HK1188939A - 基底子宫内膜异位相关疼痛的治疗 - Google Patents

Description

基底子宫内膜异位相关疼痛的治疗

技术领域

本发明总地涉及妇科疾病，并且特别涉及用于减轻基底子宫内膜（basal endometrium）异位相关疼痛的方法。

发明背景

常常认为子宫内膜异位症和子宫腺肌症是相同病症的不同形式，即，基底子宫内膜的异位，但实际是不同的妇科病症。

子宫腺肌症，也称为子宫内子宫内膜异位症，其特征在于存在在肌肉中发现的异位的腺组织。这通常指的是在子宫肌层（厚的子宫肌肉层）内的异位子宫内膜组织（子宫的内衬层）。该病症通常在35至50岁年龄的女性中发现。患有子宫腺肌症的病人具有疼痛和/或大量月经。然而，因为子宫内膜腺包裹在子宫肌层内，可能具有增加的疼痛，但没有增加出血。在子宫腺肌症中，基底子宫内膜渗入增生的子宫肌层纤维中。因此，与功能层不同，基底层没有经历随着月经周期的典型周期变化。

子宫内膜异位症的特征在于子宫腔外存在子宫内膜-样组织，最常见是在腹膜腔中。子宫内膜异位症几乎只影响绝经前的女性，并且是高度普遍和高度未得到全面诊断的病症。估算在U.S.有7百万子宫内膜异位症病人，在欧洲有1千2百万-1千4百万子宫内膜异位症病人，并且估算在世界的其他地方有8千万。子宫内膜异位症是慢性骨盆疼痛、性交困难和低生育力的主要原因。该病症通常在15至50岁年龄的女性中发现。

当止痛药（如，环-加氧酶-2抑制剂）无效时，用于子宫内膜异位症的治疗目前针对通过卵巢减少或抑制月经和雌激素产生。这通过达那唑（danazol）、孕酮、口服避孕丸或GnRH激动剂来实现。然而，存在许多副作用，例如，因为对骨矿物质密度潜在的不利作用，GnRH激动剂的使用限于6个月，而由于其产雄激素副作用，达那唑的治疗也是受限的。此外，在应答使用GnRH激动剂治疗的病人中，报道了在大部分病人中在治疗停止5年内病症复发。

子宫内膜异位症相关的疼痛是大部分女性最难克服的症状。对许多人而言，她们遭受的疼痛严重影响了日常生活。其可以是持续的或可以是周期性的并与女性周期一致。

最近，国际专利申请WO2009/134718A1（Repros Therapeutics）公开了一种治疗雌激素依赖性病症的方法，包括将包含有效量的孕酮拮抗剂的组合物给药于需要的女性，在所述女性月经周期的黄体期过程开始时一段给药时间，其中所述女性的子宫内膜在所述过程中基本上没有增厚。子宫内膜异位症列为多种可能的雌激素病症之一。该文献还公开了治疗与例如子宫内膜异位症相关疼痛的方法，其中孕酮拮抗剂是CDB4124

该文献还显示了6个月的在子宫内膜异位症治疗中的作用研究的结果。公开了“这些结果明确地支持CDB4124的剂量应答”，并且此外“在治疗头一个月结束时，与基线比较，50mg Proellex组中疼痛天数存在统计学显著的减少，但在三个其他处理组中没有显著减少”（对照组、Proellex12.5mg和Proellex25mg）。

然而，在临床研发计划过程中，当给药所述药物时，已经观察到了肝酶的剂量相关增加（肝毒性的信号，即药物诱发的肝损伤[DILI]）。（2009年7月7日公开的新闻稿“Repros Therapeutices Inc.Provides Additional Information on Proellex Clinical Program”（提供关于Proellex临床计划的其他信息））。因此，FDA作出了停止12.5mg、25mg和50mg的决定（2009年8月3日发表的新闻稿“ReprosTherapeutics Inc.Suspends dosing ofand provides Updateon Financial Status”（暂缓定量给药并提供财务状况的更新））。

