HK1187049B

HK1187049B - 双芳基连接的芳基三唑酮及其用途

Info

Publication number: HK1187049B
Application number: HK13114445.7A
Authority: HK
Inventors: Chantal FÜRSTNER; Jörg Keldenich; Martina Delbeck; Peter Kolkhof; Axel Kretschmer; Ingo Pluschkell; Elisabeth Pook; Carsten Schmeck; Hubert TRÜBEL
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date: 2010-02-27
Filing date: 2011-02-25
Publication date: 2016-04-08

Description

双芳基连接的芳基三唑酮及其用途

本申请涉及新颖的双芳基连接的5-芳基-1,2,4-三唑酮衍生物、它们的制备方法、将它们单独地或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途、以及它们用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。

人体的液体含量受不同的生理控制机理所决定，其目的是保持它的恒定（容量自体稳定）。这里，血管系统的体积充填量（Volumenfüllung）和血浆的渗透性均由相应的感受器（压力感受器和渗透压感受器）连续地记录。这些感受器向脑的主管中心传递的信息调节饮水行为并借助于体液信号和神经信号控制经由肾的液体排泄。肽类激素加压素在其中起重要作用[Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585（1999）]。

加压素由在第三脑室（下丘脑）的壁中的视束上核和室旁核中的特化的内分泌神经元产生，并从那里沿着所述神经元的神经突被送到脑下垂体后叶（神经垂体）中。在那里，将该激素根据刺激释放进血液循环系统中。容量损失（例如由于急性出血、大量出汗、长时间口渴或腹泻）是该激素大量流出的刺激因素。相反地，血管内容量的增加（例如由于液体摄入的增加）抑制加压素的分泌。

加压素主要通过与3种受体的结合来发挥它的作用，所述受体被分类为V1a-、V1b-和V2-受体，且属于G蛋白偶联受体家族。V1a受体主要位于血管平滑肌肉组织的细胞上。它们的活化导致血管收缩，从而升高外周阻力和血压。除此以外，在肝脏中也可检测到V1a受体。在中枢神经系统中可检测到V1b受体（也称作V3受体）。与促皮质素释放激素（CRH）一起，加压素经由V1b受体调节促肾上腺皮质激素（ACTH）的基础的和应激诱导的分泌。V2受体位于远端管状上皮和肾集合管的上皮中。它们的活化使得这些上皮可透过水。该现象是由于在上皮细胞的腔膜中的嵌入了水通道蛋白（特殊的水通道）。

加压素对于从肾中的尿中的水的重吸收具有何种重要性，通过由于激素缺乏（例如由于脑下垂体损伤）造成的尿崩症的病症变得明显。如果不给他们施用替代激素，遭受该病症的患者每24小时排泄最多20升尿。该体积相当于约10%的原尿。由于其对于从尿中重吸收水而言的巨大重要性，加压素也同义地称作抗利尿激素（ADH）。合乎逻辑地，对V2受体的加压素/ADH作用的药理学抑制会导致增加的尿排泄。但是，与其它利尿剂（噻嗪类和袢性利尿剂类）的作用相反，V2受体拮抗剂造成增加的水排泄，而没有显著增加电解质的排泄。这意味着，通过V2拮抗药物，可以恢复容量自体稳定，而在此没有影响电解质体内稳态。因此，起V2拮抗作用的药物似乎特别适合用于治疗与身体的水过载，而没有同时相应增加电解质有关的所有疾病状态。在临床化学中，显著的电解质异常可作为低钠血症（钠浓度< 135 mmol/L）测得；它是在住院患者中最重要的电解质异常，仅在美国具有约5%的频繁程度或每年250000例。在血浆钠浓度降到115 mmol/L以下时，则面临昏迷状态和死亡。

根据根本原因，区分为血容量减少的、血容量正常的和血容量过多的低钠血症。临床上重要的是具有水肿形成的血容量过多的形式。为此的典型实例是不适当的ADH/加压素分泌（SIAD）的综合征（例如在颅脑损伤以后，或作为癌的肿瘤伴随症候）和在肝硬化、多种肾疾病和心力衰竭中的血容量过多的低钠血症[De Luca L. 等人, Am. J. Cardiol. 96（增刊）, 19L-23L（2005）]。具体地，尽管他们相对的低钠血症和血容量过多，患具有心力衰竭的患者经常表现出升高的加压素水平，这被视作在心力衰竭中普遍被扰乱的神经体液性调节的后果[Francis G.S. 等人, Circulation 82, 1724-1729（1990）]。

被扰乱的神经体液性调节主要表现在交感紧张的升高和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的不适当活化中。现在，心力衰竭的药理学治疗的固有部分是一方面通过β-受体阻滞剂和另一方面通过ACE抑制剂或血管紧张素-受体阻滞剂来抑制这些组分，但目前，在晚期心力衰竭中加压素分泌的不适当升高仍然是不可充分治疗的。除了由V2受体介导的水的保留和与其有关的在后负荷增加（Nachlasterh?hung）方面不利的血液动力学后果以外，左心室的排空、肺血管中的压力和心功率也受到V1a介导的血管收缩的不利影响。此外，基于动物实验数据，对心肌的直接的肥厚促进作用也归因于加压素。与肾的容积扩张的效应（其由V2受体的活化介导）不同，对心肌的这种直接作用通过V1a受体的活化来触发。

出于这些理由，抑制加压素对V2和/或对V1a受体的作用的物质显得适用于治疗心力衰竭。首先，具有组合了对两种加压素受体（V1a和V2）的活性的化合物应当希望对肾效应和血液动力学效应均起作用，并因而提供对于治疗心力衰竭患者的治疗特别理想的特性。提供这样的组合的加压素拮抗剂就这点而言也显得是合理的，因为经由V2受体阻滞单独介导的容量减少会引起渗透压感受器的刺激，并因此引起加压素释放的进一步补偿性增加。结果，在缺乏同时阻滞V1a受体的组分存在下，会进一步强化加压素的有害作用，例如血管收缩和心肌肥厚[Saghi P. 等人, Europ. Heart J. 26, 538-543（2005）]。

因此，本发明的目的是，提供新的化合物，所述化合物作为有效选择性的或双重的V1a/V2受体拮抗剂起作用，并作为这样的拮抗剂适用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。

EP 0 412 594-A2、WO 92/20662-A1和US 2001/0020100-A1中描述了用于治疗心血管疾病的具有血管紧张素II-拮抗作用的4-(联苯烷基)-1,2,4-三唑酮。在WO 99/31099-A1中要求保护作为可用于治疗的整联蛋白受体拮抗剂的不同类型取代的1,2,4-三唑酮。在WO 99/54315-A2中公开了5-芳基-1,2,4-三唑酮作为具有神经保护作用的药物的用途，和在WO 2006/117657-A1中描述了作为抗炎药的4,5-二芳基三唑酮衍生物。在WO 2006/078698-A1中要求保护用于治疗糖尿病的作为酪氨酸磷酸酶抑制剂的不同的杂环化合物。在WO 2005/105779-A1中公开了作为加压素V1A受体的抑制剂的3-杂环基-4-苯基三唑，和在WO 2007/134862-A1中描述了作为双重的加压素拮抗剂的酰胺连接的5-芳基-1,2,4-三唑酮。由WO 00/58306-A1和WO 00/68227-A1已知作为除草剂的杂环取代的苯甲酰基吡唑和苯甲酰基异噁唑。

本发明的主题是通式(I)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物：

其中

R¹表示(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-烯基或(C₂-C₆)-炔基，它们中的每一个均可以被选自下述的相同或不同的残基单至三取代：氟、氯、氰基、三氟甲基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、(C₃-C₇)-环烷基和苯基，

其中(C₃-C₇)-环烷基可以被选自下述的相同或不同的残基取代最多2次：氟、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、氧代、羟基、三氟甲氧基和(C₁-C₄)-烷氧基，

且

其中苯基可以被选自下述的相同或不同的残基取代最多3次：卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、羟基、羟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、(C₁-C₄)-烷氧基甲基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C₁-C₄)-烷基氨基羰基和二-(C₁-C₄)-烷基氨基羰基，

或

表示(C₃-C₇)-环烷基，其可以被选自下述的相同或不同的残基单或二取代：氟、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、氧代、羟基、三氟甲氧基和(C₁-C₄)-烷氧基，

Ar¹表示苯基、噻吩基或呋喃基，它们中的每一个均可以被选自下述的相同或不同的残基单至三取代：卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、羟基、三氟甲氧基和(C₁-C₄)-烷氧基，

L¹表示基团-CH₂-、-C(=O)-或-SO₂-，

Q表示苯环、具有最多3个选自N、O和/或S的环-杂原子的5元杂芳环或具有最多3个环-氮原子的6元杂芳环，

R²表示选自下述的取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₆)-环烷基、苯基、羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、氨基、氨基羰基氨基、(C₁-C₄)-烷基羰基氨基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C₁-C₄)-烷基氨基羰基和二-(C₁-C₄)-烷基氨基羰基，

其中就所述(C₁-C₄)-烷基取代基而言，可以被羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、氨甲酰氧基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C₁-C₄)-烷基氨基羰基或二-(C₁-C₄)-烷基氨基羰基取代，或被氟取代最多3次，

且

其中就所述苯基取代基而言，可以被氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或甲氧基取代，

n表示数字0、1或2，

其中在取代基R²出现2次的情况下，它的含义可以是相同的或不同的，

L²表示键、表示-O-或表示式-(CR^3AR^3B)_p-的基团，其中

R^3A表示氢、氟或甲基，

R^3B表示氢、氟、(C₁-C₄)-烷基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基或氨基羰基，

其中(C₁-C₄)-烷基可以被羟基或氨甲酰氧基取代，或被氟取代最多3次，

或

R^3A和R^3B彼此相连并共同形成-(CH₂)_r桥，其中

r表示数字2、3、4或5，

且该桥的CH₂基团可以被-O-替代，

且

p表示数字1或2，

其中在基团-CR^3AR^3B-出现2次的情况下，R^3A和R^3B在每种情况下各自的含义可以是相同的或不同的，

且

Ar²表示苯基、萘基或具有最多3个选自N、O和/或S的环-杂原子的5-10元杂芳基，它们中的每一个均可以被选自下述的相同或不同的残基单至三取代：卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C₁-C₄)-烷氧基。

根据本发明的化合物是式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物；被式(I)包括的下面提及的式的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物；以及在下面作为工作实施例提及的被式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂化物、和所述盐的溶剂化物；只要是被式(I)包括的在下面提及的还不是盐、溶剂化物、和所述盐的溶剂化物的化合物。

取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或也可能作为构象异构体（对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些）存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们的每种混合物。以已知的方式，可以从对映异构体和/或非对映异构体的这样的混合物中分离出立体异构一致的成分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。

如果根据本发明的化合物能够以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。

本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入根据本发明的化合物中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如²H（氘）、³H（氚）、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。根据本发明的化合物的某些同位素变体（如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性物质在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用³H-或¹⁴C-同位素标记的特殊化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以导致一定的治疗益处，例如导致体内半衰期的延长或导致必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。通过本领域技术人员已知的通用方法，例如根据在下面描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过在其中使用各自的反应试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。

作为盐，在本发明范围内优选根据本发明的化合物的生理上可接受的盐。也包括这样的盐：尽管其本身不适合药用，但是其可以例如用于分离、纯化或贮存根据本发明的化合物。

根据本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、乳酸、葡萄酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。

根据本发明的化合物的生理上可接受的盐也包括常规碱的盐，例如且优选地，碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）和铵盐，其源自氨或源自具有1-16个C原子的有机胺例如且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲氨基乙醇、二乙氨基乙醇、普鲁卡因、二环己胺、二苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸和1,2-乙二胺。

在本发明范围内，溶剂化物指根据本发明的化合物的这样的形式：其以固体或液体状态通过与溶剂分子的配位作用形成络合物。水合物是溶剂化物的一种具体形式，其中所述配位作用是与水发生。作为溶剂化物在本发明范围内优选水合物。

此外，本发明也包括根据本发明的化合物的前体药物。在此，术语“前体药物”表示这样的化合物：其自身可以是生物学上有活性的或无活性的，但是在它们在体内的停留时间期间，其被转化（例如，代谢或水解）成根据本发明的化合物。

在本发明范围内，除非另外指出，所述取代基具有下述定义：

在本发明范围内，(C₁-C₆)-烷基和(C₁-C₄)-烷基分别表示具有1-6个和1-4个碳原子的直链的或支链的烷基残基。优选具有1-4个碳原子的直链的或支链的烷基残基。例如且优选地，可以提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基。

在本发明范围内，(C₁-C₄)-烷基羰基表示具有1-4个碳原子的直链的或支链的烷基残基，所述烷基基团经由羰基[-C(=O)-]与所述分子的剩余部分相连。例如且优选地，可以提及：乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基和新戊酰基。

在本发明范围内，(C₂-C₆)-烯基表示具有2-6个碳原子和一个双键的直链的或支链的烯基残基。优选具有3-6个碳原子的直链的或支链的烯基残基。例如且优选地，可以提及：乙烯基、正丙-1-烯-1-基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基-2-丙烯-1-基、正丁-1-烯-1-基、正丁-2-烯-1-基、正丁-3-烯-1-基、正戊-2-烯-1-基、正戊-3-烯-1-基、正戊-4-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基和4-甲基戊-3-烯-1-基。

在本发明范围内，(C₂-C₆)-炔基表示具有2-6个碳原子和一个三键的直链的或支链的炔基残基。优选具有3-6个碳原子的直链的或支链的炔基残基。例如且优选地，可以提及：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基、正丁-3-炔-1-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-3-炔-1-基和正戊-4-炔-1-基。

在本发明范围内，(C₁-C₄)-烷氧基表示具有1-4个碳原子的直链的或支链的烷氧基残基。例如且优选地，可以提及：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

在本发明范围内，(C₁-C₄)-烷氧基甲基表示具有1-4个碳原子的直链的或支链的烷氧基残基，所述烷氧基残基经由与氧原子相连的亚甲基[-CH₂-]与所述分子的剩余部分相连。例如且优选地，可以提及：甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基和叔丁氧基甲基。

在本发明范围内，(C₁-C₄)-烷氧基羰基表示具有1-4个碳原子的直链的或支链的烷氧基残基，所述烷氧基残基经由与氧原子相连的羰基[-C(=O)-]与所述分子的剩余部分相连。例如且优选地，可以提及：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。

在本发明范围内，单-(C₁-C₄)-烷基氨基表示这样的氨基基团：其具有含有1-4个碳原子的直链的或支链的烷基取代基。例如且优选地，可以提及：甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基和叔丁基氨基。

在本发明范围内，二-(C₁-C₄)-烷基氨基表示具有2个相同或不同的直链的或支链的烷基取代基的氨基基团，所述烷基取代基各具有1-4个碳原子。例如且优选地，可以提及：N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N,N-二异丙基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N,N-二正丁基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。

在本发明范围内，单-和二-(C₁-C₄)-烷基氨基羰基表示这样的氨基基团：其经由羰基[-C(=O)-]与所述分子的剩余部分相连，且具有1个直链的或支链的以及2个相同或不同的直链的或支链的N-烷基取代基，所述N-烷基取代基各具有1-4个碳原子。例如且优选地，可以提及：甲氨基羰基、乙氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、N,N-二甲氨基羰基、N,N-二乙氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N,N-二异丙基氨基羰基、N-正丁基-N-甲基氨基羰基和N-叔丁基-N-甲基氨基羰基。

在本发明范围内，(C₁-C₄)-烷基羰基氨基表示具有直链的或支链的烷基羰基取代基的氨基基团，其在烷基基团中具有1-4个碳原子，且经由羰基与N原子相连。例如且优选地，可以提及：乙酰基氨基、丙酰基氨基、正丁酰基氨基、异丁酰基氨基、正戊酰基氨基和新戊酰基氨基。

在本发明范围内，(C₃-C₇)-环烷基和(C₃-C₆)-环烷基分别表示具有3-7个和3-6个碳原子的单环的饱和环烷基。优选具有3-6个碳原子的环烷基残基。例如且优选地，可以提及：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

在环Q定义中的5元杂芳基表示这样的芳族杂环(杂芳族)：其具有共5个环原子，且含有最多3个相同的或不同的选自N、O和/或S的环-杂原子，并经由环-碳原子或可能的环-氮原子相连。作为实例，可以提及：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,2-噁唑基(异噁唑基)、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基(异噻唑基)、1,3-噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基。

在环Q定义中的6元杂芳基表示具有总共6个环原子的芳族杂环(杂芳族)，其含有1、2或3个环-氮原子，并经由环-碳原子相连。作为实例，可以提及：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,4-三嗪基和1,3,5-三嗪基。优选具有1或2个环-氮原子的6元杂芳基，诸如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。

在本发明范围内，5-10元杂芳基表示这样的单环或任选的二环芳族杂环(杂芳族)：其具有总共5-10个环原子，所述环原子含有最多3个选自N、O和/或S的环-杂原子，且其经由环-碳原子或可能的环-氮原子相连。作为实例，可以提及：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基。优选具有最多2个选自N、O和/或S的杂原子的单环或任选的二环5-10元杂芳基残基。特别优选具有最多2个选自N、O和/或S的杂原子的单环的5-或6元杂芳基残基，例如，呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。

在本发明范围内，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯、氟或溴，特别优选氟或氯。

在本发明范围内，氧代取代基表示通过双键与碳原子相连的氧原子。

在本发明范围内，对于所有多次出现的残基，其意义都彼此独立。如果在根据本发明的化合物中的残基被取代，则除非另有说明，所述残基可以被单取代或多取代。优选用1个或用2个或3个相同或不同的取代基进行的取代。特别优选用1个或用2个相同或不同的取代基进行的取代。最特别优选用1个取代基进行的取代。

在本发明范围内，优选式(I)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中

R¹表示(C₁-C₆)-烷基，其可以被选自下述的相同或不同的残基单至三取代：氟、三氟甲基、氧代、羟基、甲氧基、乙氧基、(C₃-C₆)-环烷基和苯基，

其中(C₃-C₆)-环烷基可以被选自下述的相同或不同的残基取代最多2次：氟、甲基、三氟甲基、乙基和羟基

且

其中苯基可以被选自下述的相同或不同的残基取代最多2次：氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基羰基，

或

表示(C₂-C₆)-烯基

或

表示(C₃-C₆)-环烷基，其可以被选自下述的相同或不同的残基单或二取代：氟、甲基、三氟甲基、乙基和羟基，

Ar¹表示苯基或噻吩基，它们各自可以被选自下述的相同或不同的残基单或二取代：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基，

L¹表示基团-CH₂-或-SO₂-，

Q表示苯基环、具有最多3个选自N、O和/或S的环-杂原子的5元杂芳基环、或具有最多2个环-氮原子的6元杂芳基环，

R²表示选自下述的取代基：氟、氯、溴、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₆)-环烷基、苯基、(C₁-C₄)-烷氧基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、氨基羰基和单-(C₁-C₄)-烷基氨基羰基，

其中就所述(C₁-C₄)-烷基取代基而言，可以被羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、氨甲酰氧基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基或氨基羰基取代，或被氟取代最多3次

且

其中就所述苯基取代基而言，可以被氟、氯、甲基或三氟甲基取代，

n表示数字0或1，

L²表示键或表示式-(CR^3AR^3B)_p-的基团，其中

R^3A表示氢或甲基，

R^3B表示氢、(C₁-C₄)-烷基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基或氨基羰基，

其中(C₁-C₄)-烷基可以被羟基或氨甲酰氧基取代，

且

p表示数字1或2，

且

Ar²表示苯基，其可以被选自下述的相同或不同的残基单或二取代：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基。

本发明的一个具体实施方式包括这样的式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中

R¹表示(C₁-C₄)-烷基，其可以被选自下述的相同或不同的残基单或二取代：氟、三氟甲基、氧代和羟基，或表示烯丙基或环丙基。

本发明的另一个具体实施方式包括这样的式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中

Ar¹表示苯基或噻吩基，其各自被选自下述的残基取代：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基。

Ar²表示苯基，所述苯基被选自下述的相同或不同的残基单或二取代：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基。

Q表示下式的任选取代的苯基环

其中

* 表示与基团L¹的连接位置，

且

** 表示与基团L²的连接位置，

且

R^2A表示氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、羟甲基、氨甲酰氧基甲基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基或叔丁基氨基羰基。

Q表示下式的吡啶基环或嘧啶基环

其中

* 表示与基团L¹的连接位置，

且

** 表示与基团L²的连接位置。

Q表示下式的任选取代的5元杂芳基环

其中

* 表示与基团L¹的连接位置，

且

** 表示与基团L²的连接位置，

R^2B表示氢、甲基或三氟甲基，

且

R^2C表示氢或甲基，所述甲基可以被羟基羰基、甲氧基羰基或氨基羰基取代。

在本发明范围内，特别优选这样的式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中

R¹表示(C₁-C₄)-烷基，其可以被选自下述的相同或不同的残基单或二取代：氟、三氟甲基、氧代、羟基和苯基，

其中就苯基而言，可以被选自下述的基团取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基羰基和甲氧基羰基，

或

表示烯丙基或环丙基，

Ar¹表示苯基或噻吩基，它们各自被选自下述的基团取代：氟和氯，

L¹表示基团-CH₂-，

Q表示下式的吡啶基环、嘧啶基环或任选取代的苯基环

或

表示下式的任选取代的5元杂芳基环

其中

* 表示与基团L¹的连接位置，

且

** 表示与基团L²的连接位置，

R^2A表示氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、羟基甲基、氨甲酰氧基甲基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基或叔丁基氨基羰基，

R^2B表示氢、甲基或三氟甲基

且

R^2C表示氢或甲基，所述甲基可以被羟基羰基、甲氧基羰基或氨基羰基取代，

L²表示键或基团-CH₂-

且

Ar²表示苯基，所述苯基被选自下述的相同或不同的残基单或二取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。

在本发明范围内，最特别优选这样的式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中

R¹表示(C₁-C₄)-烷基，其可以被选自下述的相同或不同的残基单或二取代：氟、三氟甲基和羟基，或表示环丙基，

Ar¹表示对氯苯基，

L¹表示基团-CH₂-，

Q表示下式的嘧啶基环

或

表示下式的任选取代的5元杂芳基环

其中

* 表示与基团L¹的连接位置，

且

** 表示与基团L²的连接位置，

R^2B表示氢、甲基或三氟甲基

且

L²表示键或基团-CH₂-

且

独立于各自给出的残基的组合，在残基的各组合或优选组合中详细给出的残基的定义也被其它组合的残基定义所任意替代。2个或更多个上述优选范围的组合是最特别优选的。

此外，本发明的主题是用于制备根据本发明的式(I)化合物的方法，其特征在于，

在碱存在下，使式(II)的5-芳基-1,2,4-三唑酮衍生物

其中Ar¹和R¹具有上面给出的含义，

[A] 与式(III)化合物反应得到式(I)的化合物

其中Ar²、L¹、L²、Q、R²和n具有上面给出的含义

且

X¹表示离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，

或

[B] 在一个替代方案中，在式(I)中的L²表示键且基团Ar²与环Q的碳原子相连的情况下，

与式(IV)化合物反应

其中L¹、Q、R²和n具有上面给出的含义，

X¹表示离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯

且

X²表示与环Q的碳原子相连的离去基团，诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯，

得到式(V)的中间体

其中Ar¹、L¹、Q、R¹、R²、X²和n具有上面给出的含义，

然后在有合适的过渡金属催化剂存在下，使其与式(VI)化合物偶联，

其中Ar²具有上面给出的含义

且

M表示下式的基团：-B(OR⁴)₂、-MgHal、-ZnHal或-Sn(R⁵)₃，其中

Hal表示卤素，尤其是氯、溴或碘，

R⁴表示氢或(C₁-C₄)-烷基，或两个残基R⁴彼此相连并共同形成-(CH₂)₂-、-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-、-(CH₂)₃-或-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂- 桥

且

R⁵表示(C₁-C₄)-烷基，

得到式(I-A)的化合物

其中Ar¹、Ar²、L¹、Q、R¹、R²和n具有上面给出的含义，

或

[C] 在一个替代方案中，在式(I)中的L²表示如上面定义的基团-(CR^3AR^3B)_p-，且与环Q的氮原子相连的情况下，

与式(VII)化合物反应

其中L¹、R²和n具有上面给出的含义，

Q'表示如上面在Q下定义的5元杂芳基环，其含有与指示的氢原子相连的三价环-氮原子，

且

X¹表示离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，

得到式(VIII)的中间体

其中Ar¹、L¹、Q'、R¹、R²和n具有上面给出的含义，

然后在碱存在下，用式(IX)化合物将其N-烷基化

其中Ar²具有上面给出的含义，

L^2A表示如上面定义的基团-(CR^3AR^3B)_p-，

且

X³表示离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，

得到式(I-B)化合物

其中Ar¹、Ar²、L¹、L^2A、Q'、R¹、R²和n具有上面给出的含义，

并任选地将如此得到的式(I)、(I-A)或(I-B)的化合物分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体，和/或用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化成它们的溶剂化物、盐和/或所述盐的溶剂化物。

用于方法步骤(II) + (III)→(I)、(II) + (IV)→(V)、(II) + (VII)→(VIII)和(VIII) + (IX)→(I-B)的惰性溶剂例如是卤代烃诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚诸如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或双-(2-甲氧基乙基)醚，烃诸如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、环己烷或石油馏分，或偶极非质子溶剂诸如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。同样可以使用所述溶剂的混合物。优选使用四氢呋喃、乙腈、丙酮或二甲基甲酰胺。

适用于方法步骤(II) + (III)→(I)、(II) + (IV)→(V)、(II) + (VII)→(VIII)和(VIII) + (IX)→(I-B)的碱是常规的无机或有机碱。为此优选包括：碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属-或碱土金属碳酸盐诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，碱金属醇盐诸如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物诸如氢化钠或氢化钾，氨基化合物诸如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺诸如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO^?)。优选使用碳酸钾或碳酸铯或氢化钠。

在这里，基于1摩尔的式(II)或(VIII)的化合物计，以1-5 mol的量，优选地以1-2.5 mol的量，使用所述碱。这些方法步骤可以任选有利地在加入烷基化催化剂的条件下进行，所述催化剂例如为溴化锂、碘化钠、四正丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。所述反应通常在-20℃至+150℃、优选在0℃至+80℃的温度范围进行。所述反应可以在常压下、在升高的压力或在降低的压力下（例如0.5-5巴）进行；一般而言，所述反应是在常压下进行。

适用于方法步骤(V) + (VI)→(I-A)的惰性溶剂是，例如，芳族烃诸如苯、甲苯或二甲苯，醚诸如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、双-(2-甲氧基乙基)醚、四氢呋喃或1,4-二噁烷，或偶极非质子溶剂诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。同样也可以使用所述溶剂的混合物。优选使用甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷或二甲基甲酰胺。

