HK1183490A

HK1183490A - 作为jak和syk抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺衍生物和它们的用途

Info

Publication number: HK1183490A
Application number: HK13110944.1A
Authority: HK
Inventors: Robert Than Hendricks; Johannes Cornelius Hermann; Saul Jaime-Figueroa; Rama K. Kondru; Yan Lou; Stephen M. Lynch; Timothy D. Owens; Michael Soth; Calvin Wesley Yee
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2010-05-20
Filing date: 2011-05-17
Publication date: 2013-12-27

Description

作为JAK和SYK抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺衍生物和它们的用途

本发明涉及新的吡咯并吡嗪衍生物的用途，所述吡咯并吡嗪衍生物是JAK和SYK抑制剂且选择性抑制JAK3，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。

蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加成到蛋白上而调节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分上将蛋白磷酸化。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为良好的药物设计靶。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，选择性和有效的激酶活性抑制剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其他细胞靶。

JAK(JAnus Kinases)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.16(1998)，pp.293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其他分子的停靠位，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基团的启动子中存在的特异性DNA序列上(Leonard等人，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.105：877-888)。

JAK/STAT信号传导已经牵涉于许多异常免疫应答如变态反应、哮喘、自身免疫疾病如移植(同种异体移植物)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化的介导中，以及牵涉于实体和血液癌如白血病和淋巴瘤。

因此，JAK和STAT是多种潜在缠结的信号转导路径的成分(Oncogene19(2000)，pp.5662-5679)，这表明在不干扰其他信号转导路径的情况下难以特异性靶向JAK-STAT路径的一个要素。

JAK激酶，包括JAK3，在患有急性淋巴母细胞白血病的小儿的初级白血病细胞中被充足表达，所述急性淋巴母细胞白血病是小儿癌的最常见形式，并且研究已经将某些细胞中的STAT活化与信号调节凋亡相关联(Demoulin等人，(1996)，Mol.Cell.Biol.16：4710-6；Jurlander等人，(1997)，Blood.89：4146-52；Kaneko等人，(1997)，Clin.Exp.Immun.109：185-193；和Nakamura等人，(1996)，J.Biol.Chem.271：19483-8)。还知道它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特别是在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中起着基本作用。考虑到此JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物，包括对于JAK3选择性的那些化合物，可以用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症(Kudlacz等人，(2004)Am.J.Transplant 4：51-57；Changelian(2003)Science 302：875-878)。其中预期JAK路径的靶向或JAK激酶(特别是JAK3)的调节在治疗上是有用的病症包括：白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如，胰岛移植排斥、骨髓移植应用(例如，移植物抗宿主疾病)、自身免疫疾病(例如，糖尿病)和炎症(例如，哮喘、变态反应)。下面更详细地论述对于JAK3抑制可以受益的病症。

但是，与JAK1、JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相反，JAK3具有更受到限制和调节的表达。尽管一些JAK(JAK1、JAK2、Tyk2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在它们的受体中含有γc的细胞因子使用。因此，对于迄今显示其受体使用普通的γ链的细胞因子；IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21，JAK3在细胞因子信号传导中起作用。其中JAK1与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)，发生受体低聚，导致缔合的JAK激酶的胞质尾区开始接近并且有利于在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。此磷酸根转移导致JAK激酶的活化。

动物研究提出：JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起着关键作用，而且JAK3对于保持T细胞功能在构成上是需要的。免疫活性通过此新机理的调节可以证明在治疗T细胞增殖障碍如移植排斥和自身免疫疾病中是有用的。

特别是，JAK3已经牵涉于多种生物过程中。例如，已经表明由IL-4和IL-9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和γ链-信号传导(Suzuki等人，(2000)，Blood 96：2172-2180)。JAK3还在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中起关键作用(Malaviya等人，(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，并且已经表明JAK3激酶的抑制防止I型超敏性反应，包括过敏反应(Malaviya等人，(1999)，J.Biol.Chem.274：27028-27038)。还表明JAK3抑制导致同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl.Proc.33：3268-3270)。JAK3激酶还牵涉于涉及以下疾病的机理中：早期和晚期的类风湿性关节炎(Muller-Ladner等人，(2000)，J.Immunal.164：3894-3901)；家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu等人，(2000)，Biochem Biophys.Res.Commun.267：22-25)；白血病(Sudbeck等人，(1999)，Clin.Cancer Res.5：1569-1582)；蕈样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一种形式(Nielsen等人，(1997)，Prac.Natl.Acad.Sci.USA 94：6764-6769)；和异常细胞生长(Yu等人，(1997)，J.Immunol.159：5206-5210；Catlett-Falcone等人，(1999)，Immunity 10：105-115)。

JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、早老性痴呆、白血病和其中免疫抑制是适宜的其他症状。

还报道了JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚(J.Immunol.168(2002)，pp.2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的(Blood 103(2004)，pp.2009-2018)，似乎不太可能JAK3在其他组织或器官中具有必要的非丰余性功能。因此，与免疫抑制药物的其他靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具有限于免疫系统的表达的分子靶的活性剂可能导致最佳的药效∶毒性比。因此，在理论上，靶向JAK3将在需要它的情况下(即，对主动参与免疫应答的细胞)提供免疫抑制，而不导致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT^-/-菌株中已经描述了缺陷性免疫应答(J.Investig.Med.44(1996)，pp.304-311；Curr.Opin.Cell Biol.9(1997)，pp.233-239)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。

SYK(脾酪氨酸激酶)是非受体酪氨酸激酶，它对于通过BCR信号传导的B-细胞活化是必需的。SYK通过结合到磷酸化BCR上而成为活化的，因此开始BCR活化之后的早期信号传导事件。缺乏SYK的小鼠在B-细胞发展中显示出早期阻断(Cheng等人Nature 378：303，1995；Turner等人Nature378：298，1995)。因此，细胞中SYK酶活性的抑制被提议作为通过其在自身抗体生产上的作用对于自身免疫疾病的治疗。

除了SYK在BCR信号传导和B-细胞活化中的作用之外，它还在FcεRI介导的肥大细胞脱粒和嗜酸性粒细胞活化中起关键作用。因此，SYK牵涉于变态反应障碍，包括哮喘(综述于Wong等人Expert Opin Investig Drugs13：743，2004)。SYK经由其SH2结构域而结合到FcεRI的磷酸化γ链上并且对于下游信号传导是必需的(Taylor等人Mol.Cell.Biol.15：4149，1995)。SYK缺乏的肥大细胞显示出缺陷性脱粒，花生四烯酸和细胞因子分泌(Costello等人Oncogene 13：2595，1996)。这对于抑制肥大细胞中的SYK活性的药理活性剂也已经表明(Yamamoto等人J Pharmacol Exp Ther306：1174，2003)。在哮喘的动物模型中，用SYK反义寡核苷酸的治疗抑制嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的抗原诱导浸润(Stenton等人J Immunol169：1028，2002)。SYK缺乏的嗜酸性粒细胞还显示出在对FcεR刺激的响应中的受损的活化(Lach-Trifilieffe等人Blood 96：2506，2000)。因此，SYK的小分子抑制剂将可用于治疗变态反应诱导的炎性疾病，包括哮喘。

考虑到预期受益于包括JAK和/或SYK路径的调节在内的治疗的大量病症，立即明显的是调节JAK和/或SYK路径的新化合物和使用这些化合物的方法应当对各种各样的病人提供实质的治疗上的益处。本文中提供的是新型吡咯并吡嗪衍生物，其用于其中靶向JAK和/或SYK路径或抑制JAK或SYK激酶(特别是JAK3)的病症治疗，并且在治疗上可用于治疗自身免疫和炎性疾病。

本文中提供的新型吡咯并吡嗪衍生物选择性抑制JAK3并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK和/或SYK路径并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的化合物可以抑制JAK3和SYK，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪类的7-位上的酰胺连接基与在该位置上具有其他部分的5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪类相比在抑制JAK和Syk激酶方面为式I和I’的化合物提供令人意外的增加的效力。此外，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。类似地，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK1，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。

本申请提供式I化合物

其中：

R是H、氰基、低级烷基、R’或

R’是环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基，其中它们各自任选被一个或多个R”取代；

R”各自独立地是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、环烷基、C(＝O)R”’或S(＝O)₂R”’；

R”’各自独立地是OH或低级烷基；

R^1a和R^1b各自独立地是H、羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷氨基、氰基、C(＝O)R”’、S(＝O)₂R”’或CH₂S(＝O)₂R；

R^1c是苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个R^1d取代；

R^1d各自独立地是羟基、卤素、低级烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；

R²是H、羟基低级烷基、低级卤代烷基或低级烷基；

R³是H、羟基、氰基、氰基低级烷基或R³’；

R³’各自独立地是低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、苯基低级烷基、环烷基或环烷基低级烷基，它们各自任选被一个或多个R³”取代；

R³”各自独立地是低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氧代、氨基、氰基、氰基低级烷基、S(＝O)₂R³”’、C(＝O)R³”’、环烷基、杂环烷基、杂芳基或杂环烯基；

R³”’各自独立地是H、羟基或低级烷基；

Q是Q²、Q³或Q⁴；

Q²是杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基苯基、杂芳基、联芳基或杂联芳基，其任选被一个或多个Q^2a取代；

Q^2a是Q^2b或Q^2c；

Q^2b各自独立地是卤素、氧代、羟基、-CN、-SCH₃、-S(O)₂CH₃或-S(＝O)CH₃；

Q^2c各自独立地是Q^2d或Q^2e；

或两个Q^2a一起形成双环环系，其任选被一个或多个Q^2b或Q^2c取代；

Q^2d各自独立地是-O(Q^2e)、-S(＝O)₂(Q^2e)、-C(＝O)N(Q^2e)₂、-S(O)₂(Q^2e)、-C(＝O)(Q^2e)、-C(＝O)O(Q^2e)、-N(Q^2e)C(＝O)(Q^2e)-N(Q^2e)C(＝O)O(Q^2e)或-N(Q^2e)C(＝O)N(Q^2e)₂；

Q^2e各自独立地是H或Q^2e’；

Q^2e’各自独立地是低级烷基、苯基、苄基、5，6，7，8-四氢-萘、低级卤代烷基、低级烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺环杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q^2f取代；

Q^2f各自独立地是Q^2g或Q^2h；

Q^2g各自独立地是卤素、羟基、氰基、氧代、-S(＝O)₂(Q²ⁱ’)、-S(＝O)₂N(Q²ⁱ’)₂、-C(＝O)OH、C(＝O)N(Q²ⁱ’)₂或-C(＝O)(Q²ⁱ’)；

Q^2h各自独立地是低级烷基、低级链烯基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q²ⁱ取代；且

Q²ⁱ各自独立地是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；

Q²ⁱ’各自独立地是H或低级烷基；

Q³是-O-Q^3a、-S-Q^3a、-C(＝O)(Q^3a)、-O(CH₂)_mC(＝O)(Q^3a)、-S(＝O)(Q^3a)、-S(＝O)₂(Q^3a)、-N(Q^3a)₂、-N(Q^3a)S(＝O)₂(Q^3a)、-N(Q^3a)C(＝O)(Q^3a)、-C(＝O)N(Q^3a)₂、N(Q^3a)C(＝O)N(Q^3a)₂或-N(Q^3a)(CH₂)_mC(＝O)N(Q^3a)₂；

Q^3a各自独立地是Q^3b或Q^3c；

m各自独立地是0、1或2；

Q^3b各自独立地是H；

Q^3c各自独立地是低级烷基、低级卤代烷基、苯基、5，6，7，8-四氢-萘、萘、2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃基、茚满基、茚基、吲哚基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q^3d取代；且

Q^3d各自独立地是Q^3e或Q^3f；

Q^3e各自独立地是卤素、氧代、氰基、羟基、-NHS(＝O)₂(Q^3f)、-NHC(＝O)(Q^3f)、NHC(＝O)N(Q^3f)₂或N(Q^3f)₂；

Q^3f各自独立地是H或Q^3f’；

Q^3f’各自独立地是低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q^3g取代；且

Q^3g各自独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；

Q⁴是Q^4a或Q^4b；

Q^4a是羟基、卤素或氰基；

Q^4b是低级烷基、低级烷氧基、低级炔基、低级链烯基、低级羟基烷基、氨基或低级卤代烷基，其任选被一个或多个Q^4c取代；

Q^4c各自独立地是Q^4d或Q^4e；

Q^4d各自独立地是卤素、羟基或氰基；

Q^4e各自独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q^4f取代；

Q^4f各自独立地是羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、氧代、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基或氨基；

条件是式I的化合物不是2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(4-羟基-3，3-二甲基-丁基)-酰胺、2-[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-丙酸叔丁酯、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺、2-环己基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-环己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-异丙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-(环戊基-甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯、2-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-(环戊基-甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-异丙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-环己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺、2-环己基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺、[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯、2-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；具有三氟-乙酸的化合物、[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或2-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；具有三氟-乙酸的化合物；

或其药学可接受的盐。

本申请提供炎性或自身免疫病症的治疗方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。

本申请提供药物组合物，其包含与至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的式I化合物。

定义

如本文使用的，短语“一(a)”或“一(an)”种实体是指一种或多种该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种(a)”(或“一种(an)”)，“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中可交换使用。

短语“如上文定义”是指如发明概述或最宽的权利要求中提供的每个基团的最宽定义。在下面提供的所有的其他实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留在发明概述中提供的最宽定义。

如在此说明书中使用的，不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中，术语″包含″和″包括″应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当与短语″至少具有″或″至少包括″同义地解释。当在方法的上下文中使用时，术语″包括″是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语″包含″是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或成分，但是还可以包括另外的特征或成分。

如本文中所用的，除非另外具体指出，单词″或″的使用是″和/或″的″包括″意思，而不是″或/或″的″排它″意思。

本文中使用的术语″独立地″是指变量被用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R″出现两次并且被定义为″独立地为碳或氮″的化合物中，两个R″可以是碳，两个R″可以是氮，或者一个R″可以是碳并且另一个是氮。

在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中，当任何变量(例如R，R’或Q)出现多于一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下才是允许的。

在键末端处的符号″＊″或划过键的″------″分别是指官能团或其他化学部分与其作为它的一部分的分子的余下部分的连接点。因此，例如：

划入环体系中的键(与在明确的顶点处连接相反的)是指该键可以连接到任何适宜的环原子。

如本文中所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以、但不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。例如，“任选取代的”是指任选取代的部分可以结合氢或取代基。

如本文中所用的短语“一起形成双环环系”是指结合形成双环体系，其中每个环可以由4-7个碳原子或4-7个碳和杂原子构成，并且可以是饱和的或不饱和的。

如本文中所用的短语“一起形成螺环环系”是指单一碳原子上的两个取代基结合形成螺环体系，其中形成的环可以由3-7个碳原子或4-7个碳和杂原子构成，并且可以是饱和的或不饱和的。

本文中使用的术语″约″是指大致地、在...的附近、粗略地或大约。当术语″约″与一个数值范围一起使用时，它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值而改变该范围。通常，本文中使用术语″约″将数值改变到高于和低于所述的值20％的方差。

本文中所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”、“环烷基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基、苯基乙基和联苯。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基″包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因而，如本文中所用的，术语“羟基烷基”用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂(hetero))芳基或(杂(het))芳基是指芳基或杂芳基。

式I化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可以相互转化的物种存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下，酮形式占优势，而在酚类中，烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚氨酸和脒互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。

本文中使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学的通用原理的标准参考作品包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(2001)。可以将本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法用于实施本发明。但是，描述的是优选的材料和方法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源，除非另外指出。

如本文中所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文中定义的低级烷基。如本文中所用的术语或″烷基羰基″表示式C(＝O)R的基团，其中R是如本文中定义的烷基。术语C_1-6酰基是指基团-C(＝O)R，其含6个碳原子。如本文中所用的术语″芳基羰基″表示式C(＝O)R的基团，其中R是芳基；如本文中所用的术语″苯甲酰基″是指其中R是苯基的″芳基羰基″。本文所用的术语“羰基”是指式C(＝O)的基团。本文所用的术语“氧代”是指式(＝O)的基团，其可以连接在碳原子或杂原子上。

如本文中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的非支链或支链饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所用的″C_1-10烷基″是指由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。

当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”表示基团R′R″-，其中R′是苯基，并且R″是如本文中定义的亚烷基，其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但是不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基(arylalkyl)”、“芳基烷基(aryl alkyl)”或″芳烷基″被类似地解释，不同之处在于R′是芳基。术语″杂芳基烷基(heteroaryl alkyl)″或″杂芳基烷基(heteroarylalkyl)″被类似地解释，不同之处在于R′任选是芳基或杂芳基。

如本文中所用的术语“卤代烷基”表示如上定义的非支链或支链烷基，其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代。术语“低级卤代烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基，其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代。实例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。

如本文中所用的术语″亚烷基″表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH₂)_n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH₂CH(i-Pr)CH₂-)，除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基的开放价态不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。

如本文中所用的术语″烷氧基″表示-O-烷基，其中烷基如上定义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。如本文中所用的″低级烷氧基″表示具有如上面定义的″低级烷基″基团的烷氧基。如本文中所用的″C_1-10烷氧基″是指-O-烷基，其中烷基是C_1-10。

如本文中所用的术语″羟基烷基″表示如本文中定义的烷基，其中在不同碳原子上的1至3个氢原子被羟基替代。

如本文中所用的术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。如本文中所用的″C_3-7环烷基″是指由在碳环中的3至7个碳构成的环烷基。

术语“环烯基″是指部分未饱和的碳环，除非另外指出，其含有5至7个碳原子，并且在环内具有碳-碳双键。例如，C_5-6环烯基是指具有5至6个成员原子的环烯基。在某些实施方案中，环烯基在环内具有一个碳-碳双键。在其他实施方案中，环烯基在环内具有多于一个的碳-碳双键。但是，环烯基不是芳族的。环烯基可以任选被一个或多个取代基取代。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基和环己烯基。

如本文中所用的术语″卤素″或″卤代″是指氟、氯、溴或碘。

本文所用的术语“氨基”包括-NR₂，其中R基团各自独立地是H或低级烷基，其中低级烷基如本文所定义。氨基的实例包括二甲氨基、甲基氨基和NH₂。

本文所用的术语“芳基”是指单环或双环(也称作“联芳基”)、取代或未取代的碳环芳香基团。芳基的实例是苯基、萘基等。

如本文中所用的术语″杂芳基”是指5至18个环原子的单环、双环(“杂联芳基”)或三环基团，其具有至少一个芳族环，每个芳族环含有4至8个原子，结合有一个或多个N、O或S杂原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上。如本领域中技术人员周知的，杂芳基环比它们的全碳副本具有更低的芳族特性。因此，对于本发明的目的而言，杂芳基只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑啉基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻二唑基和噁二唑啉基(oxadiaxoline)，它们可以任选被一个或多个，优选一个或两个取代基取代，所述的取代基选自：羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代基团、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤代、卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基烷基、烷氨基烷基和二烷氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分、也称作“杂联芳基”的实例包括但不限于喹啉基、吲唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和苯并异噻唑。

如本文中所用的术语“杂环烷基”、″杂环基″或″杂环″表示由一个或多个环，优选1至2个环或3个环组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个环碳原子和一个或多个环杂原子(选自N、O或S(＝O)_0-2)，其中连接点可以通过碳原子或杂原子，并且其可以任选独立地被一个或多个，优选1个或2个或3个取代基取代，所述的取代基选自：羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，除非另外指出。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢吖庚因基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、异二氢吲哚基、二氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢咔啉基、咪唑啉基、硫代吗啉基和奎宁环基。

短语“器官排斥”包括在脉管化和/或非脉管化(例如骨髓，胰岛细胞)移植物的设置中的急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥。

JAK和Syk的抑制剂

本发明提供了式I或I’的化合物，条件是当Q是环丙基或噻吩基，R²和R³是H或甲基，R^1a、R^1b和R^1c的任意两个是H或甲基时，另一个不是H、羟基或羟基甲基；

条件是当Q是氯、异丙基、异丙烯基、哌啶基、甲基-哌啶-3-基-胺、甲基-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、环己基、环戊基-甲基-氨基或环己烯基，R²和R³是H或甲基时，R^1a、R^1b和R^1c不都是H；且

条件是式I的化合物不是2-(环戊基-甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-异丙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-环己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺、2-环己基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺、[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯、2-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；具有三氟-乙酸的化合物、[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯、或2-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；具有三氟-乙酸的化合物；

或其药学可接受的盐。

在式I或I’的一种变化形式中，R是H、氰基、R’或

R’是环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基，其中各自任选被一个或多个R”取代；

R”’各自独立地是OH或低级烷基；

R^1a和R^1b各自独立地是H、羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、氰基、C(＝O)R”’、S(＝O)₂R”’或CH₂S(＝O)₂R；

R^1d各自独立地是羟基、卤素、低级烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。

在式I或I’的一种变化形式中，R是H、甲基或R’。

在式I或I’的一种变化形式中，R’是环烷基、哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基，其中各自任选被一个或多个R”取代。

在式I或I’的一种变化形式中，R²是H或低级烷基。

在式I或I’的一种变化形式中，R³是H、羟基、氰基、氰基低级烷基或R³’；

R³’各自独立地是低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、苯基低级烷基或环烷基低级烷基，其各自任选被一个或多个R³”取代；

R³”各自独立地是低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氧代、氰基、氰基低级烷基、S(＝O)₂R³”’、C(＝O)R³”’、环烷基、杂环烷基、杂芳基或杂环烯基；

R³”’各自独立地是H或低级烷基。

在式I或I’的一种变化形式中，R³是H、氰基、氰基低级烷基或R³’；

R³’各自独立地是低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、环烷基或环烷基低级烷基，其各自任选被一个或多个R³”取代。

在式I或I’的一种变化形式中，R²或R³是甲基。

在式I或I’的一种变化形式中，R²或R³是低级烷基，另一个是H。

在式I或I’的一种变化形式中，Q是环烷基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Q^2a取代，且R²或R³是甲基。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1a是低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基或低级羟基烷基。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1a是低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基或低级羟基烷基，且Q是环烷基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Q^2a取代。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1a是低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基或低级羟基烷基，且R²或R³是甲基。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1a是低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基或低级羟基烷基，Q是环烷基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Q^2a取代，且R²或R³是甲基。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1b是低级烷基或低级卤代烷基。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1b是低级烷基或低级卤代烷基，且R^1a是低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基或低级羟基烷基。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1b是低级烷基或低级卤代烷基，且Q是环烷基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Q^2a取代。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1b是低级烷基或低级卤代烷基，且R²或R³是甲基。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1b是低级烷基或低级卤代烷基，R^1a是低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基或低级羟基烷基，Q是环烷基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Q^2a取代，且R²或R³是甲基。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1c是H、羟基或低级烷基。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1c是H、羟基或低级烷基且R^1a是低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基或低级羟基烷基。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1c是H、羟基或低级烷基，且Q是环烷基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Q^2a取代。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1c是H、羟基或低级烷基，且R²或R³是甲基。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1c是H、羟基或低级烷基，R^1a是低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基或低级羟基烷基，Q是环烷基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Q^2a取代，且R²或R³是甲基。

在式I或I’的一种变化形式中，R^1a和R^1b一起形成螺环烷基或螺杂环烷基。

在式I或I’的一种变化形式中，Q是Q²、Q³或Q⁴；

Q²是环烷基、环烯基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基或二氢吡喃基，其任选被一个或多个Q^2a取代；

Q^2a独立地是Q^2d或Q^2e；

Q^2d各自独立地是-C(＝O)N(Q^2e)₂或-C(＝O)(Q^2e)-；

Q^2e各自独立地是H或Q^2e’；

Q^2f各自独立地是Q^2g或Q^2h；

Q³是-O-Q^3a、-N(Q^3a)₂或-N(Q^3a)(CH₂)_mC(＝O)N(Q^3a)₂；

Q^3a各自独立地是H或Q^3c；

m各自独立地是0、1或2；

Q^3d各自独立地是卤素、氧代、氰基、羟基、-NHS(＝O)₂(Q^3f)、-NHC(＝O)(Q^3f)、NHC(＝O)N(Q^3f)₂或N(Q^3f)₂；

Q^3f各自独立地是H或Q^3f’；

Q⁴是Q^4a或Q^4b；

Q^4a是卤素或氰基；

Q^4b是低级烷基、低级链烯基或低级卤代烷基；

在式I或I’的一种变化形式中，Q是环丙基、噻吩基或吡唑基。

在式I或I’的一种变化形式中，Q是环丙基、噻吩基或吡唑基，其各自任选被一个或多个Q^2e取代。

本申请提供了式I’的化合物，

其中：

R是H、氰基、R’或

R”是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、环烷基、C(＝O)R”’或S(＝O)₂R”’；

R”’是OH或低级烷基；

R^1a、R^1b和R^1c各自独立地是H、羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、氰基、环烷基、杂环烷基、C(＝O)R”’或S(＝O)₂R”’；

R²是H或低级烷基；

R³是H、羟基、氰基、氰基低级烷基或R³’；

R³’是低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、苯基低级烷基或环烷基低级烷基，其各自任选被一个或多个R³”取代；

R³”’是H或低级烷基；

Q是Q²、Q³或Q⁴；

Q^2a是Q^2b或Q^2c；

Q^2b是卤素、氧代、羟基、-CN、-SCH₃、-S(O)₂CH₃或-S(＝O)CH₃；

Q^2c是Q^2d或Q^2e；

Q^2d是-O(Q^2e)、-S(＝O)₂(Q^2e)、-C(＝O)N(Q^2e)₂、-S(O)₂(Q^2e)、-C(＝O)(Q^2e)、-C(＝O)O(Q^2e)、-N(Q^2e)C(＝O)(Q^2e)、-N(Q^2e)C(＝O)O(Q^2e)或-N(Q^2e)C(＝O)N(Q^2e)₂；

Q^2e各自独立地是H或Q^2e’；

Q^2e’各自独立地是低级烷基、苯基、苄基、低级卤代烷基、低级烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q^2f取代；

