HK1188175B - 用来制备乳化液的设备和方法 - Google Patents

Description

用来制备乳化液的设备和方法

对于相关申请的交互参考

本专利申请要求对于标题为“用来制备乳化液的设备和方法”、并且在2010年12月23日提交的美国临时申请No.61/426,705的优先权，该临时申请的全部以参引方式结合于此。

技术领域

本发明涉及一种用来制备乳化液的设备、一种使用这样的设备的方法以及一种由本发明的方法制造的成分。更具体地说，公开设备是一种具有分隔器的筒柱，这些分隔器用来分隔填充材料和引导通过筒柱的流体流动，以生产乳化液产品。

背景技术

医药在生物相容、生物可降解聚合物微粒中的封装可延长与药物本身的给药相关的治疗药物水平的维持。依据配方和封装的活性分子，持续释放可以一直扩展到几个月。为了延长在目标部位处的存在，药物可以在基体中配制成缓慢释放配方。在给药以后，药物然后经向基体外扩散、或经基体的侵蚀而释放。在生物相容、生物可降解聚酯-像例如丙交酯和乙交酯的共聚物-中的封装已经用来传送小分子疗法，这些小分子疗法的范围从不溶解类固醇到小肽。目前，在市场上有超过数十种丙交酯/乙交酯聚合物配方，这些配方的大部分处于微粒的形式。

另外，通过参考由此全部包括的美国专利No.6,706,289公开了生物活性分子的受控释放配方和它们的生产方法，这些生物活性分子耦合到亲水聚合物上，如聚乙二醇上。配方基于固体微粒，这些固体微粒由生物可降解聚合物，如聚（乳酸）（PLA）、聚（乙醇酸）（PGA） 以及其共聚物，的组合形成。

已经报告了通过乳化液基制造技术用于微粒的生产的几种技术，这些微粒包含生物或化学试剂。总体而言，方法具有第一相，该第一相包括有机溶剂、聚合物及生物或化学试剂，该生物或化学试剂溶解或分散在第一溶剂中。第二相包括水和稳定剂及选择性地第一溶剂。第一和第二相乳化，并且在形成乳化液之后，从乳化液中除去第一溶剂，生产硬化微粒。

在一种技术中，将两种难混溶溶液添加到在乳化筒柱内的球形珠的填充床。理想地，两种溶液具有组合质量流量，该组合质量流量形成层流状态。将溶液的流动重复地划分和重新组合，以形成均匀流体体积，这些均匀流体体积包含每种难混溶溶液的一部分。将较小部分分离成球形液滴，作为在较大部分（连续相）中的分散相。重复划分和重新组合对于均化产物的形成是关键的。

由于以上技术可调整到较大规模，所以有潜在路径长度的参数增大，该潜在路径长度必须由每种流体元素行进。路径长度的这些增大导致在填充床乳化筒柱中流体元素的驻留时间的增大。驻留时间的增大又会影响最终乳化产品的物理性能。

在填充床乳化筒柱的按比例增大期间产生的另一个问题是，在填充床内用于流体行进的优选通道的形成。优选通道的形成导致“虚拟筒柱”、和“静止区域”，通过这些“虚拟筒柱”，流量相对于平均流量增大，在这些“静止区域”处，流量相对于平均流量减小。这些“虚拟筒柱”和“静止区域”的存在影响均化事件的数量和乳化液形成的其它参数。

因而，需要用来形成乳化液-基微粒的容易成比例设备和方法，这些设备和方法提供狭窄、可重复的颗粒尺寸分布，能够供大和小体积使用。更具体地说，在相关技术中有对于一种筒柱的需要，该筒柱构造成用以在乳化过程的按比例增大期间，保持一致的路径长度，并且防止在填充床中的优选通道的形成。

发明内容

这里公开的是用来接纳填充材料的筒柱，该填充材料容许通过筒柱的流体流动。筒柱具有周缘，该周缘限定与筒柱的进口和出口流体连通的内部空腔。在一个方面，筒柱的进口接纳至少一种流体。在另一个方面，筒柱包括至少一个分隔器，该分隔器定位在内部空腔内。在另外的方面，每个分隔器沿筒柱的内部空腔的纵向长度的至少一部分延伸。在进一步的方面，分隔器构造成用以分隔填充材料和引导通过筒柱的流体流动。也描述了制备乳化液的方法，这些方法使用公开的筒柱。

另外的优点将在随后的描述中部分地叙述，并且部分由描述将是显然的，或者可以通过下面描述的方面的实践而学习。下面描述的优点将借助于在从属权利要求书中具体指出的元素和组合而实现和获得。要理解，以上一般描述和如下详细描述都只是例示性的和解释性的，并且不是限制性的。

附图说明

附图示出了下面描述的几个方面，这些附图包括在本说明书中，并且构成本说明书的一部分。

图1A是一种筒柱的立体图，该筒柱具有内部空腔、纵向轴线以及进口和出口，如这里描述的那样。图1B是图1A的筒柱的俯视图。

图2A是一种例示性筒柱的立体图，该例示性筒柱具有分隔器，如这里描述的那样。图2B是进入图2A的筒柱的内部空腔中的俯视图。图2C是图2A的分隔器的特写部分切开视图。

图3A是一种例示性筒柱的立体图，该例示性筒柱具有分隔器，如这里描述的那样。图3B是进入图3A的筒柱的内部空腔中的俯视图。

图4A是一种例示性筒柱的立体图，该例示性筒柱具有分隔器，如这里描述的那样。图4B是进入图4A的筒柱的内部空腔中的俯视图。

图5A是一种例示性筒柱的立体图，该例示性筒柱具有分隔器，如这里描述的那样。图5B是进入图5A的筒柱的内部空腔中的俯视图。

图6是这里所描述的例示性填充床设备的示意图。

具体实施方式

通过参考如下详细描述、例子以及权利要求书以及它们的以前和以后描述，可以更容易地理解本发明。然而，在公开和描述当前组成、物品、装置以及/或方法之前，要理解，本发明不限于公开的具体组成、物品、系统、及/或方法，除非另有规定，这样的组成、物品、系统、及/或方法当然可以变化。也要理解，这里使用的术语仅为了描述具体方面的目的，并且并非是限制性的。

本发明的如下描述提供成，在其当前已知实施例中实现本发明的讲授。为此，相关领域的技术人员将认识和理解，对于这里描述的本发明的各个方面可以进行多种变化，而仍然得到本发明的有益结果。也将显然的是，本发明的希望好处的一些可以通过选择本发明的特征的一些而不利用其它特征而得到。相应地，本领域的技术人员将认识到，对于本发明的多种修改和修正是可能的，并且在某些情况下甚至可以是希望的，并且是本发明的一部分。因而，如下描述是用以说明本发明的原理，并非用以对其加以限制。