偶联反应(V) + (VI)→(I-A)通常借助于过渡金属催化剂进行。为此合适的催化剂是，铜催化剂例如碘化铜(I)，尤其是钯催化剂例如活性炭载钯、乙酸钯(II)、双(三苯基膦基)氯化钯(II)、双(乙腈)氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或四(三苯基膦基)钯(0)，任选与下述的其它磷烷配体相组合：诸如三叔丁基膦、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联苯、二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)联苯-2-基]磷烷(XPHOS)或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos) [参见，例如，J. Hassan等人, Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002); V. Farina, V. Krishnamurthy和W.J. Scott, 见: The Stille Reaction, Wiley, New York, 1998]。

与芳基硼酸酯的偶联[M = B(OR⁴)₂；“Suzuki偶联”]通常在加入无机碱的情况下进行。为此合适的是，尤其是碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱金属乙酸盐或碱金属氟化物，诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、醋酸钠、乙酸钾、氟化钾和氟化铯。这样的碱也可以以它们的水溶液的形式来使用。优选使用碳酸钠或碳酸钾或磷酸钾。

方法步骤(V) + (VI)→(I-A)通常在+20℃至+200℃、优选地在+60℃至+150℃的温度范围、在常压下进行。但是，也可以在减小的压力或在升高的压力(例如0.5-5巴)下进行。可以任选地有利地在微波辐照下进行反应。

在上述方法[A]的一个特别的方案中，根据本发明的式(I)化合物也可以任选地由此如下制备：

替代化合物(II)，首先使式(X)的暂时被保护的1,2,4-三唑酮衍生物

其中Ar¹具有上面给出的含义

且

PG表示合适的保护基，例如烯丙基或对甲氧基苄基，

与式(III)化合物反应；

由此得到的式(XI)的产物

其中Ar¹、Ar²、L¹、L²、PG、Q、R²和n具有上面给出的含义，

在保护基解离以后，得到式(XII)化合物

其中Ar¹、Ar²、L¹、L²、Q、R²和n具有上面给出的含义，

然后通过碱诱导的与式(XIII)化合物的反应，

其中R¹具有上面给出的含义

且

X⁴表示离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，

转化成相应的式(I)化合物。

类似的转化PG→R¹同样也可以任选地发生在上述方法方案[B]和[C]的过程中，在每种情况下，从被保护的芳基三唑酮(X)开始进行。

一些这样PG保护的式(XI)化合物同样具有显著的加压素拮抗作用，且因此也被包括在本发明（即式(I)化合物）的范围内。

保护基PG的引入和解离，根据文献已知的常规方法来进行[参见，例如，T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]。因而，优选地在四(三苯基膦)钯(0)催化剂和胺碱（诸如三乙胺）的存在下，借助于甲酸除去烯丙基。优选借助于强酸（例如，三氟醋酸），或以氧化方法，例如通过用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)或硝酸铵铈(IV)处理来进行对甲氧基苄基保护基的解离。

与上述的方法步骤(II) + (III)→(I)类似地进行随后的反应(XII) + (XIII)→(I)。这里，优选的惰性溶剂是丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚及其混合物。优选地用作碱的是，氢化钠或碳酸钾或碳酸铯。所述反应通常在常压下在0℃至+150℃、优选在+20℃至+80℃的温度范围进行。

可以从式(XIV)的碳酰肼开始，通过与式(XV)的异氰酸酯或式(XVI)的硝基苯基氨基甲酸酯反应，并且随后进行碱诱导的肼羧酰胺中间体(XVII)的环化，制备式(II)的1,2,4-三唑酮衍生物(参见图表1)：

图表1

以类似的方式，也可以得到暂时被保护的式(X)的1,2,4-三唑酮衍生物，尤其是其中PG表示烯丙基或对甲氧基苄基的那些。

其中L¹表示-CH₂-，且L²表示键的式(III)化合物可以例如类似于上述方法[B]通过过渡金属催化的式(VI)化合物与式(XVIII)化合物的偶联和随后的中间体(XIX)的自由基卤素化来制备(图表2)：

图表2

在该方法的一个方案中，与式(XX)的酯衍生物进行偶联；随后还原成式(XXII)的伯醇，并根据文献将羟基官能团常规地转化成离去基团，得到式(III-B)的对应的化合物(图表3)：

图表3

以类似的方式，式(III)化合物（其中L¹表示-CH₂-，且L²表示与环Q的氮原子相连的基团-(CR^3AR^3B)_p-）可以由式(XXIV)的相应的羧酸酯制备，这些部分可以类似于上述方法[C]得到(参见图表4)：

图表4

根据本发明的环Q表示5元杂芳基环的式(I)化合物也可以任选根据文献已知的方法通过全合成有关杂芳基体系来制备。下面的反应图表5-10可以示例性地解释这样的工艺路线：

图表5 Q = 咪唑基或噻唑基

图表6 Q = 1,2,3-三唑基

图表7 Q = 1,2,3-三唑基(位置异构体)

图表8 Q = 1,2,4-三唑基

图表9 Q = 1,2,4-噁二唑基

图表10 Q = 1,2,4-噁二唑基(位置异构体)

如果合适的话，也可以通过转化各个残基和取代基的官能团，尤其是在R¹、R²、Ar¹和Ar²下列出的那些来制备根据本发明的另外的式(I)的化合物，其中从其它的按照上述方法得到的式(I)化合物开始。这些转化根据常用的本领域技术人员熟悉的方法来进行，且包括例如下述反应：亲核的或亲电的取代反应、过渡金属介导的偶联反应(例如Suzuki-或Heck-反应)、氧化、还原、氢化、烷基化、酰化、胺化、羟基化、醚化、酯化、醚裂解和醚水解，形成腈、碳酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯和脲以及引入和除去临时的保护基[也参见在下面的实验部分中详细描述的工作实施例的制备]。

通过碱诱导的式(II)的5-芳基-1,2,4-三唑-3-酮与式(XLVII)的卤代醋酸酯的烷基化，可以以简单的方式制备式(XXXVI)的中间体；通过随后的酯水解，可以得到式(XXV)的相应的羧酸(参见图表11)：

图表11

或者，也可以由文献[参见，例如，M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)]已知的式(XLIX)的N-(烷氧基羰基)芳基硫代酰胺，通过与式(XLVIII)的肼基醋酸酯反应，且随后在三唑酮(L)的N-4上烷基化来制备式(XXXVI)的化合物(图表12)：

图表12

根据方便性，也可以在如上面列出的各个中间体阶段就已经将根据本发明的化合物分离成相应的对映异构体和/或非对映异构体，其中然后所述中间体根据上述的方法步骤，以分离的形式进一步反应。这样的立体异构体的分离可以根据本领域技术人员已知的常规方法来进行；优选使用色谱方法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。

式(IV)、(VI)、(VII)、(IX)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVIII)、(XX)、(XXIII)、(XXVI)、(XXXI)、(XXXIV)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XLIII)、(XLV)、(XLVII)、(XLVIII)和(XLIX)的化合物是商购可得的，或作为描述于文献中的那些，或它们可以以类似于在文献中公开的方法以本领域技术人员显而易见的方式来制备。在实验部分中在制备原料和中间体的部分中，也有用于制备原料的许多详细操作和文献数据。

根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质，且可以用于预防和/或治疗人类和动物的多种疾病和疾病引起的状态。

根据本发明的化合物是有效的选择性的V1a-、V2-或双重的V1a/V2-受体拮抗剂，其在体外和在体内抑制加压素活性。另外，根据本发明的化合物也作为相关的催产素受体的拮抗剂起作用。

根据本发明的化合物特别适合用于预防和/或治疗心血管疾病。在这方面，作为目标适应症可以示例性且优选地提及：急性和慢性心力衰竭、动脉高血压、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、休克、动脉硬化、房性和室性心律失常、暂时性的和缺血性的疾病发作、中风、炎性心血管疾病、外周和心脏血管疾病、周围循环紊乱、动脉肺性高血压、冠状动脉和周围动脉的痉挛、血栓形成、血栓栓塞性疾病、水肿形成（例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭相关的水肿）和再狭窄（如在溶栓治疗、经皮腔内血管成形术（PTA）、腔内冠状动脉血管成形术（PTCA）、心脏移植和旁通手术以后）。

在本发明范围内，术语心力衰竭也包括更具体的或相关的疾病形式，诸如右心衰竭、左心衰竭、总体衰竭（Globalinsuffizienz）、缺血性心肌病、扩张型心肌病、先天性心脏缺陷、心脏瓣膜缺陷、伴随心脏瓣膜缺陷的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、复合心脏瓣膜缺陷、心肌炎症（心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏贮存疾病、舒张期心力衰竭和收缩期心力衰竭。

此外，根据本发明的化合物适合用作利尿剂用于治疗水肿和电解质紊乱，尤其是在血容量过多的和血容量正常的低钠血症的情况中。

根据本发明的化合物也适用于预防和/或治疗多囊性肾病（PCKD）和ADH分泌不足综合征（SIADH）。

另外，根据本发明的化合物可以用于预防和/或治疗肝硬化、腹水、糖尿病和糖尿病并发症，例如神经病和肾病、急性和慢性肾衰竭和慢性肾功能不全。

此外，根据本发明的化合物适用于预防和/或治疗中枢神经紊乱（诸如焦虑状态和抑郁）、青光眼和癌症，尤其是肺肿瘤。

此外，根据本发明的化合物可以用于预防和/或治疗炎性疾病、哮喘疾病、慢性阻塞性呼吸道疾病（COPD）、疼痛状态、前列腺肥大、失禁、膀胱炎症、膀胱机能亢进、肾上腺疾病（例如嗜铬细胞瘤和肾上腺卒中）、肠疾病（例如克罗恩氏病和腹泻）或月经失调（例如痛经）或子宫内膜异位症。

因为它们的活性谱，根据本发明的化合物特别适合用于治疗和/或预防急性和慢性心力衰竭、血容量过多的和血容量正常的低钠血症、肝硬化、腹水、水肿和ADH分泌不足综合征(SIADH)。

本发明的另一个主题是，根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的用途。

本发明的另一个主题是，根据本发明的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病。

本发明的另一个主题是，根据本发明的化合物在用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的方法中的用途。

本发明的另一个主题是，使用有效量的至少一种根据本发明的化合物来治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的方法。

根据本发明的化合物可以单独使用，或在需要时可以与其它活性物质组合使用。本发明的另一个主题是，含有至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它活性物质的药物，其尤其用于治疗和/或预防上述疾病。作为适用于该目的的组合活性物质可以示例性地且优选地提及下述：

● 有机硝酸盐和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1和吸入的NO；

● 利尿剂，尤其是袢性利尿剂和噻嗪类利尿剂和噻嗪类似物利尿剂；

● 正性变力活性化合物例如强心苷(地高辛)、β-肾上腺素能的和多巴胺能的激动剂诸如异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺；

● 抑制环单磷酸鸟苷(cGMP)和/或环单磷酸腺苷(cAMP)的降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE) 1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂，诸如西地那非、伐地那非和他达拉非和PDE 3抑制剂诸如胺吡酮和米力农；

● 利尿钠肽例如“心房钠尿肽”(ANP、阿那立肽)、“B-型利尿钠肽”或“脑利尿钠肽”(BNP、奈西立肽)、“C-型利尿钠肽”(CNP)和尿扩张素；

● 钙敏化剂，例如且优选左西孟旦；

● 不依赖于NO和血红素的鸟苷酸环化酶活化剂，诸如尤其是Cinaciguat以及在WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；

● 不依赖于NO、但是依赖于血红素的鸟苷酸环化酶刺激剂，诸如尤其是Riociguat以及在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；

● 人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的抑制剂，例如西维来司他或DX-890 (Reltran)；

● 抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶抑制剂，尤其是索拉非尼、伊马替尼、吉非替尼和厄洛替尼；

● 影响心脏的能量代谢的化合物，例如且优选益托某西尔、二氯乙酸盐/酯、雷诺嗪或曲美他嗪；

● 具有抗血栓作用的试剂，例如且优选地选自凝血细胞聚集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶的（profibrinolytische）物质；

● 降低血压的活性物质，例如且优选地选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和Rho-激酶抑制剂；和/或

● 改变脂肪代谢的活性物质，例如且优选地选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂（例如且优选HMG-CoA-还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂）、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合的没食子酸吸附剂、没食子酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。

在本发明的一个优选实施方式中，将根据本发明的化合物与利尿剂联合施用，所述利尿剂例如且优选是呋塞米、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶。

具有抗血栓作用的药剂优选地理解为是指，选自凝血细胞聚集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶物质的化合物。

在本发明的一个优选实施方式中，将根据本发明的化合物与凝血细胞聚集抑制剂联合施用，所述凝血细胞聚集抑制剂例如且优选是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合施用，所述凝血酶抑制剂例如且优选是希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定或克赛。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合施用，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选是替罗非班或阿昔单抗。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合施用，所述因子Xa抑制剂例如且优选是利伐沙班、DU-176b、阿派沙班、奥米沙班、非德沙班、雷扎沙班、磺达肝素、艾卓肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量（LMW）肝素衍生物联合施用。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合施用，所述维生素K拮抗剂例如且优选是香豆素。

降血压药剂优选地理解为是指选自下述的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、内皮素肽拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、Rho-激酶抑制剂和利尿剂。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂联合施用，所述钙拮抗剂例如且优选是硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合施用，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选是氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂联合施用，所述ACE抑制剂例如且优选是依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利（Quinopril）、培哚普利或川多普利。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与血管肽酶抑制剂或中性内肽酶抑制剂(NEP)联合施用，所述抑制剂例如且优选是奥马曲拉或AVE-7688。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与内皮素肽拮抗剂联合施用，所述拮抗剂例如且优选是波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肾素抑制剂联合施用，所述肾素抑制剂例如且优选是阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与α-1受体阻滞剂联合施用，所述α-1受体阻滞剂例如且优选是哌唑嗪。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与β-受体阻滞剂联合施用，所述β-受体阻滞剂例如且优选是普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔(Carazalol)、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂联合施用，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选是螺内酯、依普利酮、坎利酮或坎利酸钾。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与Rho-激酶抑制剂联合施用，所述Rho-激酶抑制剂例如且优选是法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049。

脂肪代谢改变剂优选地理解为是指选自下述的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂（诸如HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂）、胆固醇吸收抑制剂、聚合的没食子酸吸附剂、没食子酸重吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂联合施用，所述CETP抑制剂例如且优选是托彻普、达塞曲匹、安塞曲匹（Anacetrapib）、BAY 60-5521或CETP-疫苗(CETi-1)。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂联合施用，所述甲状腺受体激动剂例如且优选是D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂联合施用，所述HMG-CoA还原酶抑制剂例如且优选是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀或匹伐他汀。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂联合施用，所述角鲨烯合成抑制剂例如且优选是BMS-188494或TAK-475。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂联合施用，所述ACAT抑制剂例如且优选是阿伐麦布、甲亚油脂酰胺、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂联合施用，所述MTP抑制剂例如且优选是英普他派、BMS-201038、R-103757或JTT-130。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂联合施用，所述PPAR-γ激动剂例如且优选是吡格列酮或罗格列酮。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与PPAR-δ激动剂联合施用，所述PPAR-δ激动剂例如且优选是GW-501516或BAY 68-5042。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合施用，所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选是依折麦布、替奎安或帕马苷。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合施用，所述脂肪酶抑制剂例如且优选是奥利司他。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与聚合的没食子酸吸附剂联合施用，所述吸附剂例如且优选是考来烯胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimide。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与没食子酸重吸收抑制剂联合施用，所述没食子酸重吸收抑制剂例如且优选是ASBT (= IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合施用，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选是Gemcabene钙(CI-1027)或烟酸。

本发明的另一个主题是这样的药物及其用于前述目的的用途：所述药物含有至少一种根据本发明的化合物，通常伴有一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂。

根据本发明的化合物可以全身地和/或局部地起作用。为此目的，可以将它们以合适的方式施用，例如口服的、肠胃外的、肺的、鼻的、舌下的、舌的、经颊的、直肠的、真皮的、透皮的、结膜的或耳的途径，或作为植入物或支架。

就这些给药途径而言，根据本发明的化合物可以以合适的给药形式施用。

就口服给药而言，这样的给药形式是合适的：所述给药形式根据现有技术起作用的，快速地和/或以受限制地释放根据本发明的化合物，其含有结晶形式和/或无定形化形式和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂（无包衣的或包衣的片剂，例如具有胃液抗性的或延迟溶解的或不溶性的包衣，所述包衣剂控制根据本发明的化合物的释放）、在口腔中快速崩解的片剂或膜/淀粉纸、膜/冻干粉剂、胶囊剂（例如硬或软明胶胶囊剂）、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。

通过绕开吸收步骤（例如静脉内的、动脉内的、心内的、椎管内的或腰椎内的给药），或通过包括吸收（例如肌肉内的、皮下的、皮内的、经皮的或腹膜内的给药），可以实现肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式包括以溶液、混悬液、乳剂、冻干粉剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。

就其它给药途径而言，合适的是，例如吸入药形式（尤其是粉末吸入器和喷雾器）、滴鼻剂、-溶液或-喷剂、用于舌、舌下或经颊给药的片剂、膜剂/淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬液（洗剂、振摇混合物）、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系（例如膏药）、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。

优选口服或肠胃外给药，尤其是口服和静脉内给药。

可以将根据本发明的化合物转化成所述的给药形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇酐油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成的和天然的聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料例如氧化铁）以及口味-和/或气味矫正剂。

一般而言，已经证实有利的是，在肠胃外给药时施用约0.001-10 mg/kg、优选约0.01-1 mg/kg体重的量用于获得有效的结果。在口服给药时，所述剂量是约0.01-100 mg/kg，优选约0.01-20 mg/kg，和最特别优选0.1-10 mg/kg体重。

尽管如此，有时可能会需要偏离所述量，即取决于体重、给药途径、个体对活性物质的应答、制剂的类型和进行给药的时间或间隔。因而，在有些情况下，少于前述最少量可能足以应付，而在另一些情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能适当的是，将这些量分成在一天中多次的单独给药。

下面的实施例说明了本发明。本发明不限于所述实施例。

除非另有说明，在下述的实验和实施例中所述的百分比数据是重量百分比，份数是重量份数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。

A. 实施例

缩写和缩略词:

Ac 乙酰基

AIBN 2,2'-偶氮二-2-甲基丙腈

Alk 烷基

Boc 叔丁氧基羰基

Ex. 实施例

CI 化学电离(在MS中)

DCI 直接化学电离(在MS中)

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

d. Th. 理论的（在产率中）

EDC N'-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐

ee 对映体过量

EE 乙酸乙酯

eq. 当量

ESI 电喷射电离(在MS中)

GC/MS 气相色谱质谱联合分析法

ges. 饱和的

h 小时

Hal 卤素

HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物

HPLC 高压-、高效液相色谱法

konz. 浓

LC/MS 液相色谱质谱联合分析法

LDA 二异丙基氨基锂

LiHMDS 六甲基二硅氮烷锂

min 分钟

MS 质谱法

OAc 乙酸酯/盐

MTBE 甲基叔丁基醚

NMR 核磁共振光谱法

p 对位

Ph 苯基

PyBOP 苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐

quant. 定量(产率)

rac 外消旋的/外消旋物

RT 室温

R_t 保留时间(在HPLC中)

THF 四氢呋喃

TMOF 原甲酸三甲酯

UV 紫外光谱法

v/v 体积对体积比(溶液的)。

LC/MS-、GC/MS-和HPLC方法：

方法1 (LC/MS)：

仪器类型MS：Micromass ZQ；仪器类型HPLC：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μmAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50% 的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50% 的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→0.1 min 90% A→3.0 min 5% A→4.0 min 5% A→4.01 min 90% A；流速：2 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210 nm。

方法2 (LC/MS)：

仪器：带有HPLC Agilent Serie 1100的Micromass Quattro Micro MS；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50% 的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50% 的甲酸；梯度：0.0 min 100% A→3.0 min 10% A→4.0 min 10% A→4.01 min 100% A (流速2.5 ml/min)→5.00 min 100% A；恒温箱：50℃；流速：2 ml/min；紫外检测：210 nm。

方法3 (LC/MS)：

仪器：带有Waters UPLC Acquity的Micromass QuattroPremier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50% 的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50% 的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→0.1 min 90% A→1.5 min 10% A→2.2 min 10% A；流速：0.33 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210 nm。

方法4 (LC/MS)：

仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.25 ml 99%的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.25 ml 99%的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→1.2 min 5% A→2.0 min 5% A；流速：0.40 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210-400 nm。

方法5 (LC/MS)：

仪器类型MS：Micromass ZQ；仪器类型HPLC：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50% 的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50% 的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→2.5 min 30% A→3.0 min 5% A→4.5 min 5% A；流速：0.0 min 1 ml/min→2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210 nm。

方法6 (LC/MS)：

仪器类型MS：Waters ZQ；仪器类型HPLC：Agilent 1100 Series；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50% 的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50% 的甲酸；梯度：0.0 min 100% A→3.0 min 10% A→4.0 min 10% A→4.1 min 100% A (流速2.5 ml/min)；恒温箱：55℃；流速：2 ml/min；紫外检测：210 nm。

方法7 (LC/MS)：

仪器类型MS：Micromass ZQ；仪器类型HPLC：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2μ氢-RP Mercury 20 mm x 4 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50% 的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50% 的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→2.5 min 30% A→3.0 min 5% A→4.5 min 5% A；流速：0.0 min 1 ml/min→2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210 nm。

方法8 (LC/MS)：

仪器：带有HPLC Agilent Serie 1100的Micromass Platform LCZ；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50% 的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50% 的甲酸；梯度：0.0 min 100% A→0.2 min 100% A→2.9 min 30% A→3.1 min 10% A→5.5 min 10% A；流速：0.8 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210 nm。

方法9 (LC/MS)：

仪器：带有HPLC Agilent Serie 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100 mm x 3 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50% 的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50% 的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→2 min 65% A→4.5 min 5% A→6 min 5% A；流速：2 ml/min；恒温箱：40℃；紫外检测：208-400 nm。

方法10 (LC/MS)：

仪器类型MS：Waters ZQ；仪器类型HPLC：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100 mm x 3 mm；洗脱液A：1 L水+ 0.5 ml 50% 的甲酸，洗脱液B：1 L乙腈+ 0.5 ml 50% 的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→2 min 65% A→4.5 min 5% A→6 min 5% A；流速：2 ml/min；恒温箱：40℃；紫外检测：210 nm。

方法11 (手性分析型HPLC)：

固定相：Daicel Chiralcel OD-H；柱：250 mm x 4 mm；流速：1 ml/min；温度：RT；紫外检测：230 nm；洗脱液：

方法11a：异己烷/异丙醇50:50 (v/v)；

方法11b：异己烷/甲醇/乙醇70:15:15 (v/v/v)；

方法11c：异己烷/异丙醇75:25 (v/v)。

方法12 (手性制备型HPLC)：

固定相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm；柱：250 mm x 20 mm；温度：40℃；紫外检测：220 nm；洗脱液：异己烷/异丙醇80:20 (v/v)；流速：15 ml/min。

方法13 (手性分析型HPLC)：

固定相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm；柱：250 mm x 4.6 mm；温度：40℃；紫外检测：220 nm；洗脱液：异己烷/异丙醇80:20 (v/v)；流速：1.0 ml/min。

方法14 (手性分析型HPLC)：

固定相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm；柱：250 mm x 4.6 mm；温度：30℃；紫外检测：220 nm；洗脱液：异己烷/异丙醇/20%的三氟醋酸75:24:1 (v/v/v)；流速：1.0 ml/min。

方法15 (制备型HPLC)：

仪器：Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806；柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE，10μm，250 mm x 30 mm；洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈；梯度：0.0 min 30% B→3 min 30% B→30 min 95% B→42 min 95% B→42.01 min 10% B→45 min 10% B；流速：50 ml/min；柱温度：RT；紫外检测：210 nm。

方法16 (制备型HPLC)：

柱：Kromasil 100 C18，5μm，250 mm x 20 mm；洗脱液A：0.2%的三氟醋酸，洗脱液B：乙腈；等度55% A，45% B；流速：25 ml/min；柱温度：30℃；紫外检测：210 nm。

方法17 (手性制备型HPLC)：

固定相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm；柱：250 mm x 20 mm；温度：40℃；紫外检测：220 nm；洗脱液：异己烷/乙醇80:20 (v/v)；流速：15 ml/min。

方法18 (手性分析型HPLC)：

固定相：Daicel Chiralpak AS-H，5μm；柱：250 mm x 4.6 mm；温度：40℃；紫外检测：220 nm；洗脱液：异己烷/乙醇80:20 (v/v)；流速：1 ml/min。

方法19 (制备型HPLC)：

柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE，10μm，250 mm x 30 mm；洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈；梯度：0.0 min 10% B→3 min 10% B→30 min 95% B→42 min 95% B→42.01 min 10% B→45 min 10% B；流速：50 ml/min；柱温度：RT；紫外检测：210 nm。

方法20 (GC/MS)：

仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35，15 m x 200μm x 0.33μm；恒定氦气流速：0.88 ml/min；恒温箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(维持3 min)。

原料化合物和中间体：

实施例1A

N-({2-[(4-氯苯基)羰基]肼基}羰基)甘氨酸乙酯

在50℃下，将在50 ml干燥的THF中的12.95 g (75.9 mmol) 4-氯苯甲酰肼的悬浮液预先放入容器中，并滴加10.0 g (77.5 mmol) 2-异氰酸根合乙酸乙酯在100 ml干燥的THF中的溶液。最初形成溶液，然后析出沉淀。加入结束以后，将所述混合物在50℃继续搅拌2 h，然后在室温静置过夜。通过过滤分离出晶体，用少量乙醚洗涤，并在高真空下干燥。得到21.43 g (理论值的89%)标题化合物。

LC/MS [方法1]: R_t = 1.13 min；m/z = 300 (M+H)⁺

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ= 1.19 (t, 3H), 3.77 (d, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.88 (br. s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)。

实施例2A

[3-(4-氯苯基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]醋酸

将91 ml 3 N氢氧化钠水溶液加入21.43 g (67.9 mmol)得自实施例1A的化合物中，并在回流下加热过夜。冷却至室温以后，通过缓慢地加入约20%的盐酸，将该混合物调节至pH 1。通过过滤分离出沉淀的固体，用水洗涤，并在60℃在真空中干燥。得到17.55 g (理论值的90%)标题化合物，纯度为约88%。

LC/MS [方法1]: R_t = 0.94 min；m/z = 254 (M+H)⁺

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ= 4.45 (s, 2H), 7.65-7.56 (m, 4H), 12.09 (s, 1H), 13.25 (br. s, 1H)。

实施例3A

5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(酮形式)或5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2,2-二羟基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(水合物形式)