Q^2f是Q^2g或Q^2h；

Q^2g是卤素、羟基、氰基、氧代或-C(＝O)(Q^2h)；

Q^2h是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q²ⁱ取代；且

Q²ⁱ是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；

Q^3a各自独立地是Q^3b或Q^3c；

m是0、1或2；

Q^3b是H；

Q^3c是低级烷基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q^3d取代；且

Q^3d各自独立地是Q^3e或Q^3f；

Q^3e是卤素或羟基；

Q^3f是低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q^3g取代；且

Q⁴是Q^4a或Q^4b；

Q^4a是羟基、卤素或氰基；

Q^4c是Q^4d或Q^4e；

Q^4d各自独立地是卤素、羟基或氰基；

条件是当Q是环丙基或噻吩基，R²和R³是H或甲基，R^1a、R^1b和R^1c的任意两个是H或甲基时，另一个不是H、羟基或羟基甲基；且

条件是当Q是氯、异丙基、异丙烯基、哌啶基、甲基-哌啶-3-基-胺、甲基-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、环己基、环戊基-甲基-氨基或环己烯基，且R²和R³是H或甲基时，R^1a、R^1b和R^1c不都是H；

或其药学可接受的盐。

本申请提供了治疗炎性或自身免疫病的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。

本申请提供了上述方法，还包括施用另外的治疗剂，其选自化疗剂或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的活性剂、用于治疗糖尿病的活性剂或用于治疗免疫缺陷障碍的活性剂。

本申请提供了治疗炎性病症的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。

本申请提供了治疗类风湿性关节炎的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。

本申请提供了治疗哮喘的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。

本申请提供了抑制T-细胞增殖障碍的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。

本申请提供了上述方法，其中所述的增殖障碍是癌症。

本申请提供了治疗B-细胞增殖障碍的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。

本申请提供了治疗免疫障碍的方法，所述的免疫障碍包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、因器官移植导致的并发症、异物移植、糖尿病、癌、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病，该方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。

本申请提供了预防或治疗所有形式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥、脉管或非脉管化移植物排斥，该方法包括对有此需要的患者施用式I或I’的化合物。

本申请提供了抑制JAK3活性的方法，包括施用式I或I’的化合物，其中所述化合物在JAK3活性的体外生化测定中显示50纳摩尔或更低的IC₅₀。

本申请提供了上述方法，其中所述化合物在JAK3活性的体外生化测定中显示100纳摩尔或更低的IC₅₀。

本申请提供了上述方法，其中所述化合物在JAK3活性的体外生化测定中显示10纳摩尔或更低的IC₅₀。

本申请提供了抑制SYK活性的方法，包括施用式I或I’的化合物，其中所述化合物在SYK活性的体外生化测定中显示50纳摩尔或更低的IC₅₀。

本申请提供了上述方法，其中所述化合物在SYK活性的体外生化测定中显示100纳摩尔或更低的IC₅₀。

本申请提供了上述方法，其中所述化合物在SYK活性的体外生化测定中显示10纳摩尔或更低的IC₅₀。

本申请提供了治疗炎性病症的方法，包括对有此需要的患者共同施用治疗有效量的抗炎化合物与式I或I’的化合物。

本申请提供了治疗免疫障碍的方法，包括对有此需要的患者共同施用治疗有效量的免疫抑制化合物与式I或I’的化合物。

本申请提供了包含混合了至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的式I或I’的化合物的药物组合物。

本申请提供了上述式I或I’的药物化合物，还包含另外的治疗剂，其选自化疗剂或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的活性剂、用于治疗糖尿病的活性剂或用于治疗免疫缺陷障碍的活性剂。

本申请提供了如上所述用于治疗炎性或自身免疫病症的化合物。

本申请提供了如上所述用于治疗上述举出的任意一种病症的化合物。

本申请提供了式I或I’的化合物在制备用于治疗炎性障碍的药物中的用途。

本申请提供了式I或I’的化合物在制备用于治疗自身免疫病的药物中的用途。

本申请提供了如本文所述的化合物或方法。

在下面的表中提供由本发明包含并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供下面的这些实施例和制备使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且实践本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅为其示例和代表。

通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。如果在画出的结构和给出该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线指示，则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。

表I描述了式I的实施了的化合物。

表I

下列方案、制备和实施例示例本发明范围内的化合物制备和生物学评价。提供如下的这些制备和实施例能够使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将它们视为限制本发明的范围，而仅作为其示例和代表。

合成

2009年2月20日提交的美国申请顺序号12/378,837、2009年2月20日提交的12/378,869、2009年2月20日提交的12/378,971、2009年2月20日提交的12/378,977和2009年2月20日提交的12/378,978中公开了吡咯并吡嗪类上引入的不同部分，将这些参考文献各自的内容引入本文作为参考。

特别地，上述举出的申请中以及方案1中的合成公开内容和如下提出的那些方法和实施例描述了能够在包括如下一般结构式I的Q位置上引入的部分种类的合成详细描述：

例如，美国申请顺序号12/378,837公开了吡咯并吡嗪化合物，其中Q可以是H、羟基、氰基或卤素；或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级羟基烷基、氨基或低级卤代烷基，其各自任选被取代。

例如，美国申请顺序号12/378,869公开了吡咯并吡嗪化合物，其中Q可以是苯基，其可以被两个取代基取代，它们一起形成杂环或杂芳基环系，其各自任选被取代。

例如，美国申请顺序号12/378,971公开了吡咯并吡嗪化合物，其中Q可以是-O-Q^3a、-S-Q^3a、-C(＝O)(Q^3a)、-O(CH₂)_mC(＝O)(^3a)、-S(＝O)(^3a)、-S(＝O)₂(Q^3a)、-N(Q^3a)₂、-N(Q^3a)S(＝O)₂(Q^3a)、-N(Q^3a)C(＝O)(Q^3a)、-C(＝O)N(Q^3a)₂或-N(Q^3a)C(＝O)N(Q^3a)₂，其中m是0、1或2，且Q^3a各自独立地可以是低级烷基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被取代，或是H。

例如，美国申请顺序号12/378,977公开了吡咯并吡嗪化合物，其中Q可以是苯基或吲哚基，其各自任选被取代。

例如，美国申请顺序号12/378,978吡咯并吡嗪化合物，其中Q可以是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被取代。

该合成在方案1中详细描述，且如下提供的那些方法和实施例描述了合成制备，其能够在上述一般结构R、R²和R³位置上上引入包括的部分。

将本发明化合物有代表性的制备方法概述在如下方案1中：

反应方案1.

如上述方案1中所示，R可以是H、氰基、R’或

R’可以是环烷基、杂环烷基或苯基，其中它们各自可以任选被一个或多个R”取代；R”可以是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、环烷基、C(＝O)R”’或S(＝O)₂R”’；R”’可以是OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、环烷基或氨基；R^1a、R^1b和R^1c各自独立地是H、羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷氨基、氰基、环烷基、杂环烷基、C(＝O)R”’或S(＝O)₂R”’；或R^1a和R^1b一起形成螺环烷基或螺杂环烷基，它们各自可以任选被一个或多个R³’取代；R²可以是H或低级烷基；R³可以是H、低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、苯基、苯基低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、氰基、氰基低级烷基或杂环烷基；或R³和R’一起形成螺环环系，它们各自可以任选被一个或多个R³’取代；R³’各自独立地是低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氧代、氰基、氰基低级烷基、S(＝O)₂R³”、C(＝O)R³’、环烷基、杂环烷基、杂芳基或杂环烯基；R³”可以是H或低级烷基；Q可以是Q²、Q³或Q⁴；Q²可以是杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基苯基、杂芳基、联芳基或杂联芳基，其任选被一个或多个Q^2a取代；Q^2a可以是Q^2b或Q^2c；Q^2b可以是卤素、氧代、羟基、-CN、-SCH₃、-S(O)₂CH₃或-S(＝O)CH₃；Q^2c可以是Q^2d或Q^2e；或两个Q^2a一起形成双环环系，其任选被一个或多个Q^2b或Q^2c取代；Q^2d可以是-O(Q^2e)、-S(＝O)₂(Q^2e)、-C(＝O)N(Q^2e)₂、-S(O)₂(Q^2e)、-C(＝O)(Q^2e)、-C(＝O)O(Q^2e)、-N(Q^2e)C(＝O)(Q^2e)、-N(Q^2e)C(＝O)O(Q^2e)或-N(Q^2e)C(＝O)N(Q^2e)₂；Q^2e各自可以各自独立地是H或Q^2e’；Q^2e’各自可以各自独立地是低级烷基、苯基、苄基、低级卤代烷基、低级烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q^2f取代；Q^2f可以是Q^2g或Q^2h；Q^2g可以是卤素、羟基、氰基、氧代或-C(＝O)(Q^2h)；Q^2h可以是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q²ⁱ取代；Q²ⁱ可以是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；Q³可以是-O-Q^3a、-S-Q^3a、-C(＝O)(Q^3a)、-O(CH₂)_mC(＝O)(Q^3a)、-S(＝O)(Q^3a)、-S(＝O)₂(Q^3a)、-N(Q^3a)₂、-N(Q^3a)S(＝O)₂(Q^3a)、-N(Q^3a)C(＝O)(Q^3a)、-C(＝O)N(Q^3a)₂、N(Q^3a)C(＝O)N(Q^3a)₂或-N(Q^3a)(CH₂)_mC(＝O)N(Q^3a)₂；Q^3a可以各自独立地是Q^3b或Q^3c；m可以是0、1或2；Q^3b可以是H；Q^3c可以是低级烷基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q^3d取代；Q^3d可以各自独立地是Q^3d可以是Q^3e或Q^3f；Q^3e可以是卤素或羟基；Q^3f可以是低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q^3g取代；Q^3g可以各自独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；Q⁴可以是Q^4a或Q^4b；Q^4a可以是羟基、卤素或氰基；Q^4b可以是低级烷基、低级烷氧基、低级炔基、低级链烯基、低级羟基烷基、氨基或低级卤代烷基，其任选被一个或多个Q^4c取代；Q^4c可以是Q^4d或Q^4e；Q^4d可以各自独立地是卤素、羟基或氰基；Q^4e可以各自独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q^4f取代；Q^4f可以各自独立地是羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、氧代、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基或氨基；条件是当Q是环丙基或噻吩基，R²和R³是H或甲基，R^1a、R^1b和R^1c的任意两个是H或甲基时，另一个不能是H、羟基或羟基甲基；且条件是当Q是氯、异丙基、异丙烯基、哌啶基、环己基或环己烯基，R²和R³是H或甲基时，R^1a、R^1b和R^1c不都是H。

方法

下列方法详细描述了用于提供实施例中所公开的最终化合物的中间体的化学合成。

方法1.

步骤1

向2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(5.0g，25.2mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的部分混悬液中加入2.0M NaOH水溶液(25mL，50.0mmol)和37％甲醛水溶液(19mL，252mmol)。将深色均匀反应混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发有机层。用1.0M HCl中和水层，用EtOAc(2x)萃取。浓缩合并的有机层，得到2.6g橙色固体。静置时，在水层中形成浓稠棕色沉淀。通过过滤收集沉淀，干燥。用10％MeOH/EtOAC(3x 200mL)热萃取棕色固体。合并萃取物，蒸发，又提供另外的3.05g橙色固体。(2-溴-7-羟基甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基)-甲醇的总收率为5.65g(87％)。

步骤2

向(2-溴-7-羟基甲基-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基)-甲醇(5.65g，21.9mmol)在THF(150mL)中的混悬液中加入2.0M NaOH水溶液(33mL，66mmol)。将均匀反应混合物搅拌过夜，然后减压除去有机层。用1.0M HCl水溶液使水性残余物达到pH 4。通过过滤采集得到的沉淀，用H₂O冲洗，得到3.68g黄色固体，用EtOAc(2x)萃取滤液，减压浓缩有机层，提供另外的0.92g黄色固体。(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲醇的总收率为4.60g(92％)。

步骤3

通过将浓H₂SO₄(2.3mL)谨慎加入到CrO₃(2.67g)中、然后用H₂O稀释至10mL制备琼斯试剂的储备溶液(2.67M)。向(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲醇(4.6g，20.1mmol)在丙酮(300mL)中的部分混悬液中缓慢加入琼斯试剂(9mL，24.0mmol)。在添加过程中原料逐步溶解，形成浓稠绿色沉淀。将该反应混合物搅拌15min，然后用i-PrOH(2mL)猝灭，用硅藻土过滤，用丙酮冲洗。浓缩滤液，得到4.76g的2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛，为黄-橙色固体，不经进一步纯化使用。在0℃向这种固体的DMF溶液(50mL)中加入NaH(60％矿物油溶液，1.2g，30.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30min，然后冷却回0℃，缓慢加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.3mL，24.1mmol)。将该反应混合物温至室温，搅拌1h，然后用H₂O猝灭，用EtOAc(3x)萃取。用H₂O(3x)和盐水洗涤合并的有机层，然后用MgSO₄干燥，浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残余物(20％-30％EtOAc/己烷)，分离3.82g(53％)的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛，为黄色固体。

方法2.

在烧瓶中将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛(3.11g，8.74mmol)溶于二噁烷(120mL)和H₂O(30mL)，在0℃冷却该混合物。加入氨基磺酸(5.09g，52.4mmol)，然后通过滴液漏斗在15min内加入亚氯酸钠(1.28g，11.4mmol)和磷酸二氢钾(14.3g，104.9mmol)的H₂O(75mL)溶液。将该混合物在2h内温至室温。过滤出得到的黄色固体，用H₂O和己烷洗涤，干燥。然后用EtOAc萃取滤液，用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，得到另外的产物。总计得到3.71g的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸，为黄色固体。

方法3.

步骤1

给2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛(0.33g，0.93mmol)、环丙基硼酸(0.12g，1.39mmol)、三环己膦(0.026g，0.09mmol)、乙酸钯(II)(0.01g，0.046mmol)和磷酸三钾(0.63g，2.97mmol)在4mL甲苯和0.5mL水中的混合物充氩气5min，然后在100℃加热18h。通过硅藻土垫将冷却的混合物过滤，用EtOAc洗涤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到0.24g(81％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛，为黄色粉末。

步骤2

在0℃向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛(0.24g，0.75mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入氨基磺酸(0.44g，4.54mmol)。然后滴加亚氯酸钠(0.09g，0.98mmol)和磷酸二氢钾(1.22g，9.0mmol)的6mL水溶液。添加后，将该反应混合物温至室温，搅拌2h，然后分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物与己烷一起研磨，得到0.22g(87％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸，为淡黄色粉末。

方法4.

步骤1

向2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛(1.33g，3.73mmol)和1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(995mg，4.48mmol)在1，2-DME(20mL)中的溶液中加入Pd(Ph₃P)₄(0.22g，0.19mmol)和2.0M的K₂CO₃水溶液(5.6ml，11.2mmol)。通过使N₂发泡15min给该反应混合物脱气，然后在100℃加热过夜。冷却得到的枣红色反应混合物，用H₂O稀释，然后用EtOAc(2x)萃取。用MgSO₄干燥合并的有机层，浓缩。通过SiO₂色谱法纯化粗残余物(30％-80％EtOAc/己烷)，得到1.12g(81％)的2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛，为淡橙-棕色固体。

步骤2

在0℃向2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛(1.12g，3.01mmol)在1，4-二噁烷(50mL)和H₂O(10mL)中的溶液中加入氨基磺酸(1.76g，18.1mmol)。然后通过滴液漏斗在15min内加入NaClO₂(0.44g，3.92mmol)和KH₂PO₄(4.92g，36.2mmol)的H₂O(30mL)溶液。除去冰浴，将黄色混浊反应混合物在室温搅拌2.5h。用H₂O稀释该反应混合物，用EtOAc(2x)萃取。用MgSO₄干燥合并的有机层，浓缩，得到油状黄色固体，将其与5％EtOAc/己烷一起研磨，得到1.05g(90％)的2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-b]吡嗪-7-甲酸，为淡黄色固体。

药物组合物和施用

可以以广泛种类的口服施用剂型和载体配制本发明的化合物。口服施用可以是片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆或混悬剂的形式。在其他施用途径中，当由包括持续(静脉内滴注)局部肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包含渗透促进剂)、含服、经鼻、吸入和栓剂施用的其他施用途径施用时，本发明的化合物是有效的。优选的施用方式通常是使用常规日服剂量方案进行口服，所述日服剂量方案可以根据痛苦的程度和患者对活性成分的反应进行调节。

本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的药用盐，与一种或多种常用赋形剂、载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以包括常规比例的常用的成分，存在另外的活性化合物或要素，或不存在另外的活性化合物或要素，并且所述单位剂型可以包含与所意欲使用的日剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。所述药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊、半固体、粉末剂、持续释放制剂或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊进行口服应用；或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式使用；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式使用。典型的制剂包含约5％到约95％的一种活性化合物或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂并且本领域的技术人员将理解活性成分可以根据靶器官或组织并且根据需要的剂量和药物动力学参数而存在于不同制剂中。

术语“赋形剂”用于本文时指用于制备药物组合物的、通常是安全无毒并且没有生物学上或其他方面不适宜的化合物，并且包括可用于兽医使用以及人药物应用的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据意欲施用的途径和标准的药物实践选择的适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。

“药学可接受的”是指其可以用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其他方面都没有不适宜的药物组合物，并且包括其对于兽医以及人类药物用途是可接受的。

活性成分的“药学可接受的盐”形式也可以在开始赋予活性成分需要的药物动力学性质，所述药物动力学性质在非盐形式中是缺乏的，并且就其体内治疗活性而论，可能甚至正面影响活性成分的药效动力学。短语化合物的“药用盐”指药物学上可接受的并且具有母体化合物的需要的药理活性的盐。所述盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子替换时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。

固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉末中，所述载体通常是细碎固体，其是与细碎活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要的结合能力的载体以适合比例混合，并且被压制成需要的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分之外，固体形式的制剂可以包含着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人工和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

液体制剂也适合于口服施用，包括液体制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水性混悬剂。这些包括预期在即将使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以以溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制备或可以包含乳化剂，如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。可以通过将活性成分溶解在水中并加入适合的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其他的熟知的悬浮剂一起分散在水中来制备水性混悬剂。

本发明的化合物可以配制用于肠胃外施用(例如通过注射例如推注或连续输注)并且可以以单位剂型在安瓿、预装注射器、小体积的输注液中或在具有加入的防腐剂的多剂量容器中存在。所述组合物可以采用这样的形式，如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液或乳剂形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)并且可以包含配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性成分可以以粉末形式存在，所述粉末通过无菌分离灭菌固体获得或通过从溶液中冻干获得，其在使用前用适合的赋形剂例如无菌的无热原的水进行重构。

可以配制本发明的化合物，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮的局部施用。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部施用的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口剂，其在适宜液体载体中包含活性成分。

可以将本发明的化合物配制作为栓剂施用。首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，并且例如通过搅拌均匀分散活性成分。接着，将融化的均匀混合物倾入合宜尺寸的模具中，使其冷却并且固化。

可以将本发明的化合物配制用于阴道施用。阴道栓剂、棉球、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂除了活性成分外，还包含如本领域已知是合适的载体。

可以配制本发明的化合物用于经鼻施用。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者施用适宜的、预定体积的溶液或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量雾化喷雾泵来实现。

可以配制本发明的化合物用于气雾剂施用，特别是对呼吸道施用，并且包括鼻内施用。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜抛射剂的加压容器中，所述的抛射剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其他适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡眼包装中，粉末剂可以从它们通过吸入器施用。

当需要时，可以用适合于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶衣制备制剂。例如，本发明的化合物可以在经皮或皮下药物递送装置中配制。当所述化合物的持续释放是需要的时并且当患者顺应治疗方案是重要的时，这些递送系统是有利的。在经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体支持物。目的化合物还可以与渗透促进剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合。将持续释放递送系统通过外科手术或注射而皮下插入皮下层中。皮下植入物在脂溶性膜例如硅橡胶或可生物降解的聚合物例如聚乳酸中包封化合物。

在Remington：The Science和Practice of Pharmacy 1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州中描述了适合的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂。有经验的制剂科学家可以在本发明说明书教导的范围内改变制剂以提供多种制剂，其用于施用的具体途径，而不使本发明的组合物不稳定或有损它们的治疗活性。

本发明的化合物的修饰使它们在水或其他赋形剂中的溶解度增高，例如可以容易地通过较小的修饰(形成盐、酯化等)实现，这都在本领域普通技能的范围内。也在本领域普通技能范围内的是，改变具体化合物的施用途径和剂量方案从而使本发明化合物的药物动力学在患者中获得最大的有益效果。

用于本文时，术语″治疗有效量″是指减轻个体中的疾病的症状所需要的量。在每个具体病例中，将剂量调整至个体需要。取决于多种因素，该剂量可以在广泛范围内改变，所述因素如待治疗的疾病的严重性、患者的年龄和一般健康状况、被治疗患者的其他药物、施用的途径和形式，和涉及的执业医生的偏好和经验。对于口服施用，在每天约0.01和约1000mg/kg体重之间的日剂量应该在单一治疗和/或组合治疗情况中是适合的。优选的日剂量在每天约0.1和约500mg/kg体重之间，更优选在每天0.1和约100mg/kg体重之间，最优选在每天1.0和约10mg/kg体重之间。因此，对于施用给70kg的人，剂量范围是约7mg到0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或以分剂量进行施用，典型地在1-5个剂量/天。一般而言，用比化合物的最佳剂量少的较小剂量开始治疗。随后，通过小增量增加剂量直到达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域普通技术人员能够不经过过度实验和根据个人的知识经验和本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定疾病和患者的治疗有效量。

药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的包装形式的这些中的任何一种。

适应症和治疗方法

本文提供的新型吡咯并吡嗪衍生物选择性地抑制JAK3并且用于治疗自身免疫和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK和/或SYK途径并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物，其中优选的化合物选择性地抑制JAK3。例如，本发明的化合物可以抑制JAK3和SYK，其中优选的化合物对JAK激酶的JAK3具有选择性并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪类7-位上的酰胺连接基为式I和I’的化合物在抑制JAK和Syk激酶方面比在该位置上带有其他部分的5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪类提供了令人意外的增加的效力。此外，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对JAK激酶的JAK3具有选择性并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。类似地，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK1，其中优选的化合物对JAK激酶的JAK3具有选择性并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。

本申请提供了上述方法，其中所述的增殖障碍是癌症。

本申请提供了治疗免疫障碍的方法，所述的免疫障碍包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、因器官移植导致的并发症、异物移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病，该方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。

本申请提供了预防或治疗所有形式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥、脉管或非脉管化移植物排斥，该方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I或I’的化合物。

本申请提供了抑制JAK3活性的方法，包括施用式I或I’的化合物，其中所述化合物在JAK3活性的体外生化测定中显示50微摩尔以下的IC₅₀。

本申请提供了上述方法，其中所述化合物在JAK3活性的体外生化测定中显示100纳摩尔以下的IC₅₀。

本申请提供了上述方法，其中所述化合物在JAK3活性的体外生化测定中显示10纳摩尔以下的IC₅₀。

本申请提供了抑制SYK活性的方法，包括施用式I或I’的化合物，其中所述化合物在SYK活性的体外生化测定中显示50微摩尔以下的IC₅₀。

本申请提供了上述方法，其中所述化合物在SYK活性的体外生化测定中显示100纳摩尔以下的IC₅₀。

本申请提供了上述方法，其中所述化合物在SYK活性的体外生化测定中显示10纳摩尔以下的IC₅₀。

下列实施例示例本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供如下这些实施例和制备是为了本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将它们视为限制本发明的范围，而仅作为其示例和代表。

实施例

缩写

常用的缩写包括：乙酰基(Ac)，偶氮-双-异丁腈(AIBN)，大气压(Atm)，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，叔-丁氧羰基(Boc)，二-叔丁基焦碳酸酯或boc酸酐(BOC₂O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，三氟化二乙氨基硫(DAST)，二亚苄基丙酮(dba)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，二-异-丙基偶氮二甲酸酯(DIAD)，氢化二-异-丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)，二-异-丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)，1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，乙醚(Et₂O)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高压液相色谱法(HPLC)，异-丙醇(IPA)，六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)，甲醇(MeOH)，熔点(mp或MP)，MeSO₂-(甲磺酰或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间-氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms或MS)，甲基t-丁基醚(MTBE)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，N-羧基酸酐(NCA)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，吡啶鎓氯铬酸盐(PCC)，吡啶鎓重铬酸盐(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，iso-丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe₂Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et₃N)，2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸酯或CF₃SO₂-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，1，1′-双-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱法(TLC)，四氢呋喃(THF)，三甲基甲硅烷基或Me₃Si(TMS)，对-甲磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)，4-Me-C₆H₄SO₂-或甲苯磺酰基(Ts)，N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)。常用的命名法包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新具有其与烷基部分一起使用时的通常含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC1979 Pergamon Press，Oxford.)。

实施例1.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺

步骤1

在0℃向Boc-D-丙氨酸甲酯(2.03g，10.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢加入溴化烯丙基镁(1.0M的Et₂O溶液，35mL，35.0mmol)。将得到的白色淤浆在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌2h。将该反应混合物冷却至0℃，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，然后用H₂O稀释，用EtOAc萃取。用H₂O洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，得到粘性无色油状物。将该油状物溶于CH₂Cl₂(200mL)，加入第二代Grubbs催化剂(0.17g，0.2mmol)。将枣红色反应混合回流加热过夜。再加入一定量的催化剂(0.085g，0.1mmol)，持续加热6h。浓缩该反应混合物，通过SiO₂色谱法(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到1.46g(64％)的[(R)-1-(1-羟基环戊-3-烯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色油状物。

步骤2

向[(R)-1-(1-羟基环戊-3-烯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.62g，2.7mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd/碳(65mg)。将该反应混合物在H₂气氛中(1atm)搅拌过夜，然后用硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。浓缩滤液，通过SiO₂色谱法(10％-25％EtOAc/己烷)纯化，得到336mg的[(R)-1-(1-羟基环戊基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。

步骤3

将上述油状物溶于1.0M HCl的MeOH(10mL)溶液，在室温搅拌过夜。浓缩该反应混合物，得到218mg(50％)的1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐，为吸湿性白色固体。

步骤4

在烧瓶中，合并2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(120mg，0.36mmol)、1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐(70mg，0.43mmol)、EDC(77mg，0.40mmol)和HOBt(54mg，0.40mmol)。然后加入DMF(2mL)，然后加入i-Pr₂NEt(0.16mL，0.90mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4h，然后用H₂O猝灭，用EtOAc(3x)萃取。用H₂O(3x)洗涤合并的有机层，然后用MgSO₄干燥，浓缩，得到153mg(96％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺，为淡黄色泡沫。