在公开和描述当前微粒、共聚物、聚合物混合物、化合物、成分、及/或方法之前，要理解，这里描述的方面不限于具体化合物、合成方法、或用途，因为这样的具体化合物、合成方法、或用途当然可变化。也要理解，这里使用的术语仅为了描述具体方面的目的，并且除非这里具体地定义，并非是限制性的。

在本说明书中和在随后的权利要求书中，将对多个术语进行参考，这些术语将定义成具有如下意思：

贯穿本说明书，除非上下文另外要求，词语“comprise（包括）”、或诸如“comprises（包括）”或“comprising（包括）”之类的变化将理解成，意思是指出整体或步骤或整体或步骤的组的包括，但不排除任何其它整体或步骤或整体或步骤的组。

必须注意，如在本说明书和附属权利要求书中使用的那样，单数形式“a”、“an”及“the”包括复数对象，除非上下文清楚地另外规定。 因而，例如，对于“医药载体”的参考包括两种或更多种这样的载体的混合物、等等。

“选择性的”或“选择性地”意味着：以后描述的事件或情况可能发生或可能不发生；并且描述包括其中事件或情况发生的实例、和其中它不发生的实例。

范围这里可表达成从“约”一个具体值、和/或至“约”另一个具体值。当表达这样一种范围时，另一个方面包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当值通过先行词“约”的使用表达为近似时，将可理解的是，具体值形成另一个方面。将进一步理解，范围的每一个的端点关于另一个端点、和独立于另一个端点都是有意义的。

术语“生物可降解的”是指，在具体治疗情形下可接受的时间段内在体内溶解或降解的聚合物。这个时间典型地小于五年，并且在暴露于生理pH值和温度，如范围从约6至约9的pH值和范围从约25℃至约38℃的温度，之后通常小于一年。

术语“填充床设备”是指包含填充材料的任何储器，该填充材料能够在与两种难混溶流体接触时形成乳化液。

术语“活性剂”是指任何生物或化学试剂。

术语“微粒”是指具有典型地小于1.0mm，并且更典型地在1.0与250μm（微米）之间的直径的颗粒。本发明的微粒包括但不限于总体而言具有内部结构的微球体、微胶囊、微海绵、微颗粒及颗粒，该内部结构包括试剂和赋形剂的基体。微粒也可以包括纳米颗粒。

术语“纳米颗粒”是指具有典型地在约20纳米（nm）与约2.0微米之间，更典型地在约100nm与约1.0微米之间，的直径的颗粒。

“注射”是打算用作肠胃外给药的制备。注射包括但不限于是药物物质或其溶液或悬浮液的液体制备。

术语“受控释放”是指根据本发明的药物传送配方传送的生物活性分子的速率和/或量的控制。受控释放动力学可以是连续的、断续的、可变的、线性的或非线性的。这可使用一种或更多种类型的聚合物成分、药物加载、赋形剂或降解增强剂的包括、或其它调节剂而完成， 这些聚合物成分、药物加载、赋形剂或降解增强剂的包括、或其它调节剂单独地、组合地或依次地给药，以产生希望效果。“受控释放”微粒包括但不限于“持续释放”微粒和“延迟释放”微粒。

术语“持续释放”是指，在扩展时间段上将生物活性剂稳定地释放到身体内。持续释放配方供给如下能力：在比由生物活性剂的典型团块给药实现的长的时间段上，向受治疗者提供生物活性剂。持续释放微粒可以便利地减小生物活性剂的服药频率。

术语“生物活性剂”、“生物活性的试剂”或“生物活性分子”可以是可影响生物有机体的任何物理或生物化学性能的任何物质，该生物有机体包括但不限于病毒、细菌、真菌、植物、动物以及人类。生物活性分子可以包括打算用于人类或其它动物的疾病的诊断、治疗缓解、治疗、或预防的，或否则增强人类或动物的身体或精神健康存在的任何物质。

“治疗”指的是患者的医学管理，该医学管理具有如下意图：将导致疾病、病理状态、或障碍的治愈、缓解、停滞或预防。这个术语包括主动治疗，就是说，目的具体地在于疾病、病理状态、或障碍的改善的治疗，并且也包括病因治疗，就是说，目的在于疾病、病理状态、或障碍的原因的除去的治疗。另外，这个术语包括：缓和治疗，就是说，为症状的缓解而不是疾病、病理状态、或障碍的治愈设计的治疗；预防性治疗，就是说，目的在于疾病、病理状态、或障碍的预防的治疗；以及支持性治疗，就是说，用来补充另一种特定疗法的治疗，目的在于疾病、病理状态、或障碍的改善。术语“治疗”也包括症状治疗，就是说，目的在于疾病、病理状态、或障碍的构成症状的治疗。

术语“可注射性”是指微粒通过针的吸入和传送，而没有颗粒的团集或针的堵塞。

“受治疗者”这里用来指任何给药目标。受治疗者可以是脊椎动物，例如哺乳动物。因而，受治疗者可以是人类。术语不指示特定年龄或性别。因而，打算覆盖成年和新生受治疗者、以及胎儿，不管是雄性的还是雌性的。“患者”是指患有疾病或障碍的受治疗者，并且包括人 类和兽类受治疗者。

公开的是化合物、成分以及组分，这些化合物、成分以及组分可以用于公开的设备和方法，可以与公开的设备和方法一道使用，及/或者可用在对于公开的设备和方法的准备中。这些和其它材料公开在这里，并且要理解，当公开这些材料的组合、子组、相互作用、组、等等时，尽管这些化合物的每种不同个别和集体组合和变更的具体参考可能没有清晰地公开，但这里具体地预期到和描述每一种。例如，如果公开和讨论多种不同的聚合物和试剂，则具体地预期到聚合物和试剂的每一种和每种组合和变更，除非具体地指示相反。因而，如果公开了分子类别A、B以及C以及分子类别D、E以及F，并且公开了组合分子的例子A-D，那么即使每一种没有个别地叙述，也个别地和集体地预期到每一种。因而，在这个例子中，组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E以及C-F的每一种具体地预期到，并且应该认为由A、B以及C；D、E以及F；以及例示性组合A-D的公开而公开。同样，也具体地预期到和公开这些的任何子组和组合。因而，例如，A-E、B-F以及C-E的子组具体地预期到，并且应该认为由A、B以及C；D、E以及F；以及例示性组合A-D的公开而公开。这种概念适用于本公开的全部方面，包括但不限于在制成和使用公开成分的方法中的步骤。因而，如果有可以进行的各种另外的步骤，则要理解，关于所公开的方法的任何具体实施例或实施例的组合可以进行这些另外步骤的每一个，并且每种这样的组合具体地预期到和应该认为被公开。