在氩气下，将5.0 g (16.36 mmol)得自实施例2A的化合物溶解于200 ml吡啶中，并加入17.18 g (81.8 mmol)三氟乙酸酐。在加入过程中，温度升高至约35℃。在30 min以后，在旋转蒸发器上除去吡啶，并将1.5升0.5 N盐酸加入残余物中。将该混合物加热至70℃，然后趁热过滤。用少量水洗涤固体。所有滤液用乙酸乙酯萃取3次。依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂。在高真空下干燥残余物。得到3.56 g (理论值的68%)水合物形式的标题化合物。

LC/MS [方法1]: R_t = 1.51 min；m/z = 306 (M+H)⁺和324 (M+H)⁺(酮或水合物形式)

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ= 3.98 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.68 (br. s, 2H), 7.72 (d, 2H), 12.44 (s, 1H)。

实施例4A

5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将3.56 g (11.0 mmol)得自实施例3A的化合物溶解于100 ml甲醇中，并在冰冷却下加入3.75 g (99.5 mmol)硼氢化钠。1.5 h以后，缓慢地加入200 ml 1 M盐酸。在旋转蒸发器上除去甲醇，用500 ml水稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取3次。用饱和碳酸氢钠溶液和随后用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂。在高真空下干燥残余物。得到3.04 g (理论值的90%)标题化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 1.80 min；m/z = 308 (M+H)⁺

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ= 3.77 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 12.11 (s, 1H)。

实施例5A

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将1.08 g (3.3 mmol)得自实施例3A的化合物溶解于11 ml N,N-二甲基乙酰胺中。将该溶液借助于真空除去空气氧，并用氩饱和。在氩下，将21 mg (0.033 mmol) (N-[(1S,2S)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰氨基)(对-伞花烃)氯化钌(II) [CAS登记号192139-90-5]加入该溶液中。然后加入0.63 ml (16.6 mmol)甲酸和0.27 ml (1.91 mmol)三乙胺的混合物，并隔绝空气在室温下搅拌48 h。为进行后处理，将所述混合物加入10 ml 0.1 N盐酸中，并用每次20 ml的乙酸乙酯萃取2次。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化粗产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯3:1，然后1:1)。得到830 mg (理论值的81%)目标化合物。

根据方法14通过色谱法测得对映体过量(ee)为96%：S对映异构体R_t = 5.73 min，R对映异构体R_t = 6.82 min。

实施例6A

{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲酯(外消旋物)

将3.04 g (9.9 mmol)得自实施例4A的化合物溶解于100 ml乙腈中，并加入1.07 g (9.9 mmol)氯乙酸甲酯、2.73 g (19.8 mmol)碳酸钾和小药刀尖的碘化钾。将所述反应混合物在回流下加热1 h，然后冷却至室温，并过滤。将滤液在旋转蒸发器上除去挥发性组分，并在高真空下干燥残余物。得到3.70 g标题化合物(理论值的89%)，纯度为约90%。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.10 min；m/z = 380 (M+H)⁺

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ= 3.70 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.16-4.35 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)。

通过制备型HPLC，将得自实施例6A的外消旋化合物在手性相上分离成对映异构体[样品准备：将3.6 g外消旋物溶解在54 ml乙酸乙酯/异己烷(1:1 v/v)中，分成3份通过柱分离；柱: 基于选择剂聚(N-异丁烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)的手性硅胶相，430 mm x 40 mm；洗脱液：阶梯型梯度异己烷/乙酸乙酯1:1→乙酸乙酯→异己烷/乙酸乙酯1:1；流速：50 ml/ min；温度：24℃；紫外检测：260 nm]。以这样的方式得到1.6 g首先洗脱的对映异构体1 (实施例7A)和1.6 g较晚洗脱的对映异构体2 (实施例8A)：

实施例7A

{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲酯(对映异构体1)

由实施例6A的外消旋物首先洗脱的对映异构体。

R_t = 3.21 min [柱：基于选择剂聚(N-异丁烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)的手性硅胶相，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/乙酸乙酯1:1；流速：1 ml/min；紫外检测：260 nm]。

实施例8A

{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲酯(对映异构体2)

由实施例6A的外消旋物后洗脱的对映异构体。

R_t = 4.48 min [柱：基于选择剂聚(N-异丁烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺)的手性硅胶相，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/乙酸乙酯1:1；流速：1 ml/min；紫外检测：260 nm]。

实施例9A

{3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙酸甲酯

在室温下，将5.0 g (13.12 mmol)得自实施例8A的化合物与1.93 g (15.8 mmol) 4-N,N-二甲氨基吡啶一起放入70 ml吡啶中，分次加入5.54 ml (32.92 mmol)三氟甲烷磺酸酐，并搅拌18 h。为了进行后处理，加入5 ml 1 N盐酸，并在旋转蒸发器上除去吡啶。将残余物溶解于50 ml乙酸乙酯中，并用25 ml水洗涤。将水相用每次25 ml的乙酸乙酯回萃2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化粗产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1，然后4:1)。得到3.50 g (理论值的73%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.14 min；m/z = 362 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 7.68 (s, 4H), 7.18 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。

实施例10A

[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸甲酯

将1.3 g (3.59 mmol)得自实施例9A的化合物和150 mg碳载铂(5%)溶解于150 ml甲醇中，并在常压下氢化18 h。为了进行后处理，通过硅藻土滤出催化剂，并在旋转蒸发器上浓缩滤液。在高真空下干燥残余物之后，得到1.26 g (理论值的89%)标题化合物，纯度为92%。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.00 min；m/z = 364 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 2.55-2.68 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.61-7.72 (m, 4H)。

实施例11A

2-[(4-氯苯基)羰基]-N-(丙-2-烯-1-基)肼羧酰胺

在50℃，将5.00 g (29.3 mmol) 4-氯苯甲酰肼悬浮于150 ml干燥的THF中。然后滴加溶解于110 ml干燥的THF中的2.63 ml (29.9 mmol)异氰酸烯丙酯。最初，所有原料溶解，然后析出细微的沉淀物。将所述混合物在50℃搅拌2 h。冷却至室温以后，加入乙醚。抽滤无色固体，用乙醚洗涤，并在高真空下干燥。得到7.42 g (理论值的100%)目标化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 1.51 min；MS [ESIpos]: m/z = 254 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.60-3.70 (m, 2H), 5.01 (dd, 1H), 5.14 (dd, 1H), 5.72-5.86 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.85-7.95 (m, 3H), 10.21 (s, 1H)。

实施例12A

5-(4-氯苯基)-4-(丙-2-烯-1-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将26.8 g (106 mmol)得自实施例11A的2-[(4-氯苯基)羰基]-N-(丙-2-烯-1-基)肼羧酰胺悬浮于210 ml 3 M氢氧化钠水溶液中，并在回流下加热20 h。冷却后，使用半浓缩的盐酸，将pH调至10。抽滤沉淀的无色固体，用水洗涤至中性，然后在甲醇中搅拌。通过过滤，除去所述混合物中的不溶性的组分，在旋转蒸发器上在减压下蒸发浓缩滤液，并在高真空下干燥残余物。这样得到21.5 g (理论值的86.4%)标题化合物，为无色固体。

LC/MS [方法5]: R_t = 1.79 min；MS [ESIpos]: m/z = 236 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 4.30-4.35 (m, 2H), 4.91 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 5.76-5.90 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 12.05 (s, 1H)。

实施例13A

5-(4-氯苯基)-2-(丙-2-炔-1-基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将300 mg (0.98 mmol)得自实施例4A的化合物溶解于10 ml乙腈中，并加入122 mg (1.02 mmol) 3-溴-1-丙炔和270 mg (1.95 mmol)碳酸钾。将所述混合物回流加热1 h。为了进行后处理，将所述反应混合物冷却至室温，并加入约10 ml水。用每次15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到166 mg (理论值的49%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 0.97 min；m/z = 346 (M+H)⁺

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ= 2.38 (t, 1H), 3.94-4.09 (m, 1H), 4.43-4.54 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.73-4.78 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.57 (d, 2H)。

实施例14A

5-(4-氯苯基)-2-(丙-2-炔-1-基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将1110 mg (3.61 mmol)得自实施例5A的化合物溶解于30 ml乙腈中，并加入451 mg (3.79 mmol) 3-溴-1-丙炔和2.35 g (7.22 mmol)碳酸铯。将所述混合物在回流下加热1 h。为了进行后处理，将所述反应混合物冷却至室温，并加入约30 ml水。用每次30 ml的乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化粗产物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1，然后3:1)。得到203 mg (理论值的16%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.11 min；m/z = 346 (M+H)⁺

实施例15A

3-{[3-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}苯甲酸甲酯

将200 mg (0.75 mmol) [3-(4-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸甲酯[根据WO 2007/134862实施例222A制备]悬浮于7.5 ml丙酮中，加入365 mg (1.12 mmol)碳酸铯和223 mg (0.97 mmol) 3-溴甲基苯甲酸甲酯，并将所述混合物加热1 h至沸腾。冷却后，通过Extrelut过滤所述混合物，并用丙酮冲洗。在真空中浓缩滤液，并通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯4:1→1:1)纯化残余物。得到目标化合物，为无色泡沫(165 mg，理论值的53%)。

MS [DCI]: m/z = 433 (M+NH₄)⁺, 416 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.71 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.55 (s, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.82 (d, 1H)。

实施例16A

3-{[3-(4-氯苯基)-1-(2-肼基-2-氧代乙基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}苯甲酸甲酯

将172 mg (0.41 mmol)得自实施例15A的化合物悬浮于1 ml乙醇中，并加入40μl (0.83 mmol)水合肼。将所述混合物在回流下加热4 h，然后在室温静置18 h。在旋转蒸发器上在减压下浓缩反应物，并在高真空下干燥残余物。这样得到161 mg (理论值的94%)目标化合物，为无色固体。

MS [DCI]: m/z = 433 (M+NH₄)⁺, 416 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.82 (s, 3H), 4.31 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.42-7.57 (m, 5H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 9.30 (t, 1H)。

以类似的方式得到下述化合物:

实施例21A

2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰肼

将50 mg (0.17 mmol) [3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]醋酸[根据WO 2007/134862实施例88A制备]溶解于0.4 ml甲醇中，并用0.6 ml甲苯稀释，然后滴加128μl (0.26 mmol)三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(2 M在己烷中)，直到保持浅黄色。将所述反应物料搅拌1 h，然后浓缩至干燥。将残余物溶解于1 ml乙醇中，加入43 mg (0.85 mmol)水合肼，并在回流下搅拌2.5 h。冷却后，在真空中浓缩溶液，并在高真空下干燥残余物。这样得到54 mg (理论值的96%)标题化合物，纯度为93%，为无色固体。

LC/MS [方法5]: R_t = 1.65 min；MS [ESIpos]: m/z = 308 (M+H)⁺。

以类似的方式，得到下述2种化合物：

实施例24A

[3-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙腈

在100℃的油浴温度下，将250 mg (0.81 mmol) 5-(5-氯-2-噻吩基)-4-(2-氟苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮[根据WO 2007/134862实施例154A制备]、67μl (0.97 mmol)溴乙腈和223 mg (1.61 mmol)碳酸钾的混合物在8 ml干燥的DMF中搅拌1 h。冷却后，通过硅藻土过滤所述混合物，在减压下浓缩滤液，并在MTBE和水之间分配残余物。依次用10 ml水和10 ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯4:1)。得到258 mg (理论值的92%)目标化合物，为微黄色固体。

MS [DCI]: m/z = 366 (M+NH₄)⁺, 349 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 4.81 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 1H)。

实施例25A

(1Z)-2-[3-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N'-羟基乙脒

将250 mg (0.66 mmol)得自实施例24A的化合物和92 mg (1.32 mmol)盐酸羟胺悬浮于3.3 ml乙醇中，并加热至沸腾。将193μl (1.39 mmol)三乙胺加入该热溶液中，并在回流下继续加热1 h。在反应物料冷却时，结晶析出无色固体；吸滤该固体，并用少量乙醇洗涤。这样得到174 mg (理论值的69%)目标化合物，为无色固体。在旋转蒸发器上在减压下蒸发浓缩母液，并在水和乙酸乙酯之间分配残余物。依次用10 ml水和10 ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。这样得到另外69 mg (理论值的24%)目标化合物，纯度为87%，为微黄色固体。

MS [ESIpos]: m/z = 382 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 4.36 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 4H), 7.30-7.41 (m, 1H), 9.27 (s, 1H)。

实施例26A

1-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酮-氯化氢

在氩下和在冰冷却下，将1.13 g (11.8 mmol)二甲酰基酰胺钠盐分批加入2.67 g (11.2 mmol) 1-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-酮在11 ml DMF中的溶液中。将所述混合物在冰浴中搅拌1 h，然后在室温过夜。然后用25 ml乙酸乙酯稀释所述混合物，并依次用各15 ml的0.5 N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤1次。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。在短硅胶柱上预纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙醇95:5)深色油状残余物。如此得到2.0 g深褐色固体。将其溶解于25 ml 7 N的氯化氢在异丙醇中的溶液中，并搅拌过夜。在旋转蒸发器上在减压下除去溶剂，将残余物溶解于约15 ml甲醇中。将100 ml乙醚搅拌进该溶液中，并通过过滤分离沉淀的固体。用约10 ml二异丙醚洗涤滤饼，并在高真空下干燥。如此得到0.79 g (理论值的28%)目标化合物，为褐色固体。

LC/MS [方法8]: R_t = 2.30 min；MS [ESIpos]: m/z = 218 (M-HCl)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 4.00-4.11 (m, 4H), 7.49-7.70 (m, 4H), 8.17 (br. d, 1H)。

实施例27A

2-[3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-{2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺

将391 mg (2.90 mmol) HOBt和513 mg (2.67 mmol) EDC加入654 mg (2.23 mmol) [3-(4-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]醋酸[根据WO 2007/134862实施例88A制备]和650 mg (2.56 mmol)得自实施例26A的化合物在4.4 ml干燥的DMF中的溶液中。然后加入465μl (2.67 mmol) N,N-二异丙基乙胺，并将所述反应物料搅拌过夜。为了进行后处理，用20 ml乙酸乙酯稀释，并用每次15 ml水萃取2次。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。从乙腈中重结晶剩余的残余物。得到610 mg (理论值的56%)目标化合物，为非常精细的无色晶体。浓缩的母液的二次结晶，产生另外84 mg (理论值的8%)微黄色晶体形式的目标化合物。

MS [ESIpos]: m/z = 493 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.73-0.83 (m, 2H), 0.97-1.09 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.91-7.02 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (d, 2H)。

实施例28A

2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将300 mg (0.98 mmol)得自实施例4A的化合物和953 mg (2.93 mmol)碳酸铯溶解于4 ml DMF中，并加入261 mg (1.10 mmol) 3-溴-5-(氯代甲基)吡啶-氯化氢。先将所述混合物在40℃搅拌20 h，然后在70℃搅拌24 h。为了使反应完全，然后加入另外130 mg (0.55 mmol) 3-溴-5-(氯代甲基)吡啶-氯化氢和450 mg (1.38 mmol)碳酸铯，并将所述反应物料在70℃搅拌另外20 h。冷却至室温以后，将10 ml水加入该混合物中，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC [方法19]，纯化粗产物。得到263 mg (理论值的56%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.07 min；MS [ESIpos]: m/z = 477和479 (M+H)⁺。

实施例29A

2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将171 mg (0.56 mmol)得自实施例5A的化合物和543 mg (1.67 mmol)碳酸铯溶解于11 ml乙腈中，并加入135 mg (0.56 mmol) 3-溴-5-(氯代甲基)吡啶-氯化氢。将所述混合物在65℃搅拌5 h。冷却至室温以后，将10 ml水加入所述混合物，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC [方法19]，纯化粗产物。得到102 mg (理论值的38%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.05 min；MS [ESIpos]: m/z = 477和479 (M+H)⁺。

实施例30A

5-(4-氯苯基)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将119 mg (0.39 mmol)得自实施例5A的化合物和107 mg (0.77 mmol)碳酸钾溶解于5 ml乙腈中，并加入65 mg (0.39 mmol) 2-氯-5-(氯代甲基)噻吩。将所述混合物在回流下搅拌2 h。冷却至室温以后，将10 ml水加入该混合物中，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用10 ml饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1→8:1→5:1→1:1)，纯化粗产物。得到114 mg (理论值的65%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.20 min；MS [ESIpos]: m/z = 438和440 (M+H)⁺。

实施例31A

5-(4-氯苯基)-2-[(2-氯-1,3-噻唑-5-基)甲基]-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将500 mg (1.63 mmol)得自实施例5A的化合物和449 mg (3.25 mmol)碳酸钾溶解于4 ml乙腈中，并加入287 mg (1.71 mmol) 2-氯-5-(氯代甲基)-1,3-噻唑。将所述混合物在80℃搅拌1.5 h。冷却至室温以后，将10 ml水加入该混合物中，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用10 ml饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯7:1，然后1:1)，纯化粗产物。得到619 mg (理论值的87%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.24 min；MS [ESIpos]: m/z = 439和441 (M+H)⁺。

实施例32A

1-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯

将258 mg (1.84 mmol) 1H-咪唑-4-甲酸乙酯与486 mg (2.03 mmol) 2,6-二氯苄基溴一起溶解于7 ml DMF中，并加入720 mg (2.21 mmol)碳酸铯。将所述混合物在80℃搅拌16 h。冷却至室温以后，将10 ml水加入该混合物中，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到220 mg (理论值的40%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.03 min；MS [ESIpos]: m/z = 299和301 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 1.37 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.68 (d, 2H)。

另外的级分中得到110 mg (理论值的20%)位置异构体1-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：

LC/MS [方法3]: R_t = 1.12 min；MS [ESIpos]: m/z = 299和301 (M+H)⁺。

实施例33A

1-(2,6-二氯苄基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯

将1000 mg (5.4 mmol) 4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯与1426 mg (5.94 mmol) 2,6-二氯苄基溴一起溶解于37 ml DMF中，并加入2112 mg (6.48 mmol)碳酸铯。将所述混合物在75℃搅拌4 h。冷却至室温以后，将所述混合物加入100 ml冰水中。滤出沉淀的产物，并用水洗涤。在高真空下干燥浅褐色固体。得到1500 mg (理论值的81%)目标化合物。

LC/MS [方法1]: R_t = 2.05 min；MS [ESIpos]: m/z = 344和346 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 1.35 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 5.96 (s, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.96 (s, 1H)。

实施例34A

1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯

将200 mg (1.59 mmol) 1H-咪唑-4-甲酸甲酯、496 mg (3.17 mmol) 2-氯苯基硼酸、100 mg 3?分子筛和432 mg (2.28 mmol)乙酸铜(II)预先放入2 ml二氯甲烷中，并加入256μl (3.17 mmol)吡啶。将所述混合物在室温搅拌20 h。为了进行后处理，通过少量硅藻土过滤所述混合物，用约15 ml乙酸乙酯冲洗滤渣，并用5 ml水洗涤合并的滤液。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯3:1→1:1→1:3)，纯化粗产物。得到55 mg (理论值的13%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 0.90 min；MS [ESIpos]: m/z = 237 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.79 (s, 3H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (d, 1H)。

实施例35A

1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

将400 mg (2.85 mmol) 1H-吡唑-4-甲酸乙酯、893 mg (5.71 mmol) 2-氯苯基硼酸、100 mg 3?分子筛和778 mg (4.28 mmol)乙酸铜(II)预先放入2 ml二氯甲烷中，并加入461μl (5.71 mmol)吡啶。将所述混合物在室温搅拌20 h。为了进行后处理，通过少量硅藻土过滤所述混合物，用约10 ml二氯甲烷冲洗滤渣，并在真空中浓缩合并的滤液。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1，然后5:1)，纯化粗产物。得到71 mg (理论值的10%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.15 min；MS [ESIpos]: m/z = 251 (M+H)⁺。

实施例36A

[1-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑-5-基]甲醇

将220 mg (0.74 mmol)得自实施例32A的化合物溶解于3 ml THF中，并在0℃滴加0.74 ml (0.74 mmol)氢化铝锂在THF中的1 M溶液。将所述混合物在室温搅拌1 h。为了进行后处理，在冰冷却下加入5 ml饱和酒石酸钾钠溶液，用10 ml乙酸乙酯稀释所述混合物，并滤出沉淀的固体。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到188 mg (理论值的99%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 0.51 min；MS [ESIpos]: m/z = 257和259 (M+H)⁺。

实施例37A

[1-(2,6-二氯苄基)-4-硝基-1H-咪唑-2-基]甲醇

将1200 mg (3.5 mmol)得自实施例33A的化合物与15 mg (0.35 mmol)氯化锂一起溶解于53 ml 1,2-二甲氧基乙烷中，并在0℃加入198 mg (5.23 mmol)硼氢化钠。将所述混合物在室温搅拌1 h。为了进行后处理，在冰冷却下加入25 ml饱和酒石酸钾钠溶液，并用50 ml乙酸乙酯萃取所述混合物。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液:乙酸乙酯/环己烷1:1)，纯化粗产物。得到800 mg (理论值的76%)目标化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 1.82 min；MS [ESIpos]: m/z = 302和304 (M+H)⁺。

实施例38A

[1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]甲醇

将50 mg (0.21 mmol)得自实施例34A的化合物溶解于1 ml THF中，并在-10℃加入222μl (0.22 mmol)氢化铝锂在THF中的1 N溶液。然后将所述混合物在1小时内加热至室温。为了进行后处理，加入2 ml水和5 ml饱和酒石酸钾钠溶液，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。得到34 mg (理论值的56%)目标化合物，纯度为73%。

LC/MS [方法3]: R_t = 0.34 min；MS [ESIpos]: m/z = 209 (M+H)⁺。

实施例39A

[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇

将80 mg (0.32 mmol)得自实施例35A的化合物溶解于2 ml THF中，并在-10℃加入335μl (0.34 mmol)氢化铝锂在THF中的1 N溶液。然后将所述混合物在1小时内加热至室温。为了进行后处理，加入2 ml水和5 ml饱和酒石酸钾钠溶液，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。得到61 mg (理论值的83%)目标化合物，纯度为91%。

LC/MS [方法3]: R_t = 0.76 min；MS [ESIpos]: m/z = 209 (M+H)⁺。

实施例40A

5-(氯代甲基)-1-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑

将45 mg (0.18 mmol)得自实施例36A的化合物与27 mg (0.26 mmol)三乙胺一起溶解于1 ml甲苯中，并在室温滴加25 mg (0.21 mmol)亚硫酰氯。将所述混合物在室温搅拌1 h。在真空中，除去所述反应混合物中的所有挥发性组分。得到48 mg (理论值的99%)目标化合物，其不经任何其它纯化地进一步反应。

实施例41A

2-(氯代甲基)-1-(2,6-二氯苄基)-4-硝基-1H-咪唑

将210 mg (0.70 mmol)得自实施例37A的化合物溶解于10 ml二氯甲烷中，并在0℃加入145μl (1.04 mmol)三乙胺和61μl (0.83 mmol)亚硫酰氯。将所述混合物在室温搅拌24 h。然后加入另外200μl (2.72 mmol)亚硫酰氯，并将所述混合物在回流下搅拌15 min。在真空中，除去所述反应混合物的所有挥发性组分。得到纯度为88%的200 mg (理论值的80%)目标化合物，其不经任何其它纯化地进一步反应。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.16 min；MS [ESIpos]: m/z = 320和322 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 5.03 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 1H)。

实施例42A

4-(溴代甲基)-1-(2-氯苯基)-1H-咪唑

将48 mg (0.16 mmol)得自实施例38A的化合物和63 mg (0.24 mmol)三苯基膦溶解于1.6 ml THF中，并在室温加入80 mg (0.24 mmol)四溴化碳。然后将所述混合物在室温搅拌16 h。为了进行后处理，用20 g硅藻土过滤所述混合物，用乙酸乙酯冲洗滤渣，并在真空中浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5:1，然后1:1)纯化残余物。得到17 mg (理论值的39%)目标化合物，其立即用于进一步反应。

LC/MS [方法4]: R_t = 0.34 min；MS [ESIpos]: m/z = 209 (M-Br+OH+H)⁺。

实施例43A

4-(溴代甲基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑

将61 mg (0.27 mmol)得自实施例39A的化合物和105 mg (0.40 mmol)三苯基膦溶解于1.6 ml THF中，并在室温加入132 mg (0.40 mmol)四溴化碳。然后将所述混合物在室温搅拌16 h。为了进行后处理，用20 g硅藻土过滤所述混合物，用乙酸乙酯冲洗滤渣，并在真空中浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1，然后5:1)纯化残余物。得到30 mg (理论值的42%)目标化合物，其立即用于进一步反应。

LC/MS [方法4]: R_t = 0.67 min；MS [ESIpos]: m/z = 209 (M-Br+OH+H)⁺。

实施例44A

2-(2-氯苯基)-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯

在氩下，将300 mg (1.71 mmol) 2-溴-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯与422 mg (2.56 mmol) 2-氯苯基硼酸一起溶解于7 ml甲苯中，并依次加入67 mg (0.17 mmol) 2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联苯、78 mg (0.085 mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯和725 mg (3.42 mmol)磷酸钾。将所述混合物加热至110℃，并在该温度搅拌20 h。为了进行后处理，将所述反应混合物冷却至室温，并用20 ml乙酸乙酯和20 ml水稀释。相分离以后，还用每次20 ml乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC [方法19]纯化残余物。得到217 mg (理论值的50%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.21 min；MS [ESIpos]: m/z = 252 (M+H)⁺。

实施例45A

2-(2,3-二氯苯基)-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯

与实施例44A中的方法类似地反应300 mg (1.71 mmol) 2-溴-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯。得到174 mg (理论值的31%)目标化合物，纯度为87%。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.19 min；MS [ESIpos]: m/z = 286和288 (M+H)⁺。

实施例46A

5-(2-氯苯基)噻吩-2-甲酸甲酯

在氩下，将310 mg (1.40 mmol) 5-溴噻吩-2-甲酸甲酯与328 mg (2.10 mmol) 2-氯苯基硼酸一起溶解于10 ml二噁烷中，并加入81 mg (0.07 mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将所述混合物加热至110℃，加入1.4 ml (2.80 mmol) 2 M碳酸钠水溶液，并将所述混合物在该温度搅拌20 h。为了进行后处理，将所述反应混合物冷却至室温，并用20 ml乙酸乙酯和20 ml水稀释。相分离以后，还用每次20 ml乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯15:1，然后10:1)纯化残余物。得到289 mg (理论值的61%)目标化合物，纯度为75%。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.58 min；MS [ESIpos]: m/z = 253 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.85 (s, 3H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H)。