对于女性而言，目前没有完全最佳的对抗子宫内膜异位症或子宫腺肌症相关疼痛的治疗。目前可用的药品，即非甾族抗炎药（NSAIDA）和激素治疗，如达那唑、孕酮或GnRH激动剂，只能缓解一半不到的病人的疼痛症状。

因此，对用于治疗子宫内膜异位症或子宫腺肌症相关疼痛的有效、安全且更好的长期治疗仍然存在相当大未能满足的需求。

发明概述

本发明提供了一种改良的且可靠的用于减轻子宫内膜异位相关疼痛的方法，其中以5mg至12mg治疗有效量的日剂量给药所述乌利司他（ulipristal），或所述代谢物。

本发明提供了一种改良的且可靠的用于减轻子宫腺肌症相关疼痛的方法，其中以5mg至12mg治疗有效量的日剂量给药所述乌利司他或所述其代谢物。

还公开了一种用于减少或停止患有子宫腺肌症病人出血的方法，包括将5mg至12mg日剂量的乌利司他或其任何代谢物给药于有所述需要的病人。

进一步公开了一种用于预防或治疗患有子宫腺肌症病人贫血的方法，包括将5mg至12mg日剂量的乌利司他或其任何代谢物给药于有所述需要的病人。

本发明进一步提供了一种用于减小患有子宫腺肌症病人子宫体积的方法，包括将5mg至12mg日剂量的乌利司他或其任何代谢物给药于有所述需要的病人。

本发明提供了一种改良的且可靠的用于减轻子宫内膜异位症相关疼痛的方法，其中将5mg至12mg日剂量的乌利司他或其代谢物给药于需要的病人。

还公开了一种用于减少或停止患有子宫内膜异位症病人出血的方法，包括将5mg至12mg日剂量的乌利司他或其任何代谢物给药于有所述需要的病人。

进一步公开了一种用于预防或治疗患有子宫内膜异位症病人贫血的方法，包括将5mg至12mg日剂量的乌利司他或其任何代谢物给药于有所述需要的病人。

发明详述

如在此所用的，“基底子宫内膜异位”指的是子宫内膜从其正常位置-子宫腔内衬层向该位置外的移动，即，移动至其中在子宫肌层内（子宫腺肌症）或子宫外（子宫内膜异位症）发现内膜组织的位置。

如在此所用的，术语“子宫内膜异位症”指的是特征在于子宫腔外（最常见是在腹膜腔中）存在子宫内膜样组织（腺体和基质）的病症。子宫内膜异位症几乎只影响生育年龄的女性。子宫内膜异位症是高度普遍和高度未得到全面诊断的病症。估算在U.S.有7百万子宫内膜异位症病人，在欧洲有1千2百万-1千4百万子宫内膜异位症病人，并且估算在世界的其他地方有8千万。子宫内膜异位症是慢性骨盆疼痛、性交困难和低生育力的主要原因。子宫内膜组织的增生和生长是雌激素依赖性的。

受“子宫腺肌症”影响的女性中也显示出基底子宫内膜异位。这后一种情况，也称为内在的子宫内膜异位症（endometriosis interna）。特征在于在子宫肌（即子宫肌肉）中存在异位腺体组织。如上述已经讨论的，患有子宫腺肌症的病人具有疼痛和/或大量月经。然而，因为子宫内膜腺包裹在子宫肌层内，可能具有增加的疼痛，但没有增加出血。在子宫腺肌症中，基底子宫内膜渗入增生的子宫肌层纤维中。因此，与功能层不同，基底层没有经历随着月经周期的典型周期变化。