在本发明的一个广义方面，并且参照图1A和1B，公开一种用来接纳填充材料40的筒柱10。在一个方面，筒柱10可以具有纵向轴线12和周缘14，该周缘14限定内部空腔16。在这个方面，内部空腔16可以具有纵向长度13。预期到的是，填充材料40可构造成容许流体沿纵向轴线12流动通过筒柱10。还预期到的是，在内部空腔16内部的填充材料40内形成的间隙可起到通道的作用，随着流体流过筒柱10，这些通道重复地跨越路径。

在一个方面，预期到的是，筒柱10可以是任何形状的储器，该储器能够用填充材料40填充。例如，预期到的是，筒柱10的横截面可以是大致矩形的、正方形的、圆的、或圆形的。在一个例示性方面，如图1A和1B所示，筒柱10的内部空腔16可以具有直径17，并且筒柱可以是大致圆柱形的。在另一个方面，筒柱10的内部空腔16的纵向长度13的范围可从约1cm至约100cm。在又一个方面，筒柱10的内部空腔16的纵向长度13的范围可从约5cm至约20cm。

在又一个方面，筒柱10可以包括与内部空腔16流体连通的进口18。在这个方面，进口18可构造成用以接纳至少一种流体。在又一个方面，筒柱10可以包括与内部空腔16流体连通的出口20。在一个例示性方面，并且如在图1A中描绘的那样，出口20可沿筒柱10的纵向轴线12与进口18间隔开。

在另一个方面，并且参照图2A-5B，筒柱10可以包括至少一个分隔器50，该至少一个分隔器50定位在内部空腔16内。在这个方面，预期到的是，至少一个分隔器中的每个分隔器50可沿内部空腔16的纵向长度13的至少一部分延伸。在另一个方面，至少一个分隔器50可构造成用以分隔填充材料40和引导通过筒柱10的内部空腔16的流体流动。预期到的是，至少一个分隔器50可构造成用以限制在填充材料40内优选通路和静止区域的形成，并由此保持通过筒柱10的内部空腔16的层流。还预期到的是，至少一个分隔器50可按对应方式对于筒柱10放大，以提供类似好处，而与筒柱的尺寸无关。

在又一个方面，至少一个分隔器50可选择性地与筒柱的进口18间隔开。在另一个方面，至少一个分隔器50可选择性地与筒柱的出口20间隔开。在更进一步选择性方面，至少一个分隔器50可以与筒柱的进口18和出口20都间隔开。

选择性地，在一个方面，至少一个分隔器50可以固定到筒柱10的周缘14上。可选择地，在另一个方面，筒柱10还可以包括进口屏蔽板和出口屏蔽板，该进口屏蔽板连结到筒柱的进口上，该出口屏蔽板连结到筒柱的出口上，并且至少一个分隔器可以固定到进口屏蔽板 和出口屏蔽板中的至少一个上。

在又一个方面，至少一个分隔器50可以包括多个分隔器。在这个方面，预期到的是，多个分隔器50可以包括两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、或更多分隔器。在一个方面，如在图2A-4B中描绘的那样，预期到的是，多个分隔器中的每个分隔器50可从筒柱10的周缘14或其附近与筒柱的纵向轴线12大致正交地向内延伸。在另一个方面，多个分隔器中的至少两个分隔器50可在筒柱10的内部空腔16内相交。在这个方面，预期到的是，多个分隔器50的全部可在筒柱10的内部空腔16内相交。在一个例示性方面，如在图4A-4B中描绘的那样，多个分隔器50可沿筒柱10的内部空腔16的纵向长度13大致螺旋地延伸。

预期到的是，至少一个分隔器50可以包括与筒柱10的材料相似或相同的材料。还预期到的是，至少一个分隔器50可以包括与填充材料40的材料相似或相同的材料。在一些方面，筒柱10和填充材料40可以包括不同材料。然而，也预期到的是，筒柱10和填充材料40可以包括相似或相同的材料。

在各个方面，并且如在图2C中描绘的那样，至少一个分隔器中的每个分隔器50可以具有纵向长度52、宽度54以及厚度56。在一个例示性方面，如图1B所示，预期到的是，筒柱10的周缘14可以具有厚度11，并且筒柱的周缘的厚度可以与至少一个分隔器中的每个分隔器50的厚度56大致相等。在另一个例示性方面，每个分隔器50的纵向长度52与筒柱10的内部空腔16的纵向长度13的比值的范围可从约0.1:1.0至约1.0:1.0，包括0.2:1.0、0.3:1.0、0.4:1.0、0.5:1.0、0.6:1.0、0.7:1.0、0.8:1.0、0.9:1.0以及在之间的全部比值。在进一步例示性方面，每个分隔器50的宽度54与筒柱10的内部空腔16的直径17的比值的范围可从约0.1:1.0至约1.0:1.0，包括0.2:1.0、0.3:1.0、0.4:1.0、0.5:1.0、0.6:1.0、0.7:1.0、0.8:1.0、0.9:1.0以及在之间的全部比值。

在一个例示性和非限制方面，多个分隔器50可以包括至少一个分 隔器，该至少一个分隔器大致沿筒柱10的内部空腔16的整个纵向长度13延伸。在这个方面，预期到的是，多个分隔器50还可以包括至少一个分隔器，该至少一个分隔器仅沿筒柱10的内部空腔16的纵向长度13的一部分延伸。在另一个例示性和非限制方面，多个分隔器50可沿筒柱10的内部空腔16的纵向长度13交错。

在另一个方面，如图5A-5B所示，当筒柱10是大致圆柱形的时，至少一个分隔器10可以包括至少一个圆柱形分隔器50，该至少一个圆柱形分隔器50具有纵向轴线和直径58。在这个方面，至少一个圆柱形分隔器中的每个圆柱形分隔器50的直径58可以小于筒柱10的内部空腔16的直径17。预期到的是，每个圆柱形分隔器50可以固定在筒柱10的内部空腔16内，从而圆柱形分隔器的纵向轴线与筒柱10的纵向轴线12大致对准。还预期到的是，至少一个圆柱形分隔器50的纵向轴线可以与筒柱10的纵向轴线12重合和共线。

在一个例示性方面，并且参照图5A和5B，至少一个圆柱形分隔器50可以包括多个圆柱形分隔器，所述多个圆柱形分隔器具有逐步增大的直径。在这个方面，多个圆柱形分隔器50可以固定在内部空腔16内，从而圆柱形分隔器相对于筒柱的纵向轴线12彼此径向间隔开。