步骤5

向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺(153mg，0.34mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将该反应混合物搅拌3h，然后浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂(5mL)，加入乙二胺(1mL)。将该反应混合物搅拌1h，然后浓缩。将残余物与10％MeOH/EtOAc一起研磨。通过过滤收集得到的白色固体，得到73mg(68％)的2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺。MS：(M+H)⁺＝315；mp＝287.0-290.0。

实施例2.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺

根据实施例1中概括的方法制备，在步骤1中用Boc-L-丙氨酸甲酯取代Boc-D-丙氨酸甲酯。MS：(M+H)⁺＝315；mp 292.0-294.0。

实施例3.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基丙基)-酰胺

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备，用(S)-1，2，2-三甲基丙胺取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝287；mp＞300。

实施例4.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3，3，3-三氟-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

步骤1

向3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙酸(2.5g，16.0mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.34g，24mmol)、N-甲基吗啉(4.9mL，45mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(2.45g，16mmol)。将该混合物剧烈搅拌5分钟，然后一次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.22g，27.2mmol)。将该混合物搅拌72小时。将粗产物溶于4％HCl水溶液(150mL)和二氯甲烷(150mL)，转入分液漏斗。收集二氯甲烷相，依次用等体积的5％碳酸氢钠水溶液然后盐水溶液洗涤。用二氯甲烷(2X80mL)反萃取水相。合并有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，谨慎用旋转蒸发器减小体积。通过短硅胶垫过滤二氯甲烷(20mL)中剩余的粗产物，谨慎地部分真空除去溶剂，得到期望的淡黄色油状物(2.25g)，将其直接用于下一步。

步骤2

在氩气气氛中(气囊)通过缓慢滴加向冷的(冰浴，0℃)3，3，3-三氟-N-甲氧基-2，2，N-三甲基-丙酰胺(1.25g，6.3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入3M溴化甲基镁(4.2ml，12.6mmol)在乙醚中的溶液。将该物质在环境温度搅拌过夜，然后通过添加饱和氯化铵溶液(15mL)猝灭。加入水(20mL)和乙醚(25mL)，将该物质在分液漏斗中振摇。收集乙醚相，用盐水(25mL)洗涤。用乙醚(2X25mL)反萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤。通过谨慎蒸馏除去溶剂。将剩余物质溶于干二氯甲烷(20mL)，蒸馏出溶剂(反复一次以上)。得到澄清流动的油状物(推定6mmol)，用分子筛干燥，直接用于下一步。

步骤3

在氩气气氛中向乙醇钛(IV)(1.06mL，5.1mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(303mg，2.5mmol)在干四氢呋喃(5mL)中的混合物中加入4，4，4-三氟-3，3-二甲基-丁-2-酮(1/2的来自步骤2的物质，推定3mmol)。将该物质加热至75℃持续18h。将该混合物冷却至-45℃，滴加三仲丁基硼氢化锂(1M的THF溶液，8mL，8mmol)。在-45℃5分钟后，除去冷却浴，将该物质搅拌3小时。用冰浴冷却该混合物，加入甲醇，滴加至起泡停止。将该物质剧烈搅拌，加入盐水(10mL)，得到固体混悬液。将该物质通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯充分洗涤。收集滤液，用等体积的盐水洗涤。用乙酸乙酯(2X30mL)反萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过柱快速硅胶(30g)色谱法纯化剩余物质，用25-75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-甲基-丙-2-亚磺酸((S)-3，3，3-三氟-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，为白色结晶固体(70mg)。

步骤4

将2-甲基-丙-2-亚磺酸((S)-3，3，3-三氟-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(70mg，0.27mmol)溶于30％的盐酸乙醇溶液(1mL)，将加盖的溶液搅拌2小时。蒸发挥发性物质，将剩余物质溶于二氯甲烷(15mL)。再蒸发溶剂，将该物质置于高度真空中30分钟，得到(S)-3，3，3-三氟-1，2，2-三甲基丙胺盐酸盐，将其不经进一步纯化使用。

步骤5

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3，3，3-三氟-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺。根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备，用(S)-3，3，3-三氟-1，2，2-三甲基丙胺盐酸盐取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝341；mp＞300。

实施例5.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1，1，2-三甲基-丙基)-酰胺

步骤1

在圆底烧瓶中将N-Boc-氨基异丁酸(1.20g，5.90mmol)溶于二氯甲烷(22mL)和MeOH(11mL)。滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，5.0mL，10.0mmol)，将该反应混合物在室温搅拌2.5h。用少部分乙酸使该反应混合物猝灭，减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，用饱和Na₂CO₃水溶液洗涤。用二氯甲烷萃取水层，用Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩，得到1.3g(99％)N-Boc-氨基异丁酸甲酯，为黄白色固体。

步骤2

在0℃向N-Boc-氨基异丁酸甲酯(0.60g，2.76mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢加入溴化甲基镁(3.0M的乙醚溶液，3.6mL，10.8mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌5h。将该反应体系冷却回0℃，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，然后用EtOAc(2x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用Na₂SO₄干燥，浓缩。通过24g SiO₂色谱法纯化残余物，用0％-20％EtOAc/己烷洗脱，得到0.41g(68％)的(2-羟基-1，1，2-三甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。

步骤3

在圆底烧瓶中，将(2-羟基-1，1，2-三甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.46mmol)溶于1.0M HCl的MeOH溶液(3.0mL，3.0mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌4h，然后冷却至室温，浓缩，得到70mg(99％)的3-氨基-2，3-二甲基-丁-2-醇盐酸盐，为黄白色固体。

步骤4

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1，1，2-三甲基-丙基)-酰胺。根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备，用3-氨基-2，3-二甲基-丁-2-醇盐酸盐取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝303；mp＝270.0-273.0。

实施例6.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺

步骤1

在烧瓶中，将2-甲基-丙-2-亚磺酸酰胺(2.00g，16.5mmol)溶于CH₂Cl₂(7.0mL)。加入乙醛(6.70mL，119mmol)、MgSO₄(4.79g，39.8mmol)和甲苯磺酸吡啶鎓(100mg，0.398mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得到2.48g的2-甲基-丙-2-亚磺酸(E)-亚乙基酰胺，为棕色油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤2

在烧瓶中，将异丁腈(0.91mL，10.2mmol)溶于THF(20mL)，在-78℃冷却。加入LiHMDS(1.0M的THF溶液，11.2mL，11.2mmol)，将该混合物在-78℃搅拌30min。缓慢加入2-甲基-丙-2-亚磺酸(E)-亚乙基酰胺(1.00g，6.8mmol)在THF(5.0mL)中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌2h，在0℃搅拌2h，然后温至室温过夜。用饱和氯化铵水溶液使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，浓缩。通过SiO₂色谱法(20-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到714mg(49％)的2-甲基-丙-2-亚磺酸(2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺，为黄色粘性油状物。

步骤3

将2-甲基-丙-2-亚磺酸(2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺(714mg，3.30mmol)溶于0.70M HCl(10.0mL)，在室温搅拌2h。浓缩，得到525mg的3-氨基-2，2-二甲基-丁腈盐酸盐，为淡棕色固体，将其不经进一步纯化使用。

步骤4

在烧瓶中，合并2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(200mg，0.60mmol)、3-氨基-2，2-甲基-丁腈盐酸盐(223mg，1.50mmol)、EDC(264mg，1.38mmol)和HOBt(186mg，1.38mmol)。加入DMF(4.0mL)，然后加入i-Pr₂NEt(0.33mL，1.92mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。通过SiO₂色谱法(20-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，然后通过制备型手性HPLC(Chiralcel OJ-H，己烷/EtOH)分离对映体，得到63mg(24％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺，为无色粘性油状物；和67mg(26％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺，为无色粘性油状物。

步骤5

在烧瓶中，将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺(63mg，0.146mmol)溶于CH₂Cl₂(1.5mL)，加入TFA(0.50mL)。将该反应混合物搅拌2h，浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂(2.5mL)，然后加入乙二胺(0.50mL，7.48mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。然后浓缩该反应混合物，通过SiO₂色谱法(20-100％％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到32.5mg(75％)的2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺，为白色粉末。MS：(M+H)⁺＝298。

实施例7.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺

根据实施例6步骤5中概括的方法制备，用2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝298。

实施例8.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-氰基-环戊基)-乙基]-酰胺和2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-氰基-环戊基)-乙基]-酰胺

根据实施例6中概括的方法制备，用环戊腈取代异丁腈。在步骤4通过制备型手性HPLC分离对映体。(S)-对映体MS：(M+H)⁺＝324；mp 220.0-223.0。(R)-对映体MS：(M+H)⁺＝324；mp 220.0-223.0。

实施例9.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-氰基-环己基)-乙基]-酰胺和2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-氰基-环己基)-乙基]-酰胺

根据实施例6中概括的方法制备，用环己腈取代异丁腈。在步骤4通过制备型手性HPLC分离对映体。(S)-对映体MS：(M+H)⁺＝338。(R)-对映体MS：(M+H)⁺＝338。

实施例10.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺

步骤1

在0℃向四氢吡喃-4-甲醛(5.00g，43.8mmol)在Et₂O(100mL)中的溶液中滴加溴化甲基镁(3.0M的Et₂O溶液，18.9mL，56.9mmol)。将该反应混合物温至室温，搅拌过夜。用50％饱和NH₄Cl使该混合物猝灭，用EtOAc萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机萃取物，用MgSO₄干燥，蒸发，得到4.34g的1-(四氢吡喃-4-基)-乙醇，为无色油状物。

步骤2

将来自步骤1的油状物溶于CH₂Cl₂(50mL)，加入三乙胺(9.8mL，70mmol)。将该混合物冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(4.07mL，52.6mmol)的CH₂Cl₂(25mL)的溶液。将该反应混合物温至室温，搅拌过夜。用H₂O使该混合物猝灭，用CH₂Cl₂萃取水层。用1M HCl、50％饱和NaHCO₃和饱和NaCl洗涤合并的有机层，然后用MgSO₄干燥，蒸发，得到6.38g(70％)的甲磺酸1-(四氢-吡喃-4-基)-乙酯，为无色油状物。

步骤3

向甲磺酸1-(四氢-吡喃-4-基)-乙酯(1.0g，4.80mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中加入叠氮化钠(624mg，9.60mmol)，将该混合物在70℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入H₂O。用EtOAc萃取水层，然后用饱和LiCl、饱和NaCl洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，蒸发，得到0.77g的4-(1-叠氮基-乙基)-四氢-吡喃，为淡黄色油状物。

步骤4

将来自步骤3的油状物溶于MeOH(10mL)，加入10％Pd/碳(40mg)。将该混合物在H₂(1atm)气氛中搅拌1.5h，然后过滤，蒸发，得到412mg(66％)的1-(四氢吡喃-4-基)-乙胺，为淡黄色油状物。

步骤5

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺。根据实施例1中步骤4概括的方法制备，用2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸并且用1-(四氢吡喃-4-基)-乙胺取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝315；mp 260.0-262.0。

实施例11.

2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2.0g，5.39mmol)混悬于36mL乙腈中。加入N，N-二异丙基乙胺(2.8mL，16.2mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(1.9g，5.93mmol)和3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇(0.56g，5.39mmol)，将该反应混合物搅拌1.5h。加入水和乙酸乙酯，分离各层。用乙酸乙酯将水层萃取一次以上，用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到2.0g(81％)的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。

步骤2

根据实施例1步骤5中概括的方法制备2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺。MS：(M+H)⁺＝328；mp＝248.0-250.0。

实施例12

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3b]吡嗪-7-甲酸(3-甲磺酰基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

步骤2

将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(0.47g，1.02mmol)溶于4.9ml甲苯和0.25ml水。用氩气净化该溶液，加入乙酸钯(12mg，0.05mmol)、三环己膦(29mg，0.102mmol)、环丙基硼酸(0.114g，1.33mmol)和磷酸三钾(0.76g，3.57mmol)。将该反应在100℃搅拌16h，然后冷却至室温。加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离各层。用乙酸乙酯萃取水层，用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH/CH₂Cl₂)，得到0.34g(79％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。

步骤3

将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(0.34g，0.81mmol)溶于4ml的CH₂Cl₂，用冰浴冷却。加入N，N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)，然后缓慢加入甲磺酰氯(0.076mL，0.97mmol)。将该反应混合物在16h内温至室温。加入乙酸乙酯和盐酸水溶液，分离各层。用乙酸乙酯萃取水层，用碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到0.38g的甲磺酸3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-2，2-二甲基-丙酯。

步骤4

将甲磺酸3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-2，2-二甲基-丙酯(0.28g，0.56mmol)溶于8ml DMF。加入硫甲醇钠(157mg，2.24mmol)，密封反应容器，在100℃在微波反应器中搅拌30min。加入碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，分离各层。用二氯甲烷(2x)萃取水层，用水和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到94mg(37％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2，2-二甲基-3-甲基硫烷基-丙基)-酰胺。

步骤5

将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2，2-二甲基-3-甲基硫烷基-丙基)-酰胺(102mg，0.226mmol)溶于0.9mlTHF。缓慢加入过硫酸氢钾(0.418g，0.682mmol)溶于0.9ml H₂O的溶液，将该混合物在室温搅拌16h。将乙酸乙酯和水加入到反应体系中。分离各层，用乙酸乙酯(3x)萃取水层。用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到80mg(73％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-甲磺酰基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。

步骤6

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3b]吡嗪-7-甲酸(3-甲磺酰基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。根据实施例1步骤5中概括的方法制备，用2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-甲磺酰基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺。MS：(M+H)⁺351，mp＝206.0-208.0。

实施例13.

2-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(0.15g，0.33mmol)溶于3.3ml二甲亚砜，然后用氩气净化。加入碳酸钾(0.113g，0.82mmol)、3，3-二甲基吡咯烷(0.16g，1.64mmol)、DL-脯氨酸(11mg，0.098mmol)，然后加入碘化亚铜(I)(9mg，0.049mmol)。密封该反应，在100℃油浴中搅拌16h。冷却该反应，加入水和乙酸乙酯。分离各层，用乙酸乙酯将有机层萃取一次以上。然后用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物(甲醇/二氯甲烷)，得到130mg(83％)的2-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。(M+H)⁺＝476。

步骤2

将2-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(0.13g，0.27mmol)溶于1.3ml甲醇。然后缓慢加入1.7ml 6M HCl水溶液，然后将该反应在90℃在热块中搅拌30min。冷却该反应，加入碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残余物再溶于10ml乙醇，加入乙酸钠(0.73g，5.4mmol)。将该反应在60℃搅拌16h。冷却后，加入水，用乙酸乙酯将该溶液萃取3次。用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物(甲醇/二氯甲烷)，得到51mg(54％)的2-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝346；mp＝223.0-225.0；元素分析：计算值C 69.59，H 7.88，N 20.27，测定值C 69.22，H 7.70，N 20.07。

实施例14.

2-二甲基氨基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例13中概括的方法制备，用二甲胺盐酸盐取代3，3-二甲基吡咯烷。MS：(M+H)⁺＝292；mp＝222.0-224.0。

实施例15.

2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例13中概括的方法制备，用吡咯烷取代3，3-二甲基吡咯烷。MS：(M+H)⁺＝318；mp＝220.0-222.0。

实施例16.

2-苯基氨基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例13中概括的方法制备，用苯胺取代3，3-二甲基吡咯烷。MS：(M+H)⁺＝340；mp＝280.0-282.0。

实施例17.

2-(甲基氨基甲酰基甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

根据实施例13步骤1中概括的方法制备2-(甲基氨基甲酰基甲基-氨基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。用2-氨基-N-甲基乙酰胺取代3，3-二甲基吡咯烷。

步骤2

将2-(甲基氨基甲酰基甲基-氨基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(90mg，0.193mmol)溶于2ml 1M氟化四丁基铵的THF溶液。将该溶液在60℃搅拌24h。冷却该反应后，加入碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯将该反应萃取3次。用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(氨/甲醇/二氯甲烷)，得到15mg(21％)的2-(甲基氨基甲酰基甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝335；mp＝270.0-275.0。

实施例18.

2-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(0.5g，1.08mmol)溶于5ml二氯甲烷。加入N，N-二异丙基乙胺(1.5ml，8.7mmol)，用冰浴冷却该反应。缓慢加入2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(0.39ml，2.18mmol)，将该反应在室温搅拌16h。加入稀HCl水溶液和乙酸乙酯。分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取一次以上。用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。蒸发后，通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到0.6g(93％)的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[2，2-二甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-丙基]-酰胺。

步骤2

将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[2，2-二甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-丙基]-酰胺(0.18g，0.306mmol)溶于0.6ml N，N-二甲基乙酰胺。用氩气净化该溶液，然后用冰浴冷却。加入铜(116mg，1.83mmol)和二溴二氟甲烷(0.113ml，1.22mmol)，密封反应容器，在100℃搅拌16h。冷却后，将碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到反应中。分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取一次以上。用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到41mg(23％)的2-三氟甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[2，2-二甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-丙基]-酰胺。(M+H)⁺＝577。

步骤3

将2-三氟甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[2，2-二甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-丙基]-酰胺(41mg，0.071mmol)溶于0.4ml甲醇。然后缓慢加入0.5ml 6M HCl水溶液，将该反应在90℃在热块中搅拌45min。冷却该反应，加入碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取2次。用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(甲醇/二氯甲烷)，得到15.7mg(70％)的2-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝317；mp＝221.0-223.0。

实施例19.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺

根据实施例12步骤1-2和6中概括的方法制备，在步骤1中用2-甲氧基-2-甲基丙胺取代3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇。MS：(M+H)⁺＝289；mp＝259.0-262.0。

实施例20.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备，用2，2-二甲基-3-甲氧基丙胺取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。(M+H)⁺＝303；mp＝230.0-232.0。

实施例21.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸二环丙基甲基-酰胺

根据实施例12步骤1-2和6概括的方法制备，在步骤1中用二环丙基甲胺盐酸盐取代3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇。MS：(M+H)⁺＝297；mp＝224.0-226.0。

实施例22.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲氧基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

将R-叔-亮氨醇(0.23g，1.96mmol)和二碳酸二-叔丁酯(0.85g，3.9mmol)溶于10ml二氯甲烷，搅拌3天。然后加入HCl水溶液和乙酸乙酯，分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取一次以上。用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。蒸发后，通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到0.38g(88％)的((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。

步骤2

将((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.38g，1.74mmol)溶于17ml乙腈和碘甲烷(1.6ml，26.1mmol)，然后加入氧化银(0.65g，2.78mmol；如Org.Syn.Coll.Vol.VII，p.386中制备)。将反应烧瓶覆盖以避光，将该反应回流加热24h。再分次加入碘甲烷(6.4ml)和氧化银(0.65g)，然后再加热至通过标准反相LC/MS判断反应完成为止。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯冲洗。蒸发后，通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到0.28g(69％)的((R)-1-甲氧基甲基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。

步骤3

将((R)-1-甲氧基甲基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.28g，1.2mmol)溶于6ml二氯甲烷，然后用冰浴冷却。加入4ml三氟乙酸，将该反应搅拌至室温。蒸发该反应溶液，得到(R)-1-甲氧基甲基-2，2-二甲基-丙胺三氟乙酸盐，将其不经进一步纯化使用。

步骤4

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲氧基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，用(R)-1-甲氧基甲基-2，2-二甲基-丙胺三氟乙酸盐取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝317；mp＝265.0-270.0。

实施例23.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-甲氧基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例22中概括的方法制备，用S-叔-亮氨醇取代R-叔-亮氨醇。MS：(M+H)⁺＝317；mp＝268.0-270.0。

实施例24.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环己基-丙基)-酰胺

步骤1

在烧瓶中合并2-甲基-2-丙亚磺酰胺(5.0g，41.2mmol)、环己烷醛(9.9ml，82.5mmol)、对-甲苯磺酸吡啶鎓(0.52g，2.06mmol)和25g硫酸镁与70ml二氯甲烷。将该反应混合物搅拌16h，然后通过硅藻土过滤。蒸发后，通过硅胶色谱法纯化残余物(乙醚/己烷)，得到7.79g(87％)的2-甲基-丙-2-亚磺酸1-环己基-亚甲基酰胺。

步骤2

将2-甲基-丙-2-亚磺酸1-环己基-亚甲基酰胺(0.5g，2.3mmol)溶于12ml乙醚。将该反应溶液冷却至-40℃，滴加溴化乙基镁(3M的乙醚溶液，1.5ml，4.5mmol)，将该反应搅拌至25℃。加入氯化铵溶液然后加入乙酸乙酯，分离各层，用乙酸乙酯萃取水层2次以上。用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到0.45g(85％)的2-甲基-丙-2-亚磺酸(1-环己基-丙基)-酰胺。

步骤3

将2-甲基-丙-2-亚磺酸(1-环己基-丙基)-酰胺(0.45g，1.95mmol)溶于1ml甲醇，加入1ml 4M HCl的1，4-二噁烷溶液。将该反应溶液搅拌30min。将乙醚加入到该溶液中，部分蒸发反应溶剂，导致沉淀形成。过滤固体，用己烷冲洗，干燥，得到200mg(57％)的1-环己基-丙基-胺盐酸盐。

步骤4

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环己基-丙基)-酰胺，用1-环己基-丙基-胺盐酸盐取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝327；mp＝208.0-210.0；元素分析：计算值C 69.91，H 8.03，N 17.16，测定值C 69.57，H 7.96，N 16.97。

实施例25.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(环己基-环丙基-甲基)-酰胺

根据实施例24概括的方法制备，在步骤2中用溴化环丙基镁取代溴化乙基镁。MS：(M+H)⁺＝339；mp＝174.0-176.0；元素分析：计算值C 70.98，H7.74，N 16.55，测定值C 70.68，H 7.54，N 16.46。

实施例26.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-氰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

将((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例22，步骤1；0.157g，7.2mmol)溶于2ml四氢呋喃。加入三乙胺(0.13ml，0.935mmol)，用冰浴冷却该反应。缓慢加入甲磺酰氯(0.073ml，0.935mmol)，将该反应在16h内搅拌至25℃。加入二氯甲烷和水，分离各层。用二氯甲烷将水层萃取1次以上，然后用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。蒸发后，得到0.21g(83％)的甲磺酸(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酯。

步骤2

将甲磺酸(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酯(0.21g，0.71mmol)溶于2ml的N，N-二甲基甲酰胺。加入碎氰化钠(104mg，2.13mmol)，将该混合物在35℃搅拌4天。加入水和乙酸乙酯，分离各层。用乙酸乙酯将水层萃取2次以上，用水和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥。蒸发后，通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到0.1g(62％)的((S)-1-氰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。

步骤3

用冰浴冷却((S)-1-氰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.44mmol)，加入冷4M HCl的1，4-二噁烷溶液以溶解该酯。1h后，谨慎蒸发反应溶液，得到(S)-3-氨基-4，4-二甲基-戊腈盐酸盐，将其不经进一步纯化使用。

步骤4

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-氰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，用(S)-3-氨基-4，4-二甲基-戊腈盐酸盐取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝312；mp＝258.0-260.0。

实施例27.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-氰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例26概括的方法制备，用((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯取代((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。(M+H)⁺＝312；mp＝259.0-261.0。

实施例28.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-2-甲基-1-三氟甲基-丙基)-酰胺

步骤1

将3，3，3-三氟丙氨酸甲酯盐酸盐(1.0g，5.16mmol)溶于26ml二氯甲烷。加入三乙胺(0.72ml，5.16mmol)，用冰浴冷却该反应。缓慢加入二碳酸二-叔丁酯(2.2g，10.3mmol)，将该反应搅拌18h。加入乙酸乙酯和氯化铵溶液，分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取一次以上。用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。蒸发后，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到2-叔丁氧羰基氨基-3，3，3-三氟-丙酸甲酯。

步骤2

将2-叔丁氧羰基氨基-3，3，3-三氟-丙酸甲酯(0.16g，0.55mmol)溶于5ml四氢呋喃，然后用冰浴冷却。将氯化甲基镁(3.0M的乙醚溶液，0.73ml，2.18mmol)滴加到该溶液中，然后搅拌16h。将氯化铵溶液和乙酸乙酯加入到反应中，分离各层。用乙酸乙酯将水层萃取一次以上，用氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到0.11g的(2-羟基-2-甲基-1-三氟甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。

步骤3

用冰浴冷却(2-羟基-2-甲基-1-三氟甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.43mmol)，加入冷4M HCl的1，4-二噁烷溶液以溶解该酯。1h后，谨慎蒸发反应溶液，得到3-氨基-4，4，4-三氟-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐，将其不经进一步纯化使用。

步骤4

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-2-甲基-1-三氟甲基-丙基)-酰胺，用3-氨基-4，4，4-三氟-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝343；mp＝258.0-260.0。

实施例29.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺

步骤1

将(S)-氨基-环己基-乙酸，盐酸盐(1.0g，5.16mmol)溶于17ml 2∶11，4-二噁烷∶水，用冰浴冷却。将氢氧化钠溶液(10.4ml 1M水溶液)缓慢加入到该反应溶液中，然后加入碳酸氢钠固体(0.43g，5.16mmol)。加入二碳酸二-叔丁酯(1.68g，7.74mmol)，将该反应混合物搅拌16h。部分分离反应混合物，然后溶于乙酸乙酯和水，用硫酸氢钾溶液酸化至pH 2。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层2次以上。用氯化钠溶液洗涤合并的乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，蒸发至得到1.52g的粗(S)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸。

步骤2

将(S)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸(1.52g，5.16mmol)溶于39ml甲苯和11ml甲醇。缓慢加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，12.9ml，25.8mmol)，将该反应混合物搅拌16h。蒸发该反应，得到固体，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.26g(79％)的(S)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸甲酯。

步骤3

根据实施例28步骤2-4中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，用(S)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸甲酯取代2-叔丁氧羰基氨基-3，3，3-三氟-丙酸甲酯。MS：(M+H)⁺＝357；mp＝251.0-253.0。

实施例30.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氰基-环丙基-乙基)-酰胺

步骤1

如实施例24步骤1中所述的那样制备(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸1-环丙基-亚甲基酰胺，用(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺取代2-甲基-2-丙亚磺酰胺并且用环丙烷醛取代环己烷醛。

步骤2

将(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸1-环丙基-亚甲基酰胺(0.3g，1.73mmol)溶于17ml四氢呋喃。加入酚酸四丁基铵(0.58g，1.73mmol，如Bull.Chem.Soc.Jpn.2003，76(11)，2191中所述制备)，用干冰/丙酮浴冷却反应溶液。滴加三甲基甲硅烷基乙腈(0.356ml，2.6mmol)，将该反应在浴中搅拌2h。在约0℃将氯化铵溶液加入到反应溶液中。加入乙酸乙酯，再加入水，分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取2次以上。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。蒸发后，通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到0.14g(38％)的(R)-N-((R)-2-氰基-1-环丙基乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺。

步骤3

如实施例24步骤3-4中制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氰基-环丙基-乙基)-酰胺，用(R)-N-((R)-2-氰基-1-环丙基乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺取代2-甲基-丙-2-亚磺酸(1-环己基-丙基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝296；[α]_D＝-23。

实施例31.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1-环丙基-乙基)-酰胺

根据实施例30概括的方法制备，用(S)-(-)-t-丁基亚磺酰胺取代(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺。MS：(M+H)⁺＝296；[α]_D＝23.7；mp＝230.0-232.0。

实施例32.

