优选地在0℃，包括硫酸和硝酸)将硝基引入到1，1-二氧代-[1，4]硫氮杂B12中，从而得到B13。

可以在升高的温度，更优选地80℃，通过金属还原如铁或锡，更优选地在醇(更优选地乙醇溶液)中的氯化锡，来实现在B13中的硝基还原为苯胺B14。

可以在溶剂如分别是二氯甲烷或甲醇中，用碳二亚胺，例如DCC或EDCI或三嗪，如DMTMM实现苯胺B14和羧酸的酰胺偶联，从而得到酰胺B15(=A11)。

方案C

通式C2的亚磺酰亚胺可以类似于T.P.Tang & J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12那样，在存在路易斯酸如例如烷氧基钛(IV)，更优选地乙醇钛(IV)时，在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地THF中，通过芳基酮和亚磺酰胺，例如烷基亚磺酰胺，最优选地(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的缩合进行制备。

亚磺酰亚胺C2向亚磺酰胺酯C3的转化如Tang & Ellman所述，通过手性定向取代基立体选择性进行。可以在低温，优选地在-78℃，在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地THF中，使亚磺酰亚胺C2与烯醇化钛反应，所述烯醇化钛产生自例如乙酸烷基酯(优选地乙酸乙酯)，LDA和氯代三异丙氧基钛。备选地，可以任选地在存在氯化铜(I)时，在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地在THF中，在0-70℃的温度，优选地在23℃，通过溴代乙酸酯衍生物和锌粉的Reformatsky反应，从亚磺酰亚胺C2制备亚磺酰胺酯C3。

可以在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选地在THF中，通过用碱金属氢化物，优选地硼氢化锂或氢化铝锂还原乙酯来将亚磺酰胺酯C3还原为醇C4。

可以在溶剂如二氯甲烷中，使用硫代乙酸，三苯膦和重氮羧酸酯，优选地DCAD或DEAD，通过Mitsunobu方法从醇C4制备硫代乙酸酯C5。

可以在溶剂如甲醇中，在存在烷基化试剂如卤化物乙腈类似物时，用无机碱(优选地K₂CO₃)裂解硫代乙酸酯，而从硫代乙酸酯C5实现亚磺酰胺腈C6的制备。

可以在从0-23℃的温度，在溶剂如二噁烷、THF、乙酸乙酯或甲醇中，用无机酸例如硫酸或优选地盐酸实现腈C6中的手性定向取代基的水解，从而得到氨基腈C7。

可以在从23℃-100℃的温度，优选地60℃，在惰性溶剂(优选地甲苯)中，使用路易斯酸如三甲基铝来将氨基腈C7环化为脒C8。

可以在室温，在作为溶剂的二氯甲烷中，用氧化剂(优选间-氯过苯甲酸)处理来将硫醚C8氧化为砜C9。备选地，可以在环境温度，在溶剂如甲醇中，使用过一硫酸钾(Oxone)进行氧化。

可以在0℃到室温之间的温度，在氯化溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在碱性条件下，例如在存在胺，如三乙胺或二异丙基乙胺时，用三芳基甲基氯化物，如三苯基甲基氯(Tr-Cl)、对甲氧基苯基联苯基甲基氯(MMTr-Cl)、二(对甲氧基苯基)苯基甲基氯(DMTr-Cl)或三(对甲氧基苯基)甲基氯(TMTr-Cl)，优选地DMTr-Cl来保护在式C9的化合物中的氨基，从而产生式C10的芳基溴。

可以在80-110℃之间的温度，在惰性气氛下，如氮气或氩气下，在适合的溶剂如甲苯或1，4-二噁烷中，在存在适合的过渡金属催化剂如双(二苯亚甲基乙酮)钯(0)((dba)₂Pd)或三(二苯亚甲基乙酮)二钯(0)((dba)₃Pd₂))，和适合的配体如rac-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(rac-BINAP)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-PHOS)或2-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(t-Bu X-PHOS)时，在存在碱如叔丁醇钠、磷酸钾或碳酸铯时，使式C10的芳基溴与氨等价物如二苯酮亚胺反应，从而产生式C11的化合物。

可以在0℃到环境温度之间的温度，在无水条件下，在氯化溶剂如二氯甲烷或氯仿中，通过采用首先使式C11的化合物与强有机酸如三氟乙酸反应从而裂解p¹-基团的一炉法，来实现所述式C11的化合物中的两个氨基的去保护。接着，加入水或盐酸水溶液来裂解二苯酮亚胺以及在环境温度的反应产生了式B14的二胺。

方案D

可以如在方案D中所述制备通式D20的Anellated化合物。原材料是商购的或可以根据已知方法制备。任何前述定义的残基和变量将继续具有前述定义的含义，除非相反指出。

在溶剂如苯或甲苯(具体地苯)或烷基醚(具体地二乙醚)中，或在氯化溶剂(具体地二氯甲烷)中，在存在活化剂如例如异氰酸酯(具体地异氰酸苯酯)和催化量的碱(具体地烷基胺，更具体的Et₃N)时，使硝基化合物D1与烯烃D2反应，从而得到二氢异噁唑D3。

用芳基溴D4芳基化二氢异噁唑D3以得到异噁唑烷D5是通过下述进行的：使芳基卤化物(具体地芳基溴)与烷基锂试剂(具体地n-BuLi)反应从而得到芳基锂物种，其可以在-100℃到-20℃，具体地在-78℃，在由醚(具体地THF)和甲苯组成的溶剂混合物中，在存在路易斯碱(优选地三氟化硼醚合物)时，与二氢异噁唑D3反应。

通过手性高效液相色谱(HPLC)(使用Chiralpack AD柱，在作为洗脱剂的正庚烷和乙醇的混合物中)，可以进行外消旋异噁唑烷D5的拆分，从而得到手性异噁唑烷。

可以在质子溶剂如醇，具体地乙醇中，通过使用Pd-催化剂，具体地在碳上的钯和氢源，例如甲酸的盐(具体地，甲酸铵)的转移氢解作用，以最佳进行异噁唑烷D5的氢解作用从而得到氨基醇D6。

在0℃-23℃，在存在三烷基胺碱(具体地三乙胺)和吡啶催化剂(具体地4-二甲基氨基吡啶)时，在氯化溶剂如二氯甲烷中，可以用氯代硅烷(具体地叔丁基氯代二甲基硅烷(PG¹=t-BuMe₂Si))，通过O-甲硅烷基化在氧上选择性保护氨基醇D6，以得到O-甲硅烷基化的氨基醇D7。

可以在0℃-60℃，优选地23℃，在存在弱有机酸(具体地乙酸)时，在氯化溶剂(具体地1，2-二氯乙烷或二氯甲烷)中，使用还原剂，具体地氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，用醛(具体地对甲氧基苯甲醛(PG²=PMB)或2，4-二甲氧基苯甲醛(PG²=DMB))还原性氨基化O-甲硅烷基化的氨基醇D7，从而得到O-甲硅烷基化的N-苄基化氨基醇D8。

可以在0℃-50℃，优选地在23℃，在溶剂比如THF中，通过使O-甲硅烷基化的N-苄基化氨基醇D8与氟化物源(具体地四丁基氟化铵(TBAF))反应，将其进行去甲硅烷基化而得到N-苄基化氨基醇D9。

在低温如-78℃开始并加温到0℃或环境温度，在氯化溶剂(具体地二氯甲烷)中，在存在胺碱(具体地吡啶)时，可以将N-苄基化氨基醇D9与亚硫酰氯反应，从而得到环状sulfamidite D10。

可以在0℃-50℃的温度，优选地在23℃，在由水、乙腈和乙酸乙酯或四氯甲烷组成的溶剂混合物中，在存在钌盐，如氯化钌(III)时，用碱金属高碘酸盐，如高碘酸钠或高碘酸钾将环状sulfamidite D10氧化为环状sulfamidate D11。

环状sulfamidate D11可以使用硫亲核体，如巯基乙腈区域选择性和立体选择性打开，随后在酸性条件下将其水解为N-苄基化氨基腈D12。在23℃和80℃之间的温度，优选地在60℃，在极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，在存在胺碱，如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍(TMG)时，进行开环。在真空下通过蒸发去除来自开环步骤的所有挥发物后，在0℃-50℃之间的温度，优选地在23℃，在无机酸(具体地20％硫酸水溶液)和溶剂如二乙醚或二氯甲烷的混合物中，将粗制反应混合物进行酸性水解。