在另一个例示性方面，预期到的是，至少一个分隔器50可以包括至少一个圆柱形分隔器、和从筒柱10的周缘15向内延伸的至少一个分隔器，如这里讨论的那样。

在一个方面，填充材料40可以包括金属、陶瓷、塑料以及玻璃中的至少一种。在另一个方面，填充材料40可形成为常规球、珠、丸、屑、纤维、海绵以及垫中的至少一种。在一个例示性方面，填充材料40可以是玻璃和非反应金属（如不锈钢）的一种。在另一个例示性方面，填充材料40可以是硼硅酸盐玻璃珠和不锈钢珠的一种。在另一个方面，当填充材料40包括珠时，珠可以具有范围从约20微米至约2,000微米的直径。在又一个方面，珠可以具有范围从约50微米至约1,000微米的直径。在再一个方面，珠可以具有范围从约300微米至约800微米的直径。

在操作中，公开的筒柱可用在制备乳化液的方法中。在一个方面，方法包括将填充材料定位在筒柱内。在另一个方面，方法包括通过筒柱的进口引入多种流体。在这个方面，预期到的是，多种流体可在筒柱的内部空腔内结合，以形成乳化产品。在另一个方面，方法包括通过筒柱的出口收集乳化产品。如这里使用的那样，术语“乳化产品”可指由多种流体的混合生成的任何乳化液，包括由连续相组成的乳化液，该连续相围绕分散相，该分散相包含活性剂。在一个例示性非限制方面，乳化产品在分散相中可以包括溶解活性剂。在另一个例示性非限制方面，乳化产品在分散相中可以包括悬浮活性剂。在进一步例示性非限制方面，乳化产品在分散相中可以包括分散活性剂。在一个方面，预期到的是，乳化产品可以包括微悬浮液，该微悬浮液包含活性剂。

在一些例示性方面，预期到的是，多种流体可以包括第一相和第二相。多种流体的第一相和第二相可以是彼此难混溶的任何两种流体。在一个方面，预期到的是，第一相用作分散相，而第二相可用作连续相，该连续相围绕第一相。如果在微粒的生产中利用第三相，则来自第一和第二相的生成产品与第三相结合。在这种情况下，来自第一和第二相和第三相的结合的产品可以是彼此难混溶的任何两种流体。

在这些方面，预期到的是，第一相可以包括溶剂和活性剂。用于第一相的溶剂可以是任何有机或含水溶剂。溶剂的例子包括但不限于水、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、苯甲醇、碳酸二乙酯、甲基乙基甲酮及以上的混合物。在一个例示性方面，溶剂是乙酸乙酯或二氯甲烷。在一个方面，第一相可以包括生物可降解聚合物的溶液、和作为溶液或悬浮液的生物或化学试剂。可选择地，预期到的是，生物或化学试剂可溶解或悬浮在第二相中。

还预期到的是，第二相可以包括溶剂。用于第二相的溶剂可以是与第一相难混溶的任何有机或含水流体。例子包括但不限于水、水基溶液、有机溶剂等。在一个例示性方面，第二相可以包含水、乳化稳定剂及选择性地溶剂。在另一个例示性方面，第二相可以包含水、一种或更多种生物或化学试剂以及选择性地水溶性聚合物。在又一个例 示性方面，第二相可以包含第二有机溶剂、一种或更多种生物或化学试剂以及聚合物。

更进一步预期到的是，当第三相用在所公开的方法的范围内时，第三相可以包括溶剂。在一个方面，第三相的溶剂可以是任何有机溶剂或水。

在一个方面，第一相和第二相的溶剂可从包括如下选项的组中选择：二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、苯甲醇、碳酸二乙酯、甲基乙基甲酮以及水。

本发明的活性剂可以是任何生物或化学试剂。生物或化学活性剂的例子包括但不限于抗体、肽、蛋白、酶、熔化蛋白、卟啉、核酸、核苷、低核苷酸、反叉低核苷酸、RNA、DNA、siRNA、RNAi、适体（aptamers）以及小分子药物。其它生物活性剂包括但不限于染剂、脂、细胞以及病毒。用在本发明中的生物试剂可以是当对于动物或人给药时能够具有效果的任何试剂。在一个方面，它包括但不限于有机分子、无机分子、抗感染药、细胞毒素、抗高血压药、抗真菌剂、抗焦虑剂、消炎剂、抗肿瘤剂、抗微管蛋白剂、精神抑制药、抗体、蛋白、肽、抗糖尿病剂、免疫刺激剂、免疫遏抑剂、抗生素、抗病毒药、抗惊厥药、抗组胺药、心血管剂、抗凝药、激素、抗疟药、止痛药、麻醉药、核酸、类固醇、适体、血液凝固因子、生血因子、细胞素、白细胞介素、菌落刺激因子、生长因子、生长因子类似物、其片段等。在另一个方面，生物试剂包括PEGylated生物活性剂。在又一个方面，生物活性分子与无毒、长链、亲水、疏水或两亲聚合物共轭。在另一个方面，诸如胰岛素之类的生物活性剂与聚乙二醇共轭。

例示性化学试剂可以是任何合成或天然试剂，例如和非限制性地包括抗氧化剂、孔隙增强剂、溶剂、盐、美容剂、食品添加剂、纺织用化学制品、农业化肥、增塑剂、稳定剂、颜料、遮光剂、粘合剂、杀虫剂、芳香剂、防污剂、染料、油、油墨、催化剂、洗涤剂、熟化剂、调味剂、食品、燃料、除草剂、金属、油漆、摄影剂、生物杀伤剂、颜料、增塑剂、推进剂、溶剂、稳定剂、聚合物添加剂等。

因而，预期到的是，第一相的活性剂可从包括如下选项的组中选择：抗氧化剂、孔隙增强剂、溶剂、盐、美容剂、食品添加剂、纺织用化学制品、农业化肥、增塑剂、稳定剂、颜料、遮光剂、粘合剂、杀虫剂、芳香剂、防污剂、染料、盐、油、油墨、美容剂、催化剂、洗涤剂、熟化剂、调味剂、食品、燃料、除草剂、金属、油漆、摄影剂、生物杀伤剂、颜料、增塑剂、推进剂、溶剂、稳定剂、聚合物添加剂、有机分子、无机分子、抗感染药、细胞毒素、抗高血压药、抗真菌剂、抗焦虑药、抗体、蛋白、肽、抗糖尿病剂、免疫刺激剂、免疫遏抑剂、抗生素、抗病毒药、抗惊厥药、抗组胺药、心血管剂、抗凝药、激素、抗疟药、止痛药、麻醉药、核酸、类固醇、适体、激素、类固醇、血液凝固因子、生血因子、细胞素、白细胞介素、菌落刺激因子、生长因子、生长因子类似物以及其片段。在一个方面，预期到的是，乳化产品可以包括微悬浮液，该微悬浮液包含这里所描述的微粒。在这个方面，还预期到的是，乳化产品的微悬浮液可以包含第一相的活性剂。