步骤1

在0℃向Boc-D-丙氨酸甲酯(5.00g，24.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中缓慢加入溴化甲基镁(3.0M的Et₂O溶液，28.7mL，86.1mmol)。将得到的白色淤浆在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌2h。用饱和NH₄Cl水溶液使该反应混合物猝灭，用H₂O稀释，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，得到4.93g(99％)的((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，其为无色粘性油状物。

步骤2

将((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.93g，24.2mmol)溶于1.0M HCl(150mL)，在50℃搅拌4h。浓缩得到4.01g的(R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐，为淡棕色固体，将其不经进一步纯化使用。

步骤3

在烧瓶中，合并2-溴-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3.25g，8.74mmol)、(R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐(3.05g，21.9mmol)、EDC(3.85g，20.1mmol)和HOBt(2.72g，20.1mmol)。然后加入DMF(50mL)，然后加入i-Pr₂NEt(4.87mL，28.0mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。通过SiO₂色谱法(20-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2.40g(60％)的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺，其为黄色固体。

步骤4

在压力试管中，将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺(120mg，0.26mmol)和1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(70mg，0.32mmol)溶于DME(2.0mL)。加入K₂CO₃(2.0M，0.39mL，0.78mmol)和Pd(PPh₃)₄(15mg，0.013mmol)水溶液，用缓慢N₂气流给该混合物脱气15min。然后密封试管，在90℃加热3h。将该反应混合物冷却至室温，用H₂O猝灭，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用MgSO₄干燥，浓缩。通过SiO₂色谱法(20-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到111mg(90％)的2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)酰胺，其为淡黄色泡沫。

步骤5

向2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺在CH₂Cl₂(2.25mL)中的溶液中加入TFA(0.75mL)。将该反应混合物搅拌2.5h，浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂(3.75mL)，加入乙二胺(0.75mL，11.2mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。浓缩该反应混合物，通过SiO₂色谱法(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物，得到59mg(74％)的2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺，其为淡黄色粉末。MS：343(M+H)⁺；mp＝270.0-272.0。

实施例33.

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例32步骤4-5中概括的方法制备，用1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯取代1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。MS：(M+H)⁺＝329；mp285.0-288.0。

实施例34.

2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例32步骤4-5中概括的方法制备，用噻吩-2-硼酸频哪醇酯取代1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。MS：(M+H)⁺＝331；mp 272.0-275.0。

实施例35.

2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例32步骤4-5中概括的方法制备，用3，6-二氢-2H-吡喃-4-基硼酸频哪醇酯取代1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。MS：(M+H)⁺＝331。

实施例36.

2-噻唑-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

在压力试管中，将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺(120mg，0.26mmol)和2-三丁基甲锡烷基噻唑(0.10mL，0.32mmol)溶于DMF(2.0mL)。加入Pd(PPh₃)₄(15.2mg，0.013mmol)和碘化亚铜(I)(10.0mg，0.052mmol)，密封试管，在80℃加热1.5h。冷却该反应混合物，浓缩。通过SiO₂色谱法(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物，得到125mg的2-噻唑-2-基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺，其为棕色粘性油状物。

步骤2

2-噻唑-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺。根据实施例32步骤5中概括的方法制备，用2-噻唑-2-基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺取代2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝332。

实施例37.

2-吡啶-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例36概括的方法制备，用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶取代2-三丁基甲锡烷基噻唑。MS：(M+H)⁺＝326。

实施例38.

2-氰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

在微波试管中，在DMF(5.0mL)中合并2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺(250mg，0.55mmol)、氰化锌(97mg，0.82mmol)和Pd(PPh₃)₄(191mg，0.165mmol)，在140℃加热15min。蒸发该反应混合物，直接通过SiO₂色谱法(20-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到186mg(84％)的2-氰基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺，其为黄色糊状物。

步骤2

2-氰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺。根据实施例32步骤5中概括的方法制备，用2-氰基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺取代2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝274。

实施例39.

2-环戊-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例32步骤3-5中概括的方法制备，在步骤3中用(S)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐(Tetrahedron：Asymmetry 1995，6，671)取代(R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐并且在步骤4中用环戊烯-1-基硼酸取代1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。MS：(M+H)⁺＝315。

实施例40.

2-环戊基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

由2-环戊-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺(实施例39)、通过用10％钯/碳在40psi氢气气氛中处理24小时制备。通过硅藻土和Whatman注射滤器过滤该反应混合物，通过与乙酸乙酯一起研磨纯化产物。MS：(M+H)⁺＝317。

实施例41.

2-异丙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例32步骤3-5中概括的方法制备，在步骤3中用(S)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐(Tetrah edron：Asymmetry 1995，6，671)取代(R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐并且在步骤4中用2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷取代1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。MS：(M+H)⁺＝289。

实施例42.

2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

由2-异丙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺(实施例41)、通过用10％钯/碳在40psi氢气气氛中处理过夜制备。通过硅藻土和Whatman注射滤器过滤该反应混合物，通过从乙酸乙酯中结晶纯化产物。MS：(M+H)⁺＝291。

实施例43.

2-环己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例32步骤3-5中概括的方法制备，在步骤3中用(S)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐(Tetrahedron：Asymmetry 1995，6，671)取代(R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐并且在步骤4中用环己烯-1-基硼酸取代1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。MS：(M+H)⁺＝329。

实施例44.

2-环己基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

由2-环己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺、通过用10％钯/碳在50psi氢气气氛中处理48小时制备。通过硅藻土和Whatman注射滤器过滤该反应混合物，通过从乙酸乙酯中结晶纯化产物。MS：(M+H)⁺＝331。

实施例45.

2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例32步骤3-5中概括的方法制备，在步骤3中用(S)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐(Tetrahedron：Asymmetry 1995，6，671)取代(R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐并且在步骤4中用4，4，5，5-四甲基-2-噻吩-2-基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷取代1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。步骤4中所用的催化剂为Pd(dppf)Cl₂，溶剂为甲苯。MS：(M+H)⁺＝331。

实施例46.

2-(2-甲基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺盐酸盐

根据实施例32步骤3-5中概括的方法制备，在步骤3中用(S)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐(Tetrahedron：Asymmetry 1995，6，671)取代(R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐并且在步骤4中用2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶取代1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。步骤4中所用的催化剂为Pd₂(dba)₃，溶剂为甲苯。通过将游离碱溶于沸腾的二噁烷、用4MHCl的二噁烷溶液处理制备盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝340。

实施例47.

2-(6-甲基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺盐酸盐

根据实施例32步骤3-5中概括的方法制备，在步骤3中用(S)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐(Tetrahedron：Asymmetry 1995，6，671)取代(R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐并且在步骤4中用2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶取代1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。步骤4中所用的催化剂为Pd₂(dba)₃，溶剂为甲苯。通过将游离碱溶于沸腾的二噁烷、用4MHCl的二噁烷溶液处理制备盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝340。

实施例48.

2-乙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

根据实施例32步骤3中概括的方法制备2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，用3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇取代(R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐。

步骤2

在压力试管中合并2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(250mg，0.55mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(110mg，0.83mmol)、碳酸铯(627mg，1.90mmol)、Pd(dppf)Cl₂(22mg，0.03mmol)、THF(1.8mL)和水(0.2mL)。用氩气净化试管，密封，在85℃加热过夜。蒸发溶剂，通过SiO₂色谱法纯化粗残余物，用25％-50％EtOAc/己烷洗脱，得到157mg(71％)的5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2-乙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。

步骤3

根据实施例32步骤5中概括的方法制备2-乙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，用5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2-乙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺取代2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝275。

实施例49.

2-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

由2-乙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺、通过用10％钯/碳在50psi氢气气氛中处理过夜制备。通过硅藻土和Whatman注射滤器过滤该反应混合物，通过与乙酸乙酯一起研磨纯化产物。MS：(M+H)⁺＝277。

实施例50.

2-(2，2-二甲基-环丙基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

步骤2

在压力试管中合并2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(100mg，0.22mmol)、(2，2-二甲基-环丙基)-三氟硼酸钾(58mg，0.33mmol)、碳酸铯(251mg，0.77mmol)、Pd(dppf)Cl₂(18mg，0.02mmol)、THF(0.75mL)和水(0.25mL)。用氩气净化试管，在100℃加热过夜。蒸发溶剂，通过SiO₂色谱法纯化粗残余物，用25％-50％EtOAc/己烷洗脱，得到63mg(64％)的2-(2，2-二甲基-环丙基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。

步骤3

根据实施例32步骤5中概括的方法制备2-(2，2-二甲基-环丙基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，用1N氢氧化钠取代乙二胺。MS：(M+H)⁺＝317；mp＝261.0-263.0。

实施例51.

2-((反式)-2-甲基-环丙基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

将反式-1-丙烯-1-基硼酸(1.0g，11.6mmol)、频哪醇(1.5g，12.8mmol)和硫酸镁(0.7g，5.8mmol)在乙醚(23mL)中的溶液在室温搅拌1h，然后浓缩，得到4，4，5，5-四甲基-2-((E)-丙烯基)-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷，将其不经进一步纯化使用。

步骤2

在氮气气氛中向4，4，5，5-四甲基-2-((E)-丙烯基)-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(1.9g，11.6mmol，来自步骤1的粗品)在甲苯(11.6mL)中的溶液中谨慎加入二乙基锌(1.1M的甲苯溶液，10.5mL，11.6mmol)，然后加入二碘甲烷(1.3mL，16.2mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌4h。再加入二乙基锌(1.1M的甲苯溶液，10.5mL，11.6mmol)和二碘甲烷(1.3mL，16.2mmol)，持续加热过夜。冷却该反应，加入1.0M HCl(25mL)，然后加入饱和NaHCO₃(100mL)。过滤该反应，用乙醚(2x)萃取滤液。用水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到4，4，5，5-四甲基-2-((反式)-2-甲基-环丙基)-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷。通过NMR分析判定纯度为80％，将分离的产物不经进一步纯化使用。

步骤3

将KHF₂(6.0g，77mmol)在水(7.7mmol)中的溶液中加入到4，4，5，5-四甲基-2-((反式)-2-甲基-环丙基)-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(2.0g，11mmol，来自步骤2的粗品)在MeOH(40mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。用乙腈(3x)萃取残余物。浓缩合并的有机层，将残余物与乙醚一起研磨。通过过滤收集得到的固体，用乙醚冲洗。分离787mg(44％，3步)的反式-1-三氟硼酸-2-甲基环丙烷钾，通过NMR分析判定纯度为80％。主要污染物为类似的烯。不经进一步纯化使用。

步骤4

根据实施例50步骤2中概括的方法制备2-((反式)-2-甲基-环丙基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，用反式-1-三氟硼酸钾-2-甲基环丙烷取代(2，2-二甲基-环丙基)-三氟硼酸钾。

步骤5

根据实施例32步骤5中概括的方法制备2-((反式)-2-甲基-环丙基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，用1N氢氧化钠取代乙二胺。MS：(M+H)⁺＝303。

实施例52.

2-((顺式)-2-甲基-环丙基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例51中概括的方法制备，用顺式-1-丙烯-1-基硼酸取代反式-1-丙烯-1-基硼酸。MS：(M+H)⁺＝303。

实施例53.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备，用(R)-1，2，2-三甲基丙胺取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝287；mp＝298.0-300.0。

实施例54.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

步骤1

向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(0.20g，0.59mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中加入EDC(0.14g，0.72mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.088g，0.72mmol)和异丙胺(0.042g，0.72mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用H₂O稀释，用CH₂Cl₂萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩。通过SiO₂色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到0.18g(81％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，为油状物。

步骤2

向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(0.18g，0.48mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)和H₂O(2mL)，加入Et₃N(2mL)，将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过SiO₂色谱法(2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物，得到0.0.75g(64％)的2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为白色固体。MS：(M+H)⁺＝245；mp＞300.0。

实施例55.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用2-氨基-1-甲氧基丙烷取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝275；mp＝238.0-240.0。

实施例56.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-1，1-二甲基-丁基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用4-氨基-4-甲基-戊-2-醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝303；mp＝230.0-232.0。

实施例57.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基乙基)-酰胺

步骤1

向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(0.26g，0.77mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)和H₂O(1mL)，加入Et₃N(2mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，高度真空干燥，得到2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸，将其不经进一步纯化使用。

步骤2

向2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(0.156g，0.77mmol，来自步骤1的粗品)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中加入EDC(0.176g，0.92mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.11g，0.92mmol)和3-氨基丙腈(0.065g，0.92mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用H₂O稀释，用CH₂Cl₂萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩。将残余物与50％EtOH/Et₂O一起研磨，得到0.059g(30％)的2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-乙基)-酰胺，其为黄白色固体。MS：(M+H)⁺＝256；mp＝236.0-238.0。

实施例58.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸氰基甲基-酰胺

根据实施例57中概括的方法制备，用氨基乙腈取代3-氨基丙腈。MS：(M+H)⁺＝242；mp＝240.0-242.0。

实施例59.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-氰基丙基)-酰胺

根据实施例57中概括的方法制备，用4-氨基丁腈取代3-氨基丙腈。MS：(M+H)⁺＝270；mp＝232.0-234.0。

实施例60.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-乙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用(S)-3-氨基-2-甲基-戊-2-醇盐酸盐取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝303；mp＝229.0-231.0。

实施例61.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用3-氨基-3-甲基-丁-1-醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝289；mp＝250.0-252.0。

实施例62.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用(S)-叔-亮氨醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝303；mp＝259.0-261.0。

实施例63.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺

根据实施例57中概括的方法制备，用2-氨基-1，3-丙二醇取代3-氨基丙腈。MS：(M+H)⁺＝277；mp＝255.0-256.7。

实施例64.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用(R)-叔-亮氨醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝303；mp＝270.0-273.0。

实施例65.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用D-缬氨醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝289；mp＝250.0-253.0。

实施例66.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用L-丙氨醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝261；mp＝274.0-276.0。

实施例67.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝275；mp＝250.0-253.0。

实施例68.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环己基乙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用(R)-(-)-1-环己基乙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝313；mp＝253.0-255.0。

实施例69.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺

步骤1

在0℃向3-羟基-3-甲基-2-丁酮(1.9g，18.6mmol)和Et₃N(3.9mL，27.9mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(1.6mL，20.5mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液。在室温搅拌2h，然后倾入水，用CH₂Cl₂萃取。用10％HCl水溶液和5％NaHCO₃水溶液洗涤有机层，然后用MgSO₄干燥，浓缩，得到1.8g(54％)的甲磺酸1，1-二甲基-2-氧代-丙酯，其为白色固体。

步骤2

向甲磺酸1，1-二甲基-2-氧代-丙酯(1.8g，10mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入NaCN(1.47g，30mmol)。将该反应混合物在45℃搅拌过夜，然后用水猝灭，用乙醚(2x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，得到0.52g(25％)的2，2-二甲基-3-氧代-丁腈，为油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤3

向2，2-二甲基-3-氧代-丁腈(0.52g，4.72mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入乙酸铵(3.64g，47.2mmol)和NaCNBH₃(0.296g，4.72mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5天，然后冷却至0℃，缓慢用浓HCl处理至pH＝2，在室温搅拌15min。浓缩该反应混合物，用水稀释残余物，用CH₂Cl₂萃取。用浓NH₄OH使水层呈碱性(pH＝10)，然后用CH₂Cl₂萃取。用MgSO₄干燥有机层，浓缩，得到0.031g(6％)的3-氨基-2，2-二甲基-丁腈，其为油状物。

步骤4

根据实施例54中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺，用3-氨基-2，2-二甲基-丁腈取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝298；mp＝295.0-297.0。

实施例70.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

步骤1

根据J.Am.Chem.Soc.1988，110，1539中报道的方法制备2，2-二甲基-3-氧代-丁酸乙酯。

步骤2

向2，2-二甲基-3-氧代-丁酸乙酯(0.74g，4.67mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入乙酸铵(3.61g，46.7mmol)和NaCNBH₃(0.29g，4.67mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌过夜，冷却至0℃，缓慢用浓HCl处理至pH＝2，在室温搅拌15min。浓缩该反应混合物，用水稀释残余物，用CH₂Cl₂萃取。用浓NH₄OH使水层呈碱性(pH＝10)，然后用CH₂Cl₂萃取。用MgSO₄干燥有机层，浓缩，得到0.18g(24％)的3-氨基-2，2-二甲基-丁酸乙酯，为油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤3

在-78℃向3-氨基-2，2-二甲基-丁酸乙酯(0.18g，1.1mmol)在干THF(3mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH₄(1.0M的THF溶液，1.2mL，1.2mmol)。将该反应混合物温至室温，搅拌2h，然后用水猝灭，用CH₂Cl₂萃取。用MgSO₄干燥有机层，浓缩，得到0.85g(66％)的3-氨基-2，2-二甲基-丁-1-醇，其为油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤4

根据实施例54中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，用3-氨基-2，2-二甲基-丁-1-醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝303；mp＝228.0-270.0。

实施例71.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-仲-丁基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用(S)-(+)-2-氨基丁烷取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝259；mp＝280.0-282.0。

实施例72.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1-异丙基-2-甲基-丙基)-酰胺

步骤1

在0℃向N-Boc-L-缬氨酸甲酯(1.5g，6.49mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入溴化甲基镁(3.0M的Et₂O溶液，9.3mL，27.9mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水猝灭，用CH₂Cl₂(2x)萃取。用MgSO₄干燥合并的有机层，浓缩，得到1.71g的((S)-2-羟基-1-异丙基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤2

将((S)-2-羟基-1-异丙基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.71g，来自步骤1的粗品)溶于氯化氢(1.0M的MeOH溶液，20mL，20mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜，然后浓缩，用Et₂O处理，高度真空干燥，得到1.42g的(S)-3-氨基-2，4-二甲基-戊-2-醇盐酸盐，为淡棕色油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤3

向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(100mg，0.30mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。将残余物溶于DMF(5mL)，加入(S)-3-氨基-2，4-二甲基-戊-2-醇盐酸盐(100mg，0.36mmol)、BOP(160mg，0.36mmol)和Et₃N(0.21mL，1.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用NaHCO₃水溶液(3x)和盐水洗涤。干燥有机层，浓缩。通过SiO₂色谱法纯化残余物，用0％-100％EtOAc/己烷洗脱，得到35mg(37％)的2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1-异丙基-2-甲基-丙基)-酰胺，其为白色固体。MS：(M+H)⁺＝317；mp＝232.0-234.0。

实施例73.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例72步骤3中概括的方法制备，用(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺取代(S)-3-氨基-2，4-二甲基-戊-2-醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝273；mp＝281.0-283.0。

实施例74.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例72中概括的方法制备，用N-Boc-D-丙氨酸甲酯取代N-Boc-L-缬氨酸甲酯。MS：(M+H)⁺＝289；mp＝269.0-271.0。

实施例75.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-乙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺

根据实施例72中概括的方法制备，用(R)-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸甲酯取代N-Boc-L-缬氨酸甲酯。MS：(M+H)⁺＝303；mp＝218.0-222.0。

实施例76.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺

根据实施例72步骤3中概括的方法制备，用2-氨基-2-甲基-1-丙醇取代(S)-3-氨基-2，4-二甲基-戊-2-醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝275；mp＝293.0-295.0。

实施例77.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-戊基]-酰胺

根据实施例72中概括的方法制备，用N-Boc-L-正亮氨酸甲酯取代N-Boc-L-缬氨酸甲酯。MS：(M+H)⁺＝331；mp＝170.0-172.0。

实施例78.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用1-环丙基-乙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝271；mp＝269.0-272.0。

实施例79.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用1-乙基丙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝273；mp＝245.0-246.0。

实施例80.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用1-二甲基氨基-2-丙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝288；mp＝225.0-229.0。

实施例81.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基乙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用(S)-(+)-1-环己基乙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝313；mp＝246.0-249.0。

实施例82.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用D-丙氨醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝261；mp＝265.0-268.0。

实施例83.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝275；mp＝250.0-252.0。

实施例84.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸甲基酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用甲胺盐酸盐取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝217；mp＝283.0-286.0。

实施例85.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用2，2-二甲基-丙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝273。

实施例86.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[2-羟基-1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丙基]-酰胺

步骤1

在0℃向叔丁基-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-氨基甲酸酯(2.1g，10.4mmol)在THF(12mL)中的溶液中缓慢加入溴化甲基镁(3.0M的Et₂O溶液，14.5mL，43.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后谨慎用水猝灭。通过硅藻土过滤该混合物，用CH₂Cl₂冲洗，用盐水洗涤滤液，用硫酸钠干燥，浓缩，得到1.65g(68％)的2-羟基-1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体，将其不经进一步纯化使用。

步骤2

在微波小瓶中，将2-羟基-1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.43mmol)溶于六氟异丙醇(5mL)。密封小瓶，在150℃在微波照射下加热1h。真空除去溶剂，得到83mg的3-氨基-4-甲基-戊-1，4-二醇，其为淡棕色油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤3

根据实施例54中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[2-羟基-1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丙基]-酰胺，用3-氨基-4-甲基-戊-1，4-二醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝319；mp＝195.0-198.0。

实施例87.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺

步骤1

根据实施例54步骤1中概括的方法制备2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺，用(S)-1-(1H-吡唑-3-基)-乙胺取代异丙胺。

步骤2

向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺(230mg，0.54mmol)在MeOH(9mL)中的溶液中加入6M HCl水溶液(2mL)。将该反应混合物在室温搅拌4h，然后在80℃加热过夜。将该反应冷却至室温，加入K₂CO₃(2g)。将该反应在室温搅拌过夜，然后浓缩。用水稀释残余物，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥，浓缩。将残余物与EtOAc/己烷一起研磨，得到130mg(81％)的2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺。MS：(M+H)⁺＝297。

实施例88.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用(R)-(+)-1-苯基乙胺取代异丙胺。在步骤2中用1.0M NaOH和THF取代MeOH、H₂O和Et₃N。MS：(M+H)⁺＝307；mp＝278.0-280.0。

实施例89.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用(S)-(-)-1-苯基乙胺取代异丙胺。在步骤2中用1.0M NaOH和THF取代MeOH、H₂O和Et₃N。MS：(M+H)⁺＝307；mp＝272.0-274.0。

实施例90.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-丁基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用4-氨基-2-丁醇取代异丙胺。在步骤2中用1.0M NaOH和THF取代MeOH、H₂O和Et₃N。MS：(M+H)⁺＝275；mp＝228.0-230.0。

实施例91.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用3-氨基-2-甲基-1-丙醇取代异丙胺。在步骤2中用1.0M NaOH和THF取代MeOH、H₂O和Et₃N。MS：(M+H)⁺＝275；mp＝252.0-254.0。

实施例92.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺

根据实施例54中概括的方法制备，用1-吡啶-2-基-乙胺取代异丙胺。在步骤2中用1.0M NaOH和THF取代MeOH、H₂O和Et₃N。MS：(M+H)⁺＝308；mp＝217.0-219.0。

实施例93.