以下述三步法将N-苄基化氨基腈D12脱保护为氨基腈D15：首先，在0℃和40℃之间的温度，优选地在23℃，在氯化溶剂如二氯甲烷中，在存在胺碱，具体地三乙胺或二异丙基己胺时，使N-苄基化氨基腈D12与有机酸酐(具体地三氟乙酸酐)反应，从而得到N-苄基化的N-三氟乙酰化的氨基腈D13。第二，在0℃和50℃之间的温度，优选地在23℃，通过与强有机酸(具体地三氟乙酸)的纯反应，将N-苄基化的N-三氟乙酰化的氨基腈D13进行去苄基化为N-三氟乙酰化的氨基腈D14。第三，在0℃和60℃之间的温度，优选地在23℃，在醇溶剂(具体地甲醇或乙醇)中，通过用还原剂，如硼氢化钠处理将N-三氟乙酰化的氨基腈D14脱乙酰化为氨基腈D15。

可以在23℃-100℃的温度，优选地在60℃，在惰性溶剂(优选地甲苯)中，使用路易斯酸如三甲基铝将氨基腈D15环化为脒D16。

可以在室温，在作为溶剂的二氯甲烷中，通过用氧化剂(优选间氯过苯甲酸)处理将硫醚D16氧化为砜D17。备选地，可以在环境温度，在溶剂如甲醇中，使用过一硫酸钾(Oxone)进行氧化。

在0℃和23℃之间的温度，在不使用溶剂时，按照包括纯硫酸和发烟硝酸的标准方法对脒D17进行硝化，从而得到硝基-脒D18。

可以在质子溶剂如醇(具体地乙醇或甲醇)中，使用催化剂如在碳上的钯，通过氢解作用来还原在中间体D18中的硝基，从而得到苯胺D19。

在溶剂如醇(具体地甲醇)中，用4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)水合物将苯胺D19与羧酸进行选择性酰胺偶联，从而得到酰胺D20。

可以通过本领域技术人员已知的标准方法，例如通过将式I的化合物溶解在适合的溶剂如例如二噁烷或THF中并加入适量的相应的酸来获得与酸形成的相应的药用盐。产物通常可以通过过滤或色谱法进行分离。可以通过用所述碱处理所述化合物来将式I化合物转化为与碱形成的药用盐。一种可能的形成所述盐的方法是例如通过将1／n当量的碱性盐如例如M(OH)_n(其中M=金属或铵阳离子，n=氢氧化物阴离子数)加入到所述化合物在适合的溶剂(例如，乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并通过蒸发或冻干去除溶剂。具体的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。

在其制备未描述在实施例的范围中，可以根据类似的方法或根据本文提出的方法制备式I的化合物以及中间体产物。原材料是商购的，本领域已知的或可以通过本领域已知或与其类似的方法进行制备。

要理解的是，本发明的通式I的化合物可以在官能团衍生化以提供衍生物，所述衍生物能够在体内转化回母体化合物。

药理学测试

式I的化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现，本发明的化合物与BACE1和／或BACE2活性的抑制相关。根据下文给出的测试研究所述化合物。

细胞学Aβ-降低测定法：

将稳定转染表达人APP wt基因(APP695)的cDNA的载体的人HEK293细胞用于在细胞测定法中评估化合物的效力。将细胞接种在96-孔微量滴定板的细胞培养基(Iscove，加10％(v／v)胎牛血清，谷氨酰胺，青霉素／链霉素)中至约80％汇合，并将所述化合物以10x浓度加入到1／10体积的无FCS包含8％DMSO(DMSO的终浓度保持在0.8％v／v)的培养基中。在湿润的培养箱中，在37℃和5％CO₂培养18-20小时后，收集培养物上清液来确定Aβ40浓度。用特异性识别Aβ40的C-末端的单克隆抗体包被96孔ELISA板(例如，Nunc MaxiSorb)(Brockhaus等，NeuroReport9， 1481-1486；1998)。在用例如1％BSA封闭非特异性结合位点和洗涤后，将培养物上清液以适合的稀释度与辣根过氧化物酶偶联的Aβ检测抗体(例如，抗体4G8，Senetek，Maryl和Heights，MO)一起加入，并温育5-7小时。随后大量用包含0.05％Tween20的三-缓冲(Tris-buffered)的盐水洗涤微量滴定板的孔并用柠檬酸缓冲液中的四甲基联苯胺／H₂O₂对测定进行显影。在用1体积的1N H₂SO₄终止反应后，在ELISA阅读器中以450nm波长测量反应。从用已知量的纯Aβ肽获得的标准曲线计算在培养物上清液中的Aβ浓度。

通过测量细胞TMEM27裂解测定BACE抑制

测定法使用下述原理：抑制在Insle大鼠细胞系中的内源细胞BACE2裂解人TMEM27，以及从细胞表面释放到培养基中，随后在ELISA测定法中检测。BACE2的抑制以剂量依赖性方式阻止裂解和释放。

稳定细胞系“INS-TMEM27”代表INSle-衍生的细胞系，其以多西环素依赖的方式可诱导性地表达(使用TetOn系统)全长hTMEM27。在整个实验中，在RPMI1640+Glutamax(Invitrogen)青霉素／链霉素、10％胎牛血清、100mM丙酮酸、5mMβ-巯基乙醇、100微克／ml G418和100微克／ml潮霉素中培养细胞并将其在37℃以不附着的培养物培养在标准CO₂细胞培养箱中。

将INS-TMEM27细胞接种在96-孔板中。在培养物中2天后，将BACE2抑制剂以测定所需要的浓度范围加入，并在另外两小时后，加入多西环素至终浓度为500ng／ml。将细胞再培养46小时，并收集上清液以检测释放的TMEM27。

使用ELISA测定法(使用针对TMEM27的胞外结构域激发的一对小鼠抗-人-TMEM27抗体)检测培养基中的TMEM27。用Excel spreadsheet程序的标准曲线-拟合软件如XLFit，使用关于每种抑制剂浓度的ELISA读出数来计算关于BACE2抑制的EC₅₀。

表1：选定的实施例的IC₅₀值

药物组合物

可以将式I的化合物及其药用盐例如以药物制剂的形式用作治疗活性物质。可以将药物制剂例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口腔施用。然而，也例如以栓剂的形式通过直肠施用，或例如以注射溶液剂的形式肠胃外施用。

式I的化合物及其药用盐可以用药用惰性无机或有机载体进行加工以产生药物制剂。例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作关于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适合的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适合载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合载体是例如，天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

而且，药物制剂可以包含药用辅助物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、风味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的治疗上有价值的物质。

本发明还提供包含式I的化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物，以及用于制备它们的方法，所述方法包括使一种或多种式I的化合物和／或其药用盐以及，一种或多种其它治疗有价值的物质(如果需要的话)，与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖伦制剂施用形式。

剂量可以在宽泛的范围内变化，并且当然必须在每种具体的情形中根据个体需要进行调整。在口服施用的情形中，用于成年人的剂量可以从约0.01mg-约1000mg／天通式I的化合物或相应量的其药用盐变化。每日剂量可以作为单剂量或分剂量施用，并且此外，当指定每日剂量时，也可以超越上限。

下述实施例举例说明本发明，并且不限于此，而仅是本发明的代表。药物制剂方便地包含约1-500mg、优选地1-100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实例是：

实施例A

以一般方式制备下述组成的片剂：

表2：可能的片剂组成

制备方法

1.混合成分1、2、3和4并用纯水造粒。

2.在50℃干燥所述颗粒。

3.将所述颗粒通过适合的研磨装置。

4.加入成分5并混合三分钟；在适合的压力机上压缩。

实施例B-1

制备下述组成的胶囊

表3：可能的胶囊成分组成

制备方法

1.在适合的混合器中混合成分1、2和3达30分钟。

2.加入成分4和5并混合3分钟。

3.填充到适合的胶囊中。

首先将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，接着在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器中，将滑石加入其中并彻底混合。通过机器将混合物填充到适合的胶囊，例如硬明胶胶囊中。

实施例B-2

制备下述组成的软明胶胶囊：

成分	mg／胶囊
		式I的化合物	5
黄蜡	8

[0354]

氢化豆油	8
		部分氢化植物油	34
豆油	110
		总量	165

表4：可能的软明胶胶囊成分组成

成分	mg／胶囊
		明胶	75
甘油85％	32
		Karion83	8(干物质)
二氧化钛	0.4
		氧化铁黄	1.1
总量	116.5

表5：可能的软明胶胶囊组成

制备方法

将式I的化合物溶解在其它成分的温暖熔融物中并将所述混合物填充到适合尺寸的软明胶胶囊中。根据一般方法处理填充的软明胶胶囊。

实施例C

制备下述组成的栓剂：

成分	mg／栓剂
		式I的化合物	15
栓剂块	1285
		总量	1300

表6：可能的栓剂组成

制备方法

将栓剂块在玻璃或钢的容器中熔融，彻底混合并冷却到45℃。随即，将式I化合物的精细粉末加入到其中并搅拌直到其彻底分散。将混合物倾入适合尺寸的栓剂模具中，冷却；接着将栓剂从所述模具中移去，并分别包装在蜡纸或金属箔中。