在又一个方面，第二相还可以包括乳化稳定剂。选择性地预期到的是，第一相可以包括乳化稳定剂。预期到的是，乳化稳定剂可从包括如下选项的组中选择：聚（乙烯醇）、多山梨醇酯、蛋白以及聚（乙烯吡咯烷酮）。在一个方面，乳化稳定剂的浓度的范围可从第一相和第二相的任一个或两者的约0%至约20%。在另一个方面，乳化稳定剂的浓度的范围可从第一相和第二相的任一个或两者的约0.5%至约5%。

在另一个方面，第一相和第二相中的至少一者可以包括聚合物，像例如和非限制性地生物可降解聚合物。在这个方面，预期到的是，聚合物可从包括如下选项的组中选择：聚（d,l-乳酸）、聚（l-乳酸）、聚（乙醇酸）、聚（d,l-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA）、聚（己酸内酯）、聚（原酸酯）、聚（缩醛类）以及聚（羟基丁酸）。在一些例示性方面，当聚合物是PLGA时，预期到的是，聚合物可以具有范围从约40:60至约100:0的丙交酯:乙交酯的单体配比。在一个方面，预期到的是， 聚合物可以具有范围从约45:55至约100:0的丙交酯:乙交酯的单体配比。在另一个方面，聚合物可以包括亲水和疏水聚合物的块状共聚物。在又一个方面，预期到的是，聚合物的固有粘度的范围可从约0.1至约2.0dL/g。在又一个方面，预期到的是，聚合物的固有粘度的范围可从约0.1至约1.0dL/g，例如和非限制性地包括0.15dL/g、0.30dL/g、0.60dL/g以及0.90dL/g。在更进一步方面，预期到的是，在第一和/或第二相中聚合物的浓度的范围可从约1%至约50%w/w。在再一个方面，预期到的是，在第一和/或第二相中聚合物的浓度的范围可从约5%至约20%w/w。

下面叙述用来生产乳化液的例示性方法的更具体描述。在一个方面，用来生产用于微粒生产的乳化液的方法包括：（1）形成第一相，该第一相典型地包含有机溶剂、聚合物以及一种或更多种生物活性剂和/或化学制品；（2）形成第二相，该第二相典型地包含作为第二溶剂的水、乳化稳定剂以及选择性地溶剂；以及（3）使第一和第二相通过筒柱，以形成“水包油”型乳化液。

在另一个方面，用来生产乳化液的方法包括：（1）形成第一相，该第一相典型地包含有机溶剂和乳化稳定剂；（2）形成第二相，该第二相典型地包含作为第二溶剂的水、一种或更多种生物活性剂和/或化学制品以及水溶性聚合物；以及（3）使第一和第二相通过筒柱，以形成“油包水”型乳化液。

在第三方面，本发明通过如下提供用来生产乳化液的方法：（1）形成第一相，该第一相包含有机溶剂和选择性地乳化稳定剂；（2）形成第二相，该第二相包含第二有机溶剂、一种或更多种生物活性剂和/或化学制品以及聚合物；以及（3）使第一和第二相通过筒柱，以形成有机乳化液。

在又一个方面，本发明通过如下提供用来生产乳化液的方法：（1）形成第一相，该第一相典型地包含水、一种或更多种生物活性剂和/或化学制品以及乳化稳定剂；（2）形成第二相，该第二相典型地包含有机溶剂和聚合物；（3）形成第三相，该第三相典型地包含水，并且 选择性地包含稳定剂；（4）使第一和第二相通过第一筒柱，以形成“油包水”型乳化液；以及（5）使第一乳化液和第三相通过第二筒柱，以形成“水包油包水”乳化液。

预期到的是，形成乳化液的所公开的筒柱的使用保证均匀液滴和生成微粒尺寸分布、以及适于多种化学或生物试剂的条件。另外，预期到的是，本发明的设备和方法可以容易地产生成比例的结果。还预期到的是，在实验室中按小规模生产的希望批量的微粒仅通过在具有较大直径的筒柱中利用同一填充材料，就可以容易地按较大制造规模重新生产。因此，预期到的是，一旦在实验室中按小规模生产希望微粒，筒柱就容许生产过程的便宜和高效放大。

在一个例示性方面，本发明的方法提供一种用来按宽范围的流量和体积制造用于微粒生产的乳化液的连续过程。在一些方面，方法涉及一种制造微粒的过程，这些微粒具有预定尺寸分布。在可选择方面，方法提供一种用来在非常低流量下制造微粒的连续过程。

筒柱和使用筒柱生产微粒的方法不依赖于紊流流动。而是，本发明的制造微粒的方法在层流流量下工作。预期到的是，使用公开的方法，可生产具有狭窄和重复精确颗粒尺寸分布的微粒。另外，预期到的是，微粒可按小规模生产，并且仅通过改变筒柱的直径可以容易地按比例增大到制造尺寸。

通过所公开的方法的使用，随着两种流体、或相（典型地油和水）正在流过在填充材料内部的间隙，制成乳化液。随着两个相正在流过填充材料的床，它们重复地彼此跨越路径，并且连续相（通常为水）将断续相（通常为油）划分成液滴，因而形成乳化液。断续相液滴尺寸重复地减小，直到实现最终液滴尺寸。一旦断续液滴已经达到一定尺寸，即使它们继续流过填充材料，它们也将不再任何进一步减小。所公开的方法容许在层流条件下精确尺寸乳化液的形成。

填充材料的非常独特动态特性允许在非常低的流量下微粒的连续生产。这些低流量容许高质量微粒按小达0.1克的批量的一致生产，这些高质量微粒保持一致的颗粒尺寸分布。另外，这些独特流动动态 特性也保证从实验室到制造尺寸批量的成比例性。

所公开的筒柱和使用筒柱的方法提供一种用来制造微粒的乳化液-基过程，该过程对于在层流区域中的流量不敏感。不像紊流混合器-基过程，本发明的方法当在层流区域中操作时，对于流量的变化不敏感。用在本发明中的流量可以是任何层流流量。在一个例示性方面，通过筒柱的流体的流量的范围可从约10毫升/分钟至约50升/分钟。在另一个例示性方面，通过筒柱的流体的流量的范围可从约20毫升/分钟至约5升/分钟。

所公开的筒柱和使用筒柱的方法提供一种用来制造微粒的乳化液-基过程，该过程从实验室到制造尺寸批量是容易放大的。典型批量可以表明10,000-倍成比例性。在具体批量中，批量的大小可以从如下的一个或更多个挑选，但不限于如下：0.1克、1克、10克、50克、100克、250克、0.5千克、1千克、2千克、5千克、10千克、15千克、20千克、25千克、30千克等。增大微粒批量的规模的一种方法是增大储器的直径。这样一种增大将起增大通过储器的乳化液的体积的作用，因而直接增大生产的批量的大小。