实施例47A

5-(2,3-二氯苯基)噻吩-2-甲酸甲酯

与实施例46A中的方法类似地反应300 mg (1.36 mmol) 5-溴噻吩-2-甲酸甲酯。得到273 mg (理论值的58%)目标化合物，纯度为83%。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.30 min；MS [ESIpos]: m/z = 287 (M+H)⁺。

实施例48A

5-(2-氯苯基)噻吩-2-羧酸

将289 mg (1.14 mmol)得自实施例46A的化合物溶解于2 ml THF/甲醇(1:1)中，并加入1.14 ml (2.29 mmol) 2 M氢氧化钠水溶液。将所述反应混合物在80℃搅拌2 h。冷却至室温以后，在旋转蒸发器上除去溶剂，并将残余物溶解于5 ml水中，并用5 ml乙酸乙酯洗涤。用1 N盐酸酸化水相，并用每次5 ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。得到纯度为91%的218 mg (理论值的73%)目标化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.16 min；MS [ESIpos]: m/z = 239 (M+H)⁺。

实施例49A

5-(2,3-二氯苯基)噻吩-2-羧酸

与实施例48A中的方法类似地反应273 mg (0.79 mmol)得自实施例47A的化合物。得到纯度为92%的228 mg (理论值的97%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.07 min；MS [ESIpos]: m/z = 271和273 (M-H)^-。

实施例50A

[2-(2-氯苯基)-1,3-噁唑-5-基]甲醇

与实施例39A中的方法类似地反应217 mg (0.86 mmol)得自实施例44A的化合物。得到纯度为89%的181 mg (理论值的89%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 0.75 min；MS [ESIpos]: m/z = 210 (M+H)⁺。

实施例51A

[2-(2,3-二氯苯基)-1,3-噁唑-5-基]甲醇

与实施例39A中的方法类似地，反应186 mg (0.65 mmol)得自实施例45A的化合物。得到纯度为86%的89 mg (理论值的48%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 0.87 min；MS [ESIpos]: m/z = 244和246 (M+H)⁺。

实施例52A

[5-(2-氯苯基)-2-噻吩基]甲醇

将350 mg (1.47 mmol)得自实施例48A的化合物溶解于5 ml THF中，将所述混合物冷却至0℃，并加入0.20 ml (1.47 mmol)三乙胺和0.21 ml (1.61 mmol)氯甲酸异丁酯。将所述混合物在0℃搅拌1 h。然后通过赛茨熔块（Seitz-Fritte）将悬浮液过滤进冷却至0℃的烧瓶中，并用约2 ml THF冲洗滤渣。然后，在剧烈搅拌下，将得到的滤液加入冷却至0℃的166 mg (4.40 mmol)硼氢化钠在2 ml水中的溶液中。1 h以后，加入5 ml饱和碳酸氢钠溶液，并将所述混合物加热至室温。用15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物。依次用各5 ml饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。经硫酸钠干燥以后，过滤所述混合物，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1，然后5:1)纯化粗产物。得到252 mg (理论值的63%)标题化合物，纯度为83%。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.12 min；MS [ESIpos]: m/z = 206 (M-H₂O+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 4.66 (d, 2H), 5.54 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H)。

实施例53A

[5-(2,3-二氯苯基)-2-噻吩基]甲醇

与实施例52A中的方法类似地，反应268 mg (0.98 mmol)得自实施例49A的化合物。得到纯度为87%的184 mg (理论值的63%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.10 min；MS [ESIpos]: m/z = 241和243 (M-H₂O+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 4.67 (d, 2H), 5.58 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H)。

实施例54A

5-(溴代甲基)-2-(2-氯苯基)-1,3-噁唑

将181 mg (0.77 mmol)得自实施例50A的化合物和242 mg (0.92 mmol)三苯基膦溶解于4 ml THF中，并在室温加入306 mg (0.92 mmol)四溴化碳。然后将所述混合物在室温搅拌16 h。为了进行后处理，用20 g硅藻土过滤所述混合物，用乙酸乙酯冲洗滤渣，并在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC [方法19]纯化残余物。得到112 mg (理论值的42%)纯度为80%的目标化合物，其立即进一步反应。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.09 min；MS [ESIpos]: m/z = 272和274 (M+H)⁺。

实施例55A

5-(溴代甲基)-2-(2,3-二氯苯基)-1,3-噁唑

与实施例54A中的方法类似地，反应89 mg (0.31 mmol)得自实施例51A的化合物。得到纯度为87%的50 mg (理论值的52%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.15 min；MS [ESIpos]: m/z = 308 (M+H)⁺。

实施例56A

2-(溴代甲基)-5-(2-氯苯基)噻吩

将200 mg (0.74 mmol)得自实施例52A的化合物和291 mg (1.11 mmol)三苯基膦溶解于8 ml THF中，并在室温加入367 mg (1.11 mmol)四溴化碳。然后将所述混合物在室温搅拌16 h。为了进行后处理，用20 g硅藻土过滤所述混合物，用乙酸乙酯冲洗滤渣，并在真空中浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1，然后5:1)纯化残余物。得到113 mg被污染的目标产物(32%纯的，理论值的17%)其立即进一步反应。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.37 min；MS [ESIpos]: m/z = 207 (M-HBr)⁺。

实施例57A

2-(溴代甲基)-5-(2,3-二氯苯基)噻吩

与实施例56A中的方法类似地，反应89 mg (0.31 mmol)得自实施例53A的化合物。得到纯度为86%的70 mg (理论值的30%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.08 min；MS [ESIpos]: m/z = 241和243 (M-HBr)⁺。

实施例58A

2-[2-(三氟甲基)苯基]异烟酸甲酯

在氩气氛下，将500 mg (2.31 mmol) 2-溴异烟酸甲酯和694 mg (3.47 mmol) 2-(三氟甲基)苯基硼酸溶解于10 ml甲苯中。然后加入106 mg (0.12 mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、91 mg (0.23 mmol)三叔丁基膦和982 mg (4.63 mmol)磷酸钾，并在氩下将所述混合物加热至110℃持续20 h。为了进行后处理，在室温用15 ml乙酸乙酯和15 ml水稀释所述混合物，分离出有机相，并还用每次15 ml乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯20:1，然后10:1)纯化粗产物。得到498 mg (理论值的59%)目标化合物，纯度为77%。根据方法19，进一步纯化具有更低纯度的第二产物级分。得到另外54 mg (理论值的8%)目标化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.21 min；MS [ESIpos]: m/z = 282 (M+H)⁺。

实施例59A

2-(2-氯苯基)异烟酸甲酯

与实施例58A中的方法类似地，使500 mg (2.31 mmol) 2-溴异烟酸甲酯和597 mg (3.47 mmol) 2-氯苯基硼酸彼此反应。得到323 mg (理论值的56%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.15 min；MS [ESIpos]: m/z = 248 (M+H)⁺。

实施例60A

2-(2,3-二氯苯基)异烟酸甲酯

在氩气氛下，将250 mg (1.16 mmol) 2-溴异烟酸甲酯和331 mg (1.74 mmol) 2,3-二氯苯基硼酸溶解于5 ml甲苯中。然后加入53 mg (0.06 mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、46 mg (0.12 mmol) 2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联苯和491 mg (2.31 mmol)磷酸钾，并在氩下将所述混合物加热至110℃持续20 h。为了进行后处理，在室温用15 ml乙酸乙酯和15 ml水稀释所述混合物，分离出有机相，并还用每次15 ml乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到138 mg (理论值的42%)目标化合物，纯度为87%。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.13 min；MS [ESIpos]: m/z = 282和284 (M+H)⁺。

实施例61A

{2-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基}甲醇

将432 mg (1.54 mmol)得自实施例58A的化合物溶解于10 ml THF中，并在-10℃加入1.08 ml (1.08 mmol)氢化铝锂在THF中的1 M溶液。在完全加入后，将所述混合物在室温搅拌2 h。为了进行后处理，在室温加入4 ml饱和酒石酸钾钠溶液，并用15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物。用10 ml饱和酒石酸钾钠溶液洗涤有机相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。得到497 mg (>100%理论值)目标化合物，其不经任何其它纯化地进一步反应。

LC/MS [方法2]: R_t = 1.40 min；MS [ESIpos]: m/z = 254 (M+H)⁺。

实施例62A

[2-(2-氯苯基)吡啶-4-基]甲醇

与实施例61A中的方法类似地，反应323 mg (1.24 mmol)得自实施例59A的化合物。得到303 mg (>100%理论值)目标化合物，其不经任何其它纯化地进一步反应。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 4.61 (d, 2H), 5.47 (t, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 3H), 8.61 (d, 1H)。

实施例63A

[2-(2,3-二氯苯基)吡啶-4-基]甲醇

与实施例61A中的方法类似地，反应138 mg (0.49 mmol)得自实施例60A的化合物。得到132 mg (理论值的90%)目标化合物，纯度为84%，其不经任何其它纯化地进一步反应。

LC/MS [方法2]: R_t = 0.78 min；MS [ESIpos]: m/z = 254和256 (M+H)⁺。

实施例64A

4-(溴代甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶

将495 mg (1.96 mmol)得自实施例61A的化合物和615 mg (2.35 mmol)三苯基膦溶解于15 ml THF中，并在室温加入778 mg (2.35 mmol)四溴化碳。在完全加入后，将所述混合物在室温搅拌16 h。为了进行后处理，用20 g硅藻土过滤所述混合物，并在真空中浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：首先用环己烷/乙酸乙酯70:30，然后用乙酸乙酯)纯化残余物。得到纯度为90%的149 mg (理论值的22%)目标化合物，其立即进一步反应。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.23 min；MS [ESIpos]: m/z = 318 (M+H)⁺。

实施例65A

4-(溴代甲基)-2-(2-氯苯基)吡啶

与实施例64A中的方法类似地，反应294 mg (1.34 mmol)得自实施例62A的化合物。得到纯度为89%的242 mg (理论值的57%)目标化合物，其立即进一步反应。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.08 min；MS [ESIpos]: m/z = 282和284 (M+H)⁺。

实施例66A

4-(溴代甲基)-2-(2,3-二氯苯基)吡啶

与实施例54A中的方法类似地，反应131 mg (0.52 mmol)得自实施例63A的化合物。得到81 mg (理论值的50%)目标化合物，其立即进一步反应。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.08 min；MS [ESIpos]: m/z = 316, 318和320 (M+H)⁺。

实施例67A

4-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶

在氩气氛下，将250 mg (1.95 mmol) 2-氯-4-甲基嘧啶和583 mg (2.92 mmol) 2-(三氟甲基)苯基硼酸溶解于8 ml甲苯中。然后加入89 mg (0.10 mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、77 mg (0.19 mmol) 2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联苯和826 mg (3.89 mmol)磷酸钾，并在氩下将所述混合物在110℃加热20 h。为了进行后处理，在室温用15 ml乙酸乙酯和15 ml水稀释所述混合物，分离出有机相，并还用每次15 ml乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯9:1，然后4:1)纯化粗产物。得到249 mg (理论值的54%)目标化合物，纯度为87%。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.02 min；MS [ESIpos]: m/z = 239 (M+H)⁺。

实施例68A

2-(2-氯苯基)-4-甲基嘧啶

与实施例67A中的方法类似地，反应250 mg (1.95 mmol) 2-氯-4-甲基嘧啶。得到202 mg (理论值的34%)目标化合物，纯度为66%。

LC/MS [方法3]: R_t = 0.90 min；MS [ESIpos]: m/z = 205 (M+H)⁺。

实施例69A

4-甲基-6-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶

与实施例67A中的方法类似地，反应250 mg (1.95 mmol) 4-氯-6-甲基嘧啶。得到332 mg (理论值的70%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.04 min；MS [ESIpos]: m/z = 239 (M+H)⁺。

实施例70A

4-甲基-6-[2-氯苯基]嘧啶

与实施例67A中的方法类似地，反应250 mg (1.95 mmol) 4-氯-6-甲基嘧啶。得到191 mg (理论值的43%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 0.99 min；MS [ESIpos]: m/z = 205 (M+H)⁺。

实施例71A

4-(2,3-二氯苯基)-6-甲基嘧啶

与实施例67A中的方法类似地，反应250 mg (1.95 mmol) 4-氯-6-甲基嘧啶。得到185 mg (理论值的40%)目标化合物。

LC/MS [方法6]: R_t = 1.93 min；MS [ESIpos]: m/z = 239和241 (M+H)⁺。

实施例72A

2-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噻二唑

与实施例67A中的方法类似地，反应500 mg (1.95 mmol) 2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑。得到331 mg (理论值的36%)目标化合物，纯度为75%。

LC/MS [方法4]: R_t = 0.93 min；MS [ESIpos]: m/z = 245 (M+H)⁺。

实施例73A

2-(2-氯苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑

与实施例44A中的方法类似地，反应315 mg (1.76 mmol) 2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑。得到155 mg (理论值的36%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 0.92 min；MS [ESIpos]: m/z = 211 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 2.82 (s, 3H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H)。

实施例74A

2-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑

与实施例44A中的方法类似地，反应310 mg (1.73 mmol) 2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑。得到91 mg (理论值的21%)目标化合物。

LC/MS [方法6]: R_t = 2.13 min；MS [ESIpos]: m/z = 245和247 (M+H)⁺。

实施例75A

5-(2-氯苯基)-2-甲基-1,3-噻唑

与实施例67A中的方法类似地，反应756 mg (2.92 mmol) 5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-溴化氢。在该反应中，使用2.49 g (11.68 mmol)磷酸钾作为碱。得到181 mg (理论值的30%)目标化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.21 min；MS [ESIpos]: m/z = 210 (M+H)⁺。

实施例76A

2-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑

与实施例44A中的方法类似地，反应430 mg (1.66 mmol) 5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-溴化氢。在该反应中，使用1.41 g (6.64 mmol)磷酸钾作为碱。得到52 mg (理论值的13%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.08 min；MS [ESIpos]: m/z = 244 (M+H)⁺。

实施例77A

5-(3-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑

与实施例44A中的方法类似地，反应586 mg (2.26 mmol) 5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-溴化氢。在该反应中，使用1.92 g (9.05 mmol)磷酸钾作为碱。得到147 mg (理论值的29%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.27 min；MS [ESIpos]: m/z = 228 (M+H)⁺。

实施例78A

5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-1,3-噻唑

与实施例44A中的方法类似地，反应350 mg (1.35 mmol) 5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-溴化氢。在该反应中，使用1.15 g (5.41 mmol)磷酸钾作为碱。反应时间是2 h。得到89 mg (理论值的25%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.12 min；MS [ESIpos]: m/z = 262 (M+H)⁺。

实施例79A

5-(2-氯苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑

与实施例44A中的方法类似地，反应635 mg (1.94 mmol) 5-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-溴化氢。在该反应中，使用1.15 g (5.41 mmol)磷酸钾作为碱。得到142 mg (理论值的26%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.34 min；MS [ESIpos]: m/z = 278 (M+H)⁺。

实施例80A

4-(溴代甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶

将247 mg (1.04 mmol)得自实施例67A的化合物与185 mg (1.04 mmol) N-溴琥珀酰亚胺和17 mg (0.10 mmol) 2,2'-偶氮二-2-甲基丙腈一起在3 ml四氯化碳中在回流下加热18 h。为了进行后处理，将所述反应混合物冷却至室温，并加入10 ml二氯甲烷。用5 ml水洗涤所述混合物，并用每次5 ml二氯甲烷回萃水相2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。在高真空下短暂地干燥粗产物，并不经其它纯化地进一步反应。得到303 mg含有目标化合物的产物，纯度为20% (相当于理论值的20%)。所述粗产物的主要组分是未反应的原料(实施例67A)。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.02 min；MS [ESIpos]: m/z = 317和319 (M+H)⁺。

实施例81A

4-(溴代甲基)-2-(2-氯苯基)嘧啶

与实施例80A中的方法类似地，反应200 mg (0.98 mmol)得自实施例68A的化合物。得到259 mg (理论值的19%)目标化合物，纯度为约20%。所述粗产物的主要组分是未反应的原料(实施例68A)。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.00 min；MS [ESIpos]: m/z = 283和285 (M+H)⁺。

实施例82A

4-(溴代甲基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶

与实施例80A中的方法类似地，反应332 mg (1.39 mmol)得自实施例69A的化合物。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到37 mg (理论值的8%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.19 min；MS [ESIpos]: m/z = 317和319 (M+H)⁺。

实施例83A

4-(溴代甲基)-6-[2-氯苯基]嘧啶

与实施例80A中的方法类似地，反应191 mg (0.93 mmol)得自实施例70A的化合物。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到27 mg (理论值的10%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.15 min；MS [ESIpos]: m/z = 283和285 (M+H)⁺。

实施例84A

4-(溴代甲基)-6-(2,3-二氯苯基)嘧啶

与实施例80A中的方法类似地，反应185 mg (0.93 mmol)得自实施例71A的化合物。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到23 mg (理论值的9%)目标化合物。

LC/MS [方法6]: R_t = 2.32 min；MS [ESIpos]: m/z = 317, 319和321 (M+H)⁺。

实施例85A

2-(溴代甲基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噻二唑

将172 mg (0.70 mmol)得自实施例72A的化合物与251 mg (1.41 mmol) N-溴琥珀酰亚胺和12 mg (0.07 mmol) 2,2'-偶氮二-2-甲基丙腈一起在5 ml四氯化碳中在回流下加热8 h。为了进行后处理，将所述反应混合物冷却至室温，并加入10 ml二氯甲烷。用5 ml水洗涤所述混合物，并用每次5 ml二氯甲烷回萃水相2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到33 mg (理论值的15%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.05 min；MS [ESIpos]: m/z = 323和325 (M+H)⁺。

实施例86A

2-(溴代甲基)-5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑

与实施例85A中的方法类似地，反应185 mg (0.88 mmol)得自实施例73A的化合物。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到31 mg (理论值的12%)目标化合物。

LC/MS [方法6]: R_t = 2.21 min；MS [ESIpos]: m/z = 289和291 (M+H)⁺。

实施例87A

2-(溴代甲基)-5-(2,3-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑

与实施例85A中的方法类似地，反应91 mg (0.37 mmol)得自实施例74A的化合物。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到38 mg (理论值的32%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.30 min；MS [ESIpos]: m/z = 323, 325和327 (M+H)⁺。

实施例88A

2-(溴代甲基)-5-(2-氯苯基)-1,3-噻唑

将180 mg (0.86 mmol)得自实施例75A的化合物与229 mg (1.29 mmol) N-溴琥珀酰亚胺和14 mg (0.09 mmol) 2,2'-偶氮二-2-甲基丙腈一起在5 ml四氯化碳中在回流下加热8 h。为了进行后处理，将所述反应混合物冷却至室温，并加入10 ml二氯甲烷。用5 ml水洗涤所述混合物，并用每次5 ml二氯甲烷回萃水相2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到66 mg (理论值的27%)目标化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.42 min；MS [ESIpos]: m/z = 288和290 (M+H)⁺。

实施例89A

2-(溴代甲基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑

与实施例88A中的方法类似地，反应110 mg (0.45 mmol)得自实施例76A的化合物。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到40 mg (理论值的27%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.17 min；MS [ESIpos]: m/z = 322和324 (M+H)⁺。

实施例90A

2-(溴代甲基)-5-(3-氯-2-氟苯基)-1,3-噻唑

与实施例88A中的方法类似地，反应142 mg (0.62 mmol)得自实施例77A的化合物。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到70 mg (理论值的37%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.21 min；MS [ESIpos]: m/z = 306和308 (M+H)⁺。

实施例91A

2-(溴代甲基)-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑

与实施例88A中的方法类似地，反应120 mg (0.46 mmol)得自实施例78A的化合物。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到60 mg (理论值的38%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.20 min；MS [ESIpos]: m/z = 340和342 (M+H)⁺。

实施例92A

2-(溴代甲基)-5-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑

与实施例88A中的方法类似地，反应140 mg (0.50 mmol)得自实施例79A的化合物。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到49 mg (理论值的27%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.27 min；MS [ESIpos]: m/z = 356和358 (M+H)⁺。

实施例93A

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-(1H-1,2,4-三唑-5-基磺酰基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将300 mg (1.27 mmol) 5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮[根据WO 2007/134862实施例36A制备]溶解于10 ml THF中，并在-78℃加入143 mg (1.27 mmol)叔丁醇钾。在30 min内，将所述反应混合物加热至室温，并将所述混合物在该温度搅拌另外20 min。然后将所述混合物再次冷却至-78℃，并加入溶解于5 ml THF中的213 mg (1.27 mmol) 1H-1,2,4-三唑-5-磺酰氯。在30 min内，将所述反应混合物加热至室温，并将所述混合物在该温度搅拌另外20 h。为了进行后处理，加入10 ml水。用每次15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到136 mg (理论值的29%)目标化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 1.91 min；m/z = 367 (M+H)⁺。

实施例94A

5-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-2-(1H-1,2,4-三唑-5-基磺酰基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将529 mg (1.68 mmol) 5-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮[根据WO 2007/134862实施例55A制备]溶解于10 ml乙腈中，并依次加入1.09 g (3.35 mmol)碳酸铯和溶解于5 ml乙腈中的281 mg (1.68 mmol) 1H-1,2,4-三唑-5-磺酰氯。将所述反应混合物在室温搅拌90 min。为了进行后处理，加入10 g硅胶，并在真空中除去溶剂。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：首先用乙酸乙酯，然后用二氯甲烷/甲醇90:10→80:20)，纯化吸附在硅胶上的粗产物。得到268 mg (理论值的32%)目标化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.21 min；m/z = 447 (M+H)⁺。

实施例95A

5-(4-氯苯基)-2-({1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}磺酰基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将230 mg (0.38 mmol)得自实施例116的化合物溶解于5 ml乙腈中，并加入溶解于5 ml水中的417 mg (0.76 mmol)硝酸铈(IV)铵。然后将所述混合物在70℃搅拌20 h。为了进行后处理，在真空中浓缩所述混合物，并将残余物溶解于15 ml水中，并用每次15 ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99:1→90:10)纯化粗产物。得到130 mg (理论值的70%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.22 min；m/z = 485 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 5.59 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.12 (s, 1H)。

实施例96A

4-烯丙基-5-(4-氯苯基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将100 mg (0.89 mmol) 4-羟甲基-5-甲基-1H-咪唑, 252 mg (1.07 mmol)得自实施例12A的化合物和370 mg (2.68 mmol)碳酸钾溶解于4.5 ml DMF和4.5 ml水中，并将所述混合物在微波烘箱中在200℃搅拌75 min。冷却至室温以后，为了进行后处理，用10 ml水稀释所述混合物，并用每次15 ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：首先用环己烷/乙酸乙酯1:1，然后用二氯甲烷/甲醇10:1)纯化粗产物。得到153 mg (理论值的52%)目标化合物，纯度为73%。

LC/MS [方法3]: R_t = 0.82 min；MS [ESIpos]: m/z = 330 (M+H)⁺。

实施例97A

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例96A中的化合物类似地，使181 mg (1.62 mmol) 4-羟甲基-5-甲基-1H-咪唑、381 mg (1.62 mmol) 5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮[ 根据WO 2007/134862实施例36A制备]和670 mg (4.85 mmol)碳酸钾彼此反应。得到180 mg (理论值的47%)目标化合物，纯度为76%。

LC/MS [方法1]: R_t = 0.82 min；MS [ESIpos]: m/z = 330 (M+H)⁺。

实施例98A

溴代[2-(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯

将585 mg (3.89 mmol)溴酸钠预先放入2 ml水中，并在室温加入溶解于2.5 ml乙酸乙酯中的300 mg (1.29 mmol) 2-(三氟甲基)苯基乙酸乙酯。然后缓慢地加入403 mg (3.89 mmol)亚硫酸氢钠在3.8 ml水中的溶液。将所述混合物在室温搅拌18 h。然后加入5 ml 10%的连二亚硫酸钠水溶液。用15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物，并用5 ml 10%的连二亚硫酸钠溶液和5 ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相各1次。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯20:1，然后10:1)纯化粗产物。得到186 mg由标题化合物和原料2-(三氟甲基)苯基乙酸乙酯组成的混合物(根据GC/MS [方法20]，比例为16:84 )。根据上述操作，使该混合物与362 mg (2.40 mmol)溴酸钠和250 mg (2.40 mmol)亚硫酸氢钠再反应1次。后处理以后，得到31%标题化合物和69% 2-(三氟甲基)苯基乙酸乙酯的混合物，其不经任何其它纯化地进一步反应。

GC/MS [方法20]: R_t = 4.28 min；MS [ESIpos]: m/z = 237 (M-CO₂C₂H₅)⁺。

实施例99A

2-(2-溴苄基)-5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将1.04 g (4.41 mmol) 5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮[根据WO 2007/134862实施例36A制备]和2.16 g (6.62 mmol)碳酸铯悬浮于35 ml乙腈中，并加入1.32 g (5.30 mmol) 2-溴苄基溴。将所述混合物在回流下搅拌18 h。然后过滤出沉淀的固体，并在真空中浓缩滤液。在约50 ml乙醚中搅拌剩余的固体，然后滤出，并用少量乙醚洗涤。在真空中干燥之后，得到1.05 g (理论值的59%)目标化合物，为白色固体。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.19 min；MS [ESIpos]: m/z = 404和406 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 0.58-0.65 (m, 2H), 0.85-0.93 (m, 2H), 3.20 (tt, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (d, 2H)。

实施例100A

2-(5-溴-2-氟苄基)-5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将300 mg (1.27 mmol) 5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮[ 根据WO 2007/134862实施例36A制备]和622 mg (1.91 mmol)碳酸铯悬浮于5 ml乙腈中，并加入536 mg (1.40 mmol) 4-溴-2-(溴代甲基)-1-氟苯。将所述混合物在回流下搅拌18 h。然后过滤出沉淀的固体，并在真空中浓缩滤液至约1.5 ml的体积。加入0.5 ml 1 N盐酸以后，直接以色谱法[方法19]纯化所述混合物。得到427 mg (理论值的56%)目标化合物，纯度为71%。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.23 min；MS [ESIpos]: m/z = 422和424 (M+H)⁺。

实施例101A

2-(3-溴苄基)-5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将400 mg (1.30 mmol)得自实施例4A的化合物和635 mg (1.95 mmol)碳酸铯悬浮于3 ml乙腈中，并加入357 mg (1.43 mmol) 3-溴苄基溴。将所述混合物在回流下搅拌20 h。然后过滤出沉淀的固体，并在真空中浓缩滤液至约1.5 ml的体积，通过色谱法[方法19]直接纯化。得到507 mg (理论值的82%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.21 min；MS [ESIpos]: m/z = 476和478 (M+H)⁺。

实施例102A

2-(3-溴苄基)-5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与实施例101A的制备类似地，反应80 mg (0.26 mmol)得自实施例5A的化合物。得到95 mg (理论值的76%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.21 min；MS [ESIpos]: m/z = 476和478 (M+H)⁺。