实施例D

制备下述组成的注射溶液剂：

成分	mg／注射溶液剂
		式I的化合物	3
聚乙二醇400	150
		乙酸	调节至pH5.0
注射溶液剂用水	加至1.0ml

表7：可能的注射溶液剂组成

制备方法

将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸调节pH到5.0。通过加入余量的水将体积调节为1.0ml。过滤溶液，将其填充到瓶子中，使用适合的覆盖物(overage)，并灭菌。

实施例E

制备下述组成的香囊剂(sachet)：

成分	mg/香囊剂
		式I的化合物	50
乳糖，细粉	1015
		微晶纤维素(AVICEL PH102)	1400
羧甲基纤维素钠	14
		聚乙烯吡咯烷酮K30	10
硬脂酸镁	10
		风味添加剂	1
总量	2500

[0375] 表8：可能的香囊剂组成

制备方法

将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。使所述颗粒与硬脂酸镁和风味添加剂混合并填充到所述香囊剂中。

实验部分

提供下述实施例用于举例说明本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅是本发明的代表。

一般地：

MS：在Perkin-Elmer SCIEX API300上，用离子喷雾正极法或负极法(ISP或ISN)或在Finnigan MAT SSQ7000分光光度计上用电子撞击法(EI，70eV)测量质谱(MS)。

缩写：

DCAD=偶氮二羧酸二-对氯苄基酯；DCC=N，N'-二环己基-碳二亚胺，DCE=1，2-二氯乙烷，DCM=二氯甲烷，DIPEA=二异丙基乙胺，DMAc=二甲基乙酰胺，DMAP=4-二甲基氨基吡啶，DMF=N，N-二甲基甲酰胺，DMSO=二甲亚砜，EDCI=N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐，HATU=1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸酯，DMTMM=4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐；HCl=氯化氢，HPLC=高效液相色谱，LDA=二异丙基氨基锂，MS=质谱，NMR=核磁共振，TEA=三乙胺，TBME=四丁基甲醚，和THF=四氢呋喃。

提供下述实施例来举例说明本发明。不应将它们考虑为限制本发明的范围，而仅是本发明的代表。

合成中间体亚磺酰亚胺A2

一般方法

随后向(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(66mmol)在THF(350ml)中的溶液中加入酮A1(72.6mmol)和乙醇钛(IV)(132mmol)，并将所述溶液在回流温度搅拌5小时。将所述混合物冷却到22℃，用盐水(400ml)处理，将混悬液搅拌10分钟并在硅藻土填料(dicalite)上过滤。分离所述层，用乙酸乙酯提取水层，用水洗涤合并的有机层，干燥并在真空中浓缩。通过使用环己烷／乙酸乙酯在硅石上进行色谱法纯化所述残余物来得到纯的亚磺酰亚胺A2。

中间体A2A

从1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙烷酮起始，获得作为浅褐色油的产物(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙-(E)-基亚基]-酰胺。MS(ISP)：m／z=287.1[M+H]⁺。

合成中间体亚磺酰胺酯A3

一般方法(通过Reformatsky反应)

在干燥装置中，在惰性气氛下将新活化的锌粉(1.63g，24.9mmol)在无水THF(70ml)中的混悬液加热到回流。在15分钟的时间内逐滴加入亚磺酰亚胺A2(24.9mmol)和溴代-乙酸酯(24.9mmol)在无水THF(15ml)中的溶液，并将混悬液加热到回流达5小时。将冷却的混合物在饱和NH₄Cl水溶液和乙酸乙酯之间分配，干燥有机层并蒸发。使用庚烷／乙酸乙酯通过急骤色谱法纯化粗制材料，从而得到亚磺酰胺酯A3。

中间体A3A

从(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙-(E)-基亚基]-酰胺起始，获得作为浅褐色油的产物(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁酸叔丁基酯。MS(ISP)：m／z=403.2[M+H]⁺。

合成中间体亚磺酰胺醇A4

一般方法

在0℃，用硼氢化锂(25.3mmol)处理亚磺酰胺酯A3(12.7mmol)在无水THF(50ml)中的溶液并在0℃持续搅拌4小时。通过加入乙酸(2ml)和水(50ml)来猝灭反应混合物，用乙酸乙酯提取，并干燥和蒸发有机层。使用正庚烷／乙酸乙酯的混合物通过急骤色谱法纯化残余物，从而得到纯的中间体亚磺酰胺醇A4。

中间体A4A

从(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁酸叔丁基酯开始，获得作为黄色油的产物(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺。MS(ISP)：m／z=333.3[M+H]⁺。

合成中间体亚磺酰胺硫代乙酸酯A5

一般方法

在氩气下，在0℃，用DCAD(6.63g，18.1mmol)处理三苯膦(4.73g，18.1mmol)在50ml无水DCM中的溶液，并在0℃将得到的反应混合物搅拌20分钟。向前述反应混合物中，加入硫代乙酸(1.37mg，18.1mmol)和醇A4(3.0g，9.03mmol)在10mL无水DCM中的溶液。在0℃，搅拌所述反应混合物20分钟，将其加温到室温并在该温度搅拌18h。滤去在反应过程中形成的白色沉淀物。用更多的二氯甲烷稀释滤液并用1M碳酸钠水溶液提取。通过硫酸钠干燥有机层并蒸发直到干燥。通过使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物的硅胶色谱法纯化残余物，以得到3.2g纯产物。

中间体A5A

从(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺起始，获得作为黄色油的产物硫代乙酸S-[(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁基]酯。MS(ISP)：m／z=391.3[M+H]⁺。

合成中间体亚磺酰胺腈A6

一般方法

在氩气下，用溴代乙腈(2.23g，16.6mmol)和碳酸钾(460mg，3.33mmol)处理硫代乙酸酯A5(1.3g，3.33mmol)在19ml甲醇中的溶液。在室温搅拌得到的反应混合物一小时。将反应介质倾入到填充有乙酸乙酯的分液漏斗中，并用水萃取，通过硫酸钠干燥有机层并蒸发直到干燥。通过使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物的硅胶色谱法纯化粗制产物，以得到1.05g的磺酰胺腈A6。

中间体A6A

从硫代乙酸S-[(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁基]酯起始，获得作为黄色油的产物(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-3-氰基甲基硫烷基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-酰胺。MS(ISP)：m／z=388.1[M+H]⁺。

中间体A6B

从硫代乙酸S-[(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁基]酯起始，获得作为黄色油的产物(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-3-(氰基-甲基-甲基硫烷基)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-酰胺，其为差向异构体的混合物。MS(ISP)：m／z=402.1[M+H]⁺。

合成中间体氨基腈A7

一般方法

在0℃，用4M盐酸在二噁烷(1.56ml，6.23mmol)中的溶液处理磺酰胺腈(1g，2.49mmol)在20ml MeOH中的溶液，并且将反应在0℃搅拌30分钟，直到彻底转化为需要的产物。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并将其用2M碳酸钠水溶液提取。通过硫酸钠干燥有机层并在真空中蒸发到干燥。通过使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物的硅胶色谱法纯化粗制产物，得到502mg的氨基腈A7。

中间体A7A

从(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-3-氰基甲基硫烷基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-酰胺起始，获得作为黄色油的产物[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁基硫烷基]-乙腈。MS(ISP)：m／z=284.3[M+H]⁺。

中间体A7B

从(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-3-(氰基-甲基-甲基硫烷基)-1-(2-氟-5- 硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-酰胺起始，获得作为黄色油的产物2-[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁基硫烷基]-丙腈。MS(ISP)：m／z=298.0[M+H]⁺。

合成中间体1，4-硫氮杂 A8

一般方法

在0℃，向氨基腈A6(0.715g，2.51mmol)在25ml无水甲苯中的溶液中缓慢加入三甲基铝在甲苯中的2.0M溶液(1.26ml，2.51mmol)。在0℃，将得到的反应混合物搅拌30分钟，并最终在60℃搅拌两小时的时间。通过在0℃加入水小心猝灭反应混合物，并搅拌15分钟的时间，通过C盐(Celite)过滤形成的沉淀物。用乙酸乙酯稀释滤液，用2M碳酸钠水溶液提取，并通过硫酸钠干燥有机层，蒸发到干燥。通过使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物的硅胶色谱法纯化粗制产物，得到575mg的黄色油。收率：81％