尽管子宫内膜异位症和子宫腺肌症常常被认为是相同病症的不同形式，但与子宫内膜异位症（约15至50岁）相比，显然子宫腺肌症通常发生在较大年龄组中（约35至50岁）。此外，子宫腺肌症常常与大量的月经出血相关，而子宫内膜异位症通常没有这种情况。最后，用于子宫腺肌症治疗的手术选择主要限于子宫切除术，而针对切除子宫内膜异位损伤的保守性外科手术广泛应用于子宫内膜异位症，并且子宫切除术本身是无益的，除非与卵巢切除术相关。此外，用于子宫内膜异位症的标准治疗的功效在子宫腺肌症中的益处有限。

约10%患有子宫腺肌症的女性在其他部位还具有子宫内膜异位症，如盆壁、卵巢、输卵管等…

尽管子宫腺肌症和子宫内膜异位症常常被认为是相关的，但无论如何，它们是两种不同的病症。

在2008年，Templeman等（Vol.90，No.2，2008年8月，在Fertilityand Sterility（生育和不育）中）证明了子宫腺肌症和子宫内膜异位症之间的差异轴，其中值得注意的是“年龄”标准。作者证明了“诊断为子宫内膜异位症的女性比诊断为子宫腺肌症的那些年轻”。

Vavilis D等在评估内在性子宫内膜的频率和风险因素的研究中描述了“发现子宫腺肌症和子宫内膜异位症之间没有关联”。（Clin ExpObstet Gynecol.1997；24(1):36-8）。

Vercelleni等（Best Practice&Research Clinical Obstetrics&Gynaecology，第20卷，第4期，465-477页，2006年8月）在涉及子宫腺肌症流行病学因素的研究中得出结论“证明了子宫腺肌症和子宫腺肌症之间没有明显相关性。这两种病症具有不同的流行病学特征。这些发现表明这两种疾病是不同的临床和疾病分类学实体，没有共同的病原学机理”。

如所证明的，子宫内膜异位症和子宫腺肌症是两种截然不同的病症，没有共同的病原学机理，并且此外影响了不同类别的人群。这表明两种适应症的治疗方法可以不同，因为适用于子宫内膜异位症的治疗可能对于子宫腺肌症的治疗不是主症并且不合适。

令人惊讶地，申请人发现了将治疗有效量的日剂量的乌利司他或其任何代谢物给药于遭受或患有子宫内膜异位症或内在的子宫内膜异位症（子宫腺肌症）的病人，能减轻与这些病症相关的疼痛。

如在此所用的，“治疗有效量”是缓解或预防症状，例如，疼痛、出血、贫血有效并且还安全的量。

足够令人惊讶地，申请人已经发现用5mg至12mg治疗有效剂量或量的乌利司他减轻子宫内膜异位症或子宫腺肌症相关疼痛更为重要，再更重要的是，与5mg相比，使用约10mg的剂量更好。因此，每天10mg的剂量最优选。也考虑了较低剂量，例如，每天5mg至12mg，优选每天9至11mg。

“给药”，如本发明中所用的，指的是将乌利司他或其任何代谢物（通常是治疗有效量的形式）接触病人，优选人，最优选女性人。

患有子宫内膜异位症或子宫腺肌症的病人可以呈现出许多不同的症状和严重性。最常见地，是痛经，但月经周期之间的疼痛、性交困难、大便困难、月经过多和不育也是子宫内膜异位症或子宫腺肌症症状群的一部分。通常，疼痛涉及慢性骨盆痛、经期之前和之中痛、性交痛、下背痛、大便痛（尤其是月经期间）和月经期间排尿痛。通常但不是总是，疼痛与疾病涉及的程度有关。

如在此所用的，乌利司他（醋酸盐），之前称为CDB-2914，是17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲基氨基-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。这是公知的类固醇，更具体地为19-去甲孕酮，其具有抗孕酮和抗糖皮质激素活性。这种化合物，及其制备方法，描述于U.S.专利No.4,954,490，5,073,548和5,929,262，以及国际专利申请WO2004/065405和WO2004/078709中。Blithe等人在Steroids（类固醇）中进一步描述这种化合物的性质，2003年11月；68(10-13):1013-7。