2-吡啶-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

步骤1

向2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(105mg，0.27mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入Pd(PPh₃)₄(16mg，0.014mmol)。用氩气给反应混合物脱气，然后加入溴化2-吡啶基锌(0.5M的THF溶液，1.35mL，0.675mmol)。将该反应混合物在50℃加热过夜。冷却至室温，用NaHCO₃水溶液猝灭，用EtOAc萃取。用MgSO₄干燥有机层，浓缩。通过SiO₂色谱法(1％-10％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物，得到120mg的2-吡啶-2-基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯，为黄色油状物，其包含一些少量的杂质。

步骤2

向2-吡啶-2-基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(120mg，0.27mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中加入1.0M NaOH水溶液(1.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。用1.0M HCl水溶液将该反应中和至pH＝7。通过过滤收集得到的沉淀，然后溶于10％MeOH/CH₂Cl₂，干燥，浓缩，得到65mg的2-吡啶-2-基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸，其为黄色油状物。

步骤3

根据实施例54中概括的方法制备2-吡啶-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，用2-吡啶-2-基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸并且用(S)-1，2，2-三甲基-丙胺取代异丙胺。在步骤2中用1.0M NaOH和THF取代MeOH、H₂O和Et₃N。MS：(M+H)⁺＝324；mp＞300.0。

实施例94

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环丙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺

步骤1

按照US6191306中概括的方法由环丙烷醛制备(S)-环丙基-((S)-1-苯基-乙基氨基)-乙酸。

步骤2

向(S)-环丙基-((S)-1-苯基-乙基氨基)-乙酸(0.50g，2.28mmol)在MeOH(20mL)中的混悬液中缓慢加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的Et₂O溶液，5.0mL，10mmol)，使用冰浴定期调节温度。将均匀反应混合物室温搅拌1h，然后倾入NaHCO₃水溶液，用CH₂Cl₂(3x)萃取。用MgSO₄干燥合并的有机层，浓缩，得到0.42g(79％)的(S)-环丙基-((S)-1-苯基-乙基氨基)-乙酸甲酯，其为橙色油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤3

在0℃向(S)-环丙基-((S)-1-苯基-乙基氨基)-乙酸甲酯(0.42g，1.8mmol)在THF(8mL)中的溶液中缓慢加入溴化甲基镁(3.0M的Et₂O溶液，1.5mL，4.5mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后用NH₄Cl水溶液猝灭，用水稀释，用EtOAc(2x)萃取。用MgSO₄干燥合并的有机层，浓缩。通过SiO₂色谱法(20％-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到0.25g(60％)的(S)-1-环丙基-2-甲基-1-((S)-1-苯基-乙基氨基)-丙-2-醇，其为淡黄色油状物。

步骤4

向(S)-1-环丙基-2-甲基-1-((S)-1-苯基-乙基氨基)-丙-2-醇(0.25g，1.07mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入20％Pd(OH)₂/碳(30mg)。将该反应混合物在H₂(1atm，气囊)气氛中搅拌18h，然后用硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。浓缩滤液，得到0.16g的(S)-1-氨基-1-环丙基-2-甲基-丙-2-醇，其为淡黄色油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤5

在烧瓶中，合并2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(150mg，0.74mmol)、(S)-1-氨基-1-环丙基-2-甲基-丙-2-醇(115mg，0.89mmol)、EDC(155mg，0.81mmol)和HOBt(109mg，0.81mmol)。然后加入DMF(2mL)，然后加入i-Pr₂NEt(0.19mL，1.11mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用H₂O猝灭，用EtOAc(3x)萃取。用H₂O(3x)洗涤合并的有机层，然后用MgSO₄干燥，浓缩。通过SiO₂色谱法(50％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到30mg(13％)的2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环丙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，为白色固体。MS：(M+H)⁺＝315；mp＝238.0-240.0。

实施例95.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环丙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺

步骤1

在0℃向N-Boc-D-环丙基甘氨酸(0.50g，2.32mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中缓慢加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的Et₂O溶液，5.0mL，10mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后用小部分乙酸猝灭，浓缩，得到0.56g的Boc-D-环丙基甘氨酸甲酯，其为无色油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤2

在0℃向N-Boc-D-环丙基甘氨酸甲酯(0.56g，2.32mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢加入溴化甲基镁(3.0M的乙醚溶液，2.7mL，8.1mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，然后用EtOAc(2x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用MgSO₄干燥，浓缩。通过24gSiO₂色谱法纯化残余物，用10％-30％EtOAc/己烷洗脱，得到0.44g(82％)的((R)-1-环丙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物。

步骤3

在圆底烧瓶中，将((R)-1-环丙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.44g，1.92mmol)溶于1.0M HCl的MeOH溶液(10.0mL，10.0mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌4h，然后冷却至室温，浓缩，得到0.26g(82％)的(R)-1-氨基-1-环丙基-2-甲基-丙-2-醇盐酸盐，其为浅粉红色固体。

步骤4

在烧瓶中，合并2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(150mg，0.74mmol)、(R)-1-氨基-1-环丙基-2-甲基-丙-2-醇盐酸盐(147mg，0.89mmol)、EDC(155mg，0.81mmol)和HOBt(109mg，0.81mmol)。然后加入DMF(2mL)，然后加入i-Pr₂NEt(0.32mL，1.85mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用H₂O猝灭，用EtOAc(3x)萃取。用H₂O(3x)洗涤合并的有机层，然后用MgSO₄干燥，浓缩。将残余物与EtOAc/己烷一起研磨，得到69mg(30％)的2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环丙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，其为白色固体。MS：(M+H)⁺＝315；mp＝235.0-237.0。

实施例96.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1-环丙基-2，2-二甲基-乙基)-酰胺

步骤1

在-78℃向异丁腈(0.30g，4.35mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入LiHMDS(1.0M的THF溶液，4.8mL，4.8mmol)。将淡黄色反应混合物在-78℃搅拌30min，然后缓慢加入2-甲基-丙-2-亚磺酸1-环丙基-亚甲-(E)-基酰胺(0.50g，2.90mmol)[根据WO2008/147800制备]在THF(2mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌2h，然后用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，温至室温。用水稀释该混合物，用EtOAc(2x)萃取。用MgSO₄干燥合并的有机层，浓缩，得到0.70g的2-甲基丙-2-亚磺酸(2-氰基-1-环丙基-2，2-二甲基-乙基)-酰胺，其为粘性无色油状物。

步骤2

在室温向2-甲基丙-2-亚磺酸(2-氰基-1-环丙基-2，2-二甲基-乙基)-酰胺(0.70g，2.90mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入4.0M HCl的二噁烷溶液(1.5mL，6.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15min，然后浓缩，得到0.45g(89％，2步)的3-氨基-3-环丙基-2，2-二甲基-丙腈盐酸盐，其为白色固体。

步骤3

在烧瓶中，合并2-环丙基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(120mg，0.36mmol)、3-氨基-3-环丙基-2，2-二甲基-丙腈盐酸盐(75mg，0.43mmol)、HOBt(54mg，0.40mmol)和EDC(77mg，0.40mmol)。然后加入DMF(2mL)，然后加入二异丙基乙胺(0.16mL，0.90mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水猝灭，用EtOAc(3x)萃取。用水(3x)洗涤合并的有机层，然后用MgSO₄干燥，浓缩。通过SiO₂色谱法(30％-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到121mg(74％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1-环丙基-2，2-二甲基-乙基)-酰胺，其为黄白色泡沫。

步骤4

向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1-环丙基-2，2-二甲基-乙基)-酰胺(110mg，0.24mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将黄色反应混合物搅拌3h，然后浓缩。将残余物再溶于MeOH(8ml)和水(1mL)，加入三乙胺(1mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过SiO₂色谱法(50％-80％EtOAc/己烷)纯化残余物，然后与EtOAc一起研磨，得到45mg(58％)的2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1-环丙基-2，2-二甲基-乙基)-酰胺，其为白色固体。MS：(M+H)⁺＝324；mp＝230.0-232.0。

实施例97.

3-环丙基-3-[(2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基)-氨基]-2，2-二甲基-丙酸

步骤1

在-78℃向异丁酸甲酯(1.18g，11.5mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入LiHMDS(1.0M的THF溶液，12.7mL，12.7mmol)。将淡黄色反应混合物在-78℃搅拌30min，然后缓慢加入2-甲基-丙-2-亚磺酸1-环丙基-亚甲-(E)-基酰胺(1.0g，5.8mmol)[根据WO2008/147800制备]在THF(5mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌2h，然后在1h内温至室温，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭。用水稀释该混合物，用EtOAc(2x)萃取。用MgSO₄干燥合并的有机层，浓缩。通过SiO₂色谱法(30％-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1.15g(72％)的3-环丙基-2，2-二甲基-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丙酸甲酯，其为无色油状物。

步骤2

在室温向3-环丙基-2，2-二甲基-3-(2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丙酸甲酯(1.15g，4.17mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入4.0M HCl的二噁烷溶液(2.1mL，8.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30min，然后浓缩，得到0.81g(94％)的3-氨基-3-环丙基-2，2-二甲基-丙酸甲酯盐酸盐，其为白色固体。

步骤3

在烧瓶中，合并2-环丙基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(200mg，0.60mmol)、3-氨基-3-环丙基-2，2-二甲基-丙酸甲酯盐酸盐(150mg，0.72mmol)、HOBt(90mg，0.66mmol)和EDC(127mg，0.66mmol)。然后加入DMF(3mL)，然后加入二异丙基乙胺(0.26mL，1.50mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水猝灭，用EtOAc(3x)萃取。用水(3x)洗涤合并的有机层，然后用MgSO₄干燥，浓缩。通过SiO₂色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到264mg(90％)的3-环丙基-3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-2，2-二甲基-丙酸甲酯，其为粘性无色油状物。

步骤4

向3-环丙基-3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-2，2-二甲基-丙酸甲酯(110mg，0.23mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将黄色反应混合物搅拌3h，然后浓缩。将残余物再溶于CH₂Cl₂(4mL)，加入乙二胺(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。通过SiO₂色谱法(50％-80％EtOAc/己烷)纯化残余物，以分离56mg(70％)的3-环丙基-3-[(2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基)-氨基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯，其为白色固体。

步骤5

将3-环丙基-3-[(2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基)-氨基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯样品(56mg，0.157mmol)溶于MeOH(1.5mL)、THF(1.5mL)和H₂O(0.75mL)。然后加入LiOH·H₂O(20mg，0.471mmol)，在50℃搅拌18h。冷却至室温，浓缩。用水稀释残余物，用1.0M HCl酸化至pH＝4。用EtOAc(2x)萃取该混合物。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到54mg(99％)的3-环丙基-3-[(2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基)-氨基]-2，2-二甲基-丙酸，其为白色固体。MS：(M+H)⁺＝343；mp＝265.0-267.0。

实施例98.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环戊基-乙基)-酰胺

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备，用1-环戊基乙胺取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝299。

实施例99.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R，3S)-1-环己基甲基-3-环丙基-2，3-二羟基-丙基)-酰胺

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备，用(1S，2R，3S)-3-氨基-4-环己基-1-环丙基-丁烷-1，2-二醇[如Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3292中制备]取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝413。

实施例100.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-氰基-2-甲基-丙基)-酰胺

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备，用2-氨基-3-甲基-丁腈取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝284。

实施例101.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(氰基-环丙基-甲基)-酰胺

根据实施例1中步骤3-5概括的方法制备，用(氰基-环丙基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯取代[(R)-1-(1-羟基环戊基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。MS：(M+H)⁺＝282。

实施例102.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-环丙基-(1-羟基-环戊基)-甲基]-酰胺

步骤1

根据US6191306中概括的方法由环丙烷醛制备(R)-环丙基-((R)-1-苯基-乙基氨基)-乙酸。

步骤2

在0℃向(R)-环丙基-((R)-1-苯基-乙基氨基)-乙酸(0.50g，2.28mmol)在MeOH(20mL)中的混悬液中缓慢加入亚硫酰氯(1.66mL，22.8mmol)。将均匀反应混合物在室温搅拌4h，然后加热至60℃过夜。将该反应冷却至室温，浓缩。用水稀释残余物，用1.0M NaOH使pH＝9。用Et₂O(2x)萃取后，用MgSO₄干燥有机层，浓缩，得到0.37g(70％)的(R)-环丙基-((R)-1-苯基-乙基氨基)-乙酸甲酯，其为浅棕色油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤3

在0℃向(R)-环丙基-((R)-1-苯基-乙基氨基)-乙酸甲酯(0.37g，1.58mmol)在THF(12mL)中的溶液中缓慢加入溴化烯丙基镁(1.0M的Et₂O溶液，5.5mL，5.5mmol)。将得到的白色淤浆在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌3h。将该反应混合物冷却至0℃，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，然后用H₂O稀释，用EtOAc萃取。用H₂O洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，浓缩。通过SiO₂色谱法(10％-25％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到0.37g(82％)的4-[(R)-环丙基-((R)-1-苯基-乙基氨基)-甲基]-庚-1，6-二烯-4-醇，其为无色油状物。

步骤4

向4-[(R)-环丙基-((R)-1-苯基-乙基氨基)-甲基]-庚-1，6-二烯-4-醇(0.37g，1.3mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中加入第二代Grubbs催化剂(0.044g，0.05mmol)。将枣红色反应混合物在100℃加热过夜。浓缩该反应混合物，通过SiO₂色谱法(20％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到134mg(40％)的1-[(R)-环丙基-((R)-1-苯基-乙基氨基)-甲基]-环戊-3-烯醇，其为棕色油状物。

步骤5

向1-[(R)-环丙基-((R)-1-苯基-乙基氨基)-甲基]-环戊-3-烯醇(134mg，0.52mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入20％Pd(OH)₂/碳(20mg)。将该反应混合物在H₂(1atm)气氛中搅拌过夜，然后用硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。浓缩滤液，得到74mg(90％)的1-((R)-氨基-环丙基-甲基)-环戊醇，其为浅棕色油状物。

步骤6

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-环丙基-(1-羟基-环戊基)-甲基]-酰胺，用1-((R)-氨基-环丙基-甲基)-环戊醇取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝341；mp＝195.0-197.0。

实施例103.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺

步骤1

在氩气气氛中将N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸-N’-甲氧基-N’-甲基酰胺(5.49g，23.64mmol)在无水THF(100ml)中的溶液冷却至-25℃。向其中加入溴化甲基镁溶液(22ml，66mmol，3M的乙醚溶液)。将该混合物在-25℃搅拌1小时，然后温至室温过夜。用冰浴冷却该混合物，通过滴加用1N盐酸溶液(60ml，水溶液)处理。加入水(60ml)和乙酸乙酯(60ml)，在分液漏斗中振摇该物质。收集乙酸乙酯相，连续用2X120ml水洗涤。用乙酸乙酯(2X80mL)反萃取水相。合并有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，用旋转蒸发器浓缩。通过经短硅胶垫过滤纯化粗物质，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.34g的((S)-1-甲基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。¹H NMR(300MHz，氯FORM-d)δppm 1.35(d，J＝7.2Hz，3H)1.44(s，9H)1.61(s，3H)4.28-4.37(m，1H)5.27(br s，1H)。

步骤2

在氩气气氛中通过缓慢滴加向冷的(冰浴，0℃)((S)-1-甲基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，3.2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入1M溴化乙基镁(9.6ml，9.6mmol)在乙醚中的溶液。将该物质在0℃搅拌20分钟，然后温至环境温度过夜。加入0.5N盐酸溶液(60ml，水溶液)与乙酸乙酯(60ml)，在分液漏斗中振摇该物质。收集乙酸乙酯相，用盐水(60ml)洗涤。用乙酸乙酯(2X40mL)反萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤。除去溶剂，通过短硅胶垫过滤剩余物质，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到630mg的((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯，其为黄-棕色半粘性油状物(主要非对映异构体：3∶1混合物)。(M+H)⁺＝218。

步骤3

通过滴加向((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(620mg，3.2mmol)在干二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三氟乙酸(4ml)。封盖烧瓶，搅拌约30分钟。除去挥发性物质，将得到的物质溶于甲苯(25ml)，再用旋转蒸发器除去溶剂。将该步骤再重复一次，用机械泵将剩余物质抽真空，得到产物(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊-3-醇三氟乙酸盐，其为粘性棕红色油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤4

使来自步骤3的(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊-3-醇三氟乙酸盐与2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸在实施例1步骤4所示的条件下反应，得到2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺。

步骤5

将来自步骤4的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺在实施例1步骤5所述的条件下脱保护，得到2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺，其为白色结晶固体。MS：(M+H)⁺＝303；mp＝243.0-245.0。

实施例104.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺

根据实施例103中概括的方法制备，在步骤1中用溴化乙基镁取代溴化甲基镁并且在步骤2中用溴化甲基镁取代溴化乙基镁。步骤2的产物是有利于期望的(1S，2R)构型的3∶2的非对映异构体的混合物。终产物包含18％的(1S，2S)非对映异构体。MS：(M+H)⁺＝303；mp＝262.0-264.0。

实施例105.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-3-环丙基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

根据实施例103步骤2中概括的方法制备((1S，2S)-2-羟基-1，2二甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸叔丁酯，用溴化烯丙基镁取代溴化乙基镁。

步骤2

根据实施例103步骤3中概括的方法制备(2S，3S)-2-氨基-3-甲基己-5-烯-3-醇三氟乙酸盐，用((1S，2S)-2-羟基-1，2二甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸叔丁酯取代((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。

步骤3

根据实施例103步骤4中概括的方法制备2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-戊-4-烯基)-酰胺，用(2S，3S)-2-氨基-3-甲基己-5-烯-3-醇三氟乙酸盐取代(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊-3-醇三氟乙酸盐。

步骤4

向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-戊-4-烯基)-酰胺(98mg，0.23mmol)在四氢呋喃(2mL)和乙醚(0.5mL)中的溶液中加入乙酸钯(5mg.催化剂)，用冰浴冷却该混合物。滴加重氮甲烷溶液(6-8mL，0.5M的乙醚溶液)，将该物质静置30分钟，同时冷却并且偶尔搅拌。再加入重氮甲烷溶液(4mL)，同时偶尔搅拌。10分钟后，通过硅藻土垫过滤该物质，用乙酸乙酯充分冲洗。蒸发挥发性物质，得到132mg粗2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-3-环丙基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步。

步骤5

根据实施例103步骤5中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-3-环丙基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺，用2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-3-环丙基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺。分离产物，其为淡黄色固体。MS：(M+H)⁺＝329。

实施例106.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-3-环丙基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

根据实施例103步骤1中概括的方法制备((S)-1-甲基-2-氧代-戊-4-烯基)-氨基甲酸叔丁酯，用溴化烯丙基镁取代溴化甲基镁。

步骤2

根据实施例103步骤2中概括的方法制备((1S，2R)-2-羟基-1，2-二甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸叔丁酯，用溴化甲基镁取代溴化乙基镁。

步骤3

根据实施例103步骤3中概括的方法制备(2S，3R)-2-氨基-3-甲基己-5-烯-3-醇三氟乙酸盐，用((1S，2R)-2-羟基-1，2-二甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸叔丁酯取代((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。

步骤4

根据实施例103步骤4中概括的方法制备2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-2-羟基-1，2-二甲基-戊-4-烯基)-酰胺，用(2S，3R)-2-氨基-3-甲基己-5-烯-3-醇三氟乙酸盐取代(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊-3-醇三氟乙酸盐。

步骤5

根据实施例105步骤4中概括的方法制备2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-3-环丙基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺，用2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-2-羟基-1，2-二甲基-戊-4-烯基)-酰胺取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-戊-4-烯基)-酰胺。

步骤6

根据实施例103步骤5中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-3-环丙基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺，用2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-3-环丙基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝329。

实施例107.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据Andres，J.M.；Pedrosa，R.；Perez-Encabo，A.Eur.J.Org.Chem.2004，1558-1566和其中的参考文献的方法由(S)-2-二苄基氨基-丙醛制备(2R，3S)-3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基-丁-2-醇。根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺，用(2R，3S)-3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基-丁-2-醇取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝343；mp＝280.0-283.0。

实施例108.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

在0℃(冰浴)在氩气气氛中将(S)-2-二苄基氨基-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺(492mg，1.57mmol)[合成描述在：Josop Bonj och等人，Tetrah edron 2006，62，9166-9173]溶于干四氢呋喃(10mL)。通过滴加加入3M溴化甲基镁溶液(2.1mL，6.3mmol)，将该反应混合物在0℃搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液(20mL，水溶液)，然后加入水(40mL)和乙酸乙酯(60mL)。将该混合物转入分液漏斗，振摇。收集乙酸乙酯相，用盐水(60mL)洗涤。用乙酸乙酯(2X40mL)反萃取水相，用硫酸镁干燥，过滤，除去，得到粗产物。将残余物溶于二氯甲烷，通过短硅胶柱过滤，得到401mg的(S)-3-二苄基氨基-丁-2-酮，其为黄棕色油状物。(M+H)⁺＝268。

步骤2

向(S)-3-二苄基氨基-丁-2-酮(400mg，1.5mmol)在干四氢呋喃(7mL)中的溶液中加入氟化四-N-丁基铵(0.08mL，1.0M的THF溶液)，在氩气气氛中将该反应混合物冷却至0℃(冰浴)。通过滴加加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.35mL，2.25mmol)，在0℃搅拌30分钟。加入饱和氯化铵溶液(20mL，水溶液)，用旋转蒸发器除去大部分溶剂。将剩余物质溶于乙醚(40mL)和水(40mL)，转入分液漏斗。振摇该混合物，收集乙醚相，用盐水洗涤。用乙醚(2X30mL)反萃取水相，合并，用硫酸镁干燥，过滤，除去，得到粗甲硅烷基醚中间体。通过制备型TLC纯化该物质(使用2块板，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到半流动油状物(462mg)。将该物质溶于干四氢呋喃(5mL)，加入氟化四-N-丁基铵溶液(0.4mL，1.0M的THF溶液)。将该物质搅拌1小时，然后如上所述后处理。将粗产物溶于二氯甲烷，通过短硅胶垫过滤。除去溶剂，得到402mg期望的(2S，3S)-3-二苄基氨基-1，1，1-三氟-2-甲基-丁-2-醇，其为澄清半粘性油状物。(M+H)⁺＝338。

步骤3

将(2S，3S)-3-二苄基氨基-1，1，1-三氟-2-甲基-丁-2-醇(130mg，0.42mmol)溶于甲醇(4ml)，加入Pearlmann催化剂(40mg)。将烧瓶抽真空，置于氢气囊中。将该混合物搅拌过夜，然后通过硅藻土垫过滤，用甲醇充分冲洗。向该物质中加入盐酸溶液(1.5ml，约50％的乙醇溶液)。用旋转蒸发器除去溶剂，得到(2S，3S)-3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐，其为黄白色半固体(82mg)，将其不经进一步纯化使用。

步骤4

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺，用(2S，3S)-3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝343；mp＝290.0-292.0。

实施例109.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1R，2R)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺

根据实施例103中概括的方法制备，在步骤1中用N-(叔丁氧羰基)-D-丙氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺取代N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸-N’-甲氧基-N’-甲基酰胺。步骤2的产物是4∶1的有利于期望(1R，2R)构型的非对映异构体混合物。在步骤3中用HCl/MeOH替代TFA以便Boc基脱保护。在步骤4后使用制备型HPLC分离非对映异构体。MS：(M+H)⁺＝303；mp＝245.0-247.0。

实施例110.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1R，2R)-2-羟基-1，2-二甲基-戊基)-酰胺

根据实施例103中概括的方法制备，在步骤1中用N-(叔丁氧羰基)-D-丙氨酸-N’-甲氧基-N’-甲基酰胺取代N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸-N’-甲氧基-N’-甲基酰胺并且在步骤2中用氯化丙基镁取代溴化乙基镁。步骤2的产物是4∶1的有利于期望的(1R，2R)构型的非对映异构体混合物。在步骤3中，用HCl/MeOH替代TFA以便Boc基脱保护。在步骤4后使用制备型HPLC分离非对映异构体。MS：(M+H)⁺＝317；mp＝222.0-224.0。

实施例111.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1R，2R)-3-氰基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

步骤1

根据实施例21步骤1中概括的方法制备((R)-1-甲基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，用N-(叔丁氧羰基)-D-丙氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺取代N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸-N’-甲氧基-N’-甲基酰胺。

步骤2

在-78℃向乙腈(0.50mL，9.5mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M的THF溶液，9.5mL，9.5mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30min，然后滴加((R)-1-甲基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(400mg，2.1mmol)在THF(5mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌2h，然后用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，温至室温。用水稀释该混合物，用EtOAc(2x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥，浓缩。通过24g的SiO₂色谱法纯化残余物，用0％-40％EtOAc/己烷洗脱，得到453mg(93％)的((1R，2R)-3-氰基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，其为淡黄色油状物，通过NMR分析判断具有95∶5dr。

步骤3

将((1R，2R)-3-氰基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.78mmol)溶于氯化氢(1.0的MeOH溶液，5mL，5mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜，然后浓缩，得到87mg的(3R，4R)-4-氨基-3-羟基-3-甲基-戊腈盐酸盐，其为棕色固体，将其不经进一步纯化使用。

步骤4

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1R，2R)-3-氰基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺，用(3R，4R)-4-氨基-3-羟基-3-甲基-戊腈盐酸盐取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐。MS：(M+H)⁺＝314；mp＝234.0-236.0。

实施例112.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸环己基甲基-酰胺

步骤1

向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(80mg，0.24mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(47mg，0.29mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌45min，然后冷却至室温，加入环己烷甲胺(0.31mL，2.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3h，然后用水猝灭，用EtOAc(2x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥，浓缩。通过8g SiO₂色谱法纯化残余物，用0％-40％EtOAc/己烷洗脱，得到102mg(99％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸环己基甲基-酰胺，其为黄白色固体。

步骤2

根据实施例1步骤5中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸环己基甲基-酰胺，用2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸环己基甲基-酰胺取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺。MS：(M+H)⁺＝299；mp＝284.2.0-284.7。

实施例113.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-酰胺

步骤1

在10mL圆底烧瓶中加入2-环丙基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(250mg，0.75mmol)、3-(氨基甲基)-1-N-Boc-哌啶(241mg，1.12mmol)、HOBT(111mg，0.82mmol)和EDC(158mg，0.82mmol)。然后加入DMF(3.3mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.12mmol)。将黄色反应混合物在室温搅拌过夜，然后用H₂O(5mL)猝灭，用Et₂O(2x50mL)萃取。用H₂O将合并的有机层洗涤2次，用盐水洗涤1次，然后用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过使用EtOAc/己烷(梯度：0-40％EtOAc)的24g SiO₂色谱法纯化残余物，得到393mg(99％)的3-({[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为淡黄色油状物。

步骤2

在25mL圆底烧瓶中，将3-({[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.39g，0.74mmol)溶于MeOH(6.0mL)。将该溶液冷却至0℃，在10min内滴加乙酰氯(1.05mL，14.8mmol)。除去冰浴，将该反应混合物在室温搅拌1.5h。在室温蒸发溶剂，用高度真空干燥残余物，得到339mg(98％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(哌啶-3-基甲基)-酰胺盐酸盐，其为淡黄色泡沫。

步骤3

在15mL圆底烧瓶中，将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(哌啶-3-基甲基)-酰胺盐酸盐(160mg，0.34mmol)溶于CH₂Cl₂(3mL)，冷却至0℃。加入三乙胺(0.11mL，0.75mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.032mL，0.41mmol)。将该反应混合物在室温搅拌7h，然后用25ml CH₂Cl₂稀释，用水(5mL)洗涤。用CH₂Cl₂(25mL)萃取水层，用Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过使用EtOAc/己烷(梯度：0-100％EtOAc)的8g SiO₂色谱法纯化残余物，得到171mg(98％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-酰胺，其为黄白色泡沫。

步骤4

在10mL圆底烧瓶中，将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-酰胺(159mg，0.32mmol)溶于CH₂Cl₂(1.3mL)。加入三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)，将淡黄色反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。将残余物溶于甲苯(3mL)，浓缩，然后高度真空干燥。将残余物溶于CH₂Cl₂(1.3mL)，加入乙二胺(1.3mL，19.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2.5h，然后加入H₂O和EtOAc。过滤得到的混悬液，用H₂O和EtOAc冲洗，高度真空干燥，得到59mg(50％)的2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-酰胺，其为淡黄色固体。MS：(M+H)⁺＝378；mp＝247.6-248.4。

实施例114.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-酰胺

步骤1

步骤2

在15mL圆底烧瓶中，将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(哌啶-3-基甲基)-酰胺盐酸盐(175mg，0.38mmol，来自实施例31步骤2)溶于CH₂Cl₂(3mL)，冷却至0℃。加入三乙胺(0.12mL，0.83mmol)，然后加入乙酰氯(0.032mL，0.45mmol)。将该反应混合物在室温搅拌7.5h，然后用30ml CH₂Cl₂稀释，用水(5mL)洗涤。用CH₂Cl₂(30mL)萃取水层，用Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过使用EtOAc/己烷(梯度：50-100％EtOAc)、然后MeOH/EtOAc(梯度：0-10％MeOH)的8gSiO₂色谱法纯化残余物，得到159mg(90％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-酰胺，其为淡黄色油状物。

步骤3

根据实施例113步骤4中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-酰胺，用2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-酰胺取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝342；mp＝198.4-199.1。

实施例115.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺

步骤1

在10mL圆底烧瓶中加入2-环丙基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(260mg，0.78mmol)、3-(氨基甲基)-1-N-Boc-吡咯烷(234mg，1.17mmol)、HOBT(116mg，0.86mmol)和EDC(164mg，0.86mmol)。然后加入DMF(3.4mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.12mmol)。将黄色反应混合物在室温搅拌过夜，然后用H₂O(5mL)猝灭，用Et₂O(2x50mL)萃取。用H₂O将合并的有机层洗涤2次，用盐水洗涤1次，然后用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过使用EtOAc/己烷(梯度：0-50％EtOAc)的24g SiO₂色谱法纯化残余物，得到339mg(84％)的3-({[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其为淡黄色油状物。

步骤2

根据实施例113步骤2-4中概括的方法制备2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺，用3-({[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯取代3-({[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS：(M+H)⁺＝364；mp＝248.0-249.0。

实施例116.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺

根据实施例114中概括的方法制备，用3-({[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯取代3-({[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS：(M+H)⁺＝328；mp＝233.8-235.0。

实施例117.