中间体A8A

从[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁基硫烷基]-乙腈起始，获得作为黄色油的产物(S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺。MS(ISP)：m／z=284.3[M+H]⁺。

中间体A8B

从2-[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁基硫烷基]-丙腈起始，获得作为黄色油的产物(S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺。MS(ISP)：m／z=298.3[M+H]⁺。

合成中间体苯胺A9

一般方法

向硝基苯A7(140mg，0.47mmol)在4.0ml EtOH中的溶液中加入SnCl₂·2H₂O(321mg，1.42mmol)(立即形成的沉淀物，其在加热后溶解)。在80℃搅拌反应物1.5h，并通过TLC Si-NH₂(CH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH80：18：2)控制，其显示完全转化。将反应混合物倾入NaOH1N水溶液中，加入乙酸乙酯，并将混合物搅拌10分钟。通过C盐过滤沉淀物，分离滤液中的两相。通过Na₂SO₄干燥有机相，过滤并蒸发直到干燥。使用CH₂Cl₂和MeOH的混合物，通过在胺-改性的二氧化硅上的色谱法纯化残余物，得到纯的苯胺。

中间体A9A

从(S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺起始，获得作为无色油的产物(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺。MS(ISP)：m／z=254.3[M+H]⁺。

中间体A9B

从(S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺起始，获得作为无色油的产物(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺。MS(ISP)：m／z=268.1[M+H]⁺。

合成中间体酰胺A10

一般方法

在22℃，向所述酸(0.16mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2基)-4-甲基-吗啉盐酸盐(0.19mmol)，并在0℃持续搅拌30分钟。向混合物中加入苯胺A9(0.15mmol)在MeOH(2ml)中的溶液，并在0℃持续搅拌2小时。将混合物用饱和的Na₂CO₃水溶液稀释，蒸发MeOH，并用乙酸乙酯提取水溶液。干燥有机层，蒸发并通过使用二氯甲烷和3％三乙胺在甲醇中的溶液的混合物，在硅胶色谱法上纯化所述残余物。

合成中间体酰胺A11

一般方法

在0℃用m-CPBA(0.065g，0.266mmol)处理酰胺A10(0.05g，0.133mmol)在1.5ml无水CH₂Cl₂中的溶液，并将得到的反应混合物在室温搅拌1h的时间。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用2M碳酸钠水溶液进行提取。通过硫酸钠干燥有机层并蒸发直到干燥。使用二氯甲烷和3％三乙胺在甲醇中的溶液的混合物，通过硅胶色谱法，纯化粗制产物。

合成中间体亚磺酰亚胺B2

一般方法

随后向(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(66mmol)在THF(350ml)中的溶液中加入酮B1(72.6mmol)和乙醇钛(IV)(132mmol)，并将溶液在回流温度搅拌5h。将所述混合物冷却到22℃，用盐水(400ml)处理，将所述混悬液搅拌10分钟，并通过硅藻土填料(dicalite)过滤。分离所述层，用乙酸乙酯提取水层，用水洗涤合并的有机层，干燥并在真空中浓缩。通过使用环己烷／乙酸乙酯的在二氧化硅上的色谱法纯化残余物，得到纯的亚磺酰亚胺B2。

中间体B2A

从1-(2-氟-苯基)-乙烷酮起始，获得作为浅褐色油的产物(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(2-氟-苯基)-乙-(E)-基亚基]-酰胺。MS(ISP)：m／z=242.2[M+H]⁺。

合成中间体亚磺酰胺酯B3

一般方法(通过Reformatsky反应)

在干燥装置中，在惰性气氛下将新活化的锌粉(1.63g，24.9mmol)在无水THF(70ml)中的混悬液加热到回流。在15分钟的时间内逐滴加入亚磺酰亚胺B2(24.9mmol)和溴代-乙酸酯(24.9mmol)在无水THF(15ml)中的溶液，并将混悬液加热到回流达5小时。将冷却的混合物在饱和的NH₄Cl水溶液和乙酸乙酯之间分配，干燥有机层并蒸发。使用庚烷／乙酸乙酯，通过急骤色谱法纯化粗制材料，从而得到亚磺酰胺酯B3。

中间体B3A

从(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(2-氟-苯基)-乙-(E)-基亚基]-酰胺起始，获得作为浅褐色油的产物(S)-3-(2-氟-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁酸叔丁基酯。MS(ISP)：m／z=358.1[M+H]⁺。

合成中间体亚磺酰胺醇B4

一般方法

在0℃，用硼氢化锂(25.3mmol)处理亚磺酰胺酯B3(12.7mmol)在无水THF(50ml)中的溶液，并在0℃持续搅拌4小时。通过加入乙酸(2ml)和水(50ml)来猝灭反应混合物，用乙酸乙酯提取，并干燥和蒸发有机层。使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物，通过在二氧化硅上的色谱法纯化残余物，从而得到纯的中间体亚磺酰胺醇B4。

中间体B4A

从(S)-3-(2-氟-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁酸叔丁基酯起始，获得作为黄色油的产物(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺。MS(ISP)：m／z=288.2[M+H]⁺。

合成中间体亚磺酰胺硫代乙酸酯B5

一般方法

在氩气下，在0℃，用DCAD(6.63g，18.1mmol)处理三苯膦(4.73g，18.1mmol)在50ml无水DCM中的溶液，并在0℃将得到的反应混合物搅拌20分钟。向前述反应混合物中，加入硫代乙酸(1.37mg，18.1mmol)和醇B4(3.0g，9.03mmol)在10mL无水DCM中的溶液。在0℃，搅拌所述反应混合物20分钟，将其加温到室温并在该温度搅拌18h。滤去在反应过程中形成的白色沉淀物。用更多的DCM稀释滤液并用1M Na₂CO₃水溶液提取。通过硫酸钠干燥有机层并蒸发直到干燥。通过使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物的硅胶色谱法纯化残余物，得到3.2g的亚磺酰胺硫代乙酸酯B5。

中间体B5A

从(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺起始，获得作为黄色油的产物硫代乙酸S-[(S)-3-(2-氟-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁基]酯。MS(ISP)：m／z=346.2[M+H]⁺。

合成中间体亚磺酰胺硫醇B6

一般方法

将磺酰胺硫代乙酸酯B5(1.25g，3.62mmol)在25ml MeOH中的溶液用K₂CO₃(600mg，4.34mmol)处理，在室温搅拌反应混合物达一小时的时间。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用饱和的氯化铵溶液提取。通过硫酸钠干燥有机层，并在真空中蒸发到干燥。通过使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物的硅胶色谱法纯化残余物，得到810mg的磺酰胺硫醇B6。

中间体B6A

从硫代乙酸S-[(S)-3-(2-氟-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁基]酯起始，获得作为黄色油的产物(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-苯基)-3-巯基-1-甲基-丙基]-酰胺。MS(ISP)：m／z=304.4[M+H]⁺。

合成中间体亚磺酰胺酯B7

一般方法

将亚磺酰胺硫醇B6(1.8g，5.93mmol)在30ml CH₃CN中的溶液用溴酯(1.45g，7.41mmol)和碳酸钾(1.23g，8.9mmol)处理，并在室温将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水提取，通过硫酸钠干燥有机层，并蒸发直到干燥。通过使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物的硅胶色谱法纯化残余物，得到1.68g的亚磺酰胺酯B7，其为无色的油。

中间体B7A

从(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-苯基)-3-巯基-1-甲基-丙基]-酰胺起始，获得作为黄色油的产物(R)-2-[(S)-3-(2-氟-苯基)-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁基硫烷基]-2-甲基-丙酸乙酯。MS(ISP)：m／z=418.4[M+H]⁺。

合成中间体氨基酯B8

一般方法

在0℃，将磺酰胺酯B7(1.47g，3.52mmol)在15ml MeOH中的溶液用在二噁烷(4.4ml，17.6mmol)中的4M盐酸溶液处理。在室温搅拌反应混合物达一小时的时间。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用2M碳酸钠水溶液提取。通过硫酸钠干燥有机层，并在真空中蒸发所述有机层直到干燥。通过使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物的硅胶色谱法纯化残余物，得到1.05g的氨基酯B8。

中间体B8A

从(R)-2-[(S)-3-(2-氟-苯基)-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁基硫烷基]-2-甲基-丙酸乙酯起始，获得作为黄色油的产物2-[(S)-3-氨基-3-(2-氟-苯基)-丁基硫烷基]-2-甲基-丙酸乙酯。MS(ISP)：m／z=314.3[M+H]⁺。