所公开的筒柱和使用筒柱的方法提供一种用来制造微粒的乳化液-基过程，该过程保证颗粒尺寸分布的紧密控制。微粒尺寸分布可以通过如下而操纵：改变填充材料尺寸、形状及类型；重新布置进口或出口外壳；第一、第二或第三相的物理性质的改变；改变筒柱的长度或直径/宽度；等。例如，最终微粒尺寸可以由填充材料的尺寸确定，如由玻璃珠的直径确定。另外，预期到的是，筒柱的长度可直接影响颗粒尺寸分布。

预期到的是，相可以通过任何方法引入到筒柱中。在一个方面，相通过管子或管引入，并且可泵送，由气体或另一种类型的压力源压入，通过重力进给，或由与筒柱的进口连通的真空抽吸。液体相可以由管子传输，这些管子包括与使用的溶剂和温度相容的不锈钢、玻璃或塑料。流体相可以在环境温度下，或者对于具体流体在适当冻结和适当沸腾之间要求的温度下。预期到的是，所公开的筒柱和使用所公 开的筒柱的方法可在与利用的设备相容的任何压力下利用。还预期到的是，压力可调整到克服填充材料的阻力和在筒柱的层流区域中提供流量必需的压力。

包含生物或化学试剂的微粒经溶剂提取，从填充床设备的乳化产品收集。这样的技术在本技术领域中是已知的。溶剂提取可以由如下方法进行，但不限于如下方法：喷雾干燥、提取到水或其它流体槽中、冷冻干燥、蒸发等。

在各个方面，如在图6中示意描绘的那样，公开的筒柱10可用作填充床设备的部分。在一个例示性方面，填充床设备可以包括一个或更多个常规保持罐或进给储器，这些常规保持罐或进给储器用来保持第一或第二相。保持罐或进给储器可装套或否则装备成，提供第一或第二相的温度控制。管可以从每个保持罐或进给储器通过泵延伸，并且以后与来自其它保持罐或进给储器的管在筒柱10的进口18附近合并。另外，预期到的是，填充床设备可以包括将相运动到筒柱10中和运动过筒柱10的泵或其它装置。在一些方面，相可不用泵、通过简单的重力、通过压力、或通过来自填充床设备的其它端部的真空、等等，从保持罐或进给储器流入筒柱10中。管还可以包括流量计、反馈控制、经编程逻辑控制的流量编程、等等的添加。

预期到的是，所公开的方法在设备、溶剂及活性剂的操作范围内在任何温度下是起作用的。确定用于具体过程的适当温度的因素包括用于待通过筒柱传输的两个相的最佳温度。如果利用第三相，则预期到的是，第一筒柱的温度可以与第二筒柱的温度相同或不同。还预期到的是，温度需要是这样的，从而两个相保持在希望粘度下。另外，聚合物和活性分子的溶解性可能要求温度的升高，以便产生完全溶液。温度另外可受在各个相中存在的任何生物或化学试剂的稳定性极限的影响。在各个方面，典型操作温度的范围可从约0至约50摄氏度。在一个方面，典型操作温度的范围可从约10至约40摄氏度。在另一个方面，典型操作温度的范围可从约15至约30摄氏度。在又一个方面，典型操作温度的范围可从约18至约25摄氏度。

预期到的是，由所公开的方法生产的微粒可以用于任何目的。在一个方面，将它们给药给受治疗者。在这个方面，预期到的是，它们可按单一或更多个剂量给药给受治疗者。还预期到的是，微粒也可按单剂量形式给药，该单剂量形式起作用，以在延长时间段上进一步释放生物或化学试剂，消除对于多次给药的需要。

还预期到的是，由所公开的方法生产的微粒可存储为干燥材料。在对于受治疗者给药的实例中，在这样的使用之前，干燥微粒可悬浮在注射载体中。在悬浮时，微粒然后可注射到受治疗者体内，或者另外利用。

如这里使用的那样，注射载体（“稀释剂”、“注射介质”、“注射溶液”、“医药液体载体”、“悬浮介质”、“赋形剂”、“媒介物”）是用来悬浮和注射微粒的含水或无水液体。含水注射载体包括水、和缓冲剂、盐、非离子强壮化合物、粘度增强剂、稳定剂、抗微生物药以及表面活化剂中的至少一种。在一个方面，微粒可悬浮在注射溶液中，该注射溶液包括SDS、Tween20或甘露醇。在一个例示性方面，注射载体可以是在水中的0.5%-2.5%羧甲基纤维素钠盐。在另一个例示性方面，注射载体可以是在pH5-9的水中的0-1.5%（w/w）羧甲基纤维素钠盐、0-0.5%（w/w）Tween80或Tween20、0-330mMNaCl、0-10mM磷酸钠。在另一个方面，预期到的是，微粒可悬浮在注射溶液中，该注射溶液包括0.5%SDS。在另一个方面，预期到的是，注射载体可以包括在水中的0.2%Tween20。

预期到的是，微粒的尺寸可改变，范围从亚微米至毫米直径。微粒尺寸部分地由在筒柱内的各个填充材料颗粒的尺寸和形状确定。巨大和不吻合填充材料一般不如较小填充材料颗粒在一起填充得紧密，并且产生用于流体流过的较大间隙。因而，预期到的是，在填充材料中的较大间隙产生较大微粒，并且在填充材料中的较小间隙产生较小微粒。还预期到的是，流量不影响由具体筒柱生产的微粒的尺寸。在一个方面，预期到的是，由所公开的方法生产的微粒的直径的范围可从约1微米至约200微米，由此促进通过注射针对于受治疗者的给药。 在另一个方面，由所公开的方法生产的微粒的直径的范围可从约10微米至约100微米。在又一个方面，微粒的直径可小于约90微米。在一个例示性方面，由所公开的方法生产的微粒的直径的范围可从约25微米至约125微米。在另一个例示性方面，微粒的直径的范围可从约25微米至约80微米。在另一个方面，由所公开的方法生产的微粒可以具有范围从约25微米至约80微米的平均直径。在又一个方面，微粒可以具有范围从约10微米至约50微米的平均直径。在一个例示性方面，由所公开的方法生产的微粒的直径可小于或等于针的内径的约75%，该针用来将微粒注射到受治疗者体内。在另一个方面，微粒的直径可小于或等于针的内径的约50%。在又一个方面，微粒的直径可小于或等于针的内径的约35%。在又一个方面，微粒的直径可小于或等于针的内径的25%。在再一个方面，微粒的直径可小于或等于针的内径的10%。