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺

步骤1

将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(0.276g，0.741mmol)、7ml二氯甲烷、4-二甲基氨基吡啶(0.0850g，0.696mmol)、1-环丙基乙胺(0.151g，1.77mmol)和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-羰基二咪唑(0.285g，1.49mmol)的溶液搅拌20h，然后浓缩至得到黄色油状物。使该油状物分配在10ml乙酸乙酯与10ml 10％柠檬酸溶液之间，依次用10ml水和10ml饱和NaCl水溶液洗涤；用MgSO₄干燥，过滤，浓缩至得到黄色油状物。进行柱色谱(0-＞33％EtOAc/己烷)，得到0.190g(58％)的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺，其为白色固体。

步骤2

将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺(0.092g，0.210mmol)、苯酚(0.0246g，0.261mmol)、K₃PO₄(0.106g，0.498mmol)、[2′-(二-叔丁基-phosphanyl)-联苯-2-基]-二甲基-胺(0.0036g，0.011mmol)、Pd(OAc)₂(0.0018g，0.0080mmol)和2ml甲苯的混合物在氮气气氛中在密封试管中在150℃搅拌38h，然后冷却，分配在10ml乙酸乙酯与10ml水之间。用10ml乙酸乙酯萃取水层，用MgSO₄干燥合并的有机层，过滤，浓缩至得到橙色残余物。进行柱色谱(0-＞33％EtOAc/己烷)，得到0.047g(46％)的2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺，其为淡黄色油状物。

步骤3

将2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺(0.047g，0.105mmol)在1ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸中的溶液搅拌2h，然后浓缩，用甲苯分离，得到黄色残余物。用0.6ml二氯甲烷和0.6ml乙二胺处理残余物。将得到的溶液搅拌1h，然后分配在10ml乙酸乙酯与5ml水之间。用10ml乙酸乙酯萃取水层，浓缩合并的有机层，得到黄色固体。进行柱色谱(20-＞100％EtOAc/己烷)，得到0.024g(70％)的2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺，其为淡黄色固体。MS：(M+H)⁺＝323；mp＝242.0-245.0。

实施例118.

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺

根据实施例117中概括的方法制备，在步骤2中用2，4-二氟苯酚取代苯酚。MS：(M+H)⁺＝359。

实施例119.

2-(4-氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺

根据实施例117中概括的方法制备，在步骤2中用4-氟苯酚取代苯酚。MS：(M+H)⁺＝341。

实施例120.

2-(2-氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺

根据实施例117中概括的方法制备，在步骤2中用2-氟苯酚取代苯酚。MS：(M+H)⁺＝341。

实施例121.

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例117步骤2-3中概括的方法制备，用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺[来自实施例32步骤3]取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝341。

实施例122.

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

步骤1

在150℃将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛(3.29g，9.23mmol)、苯酚(1.04g，11.08mmol)、K₃PO₄(3.92g，18.46mmol)、[2′-(二-叔丁基-phosphanyl)-联苯-2-基]-二甲基-胺(0.157g，0.46mmol)、Pd(OAc)₂(0.103g，0.46mmol)和脱气的甲苯(50mL)的混合物在氮气气氛中在密封试管内搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，使其分配在乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯萃取水层，用MgSO₄干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过SiO₂柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2.09g(61％)的2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛，其为浅褐色固体。

步骤2

通过将浓H₂SO₄(2.3mL)谨慎加入到CrO₃(2.67g)中、然后用H₂O稀释至10mL制备琼斯试剂的储备溶液(2.67M)。在0℃向2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛(2.35g，6.37mmol)在丙酮(75mL)中的溶液中滴加琼斯试剂(5mL，13.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后用i-PrOH(2mL)猝灭，用EtOAc稀释，用硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。用冷水(3x)和盐水洗涤滤液，然后用MgSO₄干燥，浓缩。通过SiO₂柱色谱法(30-70％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1.59g(65％)的2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸，其为淡黄色固体。

步骤3

向2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(0.115g，0.30mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.048g，0.39mmol)和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺(0.075g，0.39mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中加入异丙胺(0.023g，0.39mmol)在CH₂Cl₂(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水猝灭，用乙酸乙酯(3x)萃取。用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，将其不经进一步纯化使用。

步骤4

向来自步骤3中的2-苯氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺在二氯甲烷(0.7mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.7mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残余物与THF(1mL)、水(0.5mL)和Et₃N(0.5mL)一起搅拌2h，然后浓缩。使残余物分配在乙酸乙酯与水之间，用乙酸乙酯萃取水层。用MgSO₄干燥合并的有机层，浓缩。通过SiO₂柱色谱法(5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物，得到0.070g(78％，2步)的2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为黄色固体。MS：(M+H)⁺＝297；mp＝263.0-265.0。

实施例123.

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤3中用(S)-1，2，2-三甲基-丙胺取代异丙胺用。MS：(M+H)⁺＝339；mp＝270.0-273.0。

实施例124.

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-仲-丁基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤3中用(S)-仲-丁胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝311；mp＝227.0-229.0。

实施例125.

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤3中用(S)-1，2-二甲基-丙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝325；mp＝234.0-235.0。

实施例126.

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤3中用(S)-(+)-1-环己基乙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝365；mp＝227.0-230.0。

实施例127.

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤3中用(S)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝341；mp＝232.0-232.0。

实施例128.

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环己基-乙基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤3中用(R)-(-)-1-环己基乙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝365；mp＝231.0-232.0。

实施例129.

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤3中用(R)-1，2，2-三甲基-丙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝339；mp＝273.0-274.0。

实施例130.

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤3中用70％乙胺水溶液取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝283；mp＝230.0-232.0。

实施例131.

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤1中用2，4-二氟苯酚取代苯酚。MS：(M+H)⁺＝333。

实施例132.

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤1中用2，4-二氟苯酚取代苯酚并且在步骤3中用(S)-1，2，2-三甲基-丙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝375。

实施例133.

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤1中用2，4-二氟苯酚取代苯酚并且在步骤3中用(R)-1，2，2-三甲基-丙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝375。

实施例134.

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤1中用2，4-二氟苯酚取代苯酚并且在步骤3中用乙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝319。

实施例135.

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤1中用2，4-二氟苯酚取代苯酚并且在步骤3中用(S)-(+)-1-环己基乙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝401；mp＝233.0-235.0。

实施例136.

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环己基-乙基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤1中用2，4-二氟苯酚取代苯酚并且在步骤3中用(R)-(+)-1-环己基乙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝401；mp＝233.0-235.0。

实施例137.

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-仲-丁基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤1中用2，4-二氟苯酚取代苯酚并且在步骤3中用(R)-仲-丁胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝347；mp＝246.0-248.0。

实施例138.

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤1中用2，4-二氟苯酚取代苯酚并且在步骤3中用(S)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝377；mp＝224.0-226.0。

实施例139.

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺

根据实施例122中概括的方法制备，在步骤1中用2，4-二氟苯酚取代苯酚并且在步骤3中用(R)-1，2-二甲基-丙胺取代异丙胺。MS：(M+H)⁺＝361；mp＝235.0-237.0。

实施例140.

2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺

根据实施例1中概括的方法制备，在步骤1中用Boc-L-丙氨酸甲酯取代Boc-D-丙氨酸甲酯并且在步骤4中用2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸。MS：(M+H)⁺＝369。

实施例141.

步骤1

在烧瓶中，将(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸酰胺(4.00g，33.0mmol)溶于CH₂Cl₂(14.0mL)。加入乙醛(16.7mL，297mmol)、MgSO₄(11.9g，99.0mmol)和甲苯磺酸吡啶鎓(415mg，1.65mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得到5.21g的(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸(E)-亚乙基酰胺，其为黄色油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤2

在烧瓶中，将异丁腈(6.39g，92.4mmol)溶于乙醚(190mL)，在-78℃冷却。加入NaHMDS(1.0M的THF溶液，99.0mL，99.0mmol)，将该混合物在-78℃搅拌30min。缓慢加入(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸(E)-亚乙基酰胺(来自步骤1的粗品，5.21g，33.0mmol)在THF(50.0mL)中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌2h，然后温至室温过夜。用饱和氯化铵水溶液使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，浓缩。通过SiO₂色谱法(20-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2.93g(41％)的(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺，为淡黄色油状物。

步骤3

将(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸(2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺(2.93g，13.6mmol)溶于MeOH，加入HCl(4.0M的1，4-二噁烷溶液，6.8mL，27.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩，得到1.90g(94％)的(S)-3-氨基-2，2-二甲基-丁腈盐酸盐，其为白色固体，将其不经进一步纯化使用。

步骤4

根据方法4制备2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸，在步骤1中用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑取代1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。

步骤5

在烧瓶中，合并2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(120mg，0.32mmol)、(S)-3-氨基-2，2-二甲基-丁腈盐酸盐(72mg，0.48mmol)、EDC(142mg，0.74mmol)和HOBt(125mg，0.74mmol)。加入DMF(4.0mL)，然后加入i-Pr₂NEt(0.39mL，2.25mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18h，然后用水猝灭，用EtOAc萃取。用10％柠檬酸、饱和NaHCO₃、饱和LiCl和饱和NaCl洗涤有机层，然后用MgSO₄干燥，浓缩。通过SiO₂色谱法(50-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到150mg(99％)的2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺，其为淡黄色粘性油状物。

步骤6

在烧瓶中，将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺(150mg，0.32mmol)溶于CH₂Cl₂(2.25mL)，加入TFA(0.75mL)。将该反应混合物搅拌2h，浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(60∶10∶1)(3mL)，在室温搅拌过夜。然后浓缩该反应混合物，通过SiO₂色谱法(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物，得到72mg(67％)的2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺，其为白色粉末。MS：(M+H)⁺＝338。

实施例142.

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺

根据实施例1步骤4-5中概括的方法制备，在步骤4中用(S)-(+)-1-环己基乙胺取代1-((R)-1-氨基-乙基)-环戊醇盐酸盐并且用2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸。MS：(M+H)⁺＝353。

实施例143.

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

步骤1

将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1.5g，4.8mmol)部分溶于二氯甲烷(40mL)。加入1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺(1.54g，8.06mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.49g，4mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.06mmol)，然后加入(S)-3，3-二甲基丁-2-胺(0.49g，4.8mmol)，将该反应搅拌16h。用HCl溶液稀释该反应混合物，用二氯甲烷将水层萃取2次。用碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到1.23g(67％)的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺。

步骤2

在微波小瓶中，用氩气净化1，4-二噁烷(1.8mL)和水(0.4mL)的混合物。加入2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(100mg，0.22mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(50mg，0.24mmol)、四(三苯膦)钯(12.7mg，0.011mmol)，然后加入碳酸钾(91mg，0.66mmol)。密封小瓶，在140℃在微波反应器中加热1h。冷却该反应，加入水、碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯。用乙酸乙酯将水层萃取2次，然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到89mg(88％)的2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺。

步骤3

将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(87mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(1.3mL)，然后在冰浴中搅拌。缓慢加入三氟乙酸(0.6mL)，除去冰浴。将该反应搅拌3h，然后再用冰浴冷却。加入碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯将该混合物萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物溶于无水乙醇(8mL)，加入乙酸钠(313mg，3.8mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌20h，然后冷却，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯将水层萃取2次，然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到36mg(57％)的2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝327；mp＝296-297℃。

实施例144.

2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例143步骤2-3中概括的方法制备，在步骤2中用噻吩-2-基硼酸取代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。MS：(M+H)⁺＝329；mp＝311-312℃。

实施例145.

2-(4-三氟甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例143步骤2-3中概括的方法制备，在步骤2中用4-(三氟甲基)苯基硼酸取代1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。MS：(M+H)⁺＝391；mp＞300℃。

实施例146.

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3-甲磺酰基-1，2，2-三甲基-丙基)酰胺

步骤1

将(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(1.0g，4.9mmol)溶于甲苯(38mL)和甲醇(11mL)。用冰/水浴冷却该溶液，缓慢加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M的己烷溶液，12.3mL，24.6mmol)。将该反应在20℃搅拌18h，然后浓缩。使残余物吸附在硅胶上，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.06g(99％)的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-丁酸甲酯。

步骤2

将(S)-3-叔丁氧羰基氨基-丁酸甲酯(1.06g，2.9mmol)溶于THF(29mL)，在干冰/丙酮浴中搅拌。通过在分液漏斗中向干冰/丙酮浴冷却的二异丙胺(1.54mL，10.8mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加丁基锂溶液(2.6M的己烷溶液，4.2mL，10.8mmol)制备二异丙基酰胺锂，然后搅拌45min。在20min内通过导管将二异丙基酰胺锂溶液加入到酯溶液中，在干冰/丙酮温度下将该反应体系再搅拌30min。将碘甲烷(0.7mL，10.8mmol)加入到该反应中，将该混合物搅拌2h。在20min内再加入碘甲烷(0.7mL，10.8mmol)，然后将该反应在搅拌的同时在16h内温至0℃。加入氯化铵溶液，用乙酸乙酯将该混合物萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物(乙醚/己烷)，得到0.49g(39％)的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2，2-二甲基-丁酸甲酯。

步骤3

将(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2，2-二甲基-丁酸甲酯(0.47g，1.92mmol)溶于THF(11mL)，冷却至-35℃。滴加氢化铝锂(1.0M的THF溶液，1.9mL，1.9mmol)。搅拌该反应，2h后，温度逐步达到5℃。然后谨慎加入约75uL水，然后加入120uL 10％NaOH溶液，然后加入190uL水。过滤得到的固体，用乙醚冲洗，蒸发，得到0.37g(88％)的((S)-3-羟基-1，2，2-三甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。

步骤4

将((S)-3-羟基-1，2，2-三甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(244mg，1.12mmol)溶于二氯甲烷(7.5mL)，在冰浴中搅拌。缓慢加入三氟乙酸(3.5mL)，将该反应温至室温，搅拌1h，然后蒸发至干，得到(S)-3-氨基-2，2-二甲基-丁-1-醇三氟乙酸盐，将其不经进一步纯化使用。

步骤5

将(S)-3-氨基-2，2-二甲基-丁-1-醇三氟乙酸盐(来自步骤4的粗品)溶于乙腈(3.75mL)。加入2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(250mg，0.75mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(361mg，1.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.46mL，2.62mmol)，将该混合物在室温搅拌18h。加入水和乙酸乙酯，分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到130mg(40％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3-羟基-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺。

步骤6

将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3-羟基-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(0.13g，0.3mmol)溶于1.5ml二氯甲烷，用冰浴冷却。加入N，N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.45mmol)，然后缓慢加入甲磺酰氯(0.041mL，0.36mmol)。将该反应在5h内温至室温。将氯化铵溶液加入到反应中，然后用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到甲磺酸(S)-3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-2，2-二甲基-丁酯，将其不经进一步纯化使用。

步骤7

在微波小瓶中，将甲磺酸(S)-3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-2，2-二甲基-丁酯(来自步骤6的粗品)溶于DMF(3mL)。加入硫甲醇钠(0.2g，2.8mmol)，然后加入0.3ml水。密封小瓶，在微波反应器中在110℃加热1h。冷却该反应，倾入乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯将水层萃取一次以上。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到35mg(32％)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-3-甲基硫烷基-丙基)-酰胺。

步骤8

将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-3-甲基硫烷基-丙基)-酰胺(45mg，0.097mmol)溶于THF(0.35mL)。加入混悬于THF(1.3mL)中的过硫酸氢钾(0.18g，0.29mmol)，将该反应搅拌5h，然后贮存在冷藏箱内过夜。加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯将水层萃取2次以上。用碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到45mg的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3-甲磺酰基-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，将其不经进一步纯化使用。

步骤9

将2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3-甲磺酰基-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(45mg，0.097mmol)溶于二氯甲烷(0.7mL)，然后在冰浴中搅拌。缓慢加入三氟乙酸(0.3mL)，除去冰浴。将该反应搅拌3h，然后再用冰浴冷却。加入碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯将该混合物萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物溶于无水乙醇(4mL)，加入乙酸钠(159mg，1.94mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌16h，然后冷却，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯将水层萃取2次以上，然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH/二氯甲烷)，得到17mg(47％)的2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3-甲磺酰基-1，2，2-三甲基-丙基)酰胺。MS：(M+H)⁺＝365；mp＝232-234℃。

实施例147.

2-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

步骤1

将4-碘-1H-咪唑(1.0g，5.16mmol)溶于THF(32mL)。加入铜TMEDA催化剂(480mg，1.03mmol，Aldrich)，然后加入3-氯苯基硼酸(0.56g，3.6mmol)。使氧气通过该反应混合物发泡20min，然后将该混合物搅拌90min。再加入0.28g的3-氯苯基硼酸，然后再进行20min的氧气发泡，在室温搅拌75min。再加入0.28g的3-氯苯基硼酸，然后再进行20min的氧气发泡，然后在室温搅拌20h。通过中性氧化铝床过滤该反应混合物，浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到0.76g(48％)的4-碘-1-(3-氯苯基)-1H-咪唑。

步骤2

将4-碘-1-(3-氯苯基)-1H-咪唑(0.76g，2.5mmol)溶于无水THF(13mL)。滴加氯化异丙基镁(2.0M的THF溶液，1.56mL，3.12mmol)。将该反应在室温搅拌1h。缓慢加入三丁基甲锡烷基氯(0.71mL，2.6mmol)。通过TLC判断反应完成后，加入氯化铵溶液和乙酸乙酯。用乙酸乙酯将水层萃取2次以上，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(三乙胺/乙酸乙酯/己烷)，得到0.45g(38％)的1-(3-氯苯基)-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑。

步骤3

将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(100mg，0.19mmol)和1-(3-氯苯基)-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑(107mg，0.229mmol)溶于DMF(1.9mL)，用Ar气净化该反应混合物。加入四(三苯膦)钯(11mg，0.010mmol)，然后加入碘化亚铜(I)(7mg，0.038mmol)，密封该反应体系，在100℃油浴中搅拌2h。冷却该反应，加入水、乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯将水层萃取2次以上。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到70mg(68％)的2-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺。(M+H)⁺＝553。

步骤4

将2-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(145mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(1.6mL)，然后在冰浴中搅拌。缓慢加入三氟乙酸(0.8mL)，除去冰浴。将该反应搅拌2.5h，然后再用冰浴冷却。加入碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯将该混合物萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物溶于无水乙醇(10mL)，加入乙酸钠(430mg，5.24mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌16h，然后冷却，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯将水层萃取2次以上，然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH/二氯甲烷)，得到75mg(68％)的2-[1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝423；mp＝337-339℃。

实施例148.

2-[1-(3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例147中概括的方法制备，在步骤1中用3-(三氟甲基)苯基硼酸取代3-氯苯基硼酸。MS：(M+Na)⁺＝479；mp＝332-333℃。

实施例149.

2-[1-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例147中概括的方法制备，在步骤1中用2-氟-5-氯苯基硼酸取代3-氯苯基硼酸。MS：(M+Na)⁺＝463；mp＝337-339℃。

实施例150.

2-[1-(2-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例147中概括的方法制备，在步骤1中用2-氟-5-甲基苯基硼酸取代3-氯苯基硼酸。MS：(M+Na)⁺＝443；mp＝331-332℃。

实施例151.

2-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例147中概括的方法制备，在步骤1中用2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸取代3-氯苯基硼酸。MS：(M+Na)⁺＝497；mp＞300℃。

实施例152.

2-(1-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例147中概括的方法制备，在步骤1中用3-甲基苯基硼酸取代3-氯苯基硼酸。MS：(M+Na)⁺＝425；mp＝314-316℃。

实施例153.

2-(1-(3-乙基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例147中概括的方法制备，在步骤1中用3-乙基苯基硼酸取代3-氯苯基硼酸。MS：(M+Na)⁺＝439；mp＝284-287℃。

实施例154.

2-[1-(3-异丙基苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例147中概括的方法制备，在步骤1中用3-异丙基苯基硼酸取代3-氯苯基硼酸。MS：(M+Na)⁺＝453；mp＝242-245℃。

实施例155.

2-[1-(3-叔丁基苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例147中概括的方法制备，在步骤1中用3-叔丁基苯基硼酸取代3-氯苯基硼酸。MS：(M+H)⁺＝445；mp＝226-228℃。

实施例156.

2-[1-(3-乙烯基苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例147中概括的方法制备，在步骤1中用3-乙烯基苯基硼酸取代3-氯苯基硼酸。MS：(M+H)⁺＝415；mp＝253-257℃。

实施例157.

2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺

步骤1

在25mL压力容器中，合并1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(439mg，1.98mmol)、氯化锂(52mg，1.23mmol)和2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛(440mg，1.23mmol)与乙醇(7mL)和甲苯(7mL)，用N₂净化该混合物。将磷酸三钾(917mg，4.32mmol)溶于4mL水，加入到该混合物中。再用N₂净化后，加入二氯化双(三苯膦)钯(II)(87mg，0.12mmol)，封盖容器，在60-65℃搅拌20h。冷却该反应，然后用乙酸乙酯和水稀释。用盐水洗涤有机层，干燥，蒸发。通过快速色谱法(硅胶，80g，100％EtOAc-20％THF/EtOAc)纯化粗物质，得到360mg(71％收率；90％纯度)的2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛。

步骤2

在5℃向2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛(440mg，1.18mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入氨基磺酸(690mg，7.11mmol)在水(7mL)中的溶液。然后在5min内缓慢加入NaClO₂(139mg，1.54mmol)和KH₂PO₄(161mg，1.18mmol)在水(4mL)中的溶液。除去冰浴，将黄色混浊反应混合物在r.t.搅拌2h。蒸发一半溶剂，将剩余物质倾入盐水，用80％EtOAc/己烷(2x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH/二氯甲烷)，然后与冷乙醚/己烷一起研磨，得到320mg(66％)的2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸，其为白色固体。

步骤3

在圆底烧瓶中，合并(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙胺(23.2μL，0.22mmol)、N，N-二异丙基乙胺(38μL，0.22mmol)和HATU(83mg，0.22mmol)和2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(85mg，0.22mmol)与DMF(10mL)，在室温搅拌20h。用EtOAc(50mL)和己烷(10mL)稀释该反应混合物，倾入30％盐水/水，用EtOAc(2x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH/二氯甲烷)，得到2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺。

步骤4

2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺。根据实施例1步骤5中概括的方法制备，用2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺取代2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺。MS：(M+H)⁺＝329。

实施例158.

2-(5-乙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

步骤1

在压力试管内向搅拌的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(500mg，1.10mmol)在4∶1二噁烷/水(15mL)中的溶液中加入2-甲酰基噻吩-5-硼酸(274mg，1.76mmol)和K₂CO₃(455mg，3.29mmol)。用氩气将该反应混合物净化15min，然后添加PdCl₂dppf·CH₂Cl₂(90mg，0.11mmol)。密封试管，在120℃加热18h，然后冷却至室温，分配在水与EtOAc之间。用Na₂SO₄干燥有机层，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物，使用EtOAc/己烷＝1∶5作为洗脱剂，得到0.32g(60％)的2-(5-甲酰基-噻吩-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，其为淡黄色固体。LC-MS：487(M+H)⁺。

步骤2

向搅拌的2-(5-甲酰基-噻吩-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(1.5g，3.09mmol)在1∶1二噁烷/水(50mL)中的溶液中加入氨基磺酸(1.8g，18.51mmol)、亚氯酸钠(0.36g，4.01mmol)和KH₂PO₄(5.04g，37.03mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌30h，然后分配在水与EtOAc之间。用Na₂SO₄干燥有机层，减压蒸发，得到1.3g(84％)的5-[7-((S)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸，为淡黄色固体，将其不经进一步纯化使用。LC-MS：503[M+H]⁺。

步骤3

向搅拌的5-[7-((S)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(200mg，0.40mmol)在THF中的溶液中加入三乙胺(0.22mL，1.6mmol)、PyBOP(416mg，0.80mmol)和乙胺(2.0M的THF溶液，0.90mL，1.80mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌18h，然后分配在水与EtOAc之间。用Na₂SO₄干燥有机层，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到160mg(76％)的2-(5-乙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，其为淡黄色固体。LC-MS：530[M+H]⁺。

步骤4

将搅拌的2-(5-乙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(150mg，0.28mmol)在1.0M HC1的AcOH中的溶液在60℃加热3h。减压浓缩该反应混合物，将残余物溶于1∶1MeOH/CH₂Cl₂(3mL)，加入乙二胺(0.3mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物(MeOH/CH₂C1₂)，得到100mg(89％)的2-(5-乙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，其为黄白色固体。MS：(M+H)⁺＝400。

实施例159.