合成中间体内酰胺B9

一般方法

在室温，在氩气下，将氨基酯B8(1.05g，3.35mmol)在20ml无水THF中的溶液用双[双(三甲基甲硅烷基)氨基]锡(II)(1.49ml，3.85mmol)处理。将反应混合物在50℃搅拌三小时的时间，并将反应介质倾入水和乙酸乙酯的混合物中，将其搅拌15分钟的时间。将所得到的混合物通过过滤，从而去除沉淀物，收集有机层，通过硫酸钠干燥并在真空中蒸发直到干燥。通过使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物的硅胶色谱法纯化残余物，得到480mg的内酰胺B9。

中间体B9A

从2-[(S)-3-氨基-3-(2-氟-苯基)-丁基硫烷基]-2-甲基-丙酸乙酯起始，获得作为黄色油的产物(S)-5-(2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-[1，4]硫氮杂-3-酮。 MS(ISP)：m／z=268.1[M+H]⁺。

合成中间体砜B10

一般方法

在室温，用m-CPBA(929mg，3.77mmol)处理内酰胺B9(480mg，1.8mmol)在15ml CH₂Cl₂中的溶液，并且在室温将反应混合物搅拌14小时的时间。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用2M碳酸钠水溶液提取，通过硫酸钠干燥有机层，并在真空中蒸发所述有机层直到干燥。通过使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物的硅胶色谱法纯化粗制产物，得到525mg的砜B10。

中间体B10A

从(S)-5-(2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-[1，4]硫氮杂-3-酮起始，获得作为无色油的产物(S)-5-(2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-酮。MS(ISP)：m／z=300.1[M+H]⁺。

合成中间体硫代酰胺B11

一般方法

在室温用Lawesson's试剂(922mg，2.28mmol)处理砜B10(525mg，1.75mmol)在10ml无水THF中的溶液，并将反应混合物在85℃搅拌2小时的时间。将反应介质用乙酸乙酯稀释，用水提取。通过硫酸钠干燥有机层，并在真空中将所述有机层蒸发直到干燥。通过使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物的硅胶色谱法纯化粗制产物，得到415mg的硫代酰胺B11。

中间体B11A

从(S)-5-(2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-酮起始，获得作为黄色油的产物(S)-5-(2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-硫酮。MS(ISP)：m／z=316.1[M+H]⁺。

合成中间体1，1-二氧代-[1，4]硫氮杂 B12

一般方法

将硫代酰胺B11(415mg，1.32mmol)在5ml THF中的溶液用氯化汞(II)(357mg，1.32mmol)和在MeOH(752μL，5.26mmol)中的7N氨溶液处理。在微波室中，在120℃，将反应混合物搅拌30分钟。在C盐上过滤反应介质以去除作为黑色粉末沉淀的汞盐，将滤液用乙酸乙酯稀释，并用2M碳酸钠水溶液提取。通过硫酸钠干燥有机层，并将所述有机层在真空中蒸发直到干燥。通过使用二氯甲烷和甲醇的混合物的硅胶色谱法纯化粗制产物，得到1，1-二氧代-[1，4]硫氮杂B12。

中间体B12A

从(S)-5-(2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-硫酮起始，获得产物(S)-5-(2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基胺，其为无色油。MS(ISP)：m／z=299.1[M+H]⁺。

合成中间体硝基B13

一般方法

将1，1-二氧代-[1，4]硫氮杂B12(300mg，1.01mmol)溶解在97％H₂SO₄中(必需超声波以彻底溶解，一旦彻底溶解则显示强烈的深红色)，并将反应混合物冷却直到0℃，随后缓慢加入100％硝酸(45μL，1.01mmol)。在0℃，将得到的反应混合物搅拌15分钟的阶段。将反应介质缓慢倾入到乙酸乙酯和水／冰的混合物中，将得到的混合物搅拌10分钟。将前述混合物冷却直到0℃，并加入碳酸钾直到pH达到10-11。分离两相，并通过硫酸钠干燥有机层，在真空中蒸发所述有机层直到干燥。使用二氯甲烷与10％三乙胺的甲醇溶液的混合物，通过硅胶色谱法纯化粗制产物，得到185mg的硝基B13。

中间体B13A

从(S)-5-(2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基胺起始，获得产物(S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基胺，其为无色油。MS(ISP)：m／z=344.1[M+H]⁺。

合成中间体苯胺B14

一般方法

向硝基苯B13(140mg，0.47mmol)在4.0ml EtOH中的溶液中加入SnCl₂·2H₂O(321mg，1.42mmol)(立即形成的沉淀物，其在加热后溶解)。在80℃搅拌反应物1.5h，并通过TLC Si-NH₂(CH₂Cl₂／MeOH／NH₄OH 80：18：2)控制，其显示完全转化。将反应混合物倾入NaOH 1N水溶液中，加入乙酸乙酯，并将混合物搅拌10分钟。通过过滤沉淀物，分离滤液中的两相。通过Na₂SO₄干燥有机相，过滤并蒸发直到干燥。用CH₂Cl₂和MeOH的混合物，通过在胺-改性的二氧化硅上的色谱法纯化残余物，得到纯的苯胺B14。

中间体B14A

从(S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基胺起始，获得产物(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基胺，其为无色油。MS(ISP)：m／z=314.1[M+H]⁺。

中间体B14B

将{(RS)-5-[5-(二苯甲基亚基-氨基)-2-氟-苯基]-5-二氟甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基}-[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺(207mg，263μmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用三氟乙酸(1.01ml，13.1mmol)处理。在室温搅拌橙色溶液1小时。为了裂解中间体苯甲酮亚胺，加入盐酸(1M，2.63ml)和二噁烷(10ml)。在23℃搅拌所述混合物4小时。对于后处理，将反应混合物倾入碳酸钠水溶液(1M)中，随后用二氯甲烷进行提取。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。使用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵的110：10：1-混合物作为洗脱剂，通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物。获得(RS)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基胺(72mg，85％收率)，其为浅褐色泡沫。MS(ISP)：m／z=322.0[M+H]⁺。

合成中间体酰胺B15

一般方法

在22℃，向所述酸(0.16mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2基)-4-甲基-吗啉盐酸盐(0.19mmol)，并在0℃持续搅拌30分钟。向所述混合物中加入苯胺B15(0.15mmol)在MeOH(2ml)中的溶液，并在0℃持续搅拌2h。将所述混合物用饱和的Na₂CO₃水溶液稀释，蒸发MeOH并用乙酸乙酯提取水溶液。干燥有机层，蒸发，并使用二氯甲烷和3％三乙胺的甲醇溶液的混合物，通过在硅胶色谱法上纯化所述残余物。

中间体C2A

以类似于制备A2A所述的方式，从1-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟乙烷酮(WO2011009943；CAS1262858-97-8)起始，获得作为黄色油的产物(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙-(E)-基亚基]-酰胺。MS(EI)：m／z=298[M-t-Bu+H]⁺和300[M-t-Bu+2+H]⁺。

中间体C3A

以类似于制备A3A所述的方式，从(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙-(E)-基亚基]-酰胺起始，获得作为无色油的产物(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4，4-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁酸乙酯(包含30％的不需要的(R)-非对映异构体，在以5％的在正庚烷中的EtOH作为洗脱剂，在Reprosil Chiral NR柱上通过制备手性HPLC将其去除)。MS(ISP)：m／z=444.0[M+H]⁺和446.0[M+2+H]⁺。

中间体C4A

以类似于制备A4A所述的方式，从(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4，4-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁酸乙酯起始，获得作为无色油的产物(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-酰胺。MS(ISN)：m／z=399.9[M-H]^-和401.9[M+2-H]^-。

中间体C5A

以类似于制备A5A所述的方式，从(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-酰胺起始，获得作为浅黄色油的产物硫代乙酸S-[(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4，4-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁基]酯。MS(ISP)：m／z=460.2[M+H]⁺和462.1[M+2+H]⁺。

中间体C6A

以类似于制备A6A所述的方式，从硫代乙酸S-[(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4，4-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰氨基)-丁基]酯起始，获得作为无色油的产物(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-氰基甲基硫烷基-1-二氟甲基-丙基]-酰胺。MS(ISP)：m／z=454.9[M+H]⁺和457.1[M+2+H]⁺。

中间体C7A

以类似于制备A7A所述的方式，从(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-氰基甲基硫烷基-1-二氟甲基-丙基]-酰胺起始，获得作为无色油的产物[(S)-3-氨基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4，4-二氟-丁基硫烷基]-乙腈。MS(ISP)：m／z=352.9[M+H]⁺和354.9[M+2+H]⁺。