如在此所用的“活性代谢物”指的是通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的并且呈现出与特定化合物相同生物活性的产物。可以使用本领域已知的常规技术来鉴定乌利司他或其盐的活性代谢物，并使用如本文中所述的那些测试来测定其活性。这样的代谢物例如可以获自所给药的乌利司他或其盐的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯化、酶分裂等。因此，本发明包括乌利司他或其盐的活性代谢物，包括通过以下方法产生的化合物，所述方法包括将本发明的化合物接触哺乳动物，持续足以产生其代谢产物的时间段。还可以通过相应的乌利司他或其盐的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯化、或酶分裂来体外产生这样的代谢物。

乌利司他（CDB-2914）代谢物的实例，包括Attardi等人在2004年所述的那些，例如，单脱甲基CDB-2914（CDB-3877）；二脱甲基CDB-2914（CDB-3963）；17α-羟基CDB-2914（CDB-3236）；CDB-2914的芳香A-环衍生物（CDB-4183）。

乌利司他，或其代谢物，可以通过任何常规途径来给药，包括口服、含服、舌下、非肠道、经皮、阴道、直肠等。

对于用于药物传送的现有方法的简述，参见Langer，Science249:1527-1533（1990），将其引入本文中作为参考。用于制备可给药化合物的方法是已知的或是本领域技术人员显而易见的，并且更详细地描述于，例如，Remington’s Pharmaceutical Science，第17版，Mack出版公司，Easton,Pa.（1985），将其引入本文中作为参考，并且下文中将其称为“Remington’s”。

优选即时释放制剂的单位剂量。

对于固体组合物，可以使用常规无毒固体载体，其包括，例如，药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖。对于口服给药，通过掺入任一种常用的赋形剂（如之前所列的那些载体）形成药物学上可接受的无毒组合物。

给药方式的可能性包括片剂、胶囊、锭剂、丸剂、经皮贴剂、牙膏、栓剂、吸入剂、喷雾、鼻内传送系统、溶液、膏剂、非肠道释药系统、阴道环、阴道凝胶和子宫内传送系统。

口服固体剂型优选是压制片或胶囊。压制片可以含有稀释剂来增加乌利司他（CDB-2914）或其代谢物的体积，使得可以生产实际大小的压制片。还需要结合剂，这是给予粉末状材料粘着性质的试剂。可以使用聚烯吡酮、淀粉、明胶、糖类（如，乳糖或葡聚糖）以及天然和合成的树胶。在片剂中通常需要崩解剂，来帮助片剂破碎。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶和交联聚合物。最后，在片剂中包括少量称为润滑剂和助流剂的材料，以防止片剂材料在制造过程中粘附在表面上以及提高制造过程中粉末材料的流动特征。胶体二氧化硅是最常用作助流剂，而如滑石、硬脂酸镁或硬脂酸这些化合物最常用作润滑剂。用于生产和制造压制片的程序是本领域技术人员公知的（参见Remington）。

胶囊是优选使用硬或软明胶外壳作为用于孕激素剂或孕激素受体调节剂和惰性成分的混合物的容器的固体剂型。用于生产和制造硬明胶和软弹性胶囊的程序是本领域技术人员公知的（参见Remington）。

优选口服途径。与使用血液水平来提供临床成功的口服途径相比，其他给药途径也是合适的。

在其中将乌利司他或其代谢物包括在溶液中的情况中，其中制剂可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪胶，或这些物质的混合物。