实施例103A

2-(3-溴-5-氟苄基)-5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与实施例101A的制备类似地，反应219 mg (0.71 mmol)得自实施例5A的化合物和191 mg (0.71 mmol) 1-溴-3-(溴代甲基)-5-氟苯。得到181 mg (理论值的51%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.24 min；MS [ESIpos]: m/z = 494和496 (M+H)⁺。

实施例104A

4-溴-2-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯

将450 mg (1.30 mmol)得自实施例4A的化合物和715 mg (2.19 mmol)碳酸铯悬浮于6 ml乙腈中，并加入708 mg (1.61 mmol)甲基4-溴-2-(溴代甲基)苯甲酸酯。将所述混合物在回流下搅拌20 h。过滤出沉淀的固体，并在真空中浓缩滤液至约1.5 ml的体积。加入1 ml 1 N盐酸以后，通过色谱法[方法19]直接地纯化所述混合物。得到545 mg (理论值的64%)目标化合物，纯度为92%。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.24 min；MS [ESIpos]: m/z = 534和536 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.81-3.90 (m, 4H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 5.29-5.40 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.84 (d, 1H)。

实施例105A

4-溴-2-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯

将515 mg (1.67 mmol)得自实施例5A的化合物和818 mg (2.51 mmol)碳酸铯悬浮于10 ml乙腈中，并加入810 mg (1.84 mmol) 4-溴-2-(溴代甲基)苯甲酸甲酯。将所述混合物在回流下搅拌3 h。冷却至室温以后，加入15 ml水，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化残余物。得到455 mg (理论值的51%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.21 min；MS [ESIpos]: m/z = 534和536 (M+H)⁺。

实施例106A

5-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-2-甲酸甲酯

在氩下，将500 mg (2.18 mmol) 2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯与655 mg (3.27 mmol) 2-(三氟甲基)苯基硼酸一起溶解于10 ml甲苯中，并依次加入86 mg (0.22 mmol) 2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联苯、100 mg (0.11 mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯和927 mg (4.37 mmol)磷酸钾。将所述混合物加热至110℃，并在该温度搅拌20 h。为了进行后处理，将所述反应混合物冷却至室温，并用20 ml乙酸乙酯和20 ml水稀释。相分离以后，还用每次20 ml乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：首先用环己烷/乙酸乙酯30:1，然后用20:1)纯化残余物。得到597 mg (理论值的86%)目标化合物。

GC/MS [方法20]: R_t = 5.55 min；MS [EIpos]: m/z = 294 (M)⁺。

实施例107A

2'-氯-5-甲基联苯-2-甲酸甲酯

与实施例107A的制备类似地，反应500 mg (2.18 mmol) 2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯和512 mg (3.27 mmol) 2-氯苯基硼酸。得到275 mg (理论值的48%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.22 min；MS [ESIpos]: m/z = 261 (M+H)⁺。

实施例108A

5-(溴代甲基)-2'-(三氟甲基)联苯-2-甲酸甲酯

将590 mg (2.01 mmol)得自实施例107A的化合物、357 mg (2.01 mmol) N-溴琥珀酰亚胺和33 mg (0.20 mmol) 2,2'-偶氮二-2-甲基丙腈在8 ml四氯化碳中在回流下加热16 h。冷却至室温以后，用10 ml二氯甲烷稀释所述混合物，并用10 ml水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到346 mg (理论值的30%)目标化合物，纯度为64% 其立即进一步反应。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.27 min；MS [DCI]: m/z = 390和392 (M+NH₄)⁺。

实施例109A

5-(溴代甲基)-2'-氯联苯-2-甲酸甲酯

与实施例109A的制备类似地，使270 mg (1.04 mmol)得自实施例108A的化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应。得到232 mg (理论值的66%)目标化合物，其立即进一步反应。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.22 min；MS [DCI]: m/z = 356和358 (M+NH₄)⁺。

实施例110A

2'-氯联苯-3,5-二甲酸二甲酯

在氩下，将500 mg (1.83 mmol) 5-溴异间苯二甲酸二甲酯与429 mg (2.75 mmol) 2-氯苯基硼酸一起溶解于8 ml甲苯中，并依次加入72 mg (0.18 mmol) 2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联苯、84 mg (0.09 mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯和777 mg (3.66 mmol)磷酸钾。将所述混合物加热至110℃，并在该温度搅拌20 h。为了进行后处理，将所述反应混合物冷却至室温，并用20 ml乙酸乙酯稀释。抽滤固体，并用每次10 ml乙酸乙酯洗涤残余物3次。用每次10 ml水洗涤合并的滤液2次。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化残余物。得到305 mg (理论值的55%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.24 min；MS [EIpos]: m/z = 305 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.92 (s, 6H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.60-7.68 (m, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.52 (t, 1H)。

实施例111A

2'-氯-5-(羟甲基)联苯-3-甲酸甲酯

将305 mg (1.00 mmol)得自实施例110A的化合物溶解于6 ml THF中，并在-10℃加入0.5 ml (0.50 mmol)氢化铝锂在THF中的1 M溶液。然后将所述反应混合物在室温搅拌1 h。为了进行后处理，在室温加入3 ml饱和酒石酸钾钠水溶液，并用15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物。用10 ml饱和酒石酸钾钠溶液洗涤有机相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化残余物。得到189 mg (理论值的68%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.03 min；MS [ESIpos]: m/z = 277 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.88 (s, 3H), 4.63 (d, 2H), 5.43 (t, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H)。

实施例112A

5-(溴代甲基)-2'-氯联苯-3-甲酸甲酯

将187 mg (0.68 mmol)得自实施例111A的化合物和266 mg (1.01 mmol)三苯基膦溶解于6 ml THF中，并在室温加入336 mg (1.01 mmol)四溴化碳。然后将所述混合物在室温搅拌16 h。为了进行后处理，用20 g硅藻土过滤所述混合物，用乙酸乙酯洗涤，并在真空中浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯7:3)纯化残余物。得到275 mg (>100%理论值)目标化合物，其立即进一步反应。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.89 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H)。

实施例113A和实施例114A

5-溴-2'-氯联苯-3-甲酸甲酯

和

2,2''-二氯-1,1':3',1''-三联苯-5'-甲酸甲酯

在氩下，将60 mg (0.05 mmol)四(三苯基膦)钯(0)加入在6 ml二噁烷中的300 mg (1.02 mmol) 3,5-二溴苯甲酸甲酯中。将所述混合物加热至110℃，并依次加入1.0 ml (2.00 mmol) 2 M碳酸钠水溶液和溶解于1 ml二噁烷中的239 mg (1.53 mmol) 2-氯苯基硼酸。然后将所述混合物在110℃搅拌1 h。为了进行后处理，将所述反应混合物冷却至室温，并用20 ml乙酸乙酯和20 ml水稀释。相分离以后，还用每次20 ml乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC [方法19]，将残余物分离成多种组分。得到142 mg (理论值的43%) 5-溴-2'-氯联苯-3-甲酸甲酯(实施例113A)和166 mg (理论值的46%) 2,2''-二氯-1,1':3',1''-三联苯-5'-甲酸甲酯(实施例114A)作为反应产物。

实施例113A：

GC/MS [方法20]: R_t = 7.50 min；MS [ESIpos]: m/z = 324和326 (M)⁺。

实施例114A：

GC/MS [方法20]: R_t = 10.26 min；MS [ESIpos]: m/z = 356和358 (M)⁺。

实施例115A

(5-溴-2'-氯联苯-3-基)甲醇

将170 mg (0.52 mmol)得自实施例113A的化合物溶解于6 ml THF中，并在-10℃加入0.37 ml (0.37 mmol)氢化铝锂在THF中的1 M溶液。然后将所述混合物在室温搅拌1 h。为了进行后处理，在室温加入4 ml饱和酒石酸钾钠水溶液，并用15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物。用10 ml饱和酒石酸钾钠溶液洗涤有机相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。得到177 mg (>100%理论值)目标化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.39 min。

GC/MS [方法20]: R_t = 7.67 min；MS [ESIpos]: m/z = 296和298 (M)⁺。

实施例116A

(2,2''-二氯-1,1':3',1''-三联苯-5'-基)甲醇

与实施例115A的制备类似地，反应311 mg (0.87 mmol)得自实施例114A的化合物。得到283 mg (理论值的91%)目标化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.63 min。

MS [DCI]: m/z = 346 (M+NH₄)⁺。

实施例117A

3'-溴-5'-(溴代甲基)-2-氯联苯

将177 mg (0.60 mmol)得自实施例115A的化合物和187 mg (0.71 mmol)三苯基膦溶解于4 ml THF中，并在室温加入237 mg (0.71 mmol)四溴化碳。然后将所述混合物在室温搅拌16 h。为了进行后处理，用20 g硅藻土过滤所述混合物，并在真空中浓缩滤液。通过色谱法[方法19]纯化残余物。得到纯度为79%的129 mg (理论值的60%)目标化合物，其立即进一步反应。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.41 min。

实施例118A

5'-(溴代甲基)-2,2''-二氯-1,1':3',1''-三联苯

与实施例117A的制备类似地，反应280 mg (0.85 mmol)得自实施例116A的化合物。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯10:1)，纯化粗产物。得到300 mg (理论值的76%)目标化合物。

GC/MS [方法20]: R_t = 10.64 min；MS [ESIpos]: m/z = 390, 392和394 (M)⁺

MS [DCI]: m/z = 408, 410和412 (M+NH₄)⁺。

实施例119A

2-[(3-溴苯基)磺酰基]-5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将360 mg (1.17 mmol)得自实施例5A的化合物溶解于10 ml THF中，并在0℃，加入94 mg (2.34 mmol)氢化钠(在矿物油中的60%的分散系)。20 min以后，加入299 mg (1.17 mmol) 3-溴苯磺酰氯，并将所述混合物在0℃搅拌1 h。为了进行后处理，将10 ml水加入该混合物中，并用每次15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯8:1，然后1:1)纯化粗产物。得到181 mg (理论值的27%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.33 min；MS [ESIpos]: m/z = 526和528 (M+H)⁺。

实施例120A

2-[(3-溴苯基)磺酰基]-5-(4-氯苯基)-4-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将500 mg (1.63 mmol)得自实施例5A的化合物溶解于10 ml乙腈中，并加入449 mg (3.25 mmol)碳酸钾和415 mg (1.63 mmol) 3-溴苯磺酰氯。将所述混合物在回流下加热2 h。为了进行后处理，将10 ml水加入该混合物中，并用每次15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯8:1→5:1→1:1)纯化粗产物。得到285 mg (理论值的34%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.31 min；MS [ESIpos]: m/z = 508和510 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 6.72 (dq, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 3H), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.14 (t, 1H)。

实施例121A

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将7 ml甲醛在水中的37%的溶液加入1000 mg (4.24 mmol) 5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮[ 根据WO 2007/134862实施例36A制备]中，并将所述混合物在室温搅拌20 h。抽滤沉淀的固体，并用水洗涤。在高真空下干燥，得到878 mg (理论值的62%)目标化合物。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.71-0.78 (m, 2H), 0.98-1.06 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.69 (d, 2H)。

实施例122A

2-(氯代甲基)-5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将875 mg (3.29 mmol)得自实施例121A的化合物悬浮于3 ml二氯甲烷中，并加入一滴DMF和288μl (3.95 mmol)亚硫酰氯。将所述混合物在室温搅拌3 h。为了进行后处理，加入5 ml饱和碳酸氢钠水溶液。用10 ml叔丁基甲基醚萃取所述混合物1次。用5 ml水洗涤有机相1次，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。在高真空下干燥残余物后，得到803 mg (理论值的86%)目标化合物。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.74-0.80 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.72 (d, 2H)。

工作实施例：

实施例1

5-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-2-({3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

在氩下，将95 mg (0.18 mmol)苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐加入56 mg (0.15 mmol) [3-(5-氯-2-噻吩基)-4-(2-氟苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]醋酸[根据WO 2007/134862实施例154A制备]和32μl (0.18 mmol) N,N-二异丙基乙胺在1.5 ml干燥的DMF中的溶液中。搅拌20 min以后，加入34 mg (0.17 mmol) N'-羟基-2-(三氟甲基)苯甲脒。然后将所述混合物在室温搅拌16 h。为了进行后处理，将10 ml水加入该混合物中，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用各10 ml的水和饱和食盐溶液洗涤合并的有机相，通过Extrelut过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于2 ml DMF中，并在微波烘箱中在250℃下搅拌15 min。冷却后，在旋转蒸发器上在减压下除去溶剂，并在硅胶(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯4:1)上色谱分离粗产物。这样得到60 mg (理论值的72%)目标化合物，为黄色树脂。

LC/MS [方法9]: R_t = 4.25 min；MS [ESIpos]: m/z = 536 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 5.15 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.35 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.01-7.29 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.76-7.89 (m, 2H)。

实施例2

2-{[3-(2-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将50 mg (0.13 mmol)得自实施例7A的化合物溶解于2 ml甲苯中，加入51 mg (0.28 mmol) (1Z)-2-(2-氯苯基)-N'-羟基乙脒和38 mg (0.28 mmol)碳酸钾，并将所述混合物在回流下加热6 h。为了进行后处理，将10 ml水加入该混合物中，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。用10 ml水和10 ml饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相1次，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到40 mg (理论值的59%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.19 min；MS [ESIpos]: m/z = 514 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.97 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.47-4.59 (m, 1H), 4.64 (br. s, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H)。

实施例3

5-(4-氯苯基)-2-{[3-(2-甲基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例2中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例7A的化合物得到45 mg (理论值的69%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.38 min；MS [ESIpos]: m/z = 494 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 2.33 (s, 3H), 3.97 (dd, 1H), 4.01-4.08 (m, 3H), 4.44 (d, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 7.13-7.22 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (d, 2H)。

实施例4

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({3-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例2中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例7A的化合物得到24 mg (理论值的34%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.43 min；MS [ESIpos]: m/z = 548 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.99 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.45-4.57 (m, 2H), 5.23-5.34 (m, 2H), 7.41-7.60 (m, 8H)。

实施例5

5-(4-氯苯基)-2-{[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例2中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例7A的化合物在20 h的反应时间以后，得到47 mg (理论值的74%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.22 min；MS [ESIpos]: m/z = 480 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 2.60 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 5.34-5.44 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.94 (d, 1H)。

实施例6

5-(4-氯苯基)-2-{[3-(2-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例2中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例7A的化合物在20 h的反应时间以后，得到52 mg (理论值的79%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.17 min；MS [ESIpos]: m/z = 500和502 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.95-4.15 (m, 2H), 4.51-4.62 (m, 1H), 5.33-5.48 (m, 2H), 7.34-7.56 (m, 5H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.89 (d, 1H)。

实施例7

5-(4-氯苯基)-2-{[3-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例2中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例7A的化合物在2 h的反应时间以后，得到46 mg (理论值的70%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.13 min；MS [ESIpos]: m/z = 502 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.99 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 5.36-5.49 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 2H)。

实施例8

5-(4-氯苯基)-2-{[3-(2,3-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例2中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例7A的化合物在2 h的反应时间以后，得到47 mg (理论值的71%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.18 min；MS [ESIpos]: m/z = 502 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 4.03 (dd, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 5.35-5.47 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.34 (q, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.79 (t, 1H)。

实施例9

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例2中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例7A的化合物得到50 mg (理论值的71%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.39 min；MS [ESIpos]: m/z = 534 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 4.01 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 5.36-5.47 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.76-7.87 (m, 2H)。

实施例10

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例2中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例7A的化合物在2 h的反应时间以后，得到44 mg (理论值的62%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.25 min；MS [ESIpos]: m/z = 534 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 4.05 (dd, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 5.35-5.45 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。

实施例11

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例2中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例7A的化合物在2 h的反应时间以后，得到53 mg (理论值的73%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.27 min；MS [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 4.04 (dd, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 5.34-5.44 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.01 (d, 1H)。

实施例12

5-(4-氯苯基)-2-{[3-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例2中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例7A的化合物在20 h的反应时间以后，得到51 mg (理论值的72%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.26 min；MS [ESIpos]: m/z = 534和536 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.86 (dd, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.91 (d, 1H)。

实施例13

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例2中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例7A的化合物在20 h的反应时间以后，得到37 mg (理论值的52%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.25 min；MS [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.87 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.60-7.67 (m, 4H), 7.73-7.80 (m, 3H), 8.09 (dd, 1H)。

实施例14

5-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-2-({5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4-噁二唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

在氩下，将81 mg (0.16 mmol)苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐加入29 mg (0.14 mmol) 3-(三氟甲基)苯乙酸和27μl (0.16 mmol) N,N-二异丙基乙胺在1.3 ml干燥的DMF中的溶液中。在搅拌30 min以后，加入50 mg (0.13 mmol)得自实施例25A的化合物，并将所述混合物在室温搅拌18 h。然后加入2 ml水，并用每次5 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。用各5 ml的水和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，通过Extrelut过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶解于2 ml DMF中，并在微波烘箱中在250℃搅拌15 min。冷却后，在旋转蒸发器上在减压下除去溶剂，并通过色谱法[方法15]纯化粗产物。这样得到25 mg (理论值的34%)目标化合物，为深黄色树脂。

LC/MS [方法9]: R_t = 4.28 min；MS [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 5.12 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.32 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.04-7.19 (m, 3H), 7.22-7.34 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H)。

实施例15

5-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-2-({5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例14中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例25A的化合物得到35 mg (理论值的49%)标题化合物。

MS [ESIpos]: m/z = 536 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 5.16 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.33 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.83-7.92 (m, 1H), 7.96-8.05 (m, 1H)。

实施例16

5-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-2-({5-[2-(三氟甲基)苄基]-1,2,4-噁二唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例14中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.13 mmol)得自实施例25A的化合物得到15 mg (理论值的20%)标题化合物。

MS [CIpos]: m/z = 550 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 4.93 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H)。

实施例17

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将85 mg (0.28 mmol)得自实施例5A的化合物溶解于5 ml乙腈中，并加入180 mg (0.55 mmol)碳酸铯和66 mg (0.29 mmol) 2-(氯代甲基)-5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑。将所述混合物在80℃搅拌1 h。为了进行后处理，将所述混合物冷却至室温，并加入10 ml水。用每次15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到66 mg (理论值的48%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.12 min；MS [ESIpos]: m/z = 500 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 5.41-5.51 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H)。

实施例18

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将30 mg (0.10 mmol)得自实施例5A的化合物溶解于3 ml乙腈中，并加入48 mg (0.15 mmol)碳酸铯和28 mg (0.10 mmol)得自实施例86A的化合物。将所述混合物在70℃搅拌8 h。为了进行后处理，将所述混合物冷却至室温，用5 ml甲醇稀释，并过滤。在真空中浓缩滤液，然后通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到11 mg (理论值的22%)目标化合物。

LC/MS [方法6]: R_t = 2.48 min；MS [ESIpos]: m/z = 516 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 5.56-5.65 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.14 (dd, 1H)。

实施例19

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2,3-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与实施例18的制备类似地，使36 mg (0.12 mmol)得自实施例5A的化合物与38 mg (0.12 mmol)得自实施例87A的化合物反应。得到33 mg (理论值的48%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.25 min；MS [ESIpos]: m/z = 550和552 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.56-5.66 (m, 2H), 6.94 (br. s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H)。

实施例20

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与实施例18的制备类似地，使33 mg (0.11 mmol)得自实施例5A的化合物与35 mg (0.11 mmol)得自实施例85A的化合物反应。得到16 mg (理论值的27%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.33 min；MS [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.56-5.65 (m, 2H), 6.92 (br. s, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.75-7.88 (m, 5H), 7.97-8.01 (m, 1H)。

实施例21

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将100 mg (0.33 mmol)得自实施例21A的化合物溶解于1.6 ml DMF中，加入109 mg (0.49 mmol) 3-三氟甲基苯甲脒-氯化氢，并将所述混合物在微波烘箱中在150℃搅拌45 min。冷却后，在旋转蒸发器上在减压下浓缩反应物料，并通过色谱法[方法19]纯化剩余的残余物。得到70 mg (理论值的47%)目标化合物，为无色固体。

LC/MS [方法7]: R_t = 2.33 min；MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.74-0.84 (m, 2H), 0.99-1.10 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.36 (s, 1H)。

实施例22

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-({5-[2-(三氟甲基)苄基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例21中的化合物的制备类似地，由100 mg (0.33 mmol)得自实施例21A的化合物得到54 mg (理论值的35%)标题化合物。

MS [ESIpos]: m/z = 475 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.70-0.80 (m, 2H), 0.96-1.06 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.61-7.71 (m, 3H), 10.80 (br. s, 1H)。

实施例23

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-({5-[3-(三氟甲基)苄基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例21中的化合物的制备类似地，由75 mg (0.24 mmol)得自实施例21A的化合物得到55 mg (理论值的48%)标题化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.42 min；MS [ESIpos]: m/z = 475 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.70-0.79 (m, 2H), 0.96-1.06 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.38-7.51 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H)。

实施例24

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-{[5-(2,6-二氯苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将58 mg (0.24 mmol) 2-(2,6-二氯苯基)乙脒-氯化氢预先放入1 ml干燥的甲醇中，加入66μl (0.24 mmol) 25%的甲醇钠甲醇溶液，并将所述混合物在室温搅拌1 h。然后加入溶解于0.6 ml甲醇中的50 mg (0.16 mmol)得自实施例21A的化合物。将所述反应物料在室温搅拌过夜。抽滤沉淀的无色固体，用少量甲醇洗涤，并在高真空下干燥。然后将所述固体悬浮于二甲苯中，并在回流下搅拌4 h。冷却后，在真空中蒸发浓缩所述混合物，并通过色谱法[方法19]纯化残余物。得到30 mg (理论值的39%)目标化合物，为无色固体。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.38 min；MS [ESIpos]: m/z = 476 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.70-0.80 (m, 2H), 0.96-1.06 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 11.00 (br. s, 1H)。

实施例25

5-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-2-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将100 mg (0.26 mmol)得自实施例22A的化合物溶解于1.0 ml DMF中，加入88 mg (0.39 mmol) 3-(三氟甲基)苯甲脒-氯化氢，并将所述混合物在微波烘箱中在220℃搅拌30 min。冷却后，在旋转蒸发器上在减压下浓缩反应物料，并通过色谱法[方法19]纯化残余物。得到71 mg (理论值的51%)目标化合物，为无色树脂。

MS [ESIpos]: m/z = 535 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 5.14 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04-7.16 (m, 3H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 12.00 (br. s, 1H)。

实施例26

5-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-2-({5-[2-(三氟甲基)苄基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例25中的化合物的制备类似地，由75 mg (0.20 mmol)得自实施例22A的化合物得到19 mg (理论值的18%)标题化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.62 min；MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 4.32 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.03-7.16 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 10.70 (br. s, 1H)。

实施例27

5-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟苄基)-2-({5-[3-(三氟甲基)苄基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例25中的化合物的制备类似地，由75 mg (0.20 mmol)得自实施例22A的化合物得到29 mg (理论值的27%)标题化合物。

MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 4.15 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 11.10 (br. s, 1H)。

实施例28

3-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-1-({5-[2-(三氟甲基)苄基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}苯甲酸甲酯

将77 mg (0.27 mmol) 2-[2-(三氟甲基)苯基]乙脒-溴化氢溶解于1 ml干燥的甲醇中，加入74μl (0.27 mmol) 25%的甲醇钠甲醇溶液，并搅拌30 min。然后加入75 mg (0.18 mmol)得自实施例16A的化合物，并首先在室温搅拌16 h，然后在回流下搅拌5 h。然后通过色谱法[方法19]直接地纯化所述混合物。得到67 mg (理论值的64%)目标化合物，为无色泡沫。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.59 min；MS [ESIpos]: m/z = 583 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.88 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.29-7.44 (m, 8H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (d, 1H)。

实施例29

3-{[3-(4-氯苯基)-1-{[5-(2,6-二氯苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}苯甲酸甲酯

与在实施例28中的化合物的制备类似地，由80 mg (0.19 mmol)得自实施例16A的化合物产生67 mg (理论值的60%)标题化合物。

MS [ESIpos]: m/z = 583和585 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.90 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.28-7.44 (m, 8H), 7.88-8.00 (m, 2H), 11.20 (br. s, 1H)。

实施例30

5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2-({5-[2-(三氟甲基)苄基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将370 mg (0.97 mmol)得自实施例18A的化合物溶解于5 ml DMF中，加入349 mg (1.46 mmol) 2-[2-(三氟甲基)苯基]乙脒-氯化氢，并将所述混合物在微波烘箱中在200℃搅拌90 min。冷却后，用5 ml甲醇稀释所述反应物，并通过色谱法[方法19]直接纯化。得到170 mg (理论值的32%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.24 min；MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.87-4.00 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.56-4.62 (m, 1H), 5.03-5.21 (m, 2H), 5.70 (br. s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 11.48 (br. s, 1H)。

实施例31

3-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-1-({5-[2-(三氟甲基)苄基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}苯甲酸

将62 mg (0.11 mmol)得自实施例28的化合物悬浮于1 ml乙醇中，并加入213μl (0.21 mmol) 1 M氢氧化钠水溶液。将所述混合物在50℃搅拌4 h。冷却至室温以后，用215μl 1 M盐酸中和所述反应物，在真空中浓缩，并通过色谱法[方法19]纯化残余物。得到37 mg (理论值的61%)目标化合物，为无色泡沫。

MS [ESIpos]: m/z = 569 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 4.04-4.35 (m, 2H), 4.90-5.25 (m, 4H), 7.25-7.38 (m, 1H), 7.38-7.54 (m, 7H), 7.54-7.65 (m, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 13.02 (br. s, 1H), 13.65-13.93 (br. s, 1H)。

实施例32

3-{[3-(4-氯苯基)-1-{[5-(2,6-二氯苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基]甲基}苯甲酸

与在实施例31中的化合物的制备类似地，由60 mg (0.10 mmol)得自实施例29的化合物得到40 mg (理论值的68%)标题化合物。

MS [ESIpos]: m/z = 569 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 4.16-4.44 (m, 2H), 4.85-5.25 (m, 4H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.45-7.58 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 13.03 (br. s, 1H), 13.70 (br. s, 1H)。

实施例33

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-[(5-{2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将42 mg (0.14 mmol)得自实施例21A的化合物溶解于1.2 ml DMF中，加入40 mg (0.15 mmol) 2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙脒-氯化氢和9 mg (0.16 mmol)甲醇钠，并将所述混合物在微波反应器中在180℃搅拌2 h。冷却至室温以后，通过制备型HPLC [方法19]直接地纯化所述混合物。得到2 mg (理论值的3%)目标化合物，为无色泡沫。

LC/MS [方法1]: R_t = 2.06 min；MS [ESIpos]: m/z = 503 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.75-0.79 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 2H), 1.79 (s, 6H), 2.96-3.02 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.38-7.43 (q, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 2H)。