对于医学用途，预期到的是，由所公开的方法生产的微粒的直径的范围可从约1微米至约200微米。在另一个方面，预期到的是，微粒的直径的范围可从约1微米至约100微米。在又一个方面，预期到的是，微粒的直径的范围可从约10微米至约50微米。微粒尺寸分布可以由几种方法测量，这些方法包括但不限于激光光衍射、扫描电子显微镜检查、可见光显微镜检查以及常规电气检测区法。结果尤其可表达为平均（平均或模式）值、标准差或半宽度、发现颗粒的10%、50%以及90%低于的直径（d₁₀、d₅₀、d₉₀）以及在给定范围内微粒的分数。进一步，数据可以通过体积加权或数量加权统计量表达。对于本描述，使用激光衍射测量，采用体积加权统计量，平均值表达为均值，及d₁₀、d₅₀、d₉₀、等等、以及在一定范围内的分数用来描述颗粒尺寸分布。

预期到的是，形成微粒的所公开的筒柱的使用可提供狭窄尺寸分布，该狭窄尺寸分布集中在希望平均直径处，使颗粒的大多数包含在希望范围中。在微粒制造的最后步骤期间，过滤典型地用来排除具有比希望截止值低或高的直径的颗粒。关于涉及紊流混合的传统微粒制 造，颗粒尺寸分布宽广，并且在狭窄范围内的生产率可能太低而不经济，从而宽颗粒尺寸范围成为必要的。通过所公开的筒柱的使用，这些所公开的筒柱如描述的那样操作，预期到的是，可得到狭窄颗粒尺寸分布，并且为实现希望截止直径的最终过滤（筛分）可产生微粒的高生产率。还预期到的是，通过所公开的筒柱的使用得到的狭窄颗粒尺寸分布可导致微粒通过很小针的更有效注射。

在一些方面，使用所公开的方法生产的微粒的直径的范围可从约1微米至约6微米。在其它方面，使用所公开的方法生产的微粒的直径的范围可从约10微米至约25微米。在另外其它方面，使用所公开的方法生产的微粒的直径的范围可从约25微米至约80微米。在一个例示性方面，微粒可以具有小于约45微米的平均直径。在又一个方面，微粒具有约30微米的平均直径。在另一个方面，微粒的直径的范围可从约10微米至约30微米。在更进一步方面，大于约80%的微粒可以具有范围从约25微米至约63微米的直径。在又一个方面，大于约90%的微粒可以具有范围从约25微米至约63微米的直径。

在一个方面，预期到的是，微粒可以具有适当尺寸和形态，以允许通过具有小内径针的传送，如25号针或更细的针。如果微粒能够通过针吸入和传送，而没有微粒的显著团集或针的堵塞，则这里将微粒称作“可注射的”。在一个例示性方面，微粒可以通过25号针或更细的针而被注射。如果微粒通过针可一致地注入到受治疗者的希望部位，则这里将微粒称作“可注入的”。在一个例示性方面，微粒可以通过25号针或更细的针而被注入。

在特别适于医学用途的一个方面，微粒能够通过这样的针而被注射：该针具有至少25的规格，并且具有0.0095英寸（241微米）或更小的公称内径。在另一个方面，微粒能够通过这样的针而被注射：该针具有至少27的规格，并且具有0.0075英寸（190微米）或更小的公称内径。在又一个方面，微粒能够通过这样的针而被注射：该针具有至少29的规格，并且具有0.0065英寸（165微米）或更小的公称内径。在另一个方面，微粒能够通过这样的针而被注射：该针具有至少30 的规格，并且具有0.0055英寸（140微米）或更小的公称内径。在一个例示性方面，当按范围从约50mg/ml至约600mg/ml的浓度悬浮在注射载体中时，微粒能够通过这样的针而被注射：该针具有25、27、29或30的规格。在另一个例示性方面，当按范围从约50mg/ml至约200mg/ml的浓度悬浮在注射载体中时，微粒能够通过这样的针而被注射：该针具有25、27、29或30的规格。在进一步例示性方面，当按范围从约100mg/ml至约600mg/ml的浓度悬浮在注射载体中时，微粒能够通过这样的针而被注射：该针具有25或27的规格。

在一个方面，预期到的是，由所公开的方法生产的微粒可自由地流动，而没有聚集的形成，并且可以容易地悬浮在用于注射的注射载体中。预期到的是，自由-流动和/或无聚集粉末是便利的，因为它们在基本上没有摩擦的情况下滚动，并且可以容易地放置在容器中和/或悬浮或包括在适于注射的溶液中。微粒的流动性可以由任何适当装置测量，如由JenikeShearTester(Jenike&Johanson,Inc.,Westford,Mass.)测量，该装置测量粉末和其它松散固体材料的直接剪切强度。使用JenikeShearTester，剪切单元（基础和环）用材料填充：使用重物或重物媒介，将竖直负载施加到覆盖单元上；并且跨过基础水平地推动剪切单元环，测量和记录需要的力。用来测量流动性的其它设备包括粉末流变计（FreemanTechnology,Worcestershire,UK），该粉末流变计测量扭曲叶片沿通过粉末样本的螺旋路径的力，由此建立要求的流量和流动图案。也可以测量临界孔口和使用崩落过程的静止角。

预期到的是，使用所公开的方法生产的微粒可以具有芯部负载，该芯部负载足以传送生物活性剂，以在持续时段内维持生物活性剂的治疗有效水平。在一些例示性方面，微粒可以具有芯部负载，该芯部负载的范围按生物活性剂的重量是从约2.5%至约90%。在一个方面，微粒按生物活性剂的重量，可以具有大于或等于约5%的芯部负载。在另一个方面，微粒按生物活性剂的重量，可以具有大于或等于约10%的芯部负载。在又一个方面，微粒按生物活性剂的重量，可以具有大于或等于约15%的芯部负载。在另一个方面，微粒按生物活性剂 的重量，可以具有大于或等于约20%的芯部负载。在更进一步方面，微粒按生物活性剂的重量，可以具有大于或等于约30%的芯部负载。

在一些例示性方面，预期到的是，使用所公开的方法生产的微粒可构造成用以在至少约1个月至约12个月的时段上释放生物活性剂。在一个方面，微粒可构造成用以在至少约3个月至约6个月的时段上释放生物活性剂。在另一个方面，微粒可构造成用以在约1周至约3个月的时段上释放生物活性剂。

在本技术领域中公知的是，生物可降解聚合物成分可改变，以影响给定成分的持续释放时间。例如，具有45:55丙交酯:乙交酯配比和0.15dL/g固有粘度的PLGA可在一至两周时段上释放药物。由比较低固有粘度值反映的高乙交酯含量和低分子量，导致关于随之发生的药物释放的聚酯链的快速水解。另一个方面，85:15丙交酯:乙交酯PLGA-它具有0.91固有粘度、反映超过100,000daltons的分子量，给出长得多的药物释放分布，该药物释放分布可持续大于6个月。