有用的乌利司他或其代谢物的鼻内制剂可以含有稳定剂和表面活性剂。其中药物学上可接受的表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如聚氧乙烯-甘油-三蓖麻醇酸酯，也称为聚氧乙烯35蓖麻油（CREMOPHOR EL），或聚氧乙烯40氢化蓖麻油（CREMOPHORRH40），两者都可从BASF Corp.获得；聚氧乙烯(20)山梨聚糖的单脂肪酸酯，如聚氧乙烯(20)山梨聚糖单月桂酸酯（吐温80）、聚氧乙烯单硬脂酸酯（吐温60）、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单棕榈酸酯（吐温40）或聚氧乙烯20山梨聚糖单月桂酸酯（吐温20）（全部可从ICISurfactants of Wilmington，Del.获得）；聚甘油酯，如聚甘油油酸酯；和聚乙氧基化的核仁油（LABRAFIL，可从Gattefosse Corp.获得）。优选，表面活性剂占药物组合物的约0.01%至10%重量。其中，药物学上有用的稳定剂是抗氧化剂，如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸钠、二氧化硫、抗坏血酸、异抗坏血酸、硫代甘油、硫代乙醇酸、盐酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、氢醌、没食子酸丙酯、去甲二氢愈创木酸、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、α-生育酚和卵磷脂。优选，稳定剂占药物组合物的约0.01%至5%重量。

悬浮液还可以包括螯合剂，其中如乙二胺四乙酸、其衍生物和盐、二羟乙基甘氨酸、柠檬酸和酒石酸。此外，例如，可以通过使用涂层材料（如，卵磷脂）、在分散体情况中通过维持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂（如，之前提及的那些），来维持悬浮液适当的流动性。用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，可以将活性化合物与以下物质混合：至少一种惰性的药物学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或（a）填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；（b）粘合剂，如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；（c）保湿剂，如甘油；（d）崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、褐藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠；（e）溶解延迟剂，如石蜡；（f）吸收促进剂，如季铵化合物；（g）润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h）吸收剂，如高岭土和膨润土；和（i）润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型还可以包含缓冲剂。

优选，乌利司他或其代谢物的含量能有效缓解子宫内膜异位症或子宫腺肌症相关的疼痛，而在临床上没有明显的抗糖皮质激素活性。

根据本发明，将通过口服途径给药乌利司他或其代谢物，优选每天，持续1至长达120天的时间段，优选长达91天（13周）。在该处理阶段中，如果病人认为与子宫腺肌症或子宫内膜异位症相关的疼痛减轻，可以停止给药。按照需要，如上所述的治疗过程可以每年重复2至3次，只要在两次治疗过程中发生至少一次自发月经来潮。

本发明还设想了乌利司他或其代谢物以药物学上可接受的盐形式的用途。这样的盐的非限制性实例可以包括钠、钾、钙、铝、金和银盐。还考虑了与药物学上可接受的胺形成的盐，所述胺如氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺等。特定的碱性化合物也形成药物学上可接受的盐，例如，酸加成盐。例如，吡啶（pyrido）-氮原子可以与强酸形成盐，同时具有碱性取代基（如氨基）的化合物也可以与弱酸形成盐。用于盐形成的合适酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、扑酸、甲磺酸以及本领域技术人员公知的其他无机酸和羧酸。通过将游离碱形式与足量的所需酸接触来以常规方式生产盐，从而制得盐。通过用合适的稀释含水碱溶液，如，稀释的含水NaOH、碳酸钾、氨和碳酸氢钠，处理盐来再生游离碱形式。在特定的物理特性中，如在极性溶剂中的溶解性，游离碱形式有些不同于其代表性的盐形式，但对于本发明的目的，酸和碱盐则等于其代表性的游离碱形式。

确定所有这样的酸和碱盐是本发明范围内的药物学上可接受的盐，并且对于本发明的目的，认为所有酸和碱盐等于相应化合物的游离形式。

替换地或另外地，将清楚乌利司他或其代谢物可以单独给药或结合其他处理、治疗或药剂给药，根据待治疗病症，同时或按序给予。例如，在本发明的方法中，乌利司他或其代谢物可以与止痛药或铁联合给药和/或与孕酮按序给药。