实施例34

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-({5-[1-(2-氟苯基)-1-甲基乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将60 mg (0.20 mmol)得自实施例21A的化合物溶解于1 ml DMF中，并加入63 mg (0.29 mmol) 2-(2-氟苯基)-2-甲基丙脒-氯化氢和17 mg (0.31 mmol)甲醇钠。将所述悬浮液在150℃搅拌8 h。随后，通过在微波反应器中在200℃搅拌45 min，使反应完全。用约1 ml甲醇稀释所述悬浮液，过滤，并通过制备型HPLC [方法19]纯化滤液。得到13 mg (理论值的15%)标题化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.30 min；MS [ESIpos]: m/z = 453 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.75 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 2.99 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.62-7.72 (m, 2H)。

实施例35

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-[(5-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将50 mg (0.16 mmol)得自实施例21A的化合物溶解于1 ml DMF中，加入62 mg (0.24 mmol) 3-[3-(三氟甲基)苯基]丙脒-氯化氢，并将所述混合物在微波烘箱中在180℃搅拌1 h。冷却后，用甲醇稀释所述反应混合物，并通过制备型HPLC [方法19]直接地分离所述溶液。得到11 mg (理论值的14%)标题化合物。

LC/MS [方法1]: R_t = 1.96 min；MS [ESIpos]: m/z = 489 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.71-0.81 (m, 2H), 0.98-1.06 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.68 (d, 2H)。

实施例36

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-{[5-(2-乙氧基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将50 mg (0.16 mmol)得自实施例21A的化合物溶解于1 ml DMF中，加入52 mg (0.24 mmol) 2-(2-乙氧基苯基)乙脒-氯化氢，并将所述混合物在微波烘箱中在200℃搅拌1 h。冷却后，用约1 ml甲醇稀释所述反应物了，并通过制备型HPLC [方法19]直接地分离溶液。得到21 mg (理论值的28%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.14 min；MS [ESIpos]: m/z = 451 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.75-0.79 (m, 2H), 0.97-1.02 (m, 2H), 1.44 (t, 3H), 2.97 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 6.91 (t, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.41 (2d, 2H), 7.67 (d, 2H)。

实施例37

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-{[5-(3-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.16 mmol)得自实施例21A的化合物得到11 mg (理论值的16%)标题化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.16 min；MS [ESIpos]: m/z = 425 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.75-0.79 (m, 2H), 0.99-1.05 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.67 (d, 2H)。

实施例38

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-{[5-(2-甲氧基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

LC/MS [方法3]: R_t = 1.09 min；MS [ESIpos]: m/z = 437 (M+H)⁺。

实施例39

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-{[5-(3-甲基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

LC/MS [方法3]: R_t = 1.13 min；MS [ESIpos]: m/z = 421 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.73-0.79 (m, 2H), 0.97-1.04 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.93-3.01 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.67 (d, 2H)。

实施例40

2-{[5-(2-氯苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，由50 mg (0.16 mmol)得自实施例21A的化合物得到22 mg (理论值的31%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.13 min；MS [ESIpos]: m/z = 441 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.74-0.79 (m, 2H), 0.99-1.04 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.67 (d, 2H)。

实施例41

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-{[5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

LC/MS [方法5]: R_t = 2.07 min；MS [ESIpos]: m/z = 425 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.74-0.79 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.03-7.12 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.67 (d, 2H)。

实施例42

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2,6-二氯苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-4-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，由70 mg (0.18 mmol)得自实施例17A的化合物得到36 mg (理论值的36%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.30 min；MS [ESIpos]: m/z = 557 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.78 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.33-7.39 (m, 6H)。

实施例43

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2,6-二氯苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，由70 mg (0.18 mmol)得自实施例20A的化合物得到21 mg (理论值的21%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.23 min；MS [ESIpos]: m/z = 548 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.86-3.99 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, 2H), 4.56-4.66 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.58 (d, 2H)。

实施例44

5-(4-氯苯基)-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({5-[3-(三氟甲基)苄基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

LC/MS [方法5]: R_t = 2.43 min；MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.86-4.00 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.56-4.66 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.61 (d, 2H)。

实施例45

5-(4-氯苯基)-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-[(5-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，由70 mg (0.18 mmol)得自实施例20A的化合物得到18 mg (理论值的17%)标题化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.49 min；MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 2.91-2.99 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.87-4.01 (m, 2H), 4.59- 4.69 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.63 (d, 2H)。

实施例46

2-{[5-(2-氯苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-5-(4-氯苯基)-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，由70 mg (0.18 mmol)得自实施例20A的化合物得到17 mg (理论值的18%)标题化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.30 min；MS [ESIpos]: m/z = 513 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.83-3.97 (m, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 1H), 5.03 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H)。

实施例47

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2-甲氧基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，由70 mg (0.18 mmol)得自实施例20A的化合物得到16 mg (理论值的17%)标题化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.25 min；MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.86 (s, 3H), 3.83-3.99 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.63-4.71 (m, 1H), 5.01 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.03-11.15 (br. s, 1H)。

实施例48

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，由100 mg (0.26 mmol)得自实施例20A的化合物得到34 mg (理论值的26%)标题化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.24 min；MS [ESIpos]: m/z = 497 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.83-3.98 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.59-4.71 (m, 1H), 5.02 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 6.00 (br. s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 11.87 (br. s, 1H)。

实施例49

2-{[5-(2-氯苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，由138 mg (0.36 mmol)得自实施例19A的化合物得到35 mg (理论值的19%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.20 min；MS [ESIpos]: m/z = 513和515 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.89 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 4.58-4.69 (m, 1H), 5.05 + 5.16 (2d, 2H), 5.90 (br. s, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H), 11.65 (br. s, 1H)。

实施例50

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，由124 mg (0.33 mmol)得自实施例19A的化合物得到37 mg (理论值的23%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.16 min；MS [ESIpos]: m/z = 497 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.89 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.04 + 5.16 (2d, 2H), 5.86 (br. s, 1H), 7.03-7.31 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 11.65 (br. s, 1H)。

实施例51

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2,6-二氯苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，由106 mg (0.28 mmol)得自实施例19A的化合物得到49 mg (理论值的32%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.08 min；MS [ESIpos]: m/z = 547和549 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.88 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.34-4.46 (m, 2H), 4.57-4.67 (m, 1H), 5.03-5.22 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.60 (d, 2H)。

实施例52

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({5-[3-(三氟甲氧基)苄基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，由120 mg (0.32 mmol)得自实施例19A的化合物得到83 mg (理论值的47%)标题化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.39 min；MS [ESIpos]: m/z = 563 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.86-3.96 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.57-4.67 (m, 1H), 5.04-5.24 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (d, 2H)。

实施例53

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({5-[2-(三氟甲基)苄基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例36中的化合物的制备类似地，反应1190 mg (3.13 mmol)得自实施例19A的化合物。为了进行后处理，用25 ml水稀释所述反应混合物，并用每次25 ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到932 mg (理论值的54%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.08 min；MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.83-3.96 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.56-4.68 (m, 1H), 5.00-5.18 (m, 2H), 5.88 (br. s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.33-7.52 (m, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 11.89 (br. s, 1H)。

实施例54

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将1200 mg (3.16 mmol)得自19A的化合物溶解于15 ml DMF中，加入906 mg (4.74 mmol) 2-氯苯甲脒-氯化氢，并将所述混合物在微波烘箱中在220℃搅拌1 h。冷却后，将20 ml 1 N盐酸加入该反应物料，并用每次25 ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯2:1，然后1:1)，进一步纯化。得到395 mg (理论值的80%)标题化合物，纯度为80%。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.02 min；MS [ESIpos]: m/z = 499和501 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25-4.37 (m, 1H), 5.00-5.30 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.40-7.67 (m, 5H), 7.71-7.81 (m, 3H), 14.27 (br. s, 1H)。

实施例55

(3-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-5-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸甲酯

和

(5-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-3-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸甲酯

(位置异构体的混合物)

将350 mg (0.57 mmol)得自实施例30的化合物溶解于9 ml DMF中，并加入27 mg (0.68 mmol)氢化钠(60%的，在石蜡中)。将所述混合物在室温搅拌10 min。然后加入68 mg (0.63 mmol)氯乙酸甲酯，在40℃搅拌30 min。为了进行后处理，将10 ml水加入该混合物中，并用每次15 ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物；这里不能分离位置异构体。得到310 mg (理论值的88%)位置异构的标题化合物的混合物，将其作为这样的混合物进一步反应(参见实施例58和59)。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.52 min；MS [ESIpos]: m/z = 619 (M+H)⁺和R_t = 2.60 min；MS [ESIpos]: m/z = 619 (M+H)⁺。

实施例56和实施例57

[5-(2-氯苯基)-3-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸甲酯(位置异构体1)

和

[3-(2-氯苯基)-5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸甲酯(位置异构体2)

将395 mg (0.79 mmol)得自实施例54的化合物溶解于10 ml DMF中，并加入38 mg (0.95 mmol)氢化钠(60%的，在石蜡中)。将所述混合物在室温搅拌10 min。然后加入94 mg (0.87 mmol)氯乙酸甲酯，并将所述混合物在40℃搅拌30 min。冷却至室温以后，不经任何进一步后处理，通过色谱法[方法19]，直接纯化所述反应混合物完全分离位置异构体。得到71 mg (理论值的16%)位置异构体1 (实施例56)和210 mg (理论值的46%)位置异构体2 (实施例57)。

实施例56：

LC/MS [方法4]: R_t = 1.09 min；MS [ESIpos]: m/z = 571和573 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.69 (s, 3H), 3.94 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.55-4.64 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 5.14-5.33 (m, 2H), 5.36 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 5H), 7.54-7.60 (m, 2H)。

实施例57：

LC/MS [方法4]: R_t = 1.15 min；MS [ESIpos]: m/z = 571和573 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.74 (s, 3H), 3.92 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 5.16-5.39 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.85-7.91 (m, 1H)。

实施例58和实施例59

(3-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-5-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-1-基)醋酸(位置异构体1)

和

(5-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-3-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-1-基)醋酸(位置异构体2)

将310 mg (0.50 mmol)得自实施例55的化合物(作为位置异构体的混合物)溶解于5 ml甲醇中，并加入0.85 ml (0.85 mmol) 1 N氢氧化锂水溶液。将所述混合物在室温搅拌45 min。然后在减压下除去所述混合物中的溶剂，溶解于10 ml水中，并用0.85 ml (0.85 mmol) 1 N盐酸中和。用每次15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法16]纯化粗产物分离位置异构体。得到81 mg (理论值的27%)位置异构体1 (实施例58)和83 mg (理论值的27%)位置异构体2 (实施例59)。

实施例58：

LC/MS [方法2]: R_t = 2.27 min；MS [ESIpos]: m/z = 605 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.81 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.86-4.97 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.69-7.76 (m, 3H), 13.35 (br. s, 1H)。

实施例59：

LC/MS [方法2]: R_t = 2.37 min；MS [ESIpos]: m/z = 605 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.79 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 5.07-5.22 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.67-7.75 (m, 3H), 13.26 (br. s, 1H)。

实施例60

[5-(2-氯苯基)-3-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]醋酸

将65 mg (0.11 mmol)得自实施例56的化合物溶解于5 ml甲醇中，并加入0.26 ml (0.26 mmol) 1 N氢氧化锂水溶液。将所述混合物在室温搅拌30 min。然后在减压下除去所述混合物中的溶剂，溶解于10 ml水中，并用0.85 ml (0.85 mmol) 1 N盐酸中和。用每次15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。得到57 mg (理论值的76%)标题化合物，纯度为84%。

LC/MS [方法4]: R_t = 0.95 min；MS [ESIpos]: m/z = 557和559 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.85 (dd, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 5.03-5.14 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.55-7.68 (m, 4H), 7.76 (d, 2H), 13.30 (br. s, 1H)。

实施例61

[3-(2-氯苯基)-5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]醋酸

与在实施例60中的化合物的制备类似地，反应205 mg (0.36 mmol)得自实施例57的化合物。得到198 mg (理论值的94%)标题化合物，纯度为93%。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.20 min；MS [ESIpos]: m/z = 557和559 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.81 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.24-4.38 (m, 1H), 5.20-5.37 (m, 4H), 6.90 (br. s, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.82-7.87 (m, 1H), 13.38 (br. s, 1H)。

实施例62

2-(3-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-5-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺(外消旋物)

将85 mg (0.14 mmol)得自实施例58的化合物预先放入2.5 ml DMF中，并加入23 mg (0.17 mmol) HOBt和35 mg (0.18 mmol) EDC。在室温搅拌20 min以后，加入0.3 ml (5.65 mmol)氨溶液(在水中的32%的)，并将所述反应物料在室温搅拌16 h。然后在真空中除去所述反应液中的过量的氨，加入约3 ml水，并用每次5 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到58 mg (理论值的69%)目标化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.22 min；MS [ESIpos]: m/z = 604 (M+H)⁺。

通过在手性相上的制备型HPLC [方法17]，将得自实施例62的外消旋物(58 mg)分离成对映异构体。得到27 mg首先洗脱的对映异构体1 (实施例63)和29 mg较晚洗脱的对映异构体2 (实施例64)：

实施例63

2-(3-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-5-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺(对映异构体1)

在实施例62的外消旋物分离中首先洗脱的对映异构体。

手性HPLC [方法18]: R_t = 6.57 min。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.81 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.22-4.33 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 4.85-4.95 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.65-7.76 (m, 4H)。

实施例64

2-(3-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-5-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺(对映异构体2)

在实施例62的外消旋物分离中最后洗脱的对映异构体。

手性HPLC [方法18]: R_t = 7.70 min。

实施例65

2-(5-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-3-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺(外消旋物)

将95 mg (0.16 mmol)得自实施例59的化合物预先放入2.5 ml DMF中，并加入25 mg (0.19 mmol) HOBt和39 mg (0.20 mmol) EDC。在室温搅拌20 min以后，加入0.3 ml (5.65 mmol)氨溶液(在水中的32%的)，并将所述反应物料在室温搅拌16 h。然后在真空中除去所述反应液中的过量的氨，加入约3 ml水，并用每次5 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到58 mg (理论值的61%)目标化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.32 min；MS [ESIpos]: m/z = 604 (M+H)⁺。

通过在手性相上的制备型HPLC [方法12]，将得自实施例65的外消旋物(58 mg)分离成对映异构体。得到28 mg首先洗脱的对映异构体1 (实施例66)和28 mg较晚洗脱的对映异构体2 (实施例67)：

实施例66

2-(5-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-3-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺(对映异构体1)

在实施例65的外消旋物分离中首先洗脱的对映异构体。

手性HPLC [方法13]: R_t = 4.78 min。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.79 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.09-5.19 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.55-7.75 (m, 7H)。

实施例67

2-(5-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-3-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺(对映异构体2)

在实施例65的外消旋物分离中最后洗脱的对映异构体。

手性HPLC [方法13]: R_t = 6.35 min。

实施例68

2-[5-(2-氯苯基)-3-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰胺

将54 mg (0.10 mmol)得自实施例60的化合物预先放入4 ml DMF中，并加入19 mg (0.13 mmol) HOBt和24 mg (0.03 mmol) EDC。在室温搅拌10 min以后，加入0.1 ml (1.93 mmol)氨溶液( 在水中32%的)，并将所述混合物料在室温搅拌16 h。然后在真空中除去所述反应液中的过量的氨，加入约3 ml水，并用每次5 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到27 mg (理论值的46%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.08 min；MS [ESIpos]: m/z = 556和558 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25-4.37 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.24 (br. s, 1H), 7.46-7.67 (m, 7H), 7.76 (d, 2H)。

实施例69

2-[3-(2-氯苯基)-5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰胺

与在实施例68中的化合物的制备类似地，反应100 mg (0.18 mmol)得自实施例61的化合物。得到67 mg (理论值的67%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.14 min；MS [ESIpos]: m/z = 556和558 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.81 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.95 (s, 1H)。

实施例70

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-4-(3,3,3-三氟丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例54中的化合物的制备类似地，反应50 mg (0.14 mmol)得自实施例23A的化合物。得到8 mg (理论值的11%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.06 min；MS [ESIpos]: m/z = 483 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 2.59-2.69 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.56-7.71 (m, 5H), 7.75-7.81 (m, 1H), 14.25 (br. s, 1H)。

实施例71

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2,6-二氯苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-4-(3,3,3-三氟丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例54中的化合物的制备类似地，反应50 mg (0.14 mmol)得自实施例23A的化合物。得到18 mg (理论值的25%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.10 min；MS [ESIpos]: m/z = 531和533 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 2.55-2.69 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.23-4.34 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.60-7.68 (m, 4H), 13.70 (br. s, 1H)。

实施例72

2-{[5-(2-氯苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例54中的化合物的制备类似地，反应48 mg (0.13 mmol)得自实施例23A的化合物。得到22 mg (理论值的33%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.07 min；MS [ESIpos]: m/z = 497和499 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 2.56-2.69 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 5H)。

实施例73

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2-氯苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将85 mg (0.28 mmol)得自实施例5A的化合物和134 mg (0.41 mmol)碳酸铯悬浮于5 ml乙腈中，并加入113 mg (0.28 mmol)得自实施例56A的化合物。将所述混合物在回流下搅拌20 h。为了进行后处理，将所述混合物冷却至室温，在真空中除去乙腈，并将10 ml水加入残余物中。用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到4 mg (理论值的3%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.32 min；MS [ESIpos]: m/z = 514和516 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 5.16-5.26 (m, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 4H), 7.76 (d, 2H)。

实施例74

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2,3-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将67 mg (0.22 mmol)得自实施例5A的化合物和142 mg (0.44 mmol)碳酸铯悬浮于4 ml乙腈中，并加入70 mg (0.28 mmol)得自实施例57A的化合物。将所述混合物在回流下搅拌2 h。为了进行后处理，将所述混合物冷却至室温，在真空中除去乙腈，并将10 ml水加入残余物中。用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到29 mg (理论值的24%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.37 min；MS [ESIpos]: m/z = 548和550 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 5.18-5.27 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 2H)。

实施例75

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2,3-二氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

在氩气氛下，将84 mg (0.19 mmol)得自实施例30A的化合物和45 mg (0.29 mmol) 2,3-二氟苯基硼酸溶解于2 ml甲苯中。然后加入9 mg (0.01 mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、8 mg (0.02 mmol) 2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联苯和81 mg (0.38 mmol)磷酸钾，并在氩下将所述混合物在110℃加热14 h。为了进行后处理，在室温用10 ml乙酸乙酯和10 ml水稀释所述混合物，分离出有机相，并还用每次10 ml乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到25 mg (理论值的24%)目标化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.72 min；MS [ESIpos]: m/z = 516 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.78-4.07 (m, 2H), 4.23-4.39 (m, 1H), 5.10-5.26 (m, 2H), 6.86-6.95 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.17-7.59 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.83-7.90 (m, 1H)。

实施例76

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({2-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

在氩气氛下，将62 mg (0.14 mmol)得自实施例31A的化合物和40 mg (0.21 mmol) 2-(三氟甲基)苯基硼酸溶解于2 ml甲苯中。然后加入6.5 mg (0.007 mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、5.6 mg (0.014 mmol) 2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联苯和60 mg (0.28 mmol)磷酸钾，并在氩下将所述混合物加热至110℃持续48 h。为了进行后处理，在室温用10 ml乙酸乙酯和10 ml水稀释所述混合物，分离出有机相，并还用每次10 ml乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到10 mg (理论值的13%)目标化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.54 min；MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 5.29-5.38 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.71-7.83 (m, 5H), 7.93 (d, 1H), 7.96 (s, 1H)。

实施例77

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将40 mg (0.13 mmol)得自实施例5A的化合物溶解于7 ml乙腈中，并加入66 mg (0.20 mmol)碳酸铯和42 mg (0.13 mmol)得自实施例89A的化合物。将所述混合物在80℃搅拌1 h。为了进行后处理，将所述混合物冷却至室温，用5 ml甲醇稀释，并过滤。在真空中浓缩滤液，然后通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到47 mg (理论值的66%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 2.48 min；MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 5.35-5.45 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.66-7.80 (m, 5H), 7.90 (d, 1H)。

实施例78

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例77中的化合物的制备类似地，使70 mg (0.23 mmol)得自实施例5A的化合物与66 mg (0.23 mmol)得自实施例88A的化合物反应。得到65 mg (理论值的55%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.23 min；MS [ESIpos]: m/z = 515和517 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.92 (br. s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.58-7.72 (m, 4H), 7.78 (d, 2H), 8.06 (s, 1H)。

实施例79

2-{[5-(3-氯-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}-5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例77中的化合物的制备类似地，使70 mg (0.23 mmol)得自实施例5A的化合物与70 mg (0.23 mmol)得自实施例90A的化合物反应。得到90 mg (理论值的72%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.44 min；MS [ESIpos]: m/z = 533和535 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.37-5.43 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 3H), 7.75-7.82 (m, 3H), 8.27 (s, 1H)。

实施例80

5-(4-氯苯基)-2-({5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例77中的化合物的制备类似地，使55 mg (0.18 mmol)得自实施例5A的化合物与61 mg (0.18 mmol)得自实施例91A的化合物反应。得到55 mg (理论值的52%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.26 min；MS [ESIpos]: m/z = 567 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.75-7.84 (m, 3H), 8.17 (t, 1H), 8.33 (s, 1H)。

实施例81

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例77中的化合物的制备类似地，使40 mg (0.13 mmol)得自实施例5A的化合物与46 mg (0.13 mmol)得自实施例92A的化合物反应。得到58 mg (理论值的76%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.32 min；MS [ESIpos]: m/z = 583和585 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 5.44-5.49 (m, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.75-7.80 (m, 2H)。

实施例82

5-(4-氯苯基)-2-{[2-(2-氯苯基)-1,3-噁唑-5-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例77中的化合物的制备类似地，使113 mg (0.37 mmol)得自实施例5A的化合物与100 mg (0.37 mmol)得自实施例54A的化合物反应。得到23 mg (理论值的12%)标题化合物。

LC/MS [方法6]: R_t = 2.44 min；MS [ESIpos]: m/z = 499 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.82 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 5.15-5.25 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H)。

实施例83

5-(4-氯苯基)-2-{[2-(2,3-二氯苯基)-1,3-噁唑-5-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例77中的化合物的制备类似地，49 mg (0.16 mmol)得自实施例5A的化合物与49 mg (0.16 mmol)得自实施例55A的化合物反应。得到35 mg (理论值的40%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.23 min；MS [ESIpos]: m/z = 533和535 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.82 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 5.17-5.26 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H)。

实施例84

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-({5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将52 mg (0.11 mmol)得自实施例27A的化合物和47 mg (0.12 mmol) 4-甲氧基苯基二硫代膦酸酐(Lawesson试剂)溶解于1 ml THF中，并将所述混合物在70℃搅拌16 h。冷却至室温以后，在10 ml叔丁基甲基醚和10 ml水之间分配所述混合物。分离出有机相，用各10 ml的水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC [方法19]纯化残余物。得到50 mg (理论值的97%)标题化合物，为无色固体。

MS [ESIpos]: m/z = 491 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.71-0.81 (m, 2H), 0.97-1.06 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.35-7.55 (m, 6H), 7.69 (d, 2H)。

实施例85

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-({5-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将50 mg (0.10 mmol)得自实施例27A的化合物溶解于1 ml DMF中，并与23 mg (0.30 mmol)乙酸铵混合，并将所述混合物在微波烘箱中在200℃搅拌15 min。冷却后，加入另外30 mg (0.39 mmol)乙酸铵，并将所述混合物在微波烘箱中在200℃搅拌另外30 min。冷却至室温以后，在10 ml乙酸乙酯和10 ml水之间分配所述混合物。分离出有机相，用各10 ml的水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC [方法19]纯化残余物。得到17 mg (理论值的35%)目标化合物，为微黄色树脂。

MS [ESIpos]: m/z = 474 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.65-0.82 (br. m, 2H), 0.97-1.09 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.33-7.58 (m, 6H), 7.68 (d, 2H), 10.19 (s, 1H)。

实施例86

5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2-({5-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将72 mg (0.15 mmol)得自实施例28A的化合物和43 mg (0.23 mmol) 2-(三氟甲基)苯基硼酸溶解于2 ml二噁烷中。使氩流导过该溶液10 min，然后在氩下加入8.7 mg (0.008 mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将所述混合物加热至沸腾，并在氩下加入0.15 ml (0.30 mmol) 2 N碳酸钠水溶液。将所述混合物在回流下搅拌20 h。冷却至室温以后，用10 ml水稀释所述混合物，并用每次15 ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到36 mg (理论值的44%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.18 min；MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 5.09-5.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.65-7.81 (m, 5H), 7.89 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.62 (d, 1H)。

实施例87

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例86中的化合物的制备类似地，使72 mg (0.15 mmol)得自实施例28 A的化合物和59 mg (0.23 mmol) 2-氯苯基硼酸彼此反应。得到49 mg (理论值的64%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.16 min；MS [ESIpos]: m/z = 509和511 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.86 (t, 1H), 8.57-8.62 (m, 2H)。

实施例88

5-(4-氯苯基)-2-{[5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例86中的化合物的制备类似地，使34 mg (0.07 mmol)得自实施例29A的化合物和20 mg (0.10 mmol) 2,3-二氯苯基硼酸彼此反应。得到26 mg (理论值的69%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.21 min；MS [ESIpos]: m/z = 543和545 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 3H), 7.86 (t, 1H), 8.61 (dd, 2H)。

实施例89

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({2-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将145 mg (0.46 mmol)得自实施例64A的化合物溶解于3 ml乙腈中，并加入141 mg (0.46 mmol)得自实施例5A的化合物和224 mg (0.69 mmol)碳酸铯。将所述混合物在60℃搅拌16 h。冷却至室温以后，过滤出固体，并用少量乙腈冲洗。在真空中，将滤液减少至约2 ml的体积，加入0.1 ml 1 N盐酸，并通过色谱法[方法19]直接地纯化产物。得到49 mg (理论值的20%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.15 min；MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 2H), 4.28-4.35 (m, 1H), 5.09-5.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.73-7.79 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 8.63 (d, 1H)。

实施例90

5-(4-氯苯基)-2-{[2-(2-氯苯基)吡啶-4-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例89中的化合物的制备类似地，使261 mg (0.85 mmol)得自实施例5A的化合物和240 mg (0.85 mmol)得自实施例65A的化合物彼此反应。得到249 mg (理论值的54%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.28 min；MS [ESIpos]: m/z = 509和511 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.87 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.26-4.39 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.64 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.68 (d, 1H)。