在一个方面，预期到的是，使用所公开的方法生产的微粒可以具有高封装效率。还预期到的是，微粒可以具有大于或等于约80%的封装效率。在另一个方面，微粒可以具有大于或等于约90%的封装效率。在又一个方面，微粒可以具有大于或等于约95%的封装效率。在再一个方面，微粒可以具有约100%的封装效率。

在另一个方面，预期到的是，由所公开的方法生产的微粒可以具有任何适当形态。在一个方面，微粒可以是固体。在又一个方面，微粒可以是光滑的或无坑的。在另一个方面，微粒可以是均匀的或单块的。在更进一步方面，预期到的是，微粒可以具有允许高芯部负载、高封装效率、低爆裂、持续释放以及可注射性的形态。

预期到的是，使用所公开的方法生产的微粒对于患者可在需要治疗时通过注射、鼻、肺脏、口、阴道或其它传送手段而给药。在一个方面，所公开的方法可以用来将生物活性剂传送到任何希望部位，包括但不限于患者的肌内、皮内、皮下、眼眶内、眼内、玻璃体内（intravitreal）、耳内、鼓室内、鞘内、腔内、肿瘤周围（peritumoral）、 肿瘤内、脊柱内、硬膜外、颅内以及心脏内。

预期到的是，由所公开的方法生产的微粒可以通过任何适当手段释放生物活性剂，以允许生物活性剂的受控释放。还预期到的是，微粒可以通过体积侵蚀、扩散或两者的组合而释放生物活性剂。更进一步预期到的是，微粒可以是容易可悬浮的和可注射的，同时也构造成用以提供增大持续时间、增大稳定性、减小爆裂以及生物活性剂在体内的受控、持续或延迟释放。

选择性地，可使用表面活化剂，以便提供具有要求可注射性的配方。在一个例示性方面，表面活化剂可以用来在这里所公开的形成微粒的过程期间，提供稳定的乳化液。在另一个方面，表面活化剂可以用来防止在微粒干燥期间的聚集。在又一个方面，表面活化剂可以用来防止在传送微粒的过程期间在注射载体内的聚集。预期到的是，表面活化剂可以通过绕微粒形成薄材料层而提供微粒的逐批一致性，该薄材料层帮助防止团集。还预期到的是，任何适当表面活化剂可以用于这些目的。适当表面活化剂包括但不限于阳离子、阴离子以及非离子化合物，如聚（乙烯醇）、羧甲基纤维素（CMC）、卵磷脂、明胶、聚（乙烯吡咯烷酮）、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯（Tween80、Tween60、Tween20）、十二烷基硫酸钠（SDS）等。

在一个例示性方面，微粒可使用乳化液形成，该乳化液包括聚（乙烯醇）。更具体地说，微粒可使用乳化液形成，该乳化液包括1.0%聚（乙烯醇）。在各个方面，在过程介质中表面活化剂的浓度建立成，是足以稳定乳化液的量。

在另一个例示性方面，微粒可在溶液中冻干，该溶液包括SDS、Tween20或甘露糖醇。在一个具体方面，微粒可在溶液中冻干，该溶液包括7.8%SDS。

在另一个方面，所公开的方法可以用来生产微粒，这些微粒包括PEGylated胰岛素。预期到的是，这些微粒可以具有在体内和在玻璃试管内小于5%的爆裂释放、大于12%的药物芯部负载（w/w）以及大于80%的封装效率。还预期到的是，这些微粒可以具有小于45微 米的平均直径，并且大于90%（体积加权）的微粒可以具有范围从约25微米至约63微米的直径。更进一步预期到的是，本发明的微粒能够通过25、27及29号更细的针注射到受治疗者体内，借此胰岛素血浆水平维持约一周至约四周。

Claims (15)

1.一种用来制备乳化液的方法，所述方法包括：

将填充材料定位在筒柱内，所述筒柱具有纵向轴线和周缘，该周缘限定内部空腔，所述内部空腔具有纵向长度；所述填充材料构造成容许流体沿所述纵向轴线流动通过所述筒柱，所述筒柱包括：

进口，与所述内部空腔流体连通；

出口，与所述内部空腔流体连通；以及

至少一个分隔器，定位在所述内部空腔内，所述至少一个分隔器中的每个分隔器沿所述内部空腔的纵向长度的至少一部分延伸，

其中，所述至少一个分隔器构造成用以分隔所述填充材料和引导通过所述内部空腔的流体流动；

通过所述筒柱的进口引入多种流体，其中，所述多种流体在所述筒柱的内部空腔内结合，以形成乳化产品；以及

通过所述筒柱的出口收集乳化产品。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述填充材料包括金属、陶瓷、塑料以及玻璃中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述填充材料形成为球、珠、丸、屑、纤维、海绵以及垫中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述多种流体包括：

第一相，包括溶剂和活性剂；以及

第二相，包括溶剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述第一相和所述第二相的溶剂从包括如下选项的组中选择：二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、苯甲醇、碳酸二乙酯、甲基乙基甲酮及水。

6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述第二相还包括乳化稳定剂，该乳化稳定剂从包括如下选项的组中选择：聚(乙烯醇)、多山梨醇酯、蛋白以及聚(乙烯吡咯烷酮)。

7.根据权利要求4所述的方法，其中，所述第一相的活性剂从包括如下选项的组中选择：抗氧化剂、孔隙增强剂、溶剂、盐、美容剂、食品添加剂、纺织用化学制品、农业化肥、增塑剂、稳定剂、颜料、遮光剂、粘合剂、杀虫剂、芳香剂、防污剂、染料、油、油墨、催化剂、洗涤剂、熟化剂、调味剂、食品、燃料、除草剂、油漆、摄影剂、生物杀伤剂、推进剂、聚合物添加剂、有机分子、无机分子、抗感染药、细胞毒素、抗高血压药、抗真菌剂、抗焦虑药、抗体、肽、抗糖尿病剂、免疫刺激剂、免疫遏抑剂、抗生素、抗病毒药、抗惊厥药、抗组胺药、心血管剂、抗凝药、激素、抗疟药、止痛药、麻醉药、核酸、类固醇、适体、血液凝固因子、生血因子、细胞素、白细胞介素、菌落刺激因子、生长因子以及其片段。

8.根据权利要求4所述的方法，其中，所述第一相和所述第二相中的至少一者包括聚合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述聚合物从包括如下选项的组中选择：聚(d,l-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(己酸内酯)、聚(原酸酯)、聚(缩醛)以及聚(羟基丁酸)。

10.根据权利要求4所述的方法，其中，所述乳化产品包括微悬浮液，该微悬浮液包含所述第一相的活性剂。

11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述乳化产品包括微悬浮 液，该微悬浮液包含活性剂。

12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述乳化产品包括连续相，该连续相围绕分散相，该分散相包含活性剂。

13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述活性剂溶解在所述分散相内。

14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述活性剂悬浮在所述分散相内。

15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述活性剂分散在所述分散相内。