本发明的范围内还包括用于减少或停止患有子宫内膜异位（子宫内膜异位症或子宫腺肌症）病人出血的方法，包括将5mg至12mg日剂量的乌利司他或其任何代谢物给药于有所述需要的病人。如实施例1和2中所示，用5mg或10mg日剂量的乌利司他治疗的病人在治疗结束时，具有对应于无月经的PBAC评分。

本发明进一步包括用于预防或治疗患有子宫内膜异位（子宫内膜异位症或子宫腺肌症）病人贫血的方法，包括将5mg至12mg日剂量的乌利司他或其任何代谢物，单独或结合例如铁，给药于有所述需要的病人。如本申请中所举例说明的，用5mg或10mg日剂量的乌利司他治疗的病人在治疗过程中的Hb水平提高（证明了贫血的改善），不管这些病人是否同时用铁进行了治疗。

本发明进一步提供了用于减小患有子宫内膜异位（子宫内膜异位症或子宫腺肌症）病人子宫体积的方法，包括将5mg至12mg日剂量的乌利司他或其任何代谢物给药于有所述需要的病人。实施例1和2表明经受5mg或10mg日剂量乌利司他治疗的病人在治疗结束时子宫体积减小。

本领域技术人员将认识到本文中所述的本发明除了特异描述的那些，易于改变和变化。将理解本发明包括所有这些改变和变化，而没有脱离其精神或实质性特征。本发明还包括该说明书中单独或共同地涉及或表示的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征的任意组合或任意两个或多个。因此，认为本发明的公开内容在所有方面都是说明性的而不是限制性的，本发明的范围由所附权利要求来表示，并且确定本文中包括落入等价意思和范围内的所有变化。整个说明书中引用的各种参考文献，将每一篇以其整体引入本文中作为参考。

参照以下实施例将更全面地了解之前的描述。然而，这些实施例只是实施本发明的示例性方法，并且不是用来限制本发明的范围。

实施例

实施例1

5mg和10mg乌利司他治疗对子宫腺肌症的作用

1．临床研究

评价患有严重月经出血和疼痛病人长期（13周）口服给药5mg或10mg乌利司他作用的双盲、随机、安慰剂对照的研究包括5名患有子宫腺肌症的病人。

这些病人包括通过MRI诊断患有子宫腺肌症但没有明显子宫纤维瘤的36岁或更大年龄的女性。

如下将病人随机分组：1名病人每日接受安慰剂处理（匹配的Esmya片剂外观）和80mg/天的铁，2名病人接受5mg日剂量的乌利司他和80mg/天的铁，2名病人接受10mg日剂量的乌利司他和80mg/天的铁，持续13周。

2．测定的参数

在治疗之前（基线）和治疗结束时（13周）测定了不同的参数：

-PBAC评分（月经出血图（Pictorial Blood Loss AssessmentChart））给出了月经出血的估算。在治疗之前测量该评分，并且持续至治疗的第13周。正常的月经出血评分为≤75。通过PBAC评分>100来表征异常出血（月经过多）。评分越高，出血越严重。

-在治疗之前估算了子宫体积（基线子宫体积）并且在治疗结束时（第13周）记录子宫体积的变化%。

-将SF-M P QPart A（Mc Gill Pain调查表的简易形式）用作疼痛的感觉、情感和强度大小的测量。在治疗之前评价疼痛，并在治疗结束时（第13周）记录变化。（注意：评分最低，更好）。

-SF-MPQ Part B（Mc Gill Pain调查表的简易形式），其中在治疗之前用视觉模拟评分法（VAS）评价疼痛，并且在治疗结束时（第13周）记录变化。（注意：评分最低，更好）。