中间体C8A

以类似于制备A8A所述的方式，从[(S)-3-氨基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4，4-二氟-丁基硫烷基]-乙腈起始，获得作为浅黄色固体的产物(S)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺。MS(ISP)：m／z=353.0[M+H]⁺和355.0[M+2+H]⁺。

中间体C9A

在23℃，用过一硫酸钾(Oxone)(1.27g，2.06mmol)分成两份处理(S)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺(364mg，1.03mmol)在甲醇(20ml)中的溶液。在23℃，搅拌白色混悬液5小时。对于后处理，在0℃，在剧烈搅拌下，用水(10ml)猝灭反应混合物，接着用亚硫酸氢钠的稀溶液、饱和的钠溶液和用二氯甲烷来处理所述反应混合物。持续剧烈搅拌10分钟。分离所述有机层，用水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发以得到无色的油。使用二氯甲烷和甲醇100：0-90：10的梯度作为洗脱剂，通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物。获得作为白色固体的(S)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基胺(322mg，81％收率)。MS(ISP)：m／z=384.9[M+H]⁺和=386.9[M+2+H]⁺。

中间体C10A

在0℃，用4，4’-二甲氧基三苯甲基氯(336mg，991μmol)处理(S)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基胺(318mg，826μmol)和三乙胺(167mg，1.65mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液。在室温搅拌绿色反应混合物达6小时。随后蒸发反应混合物，并使用庚烷和乙酸乙酯100：0-50：50的梯度作为洗脱剂，通过在硅胶上的色谱法来纯化粗制产物。获得作为灰色泡沫的[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(S)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基]-胺(365mg，63％收率)。MS(ISP)：m／z=687.0[M+H]⁺和689.3[M+2+H]⁺。

中间体C11A

在氩气气氛下，在管子中，用叔丁醇钠(149mg，1.55mmol)、2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(33mg，77.7μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(26.8mg，26μmol)和苯甲酮亚胺(188mg，1.04mmol)依次地处理[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(S)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基]-胺(356mg，518μmol)在甲苯(5ml)中的溶液。密封所述管子，并在搅拌下，在105℃加热所述混合物达4小时。对于后处理，用乙酸乙酯和水提取褐色溶液。用盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥并在减压下蒸发。使用庚烷和乙酸乙酯100：0-50：50的梯度作为洗脱剂，通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物。获得作为浅黄色泡沫的{(S)-5-[5-(二苯甲基亚基-氨基)-2-氟-苯基]-5-二氟甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基}-[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺(207mg，51％收率)。MS(ISN)：m／z=786.5[M-H]^-。

中间体D3

在室温，将2，5-二氢呋喃(5g，69.9mmol)在醚(90ml)中的溶液用硝基乙烷(5.46g，71.3mmol)在醚(15ml)中的溶液逐滴处理。随后，加入三乙胺(70.7mg，699μmol)，接着逐滴加入异氰酸苯酯(17.3g，143mmol)。在室温将反应混合物搅拌3天。对于后处理，过滤白色沉淀物并用醚洗涤。蒸发滤液，并使用庚烷和乙酸乙酯=100：0-50：50的梯度作为洗脱剂，通过色谱法纯化粗制产物。在第二次色谱法后，获得作为黄色油的(3aS，6aS)-rel-3-甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d]异噁唑(58％收率)。

中间体D5

将1-溴-2-氟苯(31.1g，178mmol)在甲苯(750ml)和四氢呋喃(75ml)的混合物中的溶液冷却到-100℃。在10分钟内，以一定速率逐滴加入正丁基锂(1.6M，在己烷中；100ml，160mmol)的溶液从而使温度可以维持在-95和-102℃之间。在-100℃搅拌10分钟后，在3-5分钟内，加入(3aS，6aS)-rel-3-甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d]异噁唑(11.3g，88.9mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(25.2g，178mmol)在甲苯(75ml)和四氢呋喃(14ml)的混合物中的混合物，保持温度低于-94℃。在-95到-102℃，将反应混合物搅拌另外的10分钟。对于后处理，加入氯化铵的饱和溶液(60ml)、水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)，并将所述反应混合物加温到0℃。分离所述层，并再次用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。使用庚烷和乙酸乙酯=100：0-0：100的梯度作为洗脱剂，通过色谱法纯化粗制产物。获得作为灰白色固体的(3S，3aS，6aS)-rel-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑(17g，81％收率)。MS(ISP)：m／z=224.1[M+H]⁺。

中间体D6

将(3S，3aS，6aS)-rel-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑(16.72g，72.9mmol)在乙醇(300ml)中的溶液用甲酸铵(36.8g，583mmol)和钯(5％，在碳上；7.76g)处理。在室温搅拌所述反应混合物18小时，接着过滤，并在减压下蒸发滤液。用二异丙醚(50ml)研磨粗制产物并过滤。在减压下蒸发滤液，并获得作为浓稠无色油的(3S，4S)-4-[(S)-rel-1-氨基-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-醇(8.69g，48％收率)。MS(ISP)：m／z=226.2[M+H]⁺。在过滤后获得固体物质rel-(3S，4S)-4-[(S)-1-氨基-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-醇甲酸酯(8.21g，42％收率)用碳酸氢钠的饱和溶液(100ml)并用二氯甲烷(100ml)处理，并搅拌1小时。分离水层，并用二氯甲烷提取，接着通过硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发。获得另外量的rel-(3S，4S)-4-[(S)-1-氨基-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-醇(5.6g，31％收率)，其为浓稠的无色油。MS(ISP)：m／z=226.2[M+H]⁺。

中间体D7

在0℃，将三乙胺(8.05g，79.6mmol)加入rel-(3S，4S)-4-((S)-1-氨基-1-(2-氟苯基)乙基)四氢呋喃-3-醇(5.6g，24.9mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，接着加入4-二甲基氨基吡啶(1.52g，12.4mmol)，随后加入叔丁基二甲基氯硅烷(7.49g，49.7mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。关于后处理，用碳酸氢钠的饱和溶液和盐水提取反应混合物。通过硫酸钠干燥有机层并蒸发。使用庚烷和乙酸乙酯=100：0-50：50的梯度作为洗脱剂，通过在硅胶上的急骤色谱法纯化粗制物质。获得rel-(S)-1-[(3S，4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-四氢-呋喃-3-基]-1-(2-氟-苯基)-乙胺(8.13g，96％收率)，其为无色的油。MS(ISP)：m／z=340.1[M+H]⁺。

中间体D9

在氩气气氛下，用2，4-二甲氧基苯甲醛(3.98g，23.9mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(10.2g，47.9mmol)和乙酸(1.37ml，23.9mmol)处理rel-(S)-1-[(3S，4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-四氢-呋喃-3-基]-1-(2-氟-苯基)-乙胺(8.13g，23.9mmol)在1，2-二氯乙烷(80ml)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜。为了完成反应，加入2，4-二甲氧基苯甲醛(1.99g，12.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.08g，23.9mmol)，并将混合物搅拌过夜。随后，将反应混合物冷却到0℃，并加入四丁基氟化铵三水合物(7.56g，23.9mmol)。使混合物达到室温，同时搅拌4小时。为了完成反应，再次加入四丁基氟化铵三水合物(2.27g，7.18mmol)，并持续搅拌4天。对于后处理，用碳酸氢钠的饱和溶液和二氯甲烷的混合物提取所述反应混合物两次。通过硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发。使用庚烷和乙酸乙酯=100：0-50：50的梯度作为洗脱剂，通过在硅胶上的急骤色谱法纯化残余物。获得rel-(3S，4S)-4-[(S)-1-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-醇(6.8g，76％收率)，其为无色的无定形材料。

中间体D10

在无水氩气气氛下，将rel-(3S，4S)-4-[(S)-1-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-醇(6.8g，18.1mmol)在吡啶(7.32ml，90.5mmol)和二氯甲烷(120ml)中的溶液冷却到-77℃。在约10分钟内，用亚硫酰氯(2.15g，18.1mmol)逐滴处理无色溶液，同时将温度升到-73℃。在去除冷却浴后，使反应混合物达到室温。对于后处理，用二氯甲烷(150ml)稀释反应混合物，并用盐酸(1N)和碳酸氢钠的饱和溶液连续洗涤。有机层通过硫酸钠干燥并蒸发。获得(3aS，7S，7aS)-rel-6-(2，4-二甲氧基-苄基)-7-(2-氟-苯基)-7-甲基-六氢-2，4-二氧杂-5-硫杂-6-氮杂-茚5-氧化物(7.24g，95％收率)。MS(ISP)：m／z=422.0[M+H]⁺。