2-(5-异丙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用异丙胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝414。

实施例160.

2-(5-叔丁基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用叔丁胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝428。

实施例161.

2-[5-(1-甲基-2-吡唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用1-甲基-2-吡唑-1-基-乙胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝480。

实施例162.

2-{5-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝508。

实施例163.

2-(5-二乙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用二乙胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝428。

实施例164.

2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用1-甲基哌嗪取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝455。

实施例165.

2-[5-((R)-1-环丙基乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用(R)-1-环丙基乙胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝440。

实施例166.

2-{5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用3-(氨基甲基)吡啶取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝463。

实施例167.

2-{5-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用4-(氨基甲基)吡啶取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝463。

实施例168.

2-{5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2-(氨基甲基)吡啶取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝463。

实施例169.

2-[5-(4-氰基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用哌啶-4-腈取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝465。

实施例170.

2-[5-(环戊基甲基-氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用环戊基甲胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝454。

实施例171.

2-[5-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用(R)-2-氨基丙-1-醇取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝430。

实施例172.

2-[5-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用(R)-1-甲基-2-苯基乙胺盐酸盐取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝490。

实施例173.

2-[5-(1-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用1-吡啶-3-基-乙胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝477。

实施例174.

2-[5-(氰基甲基-氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用氨基乙腈取代乙胺。在THF中使用TBAF(1.0M的THF溶液)在回流中进行步骤4中的SEM脱保护16h，然后用乙二胺处理。MS：(M+H)⁺＝411。

实施例175.

2-[5-(2-氨磺酰基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2-氨基-乙磺酰胺取代乙胺。在THF中使用TBAF(1.0M的THF溶液)在回流中进行步骤4中的SEM脱保护16h，然后用乙二胺处理。MS：(M+H)⁺＝479。

实施例176.

2-[5-(2-咪唑-1-基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2-咪唑-1-基-1-甲基乙胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝480。

实施例177.

2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用4-甲基-哌啶-4-醇盐酸盐取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝470。

实施例178.

2-[5-(1-甲基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用1-甲基-2-吡啶-2-基-乙胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝491。

实施例179.

2-[5-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷盐酸盐取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝452。

实施例180.

2-[5-(3-氰基-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用氮杂环丁烷-3-腈取代乙胺。在THF中使用TBAF(1.0M的THF溶液)在回流中进行步骤4中的SEM脱保护16h，然后用乙二胺处理。MS：(M+H)⁺＝437。

实施例181.

2-[5-(3-氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

从实施例180步骤4中分离另外的产物。MS：(M+H)⁺＝455。

实施例182.

2-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用氮杂环丁烷盐酸盐取代乙胺。在THF中使用TBAF(1.0M的THF溶液)在回流中进行步骤4中的SEM脱保护16h，然后用乙二胺处理。MS：(M+H)⁺＝412。

实施例183.

2-[5-(2，6-二甲基哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2，6-二甲基哌啶取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝468。

实施例184.

1-{5-[7-((S)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-羰基}-哌啶-4-甲酸

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用哌啶-4-甲酸甲酯取代乙胺。偶合后水解甲酯，得到酸。MS：(M+H)⁺＝484。

实施例185.

2-[5-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用N-哌啶-4-基-乙酰胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝497。

实施例186.

2-[5-(4-甲基苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用4-甲基苄胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝476。

实施例187.

2-[5-(4-氟苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用4-氟苄胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝480。

实施例188.

2-[5-(2，3-二氯苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2，3-二氯苄胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝531。

实施例189.

2-[5-(2-甲基苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2-甲基苄胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝476。

实施例190.

2-[5-(2，6-二氟苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2，6-二氟苄胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝498。

实施例191.

2-[5-(2-氯-6-氟苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2-氯-6-氟苄胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝515。

实施例192.

2-[5-(2-甲基环己基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2-甲基环己基胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝468。

实施例193.

2-[5-((1S，2R)-2-苯基环丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用(1S，2R)-2-苯基环丙胺盐酸盐取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝488。

实施例194.

2-{5-[(4-甲基噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用(4-甲基噻吩-2-基)-甲胺取代乙胺。使用TBAF(1.0M的THF溶液)的THF溶液在回流中进行步骤4中的SEM脱保护16h，然后用乙二胺处理。MS：(M+H)⁺＝482。

实施例195.

2-{5-[(5-甲基呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用(5-甲基呋喃-2-基)-甲胺取代乙胺。使用TBAF(1.0M的THF溶液)的THF溶液在回流中进行步骤4中的SEM脱保护16h，然后用乙二胺处理。MS：(M+H)⁺＝466。

实施例196.

2-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用金刚烷-1-基胺盐酸盐取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝504。

实施例197.

2-{5-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用1-(4-氟苯基)-乙胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝494。

实施例198.

2-[5-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝416。

实施例199.

2-(5-甲氧基氨基甲酰基噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用O-甲基羟基胺盐酸盐取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝402。

实施例200.

2-(5-丙-2-炔基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用炔丙胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝410。

实施例201.

2-{5-[(R)-2-(3H-咪唑-4-基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用(R)-2-(3H-咪唑-4-基)-1-甲基乙胺二盐酸盐取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝480。

实施例202.

2-[5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用5，6，7，8-四氢萘-2-基胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝502。

实施例203.

2-(5-苯基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用苯胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝448。

实施例204.

2-[5-((R)-1-对-甲苯基乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用(R)-1-(4-甲基苯基)-乙胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝490。

实施例205.

2-[5-(2-甲氧基苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2-甲氧基苄胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝492。

实施例206.

2-[5-(2，5-二甲氧基苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2，5-二甲氧基苄胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝522。

实施例207.

2-{5-[(4-氟苄基)-甲基-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用(4-氟苄基)-甲胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝494。

实施例208.

2-[5-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用3-甲氧基苄胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝492。

实施例209.

2-[5-(3-三氟甲基苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用3-三氟甲基苄胺取代乙胺。MS：(M+H)⁺＝530。

实施例210.

2-[5-(2-氯-4-碘苯基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

步骤1

向搅拌的5-[7-((S)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(150mg，0.30mmol)在干吡啶中的溶液中加入HATU(228mg，0.60mmol)和2-氯-4-碘苯胺(380mg，1.50mmol)。将该反应混合物在室温搅拌72h，然后减压蒸发，分配在水与EtOAc之间。用Na₂SO₄干燥有机层，浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到80mg(36％)的2-[5-(2-氯-4-碘-苯基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，其为黄色固体。

步骤2

2-[5-(2-氯-4-碘苯基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺。根据实施例170步骤4中概括的方法制备，用2-[5-(2-氯-4-碘-苯基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺取代2-(5-乙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺。MS：(M+H)⁺＝608。

实施例211.

2-[5-((R)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

步骤1

将5-[7-((S)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(0.042g，0.084mmol)、2ml无水二氯甲烷、(R)-3，3-二甲基丁-2-胺(0.025mL，0.19mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.012g，0.101mmol))和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.037g，0.190mmol)的溶液在室温搅拌4h。加入二氯甲烷(10mL)，依次用10ml 1M柠檬酸溶液、10ml水、10ml 10％NaOH溶液和10ml水洗涤该溶液，然后用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到0.074g(＞100％)的2-[5-((R)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，其为黄色薄膜状物，将其不经进一步纯化使用。MS：(M+Na)⁺＝608。

步骤2

将上述制备的粗2-[5-((R)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺、1ml CH₂Cl₂和1ml三氟乙酸的溶液在室温搅拌2h，然后浓缩至得到黄色残余物。向该残余物中加入0.5ml二氯甲烷和0.5ml乙二胺。将黄色溶液搅拌90min，然后分配在10ml乙酸乙酯与5ml水之间。用10ml乙酸乙酯萃取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到黄色油状残余物。进行柱色谱(80-100％EtOAc/己烷)，得到0.018g(46％，2步)的2-[5-((R)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，其为淡黄色固体。MS：(M+Na)⁺＝478。

实施例212.

2-[5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例211中概括的方法制备，在步骤1中用2，2-二甲基-丙胺取代(R)-3，3-二甲基丁-2-胺。MS：(M+Na)⁺＝464。

实施例213.

2-[5-((R)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用(R)-1-(甲基磺酰基)丙-2-胺盐酸盐取代乙胺。使用TFA、然后使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(80∶19∶1)进行步骤4中的SEM脱保护。MS：(M+H)⁺＝492。

实施例214.

2-[5-(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐取代乙胺。使用TFA、然后使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(80∶19∶1)进行步骤4中的SEM脱保护。MS：(M+H)⁺＝504。

实施例215.

2-[5-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用硫吗啉1，1-二氧化物取代乙胺。使用TFA、然后使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(80∶19∶1)进行步骤4中的SEM脱保护。MS：(M+H)⁺＝490。

实施例216.

2-[5-(2-甲氧基-1-甲基乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用1-甲氧基丙-2-胺取代乙胺。使用TFA、然后使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(80∶19∶1)进行步骤4中的SEM脱保护。MS：(M+H)⁺＝444。

实施例217.

2-(5-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用1，1，1-三氟丙-2-胺取代乙胺。推定标题化合物是最初形成的1，1，1-三氟-2-丙基酰胺水解的结果或不纯的1，1，1-三氟丙-2-胺原料。使用TFA、然后使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(80∶19∶1)进行步骤4中的SEM脱保护。MS：(M+H)⁺＝372。

实施例218.

2-[5-(3，3，3-三氟丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用3，3，3-三氟丙-1-胺盐酸盐取代乙胺。使用TFA、然后使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(80∶19∶1)进行步骤4中的SEM脱保护。MS：(M+H)⁺＝468。

实施例219.

2-[5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤3中用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐取代乙胺。使用TFA、然后使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(80∶19∶1)进行步骤4中的SEM脱保护。MS：(M+H)⁺＝454。

实施例220.

2-[5-(3，3-二羟基甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

作为副产物分离自实施例219步骤4。MS：(M+H)⁺＝472。

实施例221.

2-[4-甲基-5-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤1中用5-甲酰基-4-甲基噻吩-2-基硼酸取代2-甲酰基噻吩-5-硼酸并且在步骤3中用四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐取代乙胺。使用TFA、然后使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(80∶19∶1)进行步骤4中的SEM脱保护。MS：(M+H)⁺＝470。

实施例222.

2-[5-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-羰基)-4-甲基-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤1中用5-甲酰基-4-甲基噻吩-2-基硼酸取代2-甲酰基噻吩-5-硼酸并且在步骤3中用硫吗啉1，1-二氧化物取代乙胺。使用TFA、然后使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(80∶19∶1)进行步骤4中的SEM脱保护。MS：(M+H)⁺＝504。

实施例223.

2-[4-甲基-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤1中用5-甲酰基-4-甲基噻吩-2-基硼酸取代2-甲酰基噻吩-5-硼酸并且在步骤3中用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐取代乙胺。使用TFA、然后使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(80∶19∶1)进行步骤4中的SEM脱保护。MS：(M+H)⁺＝468。

实施例224.

2-[5-(3，3-双羟基甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-甲基-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

作为副产物分离自实施例223步骤4。MS：(M-H)^-＝484。

实施例225.

2-[5-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺

步骤1

根据实施例141步骤1-3制备(S)-3-氨基-2，2-二甲基-丁腈盐酸盐。

步骤2

在烧瓶中，合并2-溴-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1.10g，2.95mmol)、(S)-3-氨基-2，2-二甲基-丁腈盐酸盐(439mg，2.95mmol)、EDC(1.30g，6.80mmol)和HOBt(1.15g，6.80mmol)。加入DMF(27mL)，然后加入i-Pr₂NEt(3.6mL，20.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1.5h，然后用水猝灭，用EtOAc萃取。用10％柠檬酸、饱和NaHCO₃、饱和LiCl和饱和NaCl洗涤有机层，然后用MgSO₄干燥，浓缩。通过SiO₂色谱法(20-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1.32g(96％)的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺，其为黄白色固体。

步骤3

根据实施例158中概括的方法制备2-[5-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，并且在步骤3中用四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐取代乙胺。使用TFA、然后使用乙二胺进行步骤4中的SEM脱保护。MS：(M+H)⁺＝467。

实施例226.

2-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺

根据实施例158中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，并且在步骤3中用哌啶取代乙胺。使用TFA、然后使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(90∶9∶1)进行步骤4中的SEM脱保护。MS：(M+H)⁺＝467；mp＝253-257。

实施例227.

2-[5-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

步骤1

在微波小瓶中将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(100mg，0.22mmol)溶于5∶1二噁烷/水(6mL)。用氩气净化小瓶，然后加入5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基硼酸(45mg，0.24mmol)、Na₂CO₃(70mg，0.66mmol)和Pd(PPh₃)₄(13mg，0.011mmol)。密封小瓶，在微波反应器中在140℃加热1h。再加入另外量的5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基硼酸(23mg，0.12mmol)和Pd(PPh₃)₄(6mg，0.005mmol)，在微波反应器中在140℃再次加热1h。将该反应同等级重复，合并来自两次反应的粗反应混合物，分配在水与EtOAc之间。加入饱和NaHCO₃，用EtOAc(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后用Na₂SO₄干燥，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物(0-50％EtOAc/己烷)，得到90mg(40％，合并2次反应产物)的5-[7-((S)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸甲酯，其为黄白色固体。

步骤2

将5-[7-((S)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.17mmol)溶于THF(1mL)和甲醇(0.5mL)。缓慢加入氢氧化锂(29mg，0.70mmol)的水(1mL)溶液。将该溶液搅拌2h，然后加入水和乙酸乙酯。将pH调整至3，分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取2次以上。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到5-[7-((S)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸，将其不经进一步纯化使用。

步骤3

将5-[7-((S)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(87mg，0.17mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(61mg，0.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.52mmol)溶于乙腈(1.7mL)。加入四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(26mg，0.19mmol)，将该混合物在室温搅拌18h。加入水、稀HCl溶液和乙酸乙酯，分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取2次以上。用碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到80mg(76％)的2-[5-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺。

步骤4

将2-[5-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(80mg，0.137mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后在冰浴中搅拌。缓慢加入三氟乙酸(0.4mL)，除去冰浴。将该反应搅拌3h，然后用冰浴冷却。加入碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯将该混合物萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。蒸发后，将残余物溶于无水乙醇(6mL)，加入乙酸钠(224mg，2.7mmol)。将该混合物在60℃搅拌20h。冷却该反应，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯将水层萃取2次以上。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH/二氯甲烷)，得到49mg(79％)的2-[5-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，其为黄白色固体。MS：(M+H)⁺＝456；mp＝333-334℃。

实施例228.

2-(5-苄基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

步骤1

将噻吩甲酸酯硼酸(0.5g，2.9mmol)溶于THF(12mL)。加入1，1’-羰基二咪唑(0.47g，2.9mmol)，将该反应在室温搅拌1h。缓慢加入苄胺(0.32mL，2.9mmol)，将该反应搅拌18h。蒸发溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。用氯化铵溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到0.55g的5-(苄基氨基甲酰基)噻吩-2-基硼酸，将其不经进一步纯化使用。LCMS：(M+Na)⁺＝284。

步骤2

在微波小瓶中将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(100mg，0.22mmol)溶于5∶1二噁烷/水(6mL)。用氩气净化小瓶，然后加入5-(苄基氨基甲酰基)噻吩-2-基硼酸(86mg，0.33mmol)、Na₂CO₃(70mg，0.66mmol)和Pd(PPh₃)₄(13mg，0.011mmol)。密封小瓶，在微波反应器中在150℃加热0.5h。再加入另外量的5-(苄基氨基甲酰基)噻吩-2-基硼酸(40mg，0.15mmol)和Pd(PPh₃)₄(6mg，0.005mmol)，将该反应在微波反应器中在140℃再加热1h。冷却该反应混合物，分配在水与EtOAc之间。加入饱和NaHCO₃，用EtOAc(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后用Na₂SO₄干燥，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物(EtOAc/己烷)，得到68mg(52％)的2-(5-苄基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，其为黄白色固体。

步骤3

将2-(5-苄基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺(65mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(0.8mL)，然后在冰浴中搅拌。缓慢加入三氟乙酸(0.4mL)，除去冰浴。将该反应体系搅拌3h，然后用冰浴冷却。加入碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯将该混合物萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。蒸发后，将残余物溶于无水乙醇(7mL)，加入乙酸钠(180mg，2.2mmol)。将该混合物在60℃搅拌20h。冷却该反应，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯将水层萃取2次以上。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH/二氯甲烷)，得到40mg(79％)的2-(5-苄基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺，其为黄白色固体。MS：(M+H)⁺＝462；mp＝225-226℃。

实施例229.

2-[5-(3-氰基苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例228中概括的方法制备，在步骤1中用3-氰基苄胺取代苄胺。MS：(M+H)⁺＝487；mp＝171-174℃。

实施例230.

2-(3-氰基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

步骤1

在压力试管中向搅拌的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(200mg，0.48mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入3-氰基苯酚(87mg，0.73mmol)、K₃PO₄(204mg，0.96mmol)和2-二-叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(24mg，0.07mmol)。用氩气给该反应混合物充分净化20min，然后加入Pd(OAc)₂(11mg，0.05mmol)。密封试管，将该反应混合物在140℃加热18h，然后冷却至室温，用水(20mL)猝灭，用EtOAc(3×15mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(100-200目)，使用20-60％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，得到160mg(73％)的2-(3-氰基-苯氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为黄棕色油状物。

步骤2

将搅拌的2-(3-氰基-苯氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(160mg，0.35mmol)在1.0M HCl的AcOH溶液(5mL)中的溶液在65℃加热3h。减压浓缩该反应混合物，将残余物溶于MeOH/Et₃N/H₂O(8∶1∶1，3mL)，在0℃加入乙二胺(0.1mL)。将该反应混合物在25℃搅拌18h，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗残余物，得到50mg(44％)的2-(3-氰基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为黄白色固体。MS：(M+H)⁺＝322。

实施例231.

2-(3-甲氧基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用3-甲氧基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝327。

实施例232.

2-(3-三氟甲氧基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用3-(三氟甲氧基)苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝381。

实施例233.

2-(3-叔丁基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用3-叔丁基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝353。

实施例234.

2-(3-甲基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用3-甲基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝311。

实施例235.

2-(3-乙基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用3-乙基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝325。

实施例236.

2-(3-异丙基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用3-异丙基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝339。

实施例237.

2-(3-三氟甲基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用3-(三氟甲基)苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝365。

实施例238.

2-(2-三氟甲基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-(三氟甲基)苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝365。

实施例239.

2-(2-苄基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-苄基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝387。

实施例240.

2-(2-乙基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-乙基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝325。

实施例241.

2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用5，6，7，8-四氢萘-1-醇取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝351。

实施例242.

2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用5，6，7，8-四氢萘-2-醇取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝351。

实施例243.

2-(萘-1-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用萘-1-醇取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝347。

实施例244.

2-(萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用萘-2-醇取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝347。

实施例245.

2-(3-氯苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用3-氯苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝332。

实施例246.

2-(3-氯苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用3-氯苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝318。

实施例247.

2-(3-氰基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺。MS：(M+H)⁺＝308。

实施例248.

2-(3-三氟甲氧基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用3-(三氟甲氧基)苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝367。

实施例249.

2-(3-叔丁基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用3-叔丁基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝339。

实施例250.

2-(3-甲基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用3-甲基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝297。

实施例251.

2-(3-乙基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用3-乙基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝311。

实施例252.

2-(3-异丙基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用3-异丙基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝325。

实施例253.

2-(3-三氟甲基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用3-(三氟甲基)苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝351。

实施例254.

2-(2-甲基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-甲基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝311。

实施例255.

2-(2-三氟甲氧基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-(三氟甲氧基)苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝381。

实施例256.

2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-醇取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝367。

实施例257.

2-(2-氯苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-氯苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝332。

实施例258.

2-(2-甲氧基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-甲氧基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝327。

实施例259.

2-(2-甲基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用2-甲基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝297。

实施例260.

2-(3，5-二甲氧基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用3，5-二甲氧基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝357。

实施例261.

2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用5，6，7，8-四氢萘-1-醇取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝337。

实施例262.

2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用5，6，7，8-四氢萘-2-醇取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝337。

实施例263.

2-(萘-1-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用萘-1-醇取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝333。

实施例264.

2-(萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用萘-2-醇取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝333。

实施例265.

2-(3，5-二甲氧基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用3，5-二甲氧基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝343。

实施例266.

2-(3-甲氧基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用3-甲氧基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝313。

实施例267.

2-(2-氯苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用2-氯苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝318。

实施例268.

2-(4-氰基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用4-氰基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝322。

实施例269.

2-(4-氰基苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例230中概括的方法制备，在步骤1中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，并且用4-氰基苯酚取代3-氰基苯酚。MS：(M+H)⁺＝308。

实施例270.

2-((R)-3-甲磺酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

步骤1

向(R)-3-氨基茚满-5-醇(100mg，0.67mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(0.13mL，0.60mmol)和三乙胺(0.11mL，0.80mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18h，然后蒸发溶剂。使残余物在水与EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层，用Na₂SO₄干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶色谱法、使用EtOAc/己烷作为洗脱溶剂纯化残余物，得到100mg(60％)的((R)-6-羟基茚满-1-基)-氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。

步骤2

向搅拌的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(250mg，0.60mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入((R)-6-羟基茚满-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.78mmol)、K₃PO₄(250mg，1.20mmol)和2-二-叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(41mg，0.12mmol)。用氩气给该反应混合物充分净化20min，然后加入Pd(OAc)₂(13mg，0.06mmol)。将该反应混合物在140℃加热18h，然后冷却至室温，用水(20mL)猝灭，用EtOAc(3×15mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(100-200目)，使用20-60％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，得到220mg(65％)的{(R)-6-[7-异丙基氨基甲酰基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氧基]-茚满-1-基}-氨基甲酸叔丁酯，其为棕色固体。

步骤3

在0℃向搅拌的{(R)-6-[7-异丙基氨基甲酰基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氧基]-茚满-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.77mol)在干MeOH(10mL)中的溶液中滴加乙酰氯(1.09mL，15.46mmol)。添加后，将该反应温至室温，搅拌2h。减压和在室温浓缩该反应混合物，得到2-((R)-3-氨基-茚满-5-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺盐酸盐，其为棕色固体，将其不经进一步纯化使用。

步骤4

在0℃向搅拌的2-((R)-3-氨基-茚满-5-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺盐酸盐(200mg，0.38mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.29mL，1.66mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.038mL，0.49mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌10min，在室温搅拌16h，然后用水猝灭，用EtOAc(3x)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(100-200目)，使用EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，得到170mg(73％)的2-((R)-3-甲磺酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为灰色固体。

步骤5

向搅拌的2-((R)-3-甲磺酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(170mg，0.30mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入氟化四丁基铵(1.0M的溶液THF，6.0mL，6mmol)和乙二胺(0.40mL，6.0mmol)。将该反应混合物回流加热18h，然后冷却至室温。用水猝灭，用乙酸乙酯(3x)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶(100-200目)柱色谱法、使用2-5％MeOH/CH₂Cl₂作为洗脱溶剂纯化残余物，得到43mg(34％)的2-((R)-3-甲磺酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为黄白色固体。MS：(M+H)⁺＝430。

实施例271.

2-((R)-3-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，在步骤4中用乙酐和吡啶取代甲磺酰氯和二异丙基乙胺。MS：(M+H)⁺＝394。

实施例272.

2-((R)-3-甲磺酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，在步骤2中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺。MS：(M+H)⁺＝416。

实施例273.

2-((R)-3-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，在步骤2中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，在步骤4中用乙酐和吡啶取代甲磺酰氯和二异丙基乙胺。MS：(M+H)⁺＝380。

实施例274.

2-(1H-吲哚-6-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

步骤1

向搅拌的6-羟基吲哚(0.40g，3.00mmol)在MeCN(15mL)中的溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(1.9mL，9.00mmol)、DMAP(0.184g，1.5mmol)和三乙胺(1.2mL，9.00mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16h，然后完全蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(100-200目)、使用10-20％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂纯化残余物，得到0.87g(87％)的6-叔丁氧羰基氧基-吲哚-1-甲酸叔丁酯，其为无色油状物。

步骤2

向搅拌的6-叔丁氧羰基氧基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.00mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入吗啉(7.8mL，90.1mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌20h，然后完全蒸馏出溶剂。通过硅胶(100-200目)柱色谱法、使用10-20％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂纯化残余物，得到0.35g(50％)的6-羟基吲哚-1-甲酸叔丁酯，其为无色油状物。

步骤3

向搅拌的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(550mg，1.33mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入6-羟基吲哚-1-甲酸叔丁酯(466mg，2.00mmol)、K₃PO₄(564mg，2.66mmol)和2-二-叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(136mg，0.40mmol)。用氩气给该反应混合物充分净化20min，然后加入Pd(OAc)₂(58mg，0.26mmol)。将该反应混合物在140℃加热18h，然后冷却至室温，用水(20mL)猝灭，用EtOAc(3×15mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩。通过硅胶(100-200目)柱色谱法、使用20-60％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂纯化残余物，得到320mg(52％)的2-(1H-吲哚-6-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为黄棕色油状物。

步骤4

在0℃向搅拌的2-(1H-吲哚-6-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(63mg，0.135mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将该反应混合物在室温搅拌4h，然后减压除去溶剂。将残余物溶于1∶1MeOH/二氯甲烷(5mL)，在0℃加入乙二胺(0.2mL)。将该反应混合物在室温搅拌18h，然后减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到3.8mg(8％)的2-(1H-吲哚-6-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺。MS：(M+H)⁺＝336。

实施例275.

2-(1H-吲哚-6-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例274中概括的方法制备，在步骤3中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺。MS：(M+H)⁺＝322。

实施例276.