-不适调查表（疾病特定的生活质量调查表），评价治疗前的生活质量，并且在治疗结束时（第13周）记录变化。（注意：评分最低，更好）。

-在治疗之前和治疗结束时测量了Hb（血红蛋白）水平。（注意：越高，越好）。

3．结果

结果显示于表1中。

3.1所有四名乌利司他治疗的病人与安慰剂处理的病人相比，具有疼痛改善，如使用SF-MPQ Part B（VAS）测量的。用10mg乌利司他治疗的病人与接受5mg乌利司他的病人相比，具有更好的疼痛缓解。对于两名接受10mg乌利司他的病人，观察到非常明显的疼痛缓解，并且对于其中一名病人，观察到疼痛完全消失。

3.2所有用5mg或10mg乌利司他治疗的病人在治疗结束时（第13周）具有0的PBAC评分（即，完全没有出血=无月经），而安慰剂处理的病人在第13周时具有增加的月经血流失（变化+87）。

3.3用乌利司他治疗的病人在第13周时的子宫体积变化%，一名病人为+36.4%，其他病人为+0.4%、-21.5%和-32%。安慰剂处理的病人在第13周时具有+9.5%的子宫体积变化%。在用乌利司他治疗的4名病人中，其中两名与安慰剂处理的病人相比子宫体积减小。

3.4与安慰剂处理的病人相比，所有四名病人的生物质量有实质性的提高。

3.5Hb的水平揭示了所有四名乌利司他治疗的病人以及安慰剂处理的病人在治疗结束时具有增加的Hb，这与所有病人同时接受铁治疗（1片80mg或铁，每日一次，)的情况相符，并且用醋酸乌利司他治疗的病人在第13周时不存在血液流失。然而，在仅用乌利司他治疗的病人中也观察到了相同结果。

实施例2

5mg和10mg乌利司他治疗对患有子宫腺肌症或子宫内膜异位症病人疼痛的作用

1．临床研究

评价患有严重月经出血和疼痛的病人长期口服给药5mg或10mg乌利司他作用的双盲、随机研究。

对照组由使用GnRH激动剂治疗的病人组成。

这些病人包括通过超声波诊断患有明显子宫纤维瘤和子宫腺肌症或子宫内膜异位症的36岁或更大年龄的女性。

病人210/5252（患有子宫腺肌症的候选者）接受了5mg日剂量的乌利司他持续13周，并且追踪至第38周。在第13周就诊时，进行了通过剖腹手术的子宫肌瘤切除。

病人281/5214（患有子宫内膜异位症的候选者）接受了5mg日剂量的乌利司他持续13周，并且追踪至第38周。

病人210/5095（患有子宫腺肌症的候选者）接受了10mg日剂量的乌利司他持续13周，并且追踪至第38周。在第13周就诊时，进行了通过腹腔镜的子宫肌瘤切除。

病人210/5308（患有子宫内膜异位症的候选者）接受了10mg日剂量的乌利司他持续13周，并且追踪至第38周。在第13周就诊时，进行了通过腹腔镜的子宫肌瘤切除。

在第26&38周就诊时，进行了通过腹腔镜和宫腔镜的子宫肌瘤切除。

病人250/5090（患有子宫内膜异位症的候选者）接受了10mg日剂量的乌利司他持续13周，并且追踪至第38周。

2．结果

结果显示于以下的表2中。

2.1所有四名乌利司他治疗的病人（281/5214、210/5095、210/5308、250/5090）在第5、9、13周时，都显示出与基线相比疼痛的缓解。从病人210/5095获得的数据特别相关：从第5周开始，病人不再感觉到疼痛，并且从第9周开始，她甚至不再出血。

这证明了乌利司他在患有子宫腺肌症和子宫纤维瘤的病人中对疼痛和出血的功效与外科手术的结果相当。

2.2用5mg或10mg乌利司他治疗的所有3名病人（281/5214、210/5095、250/5090）在治疗结束时（第13周）具有0的PBAC评分（无月经），而安慰剂（实施例1）处理的病人在第13周时具有经血流失增加（变化+87）。病人210/5308，在第13周时具有55的PBAC值，认为这是正常的月经出血（正常月经出血PBAC<75）。