中间体D11

将(3aS，7S，7aS)-rel-6-(2，4-二甲氧基-苄基)-7-(2-氟-苯基)-7-甲基-六氢-2，4-二氧杂-5-硫杂-6-氮杂-茚5-氧化物(7.24g，17.2mmol)和高碘酸钠(4.04g，18.9mmol)在乙酸乙酯(60ml)、乙腈(60ml)和冷水(99.6ml)的混合物中的溶液用氯化钌(III)(35.6mg，172μmol)处理。在23℃，将反应混合物搅拌30分钟。关于后处理，用碳酸氢钠的饱和溶液提取反应混合物，用乙酸乙酯再次提取水层，并且合并的有机层通过硫酸钠干燥，并蒸发。使用庚烷和乙酸乙酯=100：0-0：100的梯度作为洗脱剂，通过在硅胶上的急骤色谱法纯化残余物。获得(3aS，7S，7aS)-rel-6-(2，4-二甲氧基-苄基)-7-(2-氟-苯基)-7-甲基-六氢-2，4-二氧杂-5-硫杂-6-氮杂-茚5，5-二氧化物(4.1g，55％收率)，其为浅黄色固体。MS(ISP)：m／z=460.2[M+Na]⁺。

中间体D12

在室温，将2-巯基乙腈(1.03g，14.1mmol)逐滴加入到(3aS，7S，7aS)-rel-6-(2，4-二甲氧基-苄基)-7-(2-氟-苯基)-7-甲基-六氢-2，4-二氧杂-5-硫杂-6-氮杂-茚5，5-二氧化物(4.1g，9.37mmol)和1，1，3，3-四甲基胍(1.62g，14.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(55ml)中的溶液中。接着，在60℃将反应混合物搅拌12小时。对于后处理，在减压下蒸发溶剂，并将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。在加入硫酸(20％；50ml，185mmol)并搅拌过夜后，将混合物倾入到碳酸氢钠的饱和溶液中，随后用二氯甲烷提取(2x)。在硫酸钠上干燥合并的有机层并蒸发。使用庚烷和乙酸乙酯=100：0-0：100的梯度作为洗脱剂通过在硅胶上的急骤色谱法纯化残余物。获得作为浅棕色油的{rel-(3R，4S)-4-[(S)-1-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-基硫烷基}-乙腈(3.92g，97％收率)。MS(ISP)：m／z=431.2[M+H]⁺。

中间体D13

在0℃，用三氟乙酸酐(1.28g，861μl，6.1mmol)逐滴处理{rel-(3R，4S)-4-[(S)-1-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-基硫烷基}-乙腈(1.75g，4.06mmol)和三乙胺(1.13ml，8.13mmol)在二氯甲烷(8.75ml)中的溶液。使反应混合物加温到室温，并搅拌过夜。对于后处理，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水提取。通过硫酸钠干燥所述有机层，并在减压下蒸发。获得作为淡黄色泡沫的N-[rel-(S)-1-((3S，4R)-4-氰基甲基硫烷基-四氢-呋喃-3-基)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(1.65g，77％收率)。MS(ISP)：m／z=544.4[M+NH₄]⁺。

中间体D14

在室温，将N-[rel-(S)-1-((3S，4R)-4-氰基甲基硫烷基-四氢-呋喃-3-基)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(1.65g，3.13mmol)在三氟乙酸(14.5ml，188mmol)中的溶液搅拌过夜。用碳酸氢钠的饱和溶液和乙酸乙酯／四氢呋喃的混合物提取反应混合物。将合并的有机层通过硫酸钠干燥并在减压下蒸发。获得作为白色固体的粗制N-[rel-(S)-1-((3S，4R)-4-氰基甲基硫烷基-四氢-呋喃-3-基)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，将其用于后续步骤中，而无需进一步纯化。MS(ISP)：m／z=375.3[M+H]⁺。

中间体D15

在0℃，使粗制N-[rel-(S)-1-((3S，4R)-4-氰基甲基硫烷基-四氢-呋喃-3-基)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(2g，3.19mmol)在乙醇中的溶液与硼氢化钠(482mg，12.8mmol)反应。使反应加温到室温，并搅拌过夜。关于后处理，将反应混合物用碳酸氢钠的饱和溶液和乙酸乙酯的混合物提取。合并的有机层通过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。使用庚烷和乙酸乙酯=100：0-0：100的梯度作为洗脱剂，通过在硅胶上的急骤色谱法纯化残余物。获得作为淡黄色油的{rel-(3R，4S)-4-[(S)-1-氨基-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-基硫烷基}-乙腈(510mg，57％收率)。MS(ISP)：m／z=281.0[M+H]⁺。

中间体D16

在室温，将{rel-(3R，4S)-4-[(S)-1-氨基-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-基硫烷基}-乙腈(460mg，1.64mmol)在甲苯(6ml)中的溶液用三甲基铝(902μl，1.8mmol)逐滴处理。随后，在60℃将反应混合物搅拌2小时，用碳酸氢钠的饱和溶液和乙酸乙酯的混合物提取。合并的有机层通过硫酸钠干燥并在减压下蒸发。使用乙酸乙酯、甲醇、氢氧化铵=100：10：1的混合物作为洗脱剂，通过在硅胶上的急骤色谱法纯化残余物。获得作为淡黄色油的(3aR，8S，8aS)-rel-8-(2-氟-苯基)-8-甲基-1，3，3a，5，8，8a-六氢-2-氧杂-4-硫杂-7-氮杂-甘菊环-6-基胺(200mg，43％收率)。MS(ISP)：m／z=281.0[M+H]⁺。

中间体D17

在0℃，将3-氯过苯甲酸(251mg，1.02mmol)加入到(3aR，8S，8aS)-rel-8-(2-氟-苯基)-8-甲基-1，3，3a，5，8，8a-六氢-2-氧杂-4-硫杂-7-氮杂-甘菊环-6-基胺(130mg，464μmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，随后用碳酸氢钠的饱和溶液和乙酸乙酯的混合物提取。合并的有机层通过硫酸钠干燥并在减压下蒸发。获得作为浅棕色固体的(3aR，8S，8aS)-rel-8-(2-氟-苯基)-8-甲基-4，4-二氧代-3，3a，4，5，8，8a-六氢-1H-2-氧杂-4λ⁶-硫杂-7-氮杂-甘菊环-6-基胺(110mg，76％收率)。MS(ISP)：m／z=281.0[M+H]⁺。

中间体D18

将(3aR，8S，8aS)-rel-8-(2-氟-苯基)-8-甲基-4，4-二氧代-3，3a，4，5，8，8a-六氢-1H-2-氧杂-4λ⁶-硫杂-7-氮杂-甘菊环-6-基胺(110mg，176μmol)在三氟乙酸(1.33g，11.7mmol)中的溶液冷却到0-5℃。缓慢加入硫酸(149mg，81.2μl， 1.52mmol)，接着加入硝酸(12.1mg，8.01μl，192μmol)。在0℃搅拌所述反应混合物达1小时。为了完成反应，加入另外当量的硝酸(12.1mg，8.01μl，192μmol)，并在0℃持续搅拌2小时。关于后处理，将冰水加入到反应混合物中，将所得到的混悬液通过加入氢氧化钠溶液(32％)而被设定为pH～12。将所述混合物用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机层用水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。获得作为褐色固体的粗制(3aR，8S，8aS)-rel-8-(2-氟-5-硝基-苯基)-8-甲基-4，4-二氧代-3，3a，4，5，8，8a-六氢-1H-2-氧杂-4λ⁶-硫杂-7-氮杂-甘菊环-6-基胺，将其用在下一个步骤中，而无需纯化。MS(ISP)：m／z=358.3[M+H]⁺。

中间体D19

使用在碳上的钯(5％；39mg，18.3μmol)作为催化剂，在乙醇(5ml)中，在室温，在大气压下，将粗制(3aR，8S，8aS)-rel-8-(2-氟-5-硝基-苯基)-8-甲基-4，4-二氧代-3，3a，4，5，8，8a-六氢-1H-2-氧杂-4□⁶-硫杂-7-氮杂-甘菊环-6-基胺(73mg，204μmol)进行氢化。在3小时后，过滤出催化剂，并在减压下蒸发滤液。为了完成反应，在20小时过程中，在前述条件下，将残余物在乙醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中的混合物中进行氢化。随后，过滤出催化剂，并在减压下蒸发滤液。获得作为褐色半固体物质的粗制(3aR，8S，8aS)-rel-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-4，4-二氧代-3，3a，4，5，8，8a-六氢-1H-2-氧杂-4□⁶-硫杂-7-氮杂-甘菊环-6-基胺(70mg)，将其用在下一个步骤中，无需进一步纯化。MS(ISP)：m／z=328.3[M+H]⁺。