实施例91

5-(4-氯苯基)-2-{[2-(2,3-二氯苯基)吡啶-4-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将81 mg (0.26 mmol)得自实施例66A的化合物溶解于3 ml乙腈中，并加入79 mg (0.26 mmol)得自实施例5A的化合物和125 mg (0.38 mmol)碳酸铯。将所述混合物在65℃搅拌2 h，并在室温搅拌另外16 h。然后过滤出固体，并用少量乙腈冲洗。在真空中浓缩滤液，并通过色谱法[方法19]直接纯化。得到79 mg (理论值的56%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.21 min；MS [ESIpos]: m/z = 543和545 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H), 5.10-5.21 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.71-7.79 (m, 3H), 8.67 (d, 1H)。

实施例92

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({2-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将303 mg (0.19 mmol)得自实施例80A的化合物(纯度约20%)溶解于2 ml乙腈中，并加入65 mg (0.21 mmol)得自实施例5A的化合物和93 mg (0.29 mmol)碳酸铯。将所述混合物在60℃搅拌2.5 h，并在室温搅拌另外96 h。然后过滤出固体，并用少量乙腈冲洗。在真空中浓缩滤液，并通过色谱法[方法19]直接纯化。得到19 mg目标化合物，对其进行在硅胶上的进一步色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯7:3，然后1:1)。得到8 mg (理论值的7%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.32 min；MS [ESIpos]: m/z = 544 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.86 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 5.13-5.26 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.69-7.83 (m, 5H), 7.88 (d, 1H), 8.93 (d, 1H)。

实施例93

5-(4-氯苯基)-2-{[2-(2-氯苯基)嘧啶-4-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将259 mg (0.18 mmol)得自实施例81A的化合物(纯度约20%)溶解于2 ml乙腈中，并加入62 mg (0.21 mmol)得自实施例5A的化合物和89 mg (0.27 mmol)碳酸铯。将所述混合物在60℃搅拌2.5 h，并在室温搅拌另外96 h。然后过滤出固体，并用少量乙腈冲洗。在真空中浓缩滤液，并通过色谱法[方法19]直接纯化。得到31 mg目标化合物，对其进行在硅胶上的进一步色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯7:3，然后1:1)。得到23 mg (理论值的22%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.13 min；MS [ESIpos]: m/z = 510和512 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.87 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 5.16-5.26 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.71-7.79 (m, 3H), 8.94 (d, 1H)。

实施例94

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({6-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将37 mg (0.12 mmol)得自实施例82A的化合物溶解于2 ml乙腈中，并加入39 mg (0.13 mmol)得自实施例5A的化合物和57 mg (0.18 mmol)碳酸铯。将所述混合物在60℃搅拌2.5 h。冷却至室温以后，过滤出固体，并用少量乙腈冲洗。在真空中浓缩滤液，并通过色谱法[方法19]直接纯化。对得到的产物进行在硅胶上的进一步色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯4:1，然后3:2)。得到28 mg (理论值的41%)目标化合物。

LC/MS [方法6]: R_t = 2.34 min；MS [ESIpos]: m/z = 544 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.86 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.27-4.34 (m, 1H), 5.17-5.29 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.24 (d, 1H)。

实施例95

5-(4-氯苯基)-2-{[6-(2-氯苯基)嘧啶-4-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例94中的化合物的制备类似地，使27 mg (0.10 mmol)得自实施例83A的化合物和32 mg (0.11 mmol)得自实施例5A的化合物彼此反应。得到29 mg (理论值的54%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.15 min；MS [ESIpos]: m/z = 510和512 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 5.19-5.29 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 9.27 (d, 1H)。

实施例96

5-(4-氯苯基)-2-{[6-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例94中的化合物的制备类似地，使23 mg (0.07 mmol)得自实施例84A的化合物和24 mg (0.08 mmol)得自实施例5A的化合物彼此反应。得到29 mg (理论值的66%)目标化合物。

LC/MS [方法6]: R_t = 2.54 min；MS [ESIpos]: m/z = 544和546 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.26-4.38 (m, 1H), 5.18-5.30 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 9.29 (d, 1H)。

实施例97

5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2-({1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将29 mg (0.12 mmol) 3-(三氟甲基)苄基溴预先放入1 ml乙腈中，并加入8 mg (0.12 mmol)叠氮化钠。将所述混合物在室温搅拌1 h。然后加入0.24 mg (0.012 mmol)一水合乙酸铜(II)和50 mg (0.14 mmol)得自实施例13A的化合物。将得到的混合物在室温搅拌11天。然后通过少量硅胶过滤所述反应混合物，用约10 ml乙酸乙酯洗脱产物，并在真空中浓缩滤液。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到52 mg (理论值的65%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.13 min；MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.91-3.99 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.46-4.56 (m, 1H), 5.15 (q, 2H), 5.34 (d, 1H), 5.51-5.61 (m, 2H), 7.41-7.59 (m, 8H), 7.63 (d, 1H)。

实施例98

5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2-({1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例97中的化合物的制备类似地，50 mg (0.14 mmol)得自实施例13A的化合物产生54 mg (理论值的68%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.13 min；MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.91-3.99 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 1H), 5.16 (q, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.42-7.58 (m, 7H), 7.72 (d, 1H)。

实施例99

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将20 mg (0.31 mmol)叠氮化钠预先放入1 ml甲醇中，并加入58 mg (0.31 mmol) 2-(三氟甲基)苯基硼酸和6 mg (0.03 mmol)一水合乙酸铜(II)。将所述混合物在室温搅拌18 h。然后将0.9 ml水、30 mg (0.15 mmol) L-抗坏血酸钠盐和117 mg (0.34 mmol)得自实施例14A的化合物加入所述混合物中。将所述混合物在室温搅拌另外18 h。为了进行后处理，用10 ml水和10 ml乙酸乙酯稀释所述混合物，并在搅拌下加入5 ml 0.1 N氢氧化钠水溶液。相分离以后，用每次10 ml乙酸乙酯萃取水相另外3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5:1，然后1:2)纯化粗产物。得到117 mg (理论值的71%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.26 min；MS [ESIpos]: m/z = 533 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 5.12-5.23 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.68-7.79 (m, 3H), 7.81-7.96 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.51 (s, 1H)。

实施例100

5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2-({1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例99中的化合物的制备类似地，117 mg (0.34 mmol)得自实施例14A的化合物产生138 mg (理论值的84%)标题化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.33 min；MS [ESIpos]: m/z = 533 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 5.13-5.22 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.81-7.90 (m, 2H), 8.24-8.32 (m, 2H), 9.02 (s, 1H)。

实施例101

5-(4-氯苯基)-2-{[1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例99中的化合物的制备类似地，75 mg (0.22 mmol)得自实施例14A的化合物产生56 mg (理论值的55%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.09 min；MS [ESIpos]: m/z = 499和501 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H), 5.13-5.22 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.55-7.70 (m, 5H), 7.74-7.80 (m, 3H), 8.54 (s, 1H)。

实施例102

5-(4-氯苯基)-2-{[1-(2,3-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将124 mg (0.36 mmol)得自实施例14A的化合物溶解于2 ml乙腈中，并加入0.6 mg (0.003 mmol)一水合乙酸铜(II)和56 mg (0.30 mmol) 1-叠氮基-2,3-二氯苯。将所述混合物在50℃搅拌2 h。为了进行后处理，将粗混合物冷却至室温，并通过少量硅胶过滤。用乙酸乙酯洗脱，并在真空中浓缩得到的溶液。然后通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1:1)，纯化粗产物。得到61 mg (理论值的31%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.13 min；MS [ESIpos]: m/z = 533和535 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.13-5.23 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H)。

实施例103

(2-氯苯基)[4-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸甲酯

将361 mg (1.37 mmol)溴代(2-氯苯基)乙酸甲酯预先放入10 ml乙腈中，并加入89 mg (1.37 mmol)叠氮化钠。将所述混合物在室温搅拌1 h。然后加入2.7 mg (0.14 mmol)一水合乙酸铜(II)和569 mg (1.64 mmol)得自实施例14A的化合物。将得到的混合物在50℃搅拌48 h。然后通过少量硅胶过滤所述反应混合物，用约10 ml乙酸乙酯洗脱产物，并在真空中浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯8:1→6:1→4:1→2:1→1:1)纯化粗产物。得到496 mg (理论值的53%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.13 min；MS [ESIpos]: m/z = 571和573 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.76 (s, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.25 (d, 1H)。

实施例104

(2-氯苯基)[4-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]醋酸

将49 mg (0.09 mmol)得自实施例103的化合物溶解于2 ml甲醇中，并加入193μl (0.19 mmol) 1 N氢氧化锂水溶液。将所述混合物在室温搅拌30 min。然后在真空中除去溶剂，将残余物溶解于5 ml水中，并用5 ml乙酸乙酯萃取该溶液1次。抛弃有机相。用0.2 ml 1 N盐酸酸化水相，并用每次5 ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。得到40 mg (理论值的83%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 0.95 min；MS [ESIpos]: m/z = 557和559 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.80 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 5.03-5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.22 (d, 1H)。

实施例105

2-(2-氯苯基)-2-[4-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰胺

将25 mg (0.045 mmol)得自实施例104的化合物预先放入1 ml DMF中，并加入9 mg (0.058 mmol) HOBt和11 mg (0.058 mmol) EDC。在室温搅拌10 min以后，加入0.5 ml (0.90 mmol)氨溶液(35%的在水中)，并将所述反应物料在室温搅拌16 h。然后不经任何进一步后处理，通过色谱法[方法19]直接地纯化所述反应混合物。得到10 mg (理论值的40%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 0.99 min；MS [ESIpos]: m/z = 556和558 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.75-3.85 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.47 (br. s, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.71 (d, 3H), 7.85 (m, 1H), 8.08 (br. s, 1H)。

实施例106

5-(4-氯苯基)-2-({1-[1-(2-氯苯基)-2-羟基乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将48 mg (0.084 mmol)得自实施例103的化合物溶解于2 ml THF中，并在-10℃加入88μl (0.088 mmol)氢化铝锂在THF中的1 M溶液。完全加入以后，将所述混合物在室温搅拌1 h。为了进行后处理，在室温加入2 ml饱和酒石酸钾钠水溶液，并用5 ml乙酸乙酯萃取所述混合物。用5 ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相1次，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到8 mg (理论值的18%)目标化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.20 min；MS [ESIpos]: m/z = 543和545 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.81 (dd, 1H), 3.93-4.04 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 8.34 (s, 1H)。

实施例107

[4-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基][2-(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯

将158 mg (0.15 mmol)得自实施例98A的化合物(纯度约30%)预先放入2 ml乙腈中，并加入9.9 mg (0.15 mmol)叠氮化钠。将所述混合物在室温搅拌1 h。然后加入0.3 mg (0.002 mmol)一水合乙酸铜(II)和63 mg (0.18 mmol)得自实施例14A的化合物。将得到的混合物在50℃搅拌20 h。然后通过少量硅胶过滤所述反应混合物，用约10 ml乙酸乙酯洗脱，并在真空中浓缩滤液。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到9 mg (理论值的8%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.36 min；MS [ESIpos]: m/z = 619 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 1.13 (t, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.17-4.31 (m, 3H), 5.01-5.11 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.59-7.75 (m, 6H), 7.77-7.88 (m, 2H), 8.29 (d, 1H)。

实施例108

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-({4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将60 mg (0.21 mmol)得自实施例122A的化合物溶解于2 ml乙腈中，加入14 mg (0.21 mmol)叠氮化钠，并将所述混合物在室温搅拌1 h。然后加入0.4 mg (0.002 mmol)一水合乙酸铜(II)和43 mg (0.25 mmol) 1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯。将得到的混合物在室温搅拌20 h。为了进行后处理，加入10 ml乙酸乙酯，并用每次5 ml水将所述混合物洗涤2次。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到48 mg (理论值的45%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.15 min；MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 0.57-0.63 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.74-7.84 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 8.42 (s, 1H)。

实施例109

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与在实施例108中的化合物的制备类似地，60 mg (0.21 mmol)得自实施例122A的化合物产生21 mg (理论值的21%)标题化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.19 min；MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 0.59-0.64 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 6.39 (s, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 2H), 8.19-8.26 (m, 2H), 8.91 (s, 1H)。

实施例110

5-(4-氯苯基)-2-{[1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将19 mg (0.06 mmol)得自实施例5A的化合物溶解于5 ml乙腈中，并加入17 mg (0.13 mmol)碳酸钾和17 mg (0.06 mmol)得自实施例42A的化合物。将所述混合物在65℃搅拌2 h，然后在室温搅拌20 h。为了进行后处理，加入5 ml水，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。用5 ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相1次，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到4 mg (理论值的12%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.04 min；MS [ESIpos]: m/z = 498和500 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.89-4.96 (m, 2H), 6.92 (br. s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.87 (s, 1H)。

实施例111

5-(4-氯苯基)-2-{[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将27 mg (0.09 mmol)得自实施例5A的化合物溶解于2 ml乙腈中，并加入58 mg (0.18 mmol)碳酸铯和24 mg (0.09 mmol)得自实施例43A的化合物。将所述混合物在65℃搅拌2 h，然后在室温搅拌20 h。为了进行后处理，加入5 ml水，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。用5 ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相1次，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到25 mg (理论值的56%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.11 min；MS [ESIpos]: m/z = 498和500 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.82 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.92-5.01 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.55-7.70 (m, 4H), 7.73-7.79 (m, 3H), 8.16 (s, 1H)。

实施例112

4-烯丙基-5-(4-氯苯基)-2-{[1-(2,6-二氯苄基)-1H-咪唑-5-基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将41 mg (0.17 mmol)得自实施例12A的化合物溶解于2 ml DMF中，并加入48 mg (0.17 mmol)得自实施例40A的化合物和85 mg (0.26 mmol)碳酸铯。将所述混合物在80℃搅拌16 h。冷却至室温以后，用1 ml甲醇稀释所述反应混合物，并通过色谱法[方法19]直接纯化。得到4 mg (理论值的5%)目标化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.01 min；MS [ESIpos]: m/z = 474和476 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 4.35 (d, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.09 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.29-5.42 (m, 2H), 5.83-5.96 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 4H), 7.50-7.61 (m, 3H)。

实施例113

4-烯丙基-5-(4-氯苯基)-2-{[1-(2,6-二氯苄基)-4-硝基-1H-咪唑-2-基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将110 mg (0.47 mmol)得自实施例12A的化合物溶解于10 ml DMF中，并加入150 mg (0.47 mmol)得自实施例41A的化合物和229 mg (0.70 mmol)碳酸铯。将所述混合物在80℃搅拌16 h。冷却至室温以后，将所述反应混合物加入冰水至约25 ml，并搅拌10 min。这导致沉淀物的形成，抽滤出所述沉淀物，并用水洗涤。在高真空下干燥所述固体。得到120 mg (理论值的44%)目标化合物，纯度为90%。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.35 min；MS [ESIpos]: m/z = 519和521 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 4.31-4.45 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.80-5.92 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.57-7.67 (m, 6H), 7.77 (s, 1H)。

实施例114

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-({1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}磺酰基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将37 mg (0.10 mmol)得自实施例93A的化合物溶解于3 ml二氯甲烷中，并加入21μl (0.13 mmol) N,N-二异丙基乙胺。然后加入溶解于1 ml二氯甲烷中的30 mg (0.13 mmol) 2-(三氟甲基)苄基溴，并将所述混合物在室温搅拌48 h。为了进行后处理，在真空中浓缩所述混合物，并通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到33 mg (理论值的63%)目标化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.57 min；MS [ESIpos]: m/z = 525 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.72-0.78 (m, 2H), 0.97-1.04 (m, 2H), 2.94 (tt, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 3H), 8.11 (s, 1H)。

实施例115

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-{[1-(2,6-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]磺酰基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将37 mg (0.10 mmol)得自实施例93A的化合物溶解于3 ml二氯甲烷中，并加入21μl (0.13 mmol) N,N-二异丙基乙胺。然后加入溶解于1 ml二氯甲烷中的30 mg (0.13 mmol) 2,6-二氯苄基溴，并将所述混合物在室温搅拌20 h。为了进行后处理，在真空中浓缩所述混合物，并通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到39 mg (理论值的74%)目标化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.41 min；MS [ESIpos]: m/z = 525和527 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.73-0.79 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H), 2.95 (tt, 1H), 5.72 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.10 (s, 1H)。

实施例116

5-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-2-({1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}磺酰基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将334 mg (0.75 mmol)得自实施例94A的化合物溶解于5 ml二氯甲烷中，并加入154μl (0.93 mmol) N,N-二异丙基乙胺。然后加入溶解于0.5 ml二氯甲烷中的223 mg (0.93 mmol) 2-(三氟甲基)苄基溴，并将所述混合物在室温搅拌20 h。为了进行后处理，在真空中浓缩所述混合物，并通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到245 mg (理论值的54%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.44 min；MS [ESIpos]: m/z = 605 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.77 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.12 (s, 1H)。

实施例117

5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2-({1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}磺酰基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将50 mg (0.10 mmol)得自实施例95A的化合物与50 mg (0.16 mmol)碳酸铯一起溶解于0.5 ml DMF中，并加入30 mg (0.16 mmol) 3-溴-1,1,1-三氟丙烷-2-醇。然后将所述混合物在75℃搅拌8 h。为了进行后处理，用0.5 ml乙腈稀释所述反应混合物，并通过色谱法[方法19]直接纯化。得到15 mg (理论值的22%)目标化合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 2.61 min；MS [ESIpos]: m/z = 597 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 3.86 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 4.68-4.76 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)。

实施例118

4-烯丙基-5-(4-氯苯基)-2-{[1-(2,6-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

和

4-烯丙基-5-(4-氯苯基)-2-{[1-(2,6-二氯苄基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(位置异构体混合物)

将110 mg (0.33 mmol)得自实施例96A的化合物与88 mg (0.37 mmol) 2,6-二氯苄基溴一起溶解于5 ml DMF中，并加入130 mg (0.40 mmol)碳酸铯。将所述混合物在60℃搅拌6 h。冷却至室温以后，用1 ml甲醇稀释所述反应混合物，并通过色谱法[方法19]直接纯化。得到9 mg (理论值的6%)约1:1比例的位置异构的标题化合物的混合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.08 min；MS [ESIpos]: m/z = 488 / 490 (M+H)⁺和R_t = 1.10 min；MS [ESIpos]: m/z = 488 / 490 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 2.38和2.42 (2s, 3H), 4.30-4.41 (m, 2H), 4.97和5.49 (2s, 2H), 5.05-5.32 (m, 4H), 5.84-5.95 (m, 1H), 6.97和7.13 (2s, 1H), 7.24-7.47 (m, 5H), 7.49-7.58 (m, 2H)。

实施例119

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-({4-甲基-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

和

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-({5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(位置异构体混合物)

将40 mg (0.12 mmol)得自实施例97A的化合物与88 mg (0.37 mmol) 3-(三氟甲基)苄基溴一起溶解于3 ml DMF中，并加入47 mg (0.15 mmol)碳酸铯。将所述混合物在60℃搅拌3 h。为了进行后处理，冷却至室温以后，用5 ml水稀释所述混合物，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于4 ml甲醇中，并通过色谱法[方法19]进行纯化。得到20 mg (理论值的32%)约1:1.8比例的位置异构的标题化合物的混合物。

LC/MS [方法5]: R_t = 1.75 min；MS [ESIpos]: m/z = 488 (M+H)⁺和R_t = 1.89 min；MS [ESIpos]: m/z = 488 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.53-0.59和0.70-0.76 (2m, 2H), 0.91-1.03 (m, 2H), 2.21和2.40 (2s, 3H), 2.80和2.94 (2tt, 1H), 4.82和4.93 (2s, 2H), 5.30和5.43 (2s, 2H), 7.11和7.19 (2d, 1H), 7.31-7.52 (m, 6H), 7.54-7.59和7.66-7.70 (2m, 2H)。

实施例120

5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2-[2-(2-甲基苯氧基)苄基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将100 mg (0.25 mmol)得自实施例99A的化合物、53 mg (0.49 mmol)邻甲酚和91 mg (0.74 mmol) 4-N,N-二甲氨基吡啶溶解于5 ml乙腈中，并加入39 mg (0.62 mmol)铜粉和49 mg (0.62 mmol)氧化铜(II)。将所述混合物在85℃搅拌16 h。为了进行后处理，将所述混合物冷却至室温，并通过硅胶过滤，用少量乙酸乙酯冲洗残余物。在真空中浓缩滤液，然后通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到25 mg (理论值的23%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.33 min；MS [ESIpos]: m/z = 432 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 0.34-0.44 (m, 2H), 0.76-0.85 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.05 (tt, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.59-6.71 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.71 (d, 2H)。

实施例121

2-[(2'-氯-4-氟联苯-3-基)甲基]-5-(4-氯苯基)-4-环丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与实施例122的制备类似地，使89 mg (0.15 mmol)得自实施例100A的化合物与59 mg (0.23 mmol) 2-氯苯基硼酸反应。得到51 mg (理论值的73%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.35 min；MS [ESIpos]: m/z = 454和456 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 0.54-0.61 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.77 (d, 2H)。

实施例122

2-[(2'-氯联苯-3-基)甲基]-5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将72 mg (0.15 mmol)得自实施例101A的化合物和59 mg (0.23 mmol) 2-氯苯基硼酸溶解于2 ml二噁烷中。使氩流导过该溶液10 min，并在氩下加入8.7 mg (0.008 mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将所述混合物加热至沸腾，并在氩下加入0.15 ml (0.30 mmol) 2 N碳酸钠水溶液。然后将所述混合物在回流下搅拌20 h。冷却至室温以后，用10 ml水稀释所述混合物，并用每次15 ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到51 mg (理论值的61%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.30 min；MS [ESIpos]: m/z = 508 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.32-7.50 (m, 7H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.74 (d, 2H)。

实施例123

5-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2-{[2'-(三氟甲基)联苯-3-基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与实施例122的制备类似地，使72 mg (0.15 mmol)得自实施例101A的化合物与43 mg (0.23 mmol) 2-(三氟甲基)苯基硼酸反应。得到49 mg (理论值的58%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.31 min；MS [ESIpos]: m/z = 542 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.99-5.12 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.34-7.47 (m, 3H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.67-7.76 (m, 3H), 7.83 (d, 1H)。

实施例124

5-(4-氯苯基)-2-[(2',3'-二氯联苯-3-基)甲基]-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与实施例122的制备类似地，使94 mg (0.20 mmol)得自实施例102A的化合物与56 mg (0.23 mmol) 2,3-二氯苯基硼酸反应。得到48 mg (理论值的45%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.54 min；MS [ESIpos]: m/z = 542和544 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H)。

实施例125

5-(4-氯苯基)-2-{[5-氟-2'-(三氟甲基)联苯-3-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与实施例122的制备类似地，使59 mg (0.12 mmol)得自实施例103A的化合物与36 mg (0.18 mmol) 2-(三氟甲基)苯基硼酸反应。得到43 mg (理论值的64%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.34 min；MS [ESIpos]: m/z = 560 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 5.03-5.14 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.85 (d, 1H)。

实施例126

2-[(2'-氯-5-氟联苯-3-基)甲基]-5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与实施例122的制备类似地，使59 mg (0.12 mmol)得自实施例103A的化合物与28 mg (0.18 mmol) 2-氯苯基硼酸反应。得到34 mg (理论值的54%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.34 min；MS [ESIpos]: m/z = 526 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 5.04-5.15 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.75 (d, 2H)。

实施例127

2-[(5-溴-2'-氯联苯-3-基)甲基]-5-(4-氯苯基)-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与实施例91的制备类似地，使109 mg (0.36 mmol)得自实施例5A的化合物与128 mg (0.36 mmol)得自实施例117A的化合物反应。得到148 mg (理论值的68%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.40 min；MS [ESIpos]: m/z = 586, 588和590 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 5.03-5.13 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H)。

实施例128

5-(4-氯苯基)-2-[(2,2''-二氯-1,1':3',1''-三联苯-5'-基)甲基]-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

与实施例91的制备类似地，使105 mg (0.34 mmol)得自实施例5A的化合物与135 mg (0.35 mmol)得自实施例118A的化合物反应。得到115 mg (理论值的53%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.47 min；MS [ESIpos]: m/z = 618和620 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 5.08-5.20 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.39-7.52 (m, 9H), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.74 (d, 2H)。

实施例129

2'-氯-3-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}联苯-4-甲酸甲酯

与实施例122的制备类似地，使265 mg (0.50 mmol)得自实施例104A的化合物与194 mg (0.74 mmol) 2-氯苯基硼酸反应。得到54 mg (理论值的19%)纯度为98%的目标化合物和167 mg (理论值的49%)纯度为83%的目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.49 min；MS [ESIpos]: m/z = 566和568 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.84 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.99 (dd, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 5.36-5.47 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.00 (d, 1H)。

实施例130

3-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2'-(三氟甲基)联苯-4-甲酸甲酯

与实施例122的制备类似地，使265 mg (0.50 mmol)得自实施例104A的化合物与149 mg (0.74 mmol) 2-(三氟甲基)苯基硼酸反应。得到113 mg (理论值的38%)纯度为100%的目标化合物和101 mg (理论值的28%)纯度为81%的目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.50 min；MS [ESIpos]: m/z = 600 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (dd, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 5.34-5.47 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.59-7.77 (m, 6H), 7.83 (d, 1H), 7.98 (d, 1H)。

实施例131

2',3'-二氯-3-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)联苯-4-甲酸甲酯

与实施例75的制备类似地，使455 mg (0.85 mmol)得自实施例105A的化合物与244 mg (1.28 mmol) 2,3-二氯苯基硼酸反应。得到347 mg (理论值的57%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.38 min；MS [ESIpos]: m/z = 600和602 (M+H)⁺。

实施例132

2'-氯-3-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}联苯-4-羧酸

将204 mg (0.36 mmol)得自实施例129的化合物溶解于3 ml THF中，并加入0.4 ml 1 N氢氧化锂水溶液。将所述混合物在室温搅拌20 h。为了进行后处理，在减压下除去溶剂，将残余物溶解于约5 ml水中，并加入0.07 ml 6 N盐酸。抽滤沉淀的固体，并干燥。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：首先用环己烷/乙酸乙酯1:3，然后用纯的乙酸乙酯，最后用二氯甲烷/甲醇1:1)，进一步纯化粗产物。得到97 mg (理论值的47%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.20 min；MS [ESIpos]: m/z = 552和554 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.80 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 5.33-5.44 (m, 1H), 5.49-5.58 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28-7.43 (m, 4H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.74-7.83 (m, 1H)。

实施例133

3-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸

将195 mg (0.36 mmol)得自实施例130的化合物溶解于3 ml THF中，并加入0.4 ml 1 N氢氧化锂水溶液。将所述混合物在室温搅拌20 h。为了进行后处理，在减压下除去溶剂，将残余物溶解于约5 ml水中，并加入0.07 ml 6 N盐酸。将所述混合物搅拌15 min，然后抽滤沉淀的固体，并在高真空下干燥。得到146 mg (理论值的73%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.38 min；MS [ESIpos]: m/z = 586 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.78 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 5.25-5.34 (m, 1H), 5.40-5.47 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.66-7.83 (m, 6H)。