2.3在4名病人中，3名病人（210/5095、210/5308、250/5090）在第13周时与基线相比子宫体积减小。

实施例3

乌利司他肝毒性分析

1.临床研究

在患有严重月经出血和疼痛的病人中评价长期口服给药5mg或10mg乌利司他作用的双盲、随机研究。

对所有病人进行了肝胆疾病和肝安全性分析。

表4中提供了生物化学参数值范围外的概览。

该一览表说明了在研究过程中具有提高水平的AST、ALT和总胆红素的3个处理组增加数量的患者。

数据包括在以下的表3中：

表3

正常范围（安全群）外的生化概览

AST-天冬氨酸转氨酶，ALT-丙氨酸转氨酶，CS-临床上显著的。

2．结果

对3个处理组的少数患者记录到略有升高的转氨酶水平；通常，上升低于2×正常范围的上限（ULN），并且是短暂的，在治疗下得到解决。升高的转氨酶水平没有伴随升高的胆红素水平。四名患者（1名患者各自来自乌利司他5mg和GnRH-激动剂组，2名患者来自乌利司他10mg组）具有超过2×ULN的AST和ALT的升高，但在研究过程中对连续的样品<3×ULN。一名来自GnRH-激动剂组的患者在整个研究过程中具有升高的直接、间接和总的胆红素水平，其没有伴随升高的转氨酶水平。

总之，在肝功能测试中，不存在任何治疗相关变化的信号。

此外，基于临床研究中记录的治疗中出现的不良事件（TEAE），肝胆疾病和肝安全性分析揭示了没有肝毒性证据。

Claims (12)

1.乌利司他或其任何代谢物，用于治疗子宫内膜异位相关的疼痛，其中所述乌利司他或所述其代谢物以5至12mg治疗有效量的日剂量给药。

2.根据权利要求1的乌利司他或其任何代谢物，其中基底子宫内膜的异位导致子宫腺肌症或子宫内膜异位症。

3.根据权利要求1或2的乌利司他或其任何代谢物，其中疼痛选自慢性骨盆疼痛、经期之前或之中的疼痛、性交疼痛、腰部疼痛、大便疼痛（尤其是在月经期间）和月经期间小便疼痛。

4.根据之前任一项权利要求的乌利司他或其任何代谢物，其中将包含乌利司他或其任何代谢物的片剂给药于病人。

5.根据之前任一项权利要求的乌利司他或其任何代谢物，其中乌利司他或其任何代谢物的日剂量为约5mg。

6.根据之前任一项权利要求的乌利司他或其任何代谢物，其中乌利司他或其任何代谢物的日剂量为约10mg。

7.根据之前任一项权利要求的乌利司他或其任何代谢物，其中所述乌利司他代谢物选自CBD-3877、CDB-3963、CDB-3236和CDB-4183。

8.根据之前任一项权利要求的乌利司他或其任何代谢物，其中将乌利司他或其代谢物给药1至长达120天的时间段。

9.乌利司他或其任何代谢物，用于减轻或停止患有子宫内膜异位（子宫内膜异位症或子宫腺肌症）病人的出血，其中以5至12mg的日剂量给药所述乌利司他或所述其代谢物。

10.乌利司他或其任何代谢物，用于预防或治疗患有子宫内膜异位（子宫内膜异位症或子宫腺肌症）病人的贫血，其中以5至12mg的日剂量给药所述乌利司他或所述其代谢物。

11.乌利司他或其任何代谢物，用于减小患有子宫内膜异位（子宫内膜异位症或子宫腺肌症）病人的子宫体积，包括将7至12mg日剂量的乌利司他或其任何代谢物给药于有所述需要的病人。

12.一种用于治疗和/或预防子宫内膜异位相关疼痛的药盒，其包含将以5至12mg治疗有效量的日剂量给药的乌利司他或其任何代谢物，任选与试剂和/或使用说明书一起。