实施例1

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-5- 基)-4-氟-苯基]-酰胺

使用合成酰胺A9的方法，从(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺(中间体A8A)制备所述化合物。获得作为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m／z=393.3[(M+H)⁺]。

实施例2

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺

以类似于实施例1所述的方式，从(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺(中间体A8A)制备所述化合物。获得作为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m／z=377.1[(M+H)⁺]。

实施例3

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺

使用合成砜A10的方法，从5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺制备所述化合物。获得作为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m／z=425.1[(M+H)⁺]。

实施例4

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺

以类似于实施例3所述的方式，从5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺制备所述化合物。获得作为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m／z=409.1[(M+H)⁺]。

实施例5

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺

以类似于实施例1所述的方式，从(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基 -2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺(中间体A8B)制备所述化合物。获得作为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m／z＝391.1[(M+H)⁺]。

实施例6

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺

以类似于实施例1所述的方式，从(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺(中间体A8B)制备所述化合物。获得作为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m／z=407.0[(M+H)⁺]。

实施例7

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺

以类似于实施例3所述的方式，从5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺制备所述化合物。获得作为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m／z=423.0[(M+H)⁺]。

实施例8

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺

以类似于实施例3所述的方式，从5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺制备所述化合物。获得作为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m／z=439.1[(M+H)⁺]。

实施例9

4-氯-2H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，5-二甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺

以类似于实施例3所述的方式，从(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]硫氮杂-3-基胺(中间体A9B)制备所述化合物。获得作为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m／z=428.0[(M+H)⁺]。

实施例10

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺

使用合成酰胺B15的方法，从(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基胺(中间体B14)制备所述化合物。获得作为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m／z＝437.1[(M+H)⁺]。

实施例11

4-氯-2H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺

以类似于实施例10所述的方式，从(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基胺(中间体B14)制备所述化合物。获得作为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m／z＝442.4[(M+H)⁺]。

实施例12

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺

以类似于实施例10所述的方式，从(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-3-基胺(中间体B14)制备所述化合物。获得作为淡黄色油的标题化合物。MS(ISP)：m／z=444.3[(M+H)⁺]。

实施例13

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1λ⁶-[1，4]硫氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺

以类似于实施例10所述的方式，从(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-1，1-二氧代-2，5，6，7-四氢-1H-1□⁶-[1，4]硫氮杂-3-基胺(中间体B14B)制备所述化合物。获得作为灰白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m／z=452.0[(M+H)⁺]。

实施例14

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aR，8S，8aS)-rel-6-氨基-8-甲基-4，4-二氧代-3，3a，4，5，8，8a-六氢-1H-2-氧杂-4λ⁶-硫杂-7-氮杂-甘菊环-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺

将5-氰基吡啶-2-甲酸(15.8mg，107μmol)在甲醇(1ml)中的溶液冷却到0℃。在加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2基)-4-甲基-吗啉盐酸盐(29.6mg，107μmol)后，在0℃将所述混合物搅拌30分钟。加入粗制(3aR，8S，8aS)-rel-8-(5-氨基-2-氟-苯基)-8-甲基-4，4-二氧代-3，3a，4，5，8，8a-六氢-1H-2-氧杂-4□⁶-硫杂-7-氮杂-甘菊环-6-基胺(70mg，107μmol)并使混合物加温到室温。在搅拌21小时后，从形成的粘性固体倾析出浅棕色溶液，并在减压下蒸发。使用水和甲醇=95：5-0：100的梯度(+0.05％甲酸)作为洗脱剂，通过制备HPLC纯化残余的无定形物质。获得作为浅棕色无定形物质的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aR，8S，8aS)-rel-6-氨基-8-甲基-4，4-二氧代-3，3a，4，5，8，8a-六氢-1H-2-氧杂-4□⁶-硫杂-7-氮杂-甘菊环-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺(17mg)。MS(ISP)：m／z=458.4[(M+H)⁺]。

Claims

1.一种式I的化合物

其中

R¹选自由下述各项组成的组中：

i)氢，

ii)卤素，和

iii)C_1-6-烷基；

R²选自由下述各项组成的组中：

i)氢，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)卤代-C_1-6-烷基；

R³选自由下述各项组成的组中：

i)氢，和

ii)C_1-6-烷基；

R⁴选自由下述各项组成的组中：

i)氢，和

ii)C_1-6-烷基；

i)C_1-6-烷基，

ii)卤素，

iii)C_1-6-烷氧基，和

iv)卤代-C_1-6-烷基，

R⁶是氢；

R⁷是氢；

R⁸是氢；

R⁹是氢；

或R⁶与R⁸一起形成5-6元杂环基，

X选自由下述各项组成的组中：

i)-S，和

ii)-SO₂；

或其药用盐。

2.式I’的化合物，

其中

R¹选自由下述各项组成的组中：

i)氢，

ii)卤素，和

iii)C_1-6-烷基；

R²选自由下述各项组成的组中：

i)氢，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)卤代-C_1-6-烷基；

R³选自由下述各项组成的组中：

i)氢，和

ii)C_1-6-烷基；

R⁴选自由下述各项组成的组中：

i)氢，和

ii)C_1-6-烷基；

i)C_1-6-烷基，

ii)卤素，

iii)C_1-6-烷氧基，和

iv)卤代-C_1-6-烷基，

X选自由下述各项组成的组中：

i)-S，和

ii)-SO₂；

或其药用盐。

3.根据权利要求1或2任一项所述的式I’a的化合物，

其中

R¹选自由下述各项组成的组中：

i)氢，

ii)卤素，和

iii)C_1-6-烷基；

R²选自由下述各项组成的组中：

i)氢，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)卤代-C_1-6-烷基；

R³选自由下述各项组成的组中：

i)氢，和

ii)C_1-6-烷基；

R⁴选自由下述各项组成的组中：

i)氢，和

ii)C_1-6-烷基；

i)C_1-6-烷基，

ii)卤素，

iii)C_1-6-烷氧基，和

iv)卤代-C_1-6-烷基，

X选自由下述各项组成的组中：

i)-S，和

ii)-SO₂；

或其药用盐。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R¹是卤素。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R¹是F。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R²是C_1-6-烷基。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R²是Me。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R³是C_1-6-烷基。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R³是Me。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R⁴是C_1-6-烷基。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R⁴是Me。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R⁴是氢。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R⁵是被选自氯和氟中的一种卤素取代的杂芳基。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R⁵选自

i)氯-吡啶基，

ii)氟-吡啶基，和

iii)2H-吡唑基。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R⁵是5-氯-吡啶-2-基或5-氟-吡啶-2-基。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中X是-S。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X是-SO₂。

18.根据权利要求1或4-17中任一项所述的化合物，其中R⁶和R⁸一起形成5-6元杂环基。

19.根据权利要求1或4-18中任一项所述的化合物，其中R⁶和R⁸一起形成四氢呋喃基。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其选自由下述各项组成的组中：

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aR，8S，8aS)-rel-6-氨基-8-甲基-4，4-二氧代-3，3a，4，5，8，8a-六氢-1H-2-氧杂-4λ6-硫杂-7-氮杂-甘菊环-8-基)-4-氟-苯基]-酰胺，

或其药用盐。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其选自由下述各项组成的组中：

或其药用盐。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其选自由下述各项组成的组中：

23.一种制备根据权利要求1-22中任一项所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括使式A9的化合物与式A10的化合物反应：

任选地，式A10的化合物可以进一步与过氧化物反应为式A11的化合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如权利要求1-17中任一项所定义。

24.根据权利要求1-22中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。

25.根据权利要求1-22中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性治疗和／或预防性治疗特征在于升高的β-淀粉状蛋白水平和／或β-淀粉状蛋白低聚物和／或β-淀粉状蛋白斑和进一步沉积的疾病和病症，或阿尔茨海默病。

26.根据权利要求1-22中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性治疗和／或预防性治疗糖尿病或2型糖尿病。

27.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-22中任一项所述的式I的化合物以及药用载体和／或药用辅助物质。

28.根据权利要求1-22中任一项所述的式I的化合物，其用在治疗性治疗和／或预防性治疗阿尔茨海默病中。

29.根据权利要求1-22中任一项所述的式I的化合物，其用在治疗性治疗和／或预防性治疗糖尿病中。

30.一种用于治疗性治疗和／或预防性治疗阿尔茨海默病、糖尿病或2型糖尿病的方法，所述方法包括向人或动物施用根据权利要求1-22中任一项的式I的化合物。

31.如前文所述的本发明。