实施例134

2',3'-二氯-3-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)联苯-4-羧酸

与实施例132的制备类似地，反应347 mg (0.49 mmol)得自实施例131的化合物(纯度84%)。得到243 mg (理论值的85%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.24 min；MS [ESIpos]: m/z = 586和588 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 5.40-5.51 (m, 2H), 6.88 (br. s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.01 (d, 1H)。

实施例135

2'-氯-3-{[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}联苯-4-甲酰胺

将43 mg (0.08 mmol)得自实施例132的化合物预先放入1 ml DMF中，并加入14 mg (0.10 mmol) HOBt和19 mg (0.10 mmol) EDC。在室温搅拌10 min以后，加入0.41 ml (0.20 mmol)氨溶液(35%的在水中)，并将所述混合物在室温搅拌16 h。然后在真空中，除去所述反应液中的过量的氨，加入约3 ml水，并用每次5 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1:3→1:5)纯化粗产物。得到19 mg (理论值的42%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.14 min；MS [ESIpos]: m/z = 551和553 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 5.22-5.34 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.52-7.66 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 8.04 (s, 1H)。

实施例136

2',3'-二氯-3-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)联苯-4-甲酰胺

将45 mg (0.07 mmol)得自实施例134的化合物预先放入1 ml DMF中，并加入13 mg (0.09 mmol) HOBt和18 mg (0.09 mmol) EDC。在室温搅拌10 min以后，加入80μl (1.44 mmol)氨溶液(35%的在水中)，并将所述混合物在室温搅拌16 h。然后在真空中，除去所述反应液中的过量的氨，加入约3 ml水，并用每次5 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到20 mg (理论值的46%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.36 min；MS [ESIpos]: m/z = 585和587 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.23-4.32 (m, 1H), 5.22-5.33 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.56-7.65 (m, 4H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.06 (s, 1H)。

实施例137

5-(4-氯苯基)-2-{[2',3'-二氯-4-(羟甲基)联苯-3-基]甲基}-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

将230 mg (0.39 mmol)得自实施例134的化合物溶解于5 ml THF中，将所述溶液冷却至0℃，并加入55μl (0.39 mmol)三乙胺以及56μl (0.43 mmol)氯甲酸异丁酯。将所述混合物在0℃搅拌1 h。然后通过赛茨熔块将悬浮液过滤进冷却至0℃的烧瓶中，并用约2 ml THF冲洗残余物。在剧烈搅拌下，将得到的滤液加入冷却至0℃的44 mg (1.18 mmol)硼氢化钠在0.6 ml水中的溶液中。1 h以后，加入5 ml饱和碳酸氢钠水溶液，并将所述混合物加热至室温。用15 ml乙酸乙酯萃取所述混合物。依次用各5 ml的饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。经硫酸钠干燥以后，过滤所述混合物，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到13 mg (理论值的6%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.44 min；MS [ESIneg]: m/z = 572 (M-H)^-

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.82 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.74 (d, 2H), 5.05-5.15 (m, 2H), 5.30 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H)。

实施例138

[2',3'-二氯-3-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)联苯-4-基]甲基-氨基甲酸酯

将65 mg (0.11 mmol)得自实施例137的化合物溶解于3 ml二氯甲烷中，并将所述混合物冷却至0℃。加入14μl (0.16 mmol)氯磺酰异氰酸酯，并将所述混合物在室温搅拌18 h。然后加入1.5 ml水，并将所述混合物在60℃搅拌另外18 h。为了进行后处理，加入3 ml饱和碳酸氢钠水溶液，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取所述混合物2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到30 mg (理论值的43%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.23 min；MS [ESIneg]: m/z = 615和617 (M-H)^-

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.82 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 5.08-5.18 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.66 (br. s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H)。

实施例139

5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-2'-(三氟甲基)联苯-2-甲酸甲酯

将179 mg (0.58 mmol)得自实施例5A的化合物和285 mg (0.88 mmol)碳酸铯悬浮于5 ml乙腈中，并加入340 mg (0.58 mmol)得自实施例108A的化合物。将所述混合物在回流下搅拌4 h。然后过滤出沉淀的固体，并在真空中浓缩滤液至约1.5 ml的体积。加入0.5 ml 1 N盐酸以后，通过色谱法[方法19]直接地纯化所述混合物。得到231 mg (理论值的65%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.26 min；MS [ESIpos]: m/z = 600 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.52 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 5.03-5.18 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.55-7.69 (m, 4H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.97 (d, 1H)。

实施例140

2'-氯-5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)联苯-2-甲酸甲酯

与实施例139的制备类似地，使208 mg (0.68 mmol)得自实施例5A的化合物与230 mg (0.68 mmol)得自实施例109A的化合物反应。得到231 mg (理论值的59%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.26 min；MS [ESIpos]: m/z = 566和568 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.58 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 5.07-5.18 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.36-7.52 (m, 4H), 7.62 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 1H)。

实施例141

5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-2'-(三氟甲基)联苯-2-羧酸

将215 mg (0.36 mmol)得自实施例139的化合物溶解于3 ml THF和3 ml甲醇中，并加入0.36 ml 2 N氢氧化钠水溶液。将所述混合物在80℃搅拌16 h。为了进行后处理，用10 ml水稀释所述混合物，并用每次10 ml乙酸乙酯萃取2次。用1 N盐酸酸化水相，并用10 ml乙酸乙酯重新萃取1次。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。在高真空下干燥残余物。得到222 mg (定量)的目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.29 min；MS [ESIpos]: m/z = 586 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.84 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 5.02-5.16 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.19 (br. s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.69-7.77 (m, 3H), 7.96 (d, 1H), 12.59 (br. s, 1H)。

实施例142

2'-氯-5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)联苯-2-羧酸

与实施例141的制备类似地，使218 mg (0.39 mmol)得自实施例140的化合物与2 N氢氧化钠水溶液反应。得到220 mg (定量)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.26 min；MS [ESIpos]: m/z = 552和554 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 5.05-5.16 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 12.64 (br. s, 1H)。

实施例143

5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-2'-(三氟甲基)联苯-2-甲酰胺

将208 mg (0.36 mmol)得自实施例141的化合物预先放入5 ml DMF中，并加入62 mg (0.46 mmol) HOBt和88 mg (0.46 mmol) EDC。在室温搅拌10 min以后，加入1.0 ml (16 mmol)氨溶液(33%的在水中)，并将所述混合物在室温搅拌16 h。然后在真空中，除去所述反应液中的过量的氨，加入约3 ml水，并用每次5 ml乙酸乙酯萃取所述混合物3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过色谱法[方法19]纯化粗产物。得到85 mg (理论值的39%)目标化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.29 min；MS [ESIpos]: m/z = 585 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.98-5.12 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50-7.65 (m, 6H), 7.67-7.76 (m, 3H)。

实施例144

2'-氯-5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)联苯-2-甲酰胺

与实施例143的制备类似地，使210 mg (0.38 mmol)得自实施例142的化合物与氨溶液反应。得到122 mg (理论值的54%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.06 min；MS [ESIpos]: m/z = 551和553 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.74 (d, 2H)。

实施例145

N-叔丁基-5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)-2'-(三氟甲基)联苯-2-甲酰胺

将30 mg (0.05 mmol)得自实施例141的化合物预先放入0.75 ml DMF中，并加入9 mg (0.074 mmol) HOBt和13 mg (0.07 mmol) EDC。在室温搅拌10 min以后，加入6μl (0.06 mmol) 2-甲基丙烷-2-胺，并将所述混合物在室温搅拌16 h。然后加入50μl 1 N盐酸，并通过色谱法[方法19]直接地纯化所述混合物。得到8.2 mg (理论值的24%)目标化合物。

LC/MS [方法2]: R_t = 2.70 min；MS [ESIpos]: m/z = 641 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 1.08 (s, 9H), 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.99-5.11 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.54-7.67 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.78 (d, 1H)。

实施例146

2'-氯-5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)联苯-3-甲酸甲酯

与实施例139的制备类似地，使248 mg (0.81 mmol)得自实施例5A的化合物与274 mg (0.81 mmol)得自实施例112A的化合物反应。得到271 mg (理论值的59%)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.48 min；MS [ESIpos]: m/z = 566和568 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.84 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (dd, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 5.10-5.21 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.68-7.76 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)。

实施例147

2'-氯-5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)联苯-3-羧酸

与实施例141的制备类似地，使244 mg (0.43 mmol)得自实施例146的化合物与2 N氢氧化钠水溶液反应。得到242 mg (100%理论值)目标化合物。

LC/MS [方法3]: R_t = 1.33 min；MS [ESIpos]: m/z = 552和554 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 5H), 7.57 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.87 (br. s, 1H)。

实施例148

2'-氯-5-({3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基}甲基)联苯-3-甲酰胺

与实施例143的制备类似地，使55 mg (0.10 mmol)得自实施例147的化合物与氨溶液反应。得到25 mg (理论值的43%)目标化合物。

LC/MS [方法4]: R_t = 1.12 min；MS [ESIpos]: m/z = 551和553 (M+H)⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 3.83 (dd, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 5.05-5.16 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.06 (s, 1H)。

B. 药理学活性的评价

可以在下述试验中证实根据本发明的化合物的药理学作用：

缩写：

EDTA 乙二胺四乙酸

DMEM Dulbecco氏改良的Eagle培养基

FCS 胎牛血清

HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸

SmGM 平滑肌细胞生长培养基

Tris-HCl 2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐酸盐。

B-1. 用于测定加压素受体活性的细胞体外试验

借助于重组细胞系，进行人类和大鼠的V1a-和V2-加压素受体的激动剂和拮抗剂的鉴别，以及根据本发明的化合物的活性的定量。这些细胞最初来源于仓鼠卵巢上皮细胞(中国仓鼠卵巢，CHO K1，ATCC: 美国典型培养物保藏中心, Manassas, VA 20108, USA)。所述实验细胞系决定性地表达钙敏感的发光蛋白水母发光蛋白的修改形式，所述发光蛋白在用辅因子腔肠素（Coelenterazine）重构以后，在游离钙浓度增加时发射光[Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327 (1992)]。另外，用人或大鼠的V1a-或V2-受体稳定地转染所述细胞。在偶联Gs的V2-受体的情况下，用另一个基因独立地或作为融合基因稳定地转染所述细胞，所述基因编码杂性的G_α16蛋白[Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings in the National Academy of Science USA 88, 5587-5591 (1991)]。得到的加压素受体实验细胞对用钙离子的细胞内释放引起的重组表达的加压素受体的刺激做出应答，这可以使用合适的光度计通过得到的水母发光蛋白发光来量化[Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)]。

实验过程：

在试验前1天，将所述细胞铺板在384-孔微孔滴定板内的培养基(DMEM、10% FCS、2 mM谷氨酰胺、10 mM HEPES)中，并保持在细胞培养箱(96%空气湿度、5% v/v CO₂、37℃)中。在试验当天，通过Tyrode溶液(140 mM NaCl、5 mM KCl、1 mM MgCl₂、2 mM CaCl₂、20 mM葡萄糖、20 mM HEPES)替换培养基，所述Tyrode溶液另外含有辅因子腔肠素(50μm)，然后将所述微孔滴定板温育另外3-4小时。将实验物以不同的浓度在微孔滴定板的孔中放置10-20分钟，然后加入激动剂[Arg⁸]-加压素，并立即在光度计中测量产生的光信号。使用计算机程序GraphPad PRISM (3.02版)，计算IC₅₀值。

下表中列出了根据本发明的化合物对用人的V1a-或V2-受体转染的细胞系的代表性的IC₅₀值：

表

B-2. 用于检测加压素V1a受体拮抗剂对促纤维化基因的调节作用的细胞体外试验

从大鼠心脏组织分离出的、被描述为心肌细胞类型(美国典型培养物保藏中心ATCC号 CRL-1446)的细胞系H9C2以高拷贝数内源地表达加压素V1A受体AVPR1A，而不能检测出AVPR2表达。如下进行通过受体拮抗剂抑制基因表达的AVPR1A受体依赖性调节的细胞试验：

在用于细胞培养的12-孔微孔滴定板中，用100000细胞/孔的细胞密度将H9C2细胞接种在1.0 ml Opti-MEM培养基(Invitrogen Corp., Carlsbad CA, USA, 目录号11058-021)中，所述培养基含有2% FCS和1% 青霉素/链霉素溶液(Invitrogen, 目录号10378-016)，并保持在细胞培养箱(96%空气湿度、5% v/v二氧化碳、37oC)中。24小时以后，给每组3个孔(一式三份)加入媒介物溶液(阴性对照)、加压素溶液([Arg⁸]-加压素乙酸酯, Sigma, 目录号V9879)或实验物质(溶解于含有20体积%乙醇的媒介物水溶液中)和加压素溶液。在细胞培养中，最终的加压素浓度是0.05μM。将实验物质溶液以小体积加入细胞培养物中，以至于在细胞试验中不超过0.1%的乙醇终浓度。在6小时的温育时间以后，抽吸出培养物上清液，使粘附的细胞在250μl RLT缓冲液(Qiagen, Ratingen, 目录号79216)中裂解，并使用RNeasy试剂盒(Qiagen, 目录号74104)从该裂解物中分离出RNA。这之后进行DNA酶消化(Invitrogen, 目录号18068-015)、cDNA合成(ImProm-II反转录系统, Promaga, 目录号A3800)和RTPCR (pPCR MasterMix RT-QP2X-03-075， Eurogentec, Seraing, 比利时)。根据实验试剂的生产商的工作方案，进行所有操作。借助于程序Primer3Plus，用6-FAM TAMRA-标记的探针，基于mRNA基因序列(NCBI Genbank Entrez核苷酸数据库)，来选择RTPCR的引物集合。使用Applied Biosystems ABI Prism 7700序列检测器，根据仪器操作说明书，以96-孔-或384-孔微孔滴定板程式进行用于测定在不同试验批次的细胞中相对mRNA表达的RTPCR。参照基因核糖体蛋白L-32 (Genbank登记号NM_013226)的表达强度和Ct = 35的Ct阈值，用δ-δCt值[Applied Biosystems，第2号用户公告，ABI Prism 7700 SDS, 1997年12月11日(2001年10月更新)]表示相对基因表达。

B-3. 用于检测心血管效果的体内试验：麻醉的大鼠的血压测量(加压素‘挑战模型)

以氯胺酮/赛拉嗪/戊巴比妥注射麻醉，在雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350 g体重)中，将预装了含有肝素(500 I.E./ml)的等渗氯化钠溶液的聚乙烯管(PE-50; Intramedic?)插入颈静脉和股静脉中，然后固定。经由一个静脉入口，用注射器注射Arg-加压素；经由第二个静脉入口，施用实验物质。为了测定收缩血压，将压力导管(Millar SPR-320 2F)固定在颈动脉中。将所述动脉导管连接在压力感受器上，所述压力感受器将它的信号输送至配有合适的记录软件的测量计算机。在一个典型实验中，以10-15 min的间隔，给实验动物施用3-4次含有在等渗氯化钠溶液中的确定量的Arg-加压素(30 ng/kg)的连续快速浓注，当血压再次达到初始值时，在合适的溶剂中，作为快速浓注施用实验物质，随后进行持续输注。此后，在确定的间隔(10-15 min)，再次施用与开始相同量的Arg-加压素。基于血压值，测定实验物质抵消Arg-加压素升高血压效应的程度。对照动物仅得到溶剂来替代实验物。

在静脉内给药以后，与溶剂对照相比，根据本发明的化合物起到抑制通过Arg-加压素造成的血压升高的作用。

B-4. 用于检测心血管效果的体内试验：在代谢笼中对清醒大鼠的利尿研究

保持Wistar大鼠(300-450 g体重)自由接近饲料(Altromin)和饮用水。在实验期间，在适合该重量级大鼠的代谢笼中，单个地维持动物自由接近饮用水4-8小时(Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpei?enberg)。在实验开始时，借助于管饲法，以1-3 ml/kg体重的合适溶剂体积，将待检测的物质施用进动物的胃中。对照动物仅接受溶剂。在同一天，平行地进行对照和实验物实验。对照组和物质剂量组各由4-8只动物组成。在实验期间，将动物排泄的尿连续地收集在位于笼子底部的接收器中。对于每只动物，单独地测定每单位时间内的尿体积，通过火焰光度法的标准方法，测量排泄在尿中的钠-和钾离子的浓度。为了得到足够的尿量，在实验开始时通过管饲法给动物施用确定量的水(通常10 ml/kg体重)。在实验开始之前和实验结束以后，测定各动物的体重。

在口服给药以后，与溶剂对照施用相比，根据本发明的化合物导致尿排泄增加，这主要基于增加的水排泄(利水作用)。

B-5. 用于检测心血管效果的体内试验：对麻醉的狗的血液动力学研究

分别用戊巴比妥(30 mg/kg静脉内，Narcoren?, Merial，德国)麻醉体重在20-30 kg之间的雄性或雌性杂种狗(Mongrels, Marshall BioResources, USA)，用于外科手术和血液动力学与功能研究目的。在此另外使用阿库氯铵(3 mg/动物，静脉内，Alloferin?，ICN Pharmaceuticals，德国)作为肌肉松弛药。给所述狗插入喉管，并用氧/环境空气混合物(40/60%，约5-6 L/min)通气。使用得自Draeger (Sulla 808)的呼吸机，进行通气，并使用二氧化碳分析仪(Engstr?m)进行监测。通过连续输注戊巴比妥(50μg/kg/min)，维持麻醉；使用芬太尼作为止痛剂(10μg/kg/h)。戊巴比妥的一种替代是使用异氟烷(1-2体积%)。

在准备性干预中，给所述狗安装心脏起搏器。在第一次药物试验(=实验开始)之前21天的时间，将心脏起搏器(Biotronik，Logos?)植入皮下皮囊中，并经由起搏器电极与心脏相连，所述起搏器电极通过颈外静脉延伸进入右心室中。

在植入起搏器的同时，通过7F活组织检查钳子(Cordis)经由在股动脉中的套管插入器(Avanti+?; Cordis)的倒退移动且在无创伤地穿过主动脉瓣以后，在心动描记法和透视监测下确定二尖瓣的损伤。此后，取出所有接口，所述狗自然地从麻醉中清醒。另外7天(=在第一次药物试验之前14天)以后，激活上述的起搏器，并以220次搏动/分钟的频率刺激心脏。

在开始起搏器刺激以后14和28天，使用下述仪器，开始实际的药物测试实验：

● 插入膀胱导管，用于舒缓膀胱和用于测量尿流量；

● 将心电图（EKG）导线连接至四肢，用于EKG测量；

● 将装有氯化钠溶液的Fluidmedic^? PE-300管插入股动脉中，将该管连接至压力感受器(Braun Melsungen, 德国)，用于测量全身血压；

● 经左心房或经安装在颈动脉中的端口，插入Millar Tip导管(350 PC型, Millar Instruments, Houston, USA)，用于测量心脏血液动力学

● 经由颈静脉，将Swan-Ganz导管(CCOmbo 7.5F, Edwards, Irvine, USA)插入肺动脉中，用于测量心输出量、氧饱和度、肺动脉压和中心静脉压

● 将静脉导管放入头静脉中，用于输注戊巴比妥、用于液体替换和用于血液取样(用于测定物质的血浆水平或其它临床血液值)

● 将静脉导管放入隐静脉中，用于输注芬太尼和用于施用物质

● 以递增的剂量输注加压素(Sigma)，直到4 mU/kg/min的剂量。然后在该剂量下测试药理学物质。

如果必要的话，放大初级信号(Gould放大器, Gould Instrument Systems, Valley View, USA或Edwards-Vigilance-Monitor, Edwards, Irvine, USA)，随后输入Ponemah系统(DataSciences Inc, Minneapolis, USA)用于评价。在整个实验阶段中连续地记录信号，并通过所述软件进一步数字地处理，取30秒内的平均值。

C. 药物组合物的实施例

根据本发明的化合物可以以下述方式转化成药物制剂：

片剂：

组成：

100 mg根据本发明的化合物，50 mg乳糖(一水合物)，50 mg玉米淀粉(天然的)，10 mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (得自BASF, Ludwigshafen, 德国)，和2 mg硬脂酸镁。

片剂重量212 mg，直径8 mm，曲率半径12 mm。

生产：

使用5%的PVP在水中的溶液(m/m)，将根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后将该颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂的形式，参见上面)。用于压制的标准值使用15 kN的压力。

可以口服施用的混悬液：

组成：

1000 mg根据本发明的化合物，1000 mg乙醇(96%)，400 mg Rhodigel?(黄原胶，得自FMC, Pennsylvania, USA)，和99 g水。

10 ml口服混悬液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。

生产：

将Rhodigel悬浮于乙醇中，将根据本发明的化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。将所述混合物搅拌约6 h，直到Rhodigel溶胀结束。

可以口服施用的溶液：

组成：

500 mg根据本发明的化合物，2.5 g聚山梨酯，和97 g聚乙二醇400。20 g口服液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。

生产：

在搅拌下，将根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。搅拌过程持续至根据本发明的化合物已经完全溶解。

静脉内溶液：

以低于在生理上耐受的溶剂(例如等渗盐水、5% 葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液)中的饱和溶解度的浓度，溶解根据本发明的化合物。通过过滤，将所述溶液灭菌过滤，并填充于无菌的且无热原的注射容器中。

Claims

1.式(I)的化合物和它们的盐

其中

且

或

表示(C₂-C₆)-烯基

或

L¹表示基团-CH₂-或-SO₂-，

Q表示具有最多3个选自N、O和/或S的环-杂原子的5元杂芳基环、或具有最多2个环-氮原子的6元杂芳基环，或

Q表示任选取代的下式苯基环

其中

*表示与基团L¹的连接位置，

**表示与基团L²的连接位置，

R^2A表示氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、羟基甲基、氨甲酰氧基甲基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基或叔丁基氨基羰基，

且

n表示数字0或1，

L²表示键或表示式-(CR^3AR^3B)_p-的基团，其中

R^3A表示氢或甲基，

其中(C₁-C₄)-烷基可以被羟基或氨甲酰氧基取代，

且

p表示数字1或2，

且

2.根据权利要求1的式(I)化合物和它们的盐，其中

其中就所述苯基取代基而言，可以被选自下述的基团取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基羰基和甲氧基羰基，

或

表示烯丙基或环丙基，

Ar¹表示苯基或噻吩基，它们中的每一个被选自下述的基团取代：氟和氯，

L¹表示基团-CH₂-，

Q表示下式的吡啶基环、嘧啶基环或任选取代的苯基环

或

表示下式的5元杂芳基环

其中

*表示与基团L¹的连接位置，

且

**表示与基团L²的连接位置，

R^2B表示氢、甲基或三氟甲基

且

L²表示键或基团-CH₂-

且

3.根据权利要求1或2的式(I)化合物和它们的盐，其中

Ar¹表示对氯苯基，

L¹表示基团-CH₂-，

Q表示下式的嘧啶基环

或

表示下式的5元杂芳基环

其中

*表示与基团L¹的连接位置，

且

**表示与基团L²的连接位置，

R^2B表示氢、甲基或三氟甲基

且

L²表示键或基团-CH₂-

且

4.用于制备权利要求1-3的任一项中定义的式(I)化合物的方法，其特征在于，

在碱存在下，使式(II)的5-芳基-1，2，4-三唑酮衍生物

其中Ar¹和R¹具有权利要求1-3的任一项中给出的含义，

[A]与式(III)化合物反应

其中Ar²、L¹、L²、Q、R²和n具有权利要求1-3的任一项中给出的含义，

且

X¹表示离去基团，选自氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，

得到式(I)化合物

或

[B]在一个替代方案中，式(I)中的L²表示键且基团Ar²与环Q的碳原子相连的情况下，

与式(IV)化合物反应

其中L¹、Q、R²和n具有权利要求1-3的任一项中给出的含义，

X¹表示离去基团，选自氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯

且

X²表示与环Q的碳原子相连的离去基团，选自氯、溴、碘、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯，得到式(V)中间体

其中Ar¹、L¹、Q、R¹、R²、X²和n具有上面给出的含义，

然后在合适的过渡金属催化剂存在下，使其与式(VI)化合物偶联，

Ar²-M (VI)，

其中Ar²具有权利要求1-3的任一项中给出的含义，

且

M表示下式的基团：-B(OR⁴)₂、-MgHal、-ZnHal或-Sn(R⁵)₃，其中

Hal表示氯、溴或碘，

R⁴表示氢或(C₁-C₄)-烷基，或两个残基R⁴彼此相连且共同形成-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-或-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-桥

且

R⁵表示(C₁-C₄)-烷基，

得到式(I-A)化合物

其中Ar¹、Ar²、L¹、Q、R¹、R²和n具有上面给出的含义，

或

[C]在一个替代方案中，式(I)中的L²表示权利要求1-3的任一项中定义的基团-(CR^3AR^3B)_p-且与环Q的氮原子相连的情况下，

与式(VII)化合物反应

其中L¹、R²和n具有权利要求1-3的任一项中给出的含义，

Q′表示权利要求1-3的任一项中在Q下定义的5元杂芳基环，其含有与指示的氢原子相连的三价环-氮原子，

且

得到式(VIII)的中间体

其中Ar¹、L¹、Q′、R¹、R²和n具有上面给出的含义，

然后在碱存在下，用式(IX)化合物将其N-烷基化

其中Ar²具有权利要求1-3的任一项中给出的含义，

L^2A表示权利要求1-3的任一项中定义的基团-(CR^3AR^3B)_p-，

且

X³表示离去基团，选自氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，

得到式(I-B)化合物

其中Ar¹、Ar²、L¹、L^2A、Q′、R¹、R²和n具有上面给出的含义，

并任选地将如此得到的式(I)、(I-A)或(I-B)的化合物分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体，和/或用适当的碱或酸转化成它们盐。

5.权利要求1-3的任一项中定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防加压素导致的疾病。

6.权利要求1-3的任一项中定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防急性和慢性心力衰竭、血容量过多的和血容量正常的低钠血症、肝硬化、腹水、水肿和ADH分泌不足综合征(SIADH)。

7.包含与一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相组合的在权利要求1-3的任一项中定义的式(I)化合物的药物。

8.包含与一种或多种其它活性物质相组合的在权利要求1-3的任一项中定义的式(I)化合物的药物，所述其它活性物质选自：利尿剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、有机硝酸盐、NO供体和正性变力活性物质。

9.根据权利要求7或8的药物，所述药物用于治疗和/或预防急性和慢性心力衰竭、血容量过多的和血容量正常的低钠血症、肝硬化、腹水、水肿和ADH分泌不足综合征(SIADH)。