2-(1H-吲哚-4-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例274中概括的方法制备，在步骤1中用4-羟基吲哚取代6-羟基吲哚。MS：(M+H)⁺＝336。

实施例277.

2-(1H-吲哚-4-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺

根据实施例274中概括的方法制备，在步骤1中用4-羟基吲哚取代6-羟基吲哚，在步骤3中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺。MS：(M+H)⁺＝322。

实施例278.

2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

步骤1

在0℃向搅拌的NaH(60％的矿物油溶液，36mg，0.90mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液中加入2-(1H-吲哚-6-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(275mg，0.59mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃搅拌30min，然后冷却至0℃，缓慢加入碘甲烷(44uL，0.70mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌3h，然后蒸馏出DMF。通过硅胶柱色谱法与7％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗残余物，得到160mg(56％)的2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为黄色油状物。

步骤2

向搅拌的2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(160mg，0.33mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入氟化四丁基铵(1.0M的THF溶液，6.6mL，6.6mmol)和乙二胺(0.44mL，6.6mmol)。将该反应混合物回流加热16h，然后冷却至室温，用水猝灭，用乙酸乙酯(4x)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶(100-200目)柱色谱法、使用2-6％MeOH/CH₂Cl₂作为洗脱溶剂纯化残余物，得到59mg(52％)的2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为淡黄色固体。MS：(M+H)⁺＝350。

实施例279.

2-(1H-吲哚-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

步骤1

向搅拌的5-羟基吲哚(1.0g，7.50mmol)在MeCN(35mL)中的溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(4.9g，22.5mmol)、DMAP(0.46g，3.75mmol)和三乙胺(3.2mL，22.5mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16h，然后完全蒸馏出溶剂。通过硅胶(100-200目)柱色谱法、使用10-20％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂纯化残余物，得到2.5g(100％)的5-叔丁氧羰基氧基-吲哚-1-甲酸叔丁酯，其为无色油状物。

步骤2

向搅拌的5-叔丁氧羰基氧基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.50mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入吗啉(11.8mL，135mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16h，然后完全蒸馏出溶剂。通过硅胶(100-200目)柱色谱法、使用10-20％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂纯化残余物，得到0.8g(77％)的5-羟基吲哚-1-甲酸叔丁酯，其为无色油状物。

步骤3

在微波小瓶中向搅拌的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(100mg，0.24mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入5-羟基吲哚-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.29mmol)和Cs₂CO₃(235mg，0.72mmol)。密封小瓶，用微波反应器在120℃加热1h。用水(20mL)使反应停止，用EtOAc(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩。通过硅胶(100-200目)柱色谱法、使用20-60％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂纯化残余物，得到60mg(36％)的2-(1H-吲哚-5-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为棕色油状物。

步骤4

向搅拌的2-(1H-吲哚-5-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(60mg，0.13mmol)在无水THF(4mL)中的溶液中加入氟化四丁基铵(1.0M的THF溶液，2.6mL，2.6mmol)。将该反应混合物回流加热16h，然后冷却至室温，用水猝灭，用乙酸乙酯(4x)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩。通过柱色谱法、使用MeOH/CH₂Cl₂作为洗脱溶剂纯化残余物，得到3.4mg(8％)的2-(1H-吲哚-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为黄白色固体。MS：(M+H)⁺＝336。

实施例280.

2-(6-甲基吡啶-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

步骤1

在压力试管中向搅拌的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(145mg，0.35mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入6-甲基吡啶-2-醇(115mg，1.05mmol)和Cs₂CO₃(342mg，1.05mmol)。密封试管，在140℃加热18h。冷却该反应，然后用水(20mL)猝灭，用EtOAc(4x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩。通过硅胶(100-200目)柱色谱法、通过使用20-60％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化残余物，得到95mg(61％)的2-(6-甲基吡啶-2-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为无色油状物。

步骤4

向搅拌的2-(6-甲基吡啶-2-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺(160mg，0.36mmol)在无水THF(4mL)中的溶液中加入氟化四丁基铵(1.0M的THF溶液，7.2mL，7.2mmol)和乙二胺(0.48mL，7.2mmol)。将该反应混合物回流加热16h，然后冷却至室温，用水猝灭，用乙酸乙酯(4x)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩。通过柱色谱法、使用2-10％MeOH/CH₂Cl₂作为洗脱溶剂纯化残余物，得到65mg(58％)的2-(6-甲基吡啶-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，其为黄白色固体。MS：(M+H)⁺＝312。

实施例281.

2-(4，6-二甲基吡啶-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例280中概括的方法制备，在步骤1中用4，6-二甲基吡啶-2-醇取代6-甲基吡啶-2-醇。MS：(M+H)⁺＝326。

实施例282.

2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例280中概括的方法制备，在步骤1中用2-甲基吡啶-3-醇取代6-甲基吡啶-2-醇。MS：(M+H)⁺＝312。

实施例283.

2-((R)-3-氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，但不使用步骤4。MS：(M+H)⁺＝352。

实施例284.

2-((R)-3-丙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，但在步骤4中用丙酰氯和吡啶取代甲磺酰氯和二异丙基乙胺。MS：(M+H)⁺＝408。

实施例285.

2-{(R)-3-[(四氢吡喃-4-羰基)-氨基]-茚满-5-基氧基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，但在步骤4中用四氢吡喃-4-羰基氯和吡啶取代甲磺酰氯和二异丙基乙胺。MS：(M+H)⁺＝464。

实施例286.

2-[(R)-3-(环丙烷羰基-氨基)-茚满-5-基氧基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，但在步骤4中用环丙烷羰基氯和吡啶取代甲磺酰氯和二异丙基乙胺。MS：(M+H)⁺＝420。

实施例287.

2-[(R)-3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-茚满-5-基氧基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，但在步骤4中用三甲基乙酰氯和吡啶取代甲磺酰氯和二异丙基乙胺。MS：(M+H)⁺＝436。

实施例288.

2-((R)-3-苯甲酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，但在步骤4中用苯甲酰氯和吡啶取代甲磺酰氯和二异丙基乙胺。MS：(M+H)⁺＝456。

实施例289.

2-((R)-3-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，但在步骤2中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，在步骤4中用乙酰氯和吡啶取代甲磺酰氯和二异丙基乙胺。MS：(M+H)⁺＝436。

实施例290.

2-((S)-3-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，但在步骤1中用(S)-3-氨基茚满-5-醇取代(R)-3-氨基茚满-5-醇，在步骤4中用乙酰氯和吡啶取代甲磺酰氯和二异丙基乙胺。MS：(M+H)⁺＝394。

实施例291.

2-((S)-3-氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，但在步骤1中用(S)-3-氨基茚满-5-醇取代(R)-3-氨基茚满-5-醇，不使用步骤4。MS：(M+H)⁺＝352。

实施例292.

2-(茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

根据实施例270步骤2和5中概括的方法制备，但在步骤2中用茚满-5-醇取代((R)-6-羟基茚满-1-基)-氨基甲酸叔丁酯。MS：(M+H)⁺＝337。

实施例293.

2-((R)-1-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺

根据实施例270中概括的方法制备，但在步骤1中用(R)-1-氨基-茚满-5-醇盐酸盐取代(R)-3-氨基茚满-5-醇，在步骤2中用2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺取代2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，在步骤4中用乙酰氯和吡啶取代甲磺酰氯和二异丙基乙胺。MS：(M+H)⁺＝436。

实施例294.

2-((R)-1-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-仲-丁基)-酰胺

步骤1

向在压力试管中的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛(0.25g，0.70mmol)在甲苯中的搅拌溶液中加入((R)-6-羟基茚满-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.209g，0.84mmol)、2-二-叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(0.072g，0.210mmol)和K₃PO₄(0.298g，1.404mmol)。用氮气将该反应净化20分钟，加入Pd(OAc)₂(0.032g，0.140mmol)。密封试管，在90℃搅拌16h。冷却该反应，真空蒸发溶剂。通过硅胶(100-200目)柱色谱法、通过使用EtOAc/己烷(10～15％)作为洗脱剂纯化粗残余物，得到0.10g(27％)的{(R)-6-[7-甲酰基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氧基]-茚满-1-基}-氨基甲酸叔丁酯，其为棕色固体。LC-MS：(M+H)⁺＝525。

步骤2

在0℃向搅拌的{(R)-6-[7-甲酰基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氧基]-茚满-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.91mmol)在甲醇中的溶液中加入乙酰氯(2.71mL，38.1mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌10min，然后在25℃搅拌2h。在室温减压蒸发溶剂，得到0.90g的2-((R)-3-氨基茚满-5-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛盐酸盐，其为棕色固体，将其不经进一步纯化使用。

步骤3

在0℃用吡啶(0.671g，8.492mmol)将2-((R)-3-氨基茚满-5-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲醛)盐酸盐(0.90g，2.12mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液中和至pH＝7，在0℃搅拌20分钟。加入Ac₂O(0.325g，3.18mmol)，将该反应混合物在25℃搅拌16h。减压蒸发溶剂，通过硅胶(100-200目)柱色谱法、通过使用EtOAc/己烷(10～15％)作为洗脱剂纯化粗残余物，得到0.45g(45％)的N-{(R)-6-[7-甲酰基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氧基]-茚满-1-基}-乙酰胺，其为淡黄色固体。LC-MS：(M+H)⁺＝467。

步骤4

向搅拌的N-{(R)-6-[7-甲酰基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氧基]-茚满-1-基}-乙酰胺(0.45g，0.97mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入NH₂SO₃H(0.56g，5.80mmol)，然后加入NaClO₂(0.114g，1.25mmol)和KH₂PO₄(1.57g，11.592mmol)的水(5mL)溶液。将该反应混合物在25℃搅拌16h，然后用水稀释，用EtOAc(3×50mL)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，减压浓缩，得到0.35g(75％)的2-((R)-3-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸，其为白色固体，将其不经进一步纯化使用。

步骤5

向搅拌的2-((R)-3-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(0.20g，0.41mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入(S)-1-仲-丁基胺(0.033g，0.46mmol)和HATU(175mg，0.46mmol)。在0℃加入二异丙基乙胺(0.21mL，1.23mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌12h，然后用水猝灭，用二氯甲烷萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化粗残余物，得到0.12g(54％)的2-((R)-3-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-仲-丁基)-酰胺，其为黄色粘性固体。

步骤6

将搅拌的2-((R)-3-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-仲-丁基)-酰胺(0.12g，0.22mmol))在1.0M HCl的乙酸溶液(5mL)中的溶液在65℃加热3h。减压完全蒸馏出溶剂。将残余物溶于MeOH∶二氯甲烷(1∶1)，在0℃加入乙二胺(20.0eqv)。将该反应混合物在25℃搅拌18h，然后在减压下完全蒸发溶剂，通过硅胶(100-200目)柱色谱法、使用MeOH/DCM(2～6％)作为洗脱剂纯化粗残余物，得到17mg(19％)的2-((R)-3-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-仲-丁基)-酰胺，其为黄白色固体。MS：(M+H)⁺＝408。

实施例295.

2-((R)-1-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环丙基-乙基)-酰胺

根据实施例294中概括的方法制备，在步骤5中用(R)-1-环丙基-乙胺取代(S)-1-仲-丁胺。MS：(M+H)⁺＝420。

实施例296.

2-((R)-1-乙酰基氨基茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环丙基-乙基)-酰胺

根据实施例294中概括的方法制备，用(S)-1-环丙基-乙胺取代步骤5中的(S)-1-仲-丁胺。MS：(M+H)⁺＝420。

JAK测定信息

Janus激酶(JAK)抑制的IC₅₀的测定：

所用的酶和肽底物如下所述：

JAK1：重组人激酶结构域，来自Invitrogen(Cat#PV4774)

JAK3：重组人激酶结构域，来自Millipore(Cat#14-629)或制备。

JAK2：重组人激酶结构域，来自Millipore(Cat#14-640)

底物：N-末端生物素酰化的14-mer肽，衍生自JAK1的活化环

(activation loop)，所述肽底物序列：生物素-KAIETDKEYYTVKD下面描述使用的测定条件：

测定缓冲液：JAK激酶缓冲液：50mM Hepes[pH 7.2]，10mM MgCl₂，1mM DTT，1mg/ml BSA。该测定在此缓冲液中进行。

测定形式：所有三种JAK激酶的激酶活性是使用放射性的终点测定法并且采用痕量的³³P-ATP测量的。该测定在96-孔聚丙烯板中进行。

实验方法：

所有浓度是在反应混合物中的终浓度，并且全部温育都是在室温进行的。

下面描述测定步骤：

将化合物在100％DMSO中，典型地以1mM起始浓度的10x系列稀释。DMSO在反应中的终浓度是10％。

将化合物用酶(0.5nM JAK3(商购)、0.2nM JAK3(制备的)、1nMJAK2、5nM JAK1)预温育10分钟。

通过加入两种底物的混合物(在JAK激酶缓冲液中预混合的ATP和肽)引发反应。在JAK2/JAK3测定中，ATP和肽分别以1.5uM和50uM的浓度使用。JAK1测定在10uM的ATP浓度和50uM的肽浓度下进行。

对于JAK2和JAK3的测定持续时间是20分钟。JAK1测定进行40分钟。在所有三种酶的情况下，通过加入0.5M EDTA至100mM的终浓度而终止反应。

将25ul终止的反应物转移至在96孔1.2um MultiScreen-BV过滤板中的、链霉抗生物素包衣的琼脂糖珠粒在含有50mM EDTA的无MgCl₂和CaCl₂的1x磷酸盐缓冲盐水中的150ul 7.5％(v/v)浆液中。在30-分钟温育后，将珠粒在真空下用下列缓冲液洗涤：

采用200ul的2M NaCl，三至四次洗涤。

采用200ul的2M NaCl加1％(v/v)磷酸，三至四次洗涤。

采用水，一次洗涤。

将洗涤的板在60℃干燥箱中干燥1至2小时之间。

将70ul的Microscint 20闪烁流体加入到过滤板的每个孔中，并且在温育至少30分钟后，在Perkinelmer微板闪烁计数器中测量放射性计数。

有代表性的IC₅₀结果在下面的表II中：

表II.

SYK测定信息

脾酪氨酸激酶(SYK)抑制的IC₅₀的测定：

SYK激酶测定是适于96孔板形式的标准激酶测定。此测定是以用于IC₅₀确定的96-孔形式用8种样品进行的，所述8种样品表示10倍半对数稀释和40μL反应体积。该测定测量放射性同位素标记的³³PγATP到N-末端生物素酰化肽底物中的结合，所述N-末端生物素酰化肽底物衍生自天然存在的磷酸受体(phosphoacceptor)共有序列(生物素-11aa DY＊E)。磷酸化产物通过用EDTA终止反应和添加链霉抗生物素包被的珠粒而检测。代表性结果在上面的表II中。

测定板：96-孔MultiScreen 0.65um过滤板(Millipore目录号：MADVNOB10)

链霉抗生物素包被的珠粒：链霉抗生物素琼脂糖TM，混悬液5.0mL，用50mM EDTA/PBS稀释(1∶100)，(Amersham，目录号：17-5113-01)

化合物：10mM在100％二甲亚砜(DMSO)中的溶液，终浓度：在10％DMSO中化合物0.003-100uM

酶：SYK RPA纯化的脾酪氨酸激酶截短构建体aa 360-635，储备溶液1mg/mL，MW：31.2KDa，终浓度：0.0005μM

肽1：生物素酰化肽衍生自天然存在的磷酸受体共有序列(生物素-EPEGDYEEVLE)，从QCB特别定购，储备溶液20mM，终浓度：5.0μM。

ATP：腺苷-5’-三磷酸20mM，(ROCHE目录号：93202720)，终浓度：20μM

缓冲液：HEPES：2-羟基乙基哌嗪-2-乙磺酸(Sigma，目录号：H-3375)，终浓度：50mM HEPES pH7.5

BSA：牛血清白蛋白级分V，无脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH，目录号9100221)稀释至0.1％的终浓度

EDTA：EDTA储备溶液500mM，(GIBCO，目录号：15575-038)，终浓度：0.1mM

DTT：1，4-二硫苏糖醇(Roche Diagnostics GmbH，目录号：197777)，终浓度：1mM

MgCl₂x 6H₂O：MERCK，目录号：105833.1000，终浓度：10mM

测定稀释缓冲液(ADB)：50mM HEPES、0.1mM EGTA、0.1mM钒酸钠、0.1mM β-甘油磷酸、10mM MgCl₂、1mM DTT、0，1％BSA，pH 7.5

珠粒洗涤缓冲液：10g/L PBS(磷酸盐缓冲的盐水)，含有2M NaCl+1％磷酸

实验方法：

在40μL容积中，混合26μL的ADB稀释的纯化重组人SYK360-635[0.5nM]与4μL的10X浓度的测试化合物，[通常100μM-0.003μM]在[10％]DMSO中，并且将混合物于RT温育10min。

通过加入含有DYE肽底物[0或5μM]、ATP[20μM]和³³PγATP[2μCi/rxn]的10μL 4x底物混合物，引发激酶反应。于30℃温育15min后，通过将25μL的反应样品转移至容纳200μL在PBS中的5mM EDTA和20％链霉抗生物素包被珠粒的96孔0.65μm Millipore MADVNOB膜/板中而终止反应。

将未结合的放射性核苷酸在真空下用3x250μL 2M NaCl；2x250μL2M NaCl+1％磷酸；1x250μL H₂O洗涤。在最后洗涤后，将膜/板转移至载模板(adaptor plate)，于60℃加热干燥15min，并且将50μL闪烁混合物加入到每个孔中，并且4h后，在顶部计数器中对放射性的量计数。

基于未抑制的酶比率计算抑制百分比：

％抑制＝100/(1+(IC₅₀/抑制剂浓度)ⁿ)

用XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK)，采用非线性曲线拟合，计算IC₅₀。

已经通过举例说明和实施例的方式详细描述了上述发明，以用于清楚和理解的目的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。因此，应该理解上述说明意在是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应该参考上述说明书而确定，而应该参考下列后附的权利要求以及由这些权利要求授权的等价物的全部范围而确定。

为所有目的将本申请中引述的全部专利、专利申请和公开文献完整地引入本文作为参考，其引用程度与由此将每一篇专利、专利申请或公开文献各自表示的程度相同。

Claims

1.式I的化合物

其中：

R是H、氰基、低级烷基、R’或

R”’各自独立地是OH或低级烷基；

R^1a和R^1b各自独立地是H、羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、氰基、C(＝O)R”’、S(＝O)₂R”’或CH₂S(＝O)₂R”’；

R^1c是苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个多个R^1d取代；

R²是H、羟基低级烷基、低级卤代烷基或低级烷基；

R³是H、羟基、氰基、氰基低级烷基或R³’；

R³’各自独立地是低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、苯基低级烷基、环烷基或环烷基低级烷基，其各自任选被一个或多个R³”取代；

R³”’各自独立地是H、羟基或低级烷基；

Q是Q²、Q³或Q⁴；

Q^2a是Q^2b或Q^2c；

Q^2b各自独立地是卤素、氧代、羟基、-CN、-SCH₃、-S(O)₂CH₃

或-S(＝O)CH₃；

Q^2c各自独立地是Q^2d或Q^2e；

或两个Q^2a一起形成双环环系，其任选被一个或多个Q^2b或

Q^2c取代；

Q^2d各自独立地是-O(Q^2e)、-S(＝O)₂(Q^2e)、-C(＝O)N(Q^2e)₂、-S(O)₂(Q^2e)、-C(＝O)(Q^2e)、-C(＝O)O(Q^2e)、-N(Q^2e)C(＝O)(Q^2e)、-N(Q^2e)C(＝O)O(Q^2e)或-N(Q^2e)C(＝O)N(Q^2e)₂；

Q^2e各自独立地是H或Q^2e’；

Q^2f各自独立地是Q^2g或Q^2h；

Q^2g各自独立地是卤素、羟基、氰基、氧代、-S(＝O)₂(Q²ⁱ’)、-S(＝O)₂N(Q²ⁱ’)₂、-C(＝O)OH、C(＝O)N(Q²ⁱ’)₂或

-C(＝O)(Q²ⁱ’)；

Q²ⁱ’各自独立地是H或低级烷基；

Q^3a各自独立地是Q^3b或Q^3c；

m各自独立地是0、1或2；

Q^3b各自独立地是H；

Q^3d各自独立地是Q^3e或Q^3f；

Q^3e各自独立地是卤素、氧代、氰基、羟基、

-NHS(＝O)₂(Q^3f)、-NHC(＝O)(Q^3f)、NHC(＝O)N(Q^3f)₂或N(Q^3f)₂；

Q^3f各自独立地是H或Q^3f’；

Q⁴是Q^4a或Q^4b；

Q^4a是羟基、卤素或氰基；

Q^4c各自独立地是Q^4d或Q^4e；

Q^4d各自独立地是卤素、羟基或氰基；

Q^4f各自独立地是羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、氧代、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基或氨基；条件是式I的化合物不是2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(4-羟基-3，3-二甲基-丁基)-酰胺、2-[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-丙酸叔丁酯、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺、2-环己基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-环己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-异丙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-(环戊基-甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯、2-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-(环戊基-甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-异丙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-环己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺、2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺、2-环己基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺、2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺、[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯、2-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；具有三氟-乙酸的化合物、[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或2-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；具有三氟-乙酸的化合物；

或其药学可接受的盐。

2.权利要求1的化合物，其中

R”’是OH或低级烷基；

R^1a、R^1b和R^1c各自独立地是H、羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷氨基、氰基、环烷基、杂环烷基、C(＝O)R”’或S(＝O)₂R”’；

R²是H或低级烷基；

R³是H、羟基、氰基、氰基低级烷基或R³’；

R³”’是H或低级烷基；

Q是Q²、Q³或Q⁴；

Q^2a是Q^2b或Q^2c；

Q^2c是Q^2d或Q^2e；

Q^2e各自独立地是H或Q^2e’；

Q^2f是Q^2g或Q^2h；

Q^2g是卤素、羟基、氰基、氧代或-C(＝O)(Q^2h)；

Q^3a各自独立地是Q^3b或Q^3c；

m是0、1或2；

Q^3b是H；

Q^3d各自独立地是Q^3e或Q^3f；

Q^3e是卤素或羟基；

Q⁴是Q^4a或Q^4b；

Q^4a是羟基、卤素或氰基；

Q^4b是低级烷基、低级烷氧基、低级炔基、低级链烯基、低级羟基烷基、氨基或低级卤代烷基，其任选被一个或多个取代Q^4c；

Q^4c是Q^4d或Q^4e；

Q^4d各自独立地是卤素、羟基或氰基；

Q^4f各自独立地是羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、氧代、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基或氨基；条件是当Q是环丙基或噻吩基，且R²和R³是H或甲基，且R^1a、R^1b和R^1c的任意两个是H或甲基时，另一个不是H、羟基或羟基甲基；且条件是当Q是氯、异丙基、异丙烯基、哌啶基、甲基-哌啶-3-基-胺、甲基-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、环己基、环戊基-甲基-氨基或环己烯基，且R²和R³是H或甲基时，R^1a、R^1b和R^1c不都是H；

或其药学可接受的盐。

3.权利要求1或2的化合物，其中Q是环烷基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Q^2a取代。

4.权利要求1-3的任一项的化合物，其中R²或R³是低级烷基且另一个是H。

5.根据权利要求1-4的任一项的化合物，其中R²和R³均为甲基。

6.根据权利要求1-5的任一项的化合物，其中R^1a是低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基或低级羟基烷基。

7.根据权利要求1-6的任一项的化合物，其中R^1a是甲基。

8.根据权利要求1-7的任一项的化合物，其中R^1b是甲基。

9.根据权利要求1-8的任一项的化合物，其中R^1c是低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、氰基或甲磺酰基亚甲基。

10.根据权利要求1-9的任一项的化合物，其中R^1c是H、羟基或低级烷基。

11.根据权利要求1-10的任一项的化合物，其中R^1c是甲基或羟基。

12.根据权利要求1-11的任一项的化合物，其中R^1b是低级烷基或低级卤代烷基。

13.根据权利要求1-12的任一项的化合物，其中R^1a和R^1b一起形成螺环烷基或螺杂环烷基3.权利要求2的化合物，其中R²或R³是甲基。

14.根据权利要求1-13的任一项的化合物，其中Q是环丙基、噻吩基或吡唑基，其各自任选被一个或多个Q^2a取代。

15.根据权利要求1的化合物，其选自：

2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环戊-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-异丙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-二甲基氨基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环戊基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；

2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环己基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-1，1-二甲基-丁基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-乙基)-酰胺；

2-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-苯基氨基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-(甲基氨基甲酰基甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[2-羟基-1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丙基]-酰胺；

2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺；

2-(2-甲基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-(6-甲基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-仲-丁基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1-异丙基-2-甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸氰基甲基-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-乙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-氰基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺；

2-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-乙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-3-环丙基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；

2-((1R，2R)-2-甲基-环丙基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-乙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；

2-((1R，2S)-2-甲基-环丙基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-3-环丙基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-戊基]-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3，3，3-三氟-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环己基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲氧基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-甲氧基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-丁基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-吡啶-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环丙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环丙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环己基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-氰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-氰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(环己基-环丙基-甲基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1，1，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸二环丙基甲基-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1-环丙基-2，2-二甲基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1R，2R)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1R，2R)-2-羟基-1，2-二甲基-戊基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R，3S)-1-环己基甲基-3-环丙基-2，3-二羟基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-氰基-2-甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(氰基-环丙基-甲基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1R，2R)-3-氰基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

3-环丙基-3-[(2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基)-氨基]-2，2-二甲基-丙酸；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-2-甲基-1-三氟甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环戊基-乙基)-酰胺；

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-甲磺酰基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-氰基-环戊基)-乙基]-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-氰基-环戊基)-乙基]-酰胺；

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-环丙基-(1-羟基-环戊基)-甲基]-酰胺；

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1-环丙基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸环己基甲基-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺；

2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-噻唑-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-吡啶-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-(4-氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺；

2-(2-氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺；

2-氰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-氰基-环己基)-乙基]-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-氰基-环己基)-乙基]-酰胺；

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-仲-丁基)-酰胺；

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺；

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环己基-乙基)-酰胺；

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-仲-丁基)-酰胺；

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环己基-乙基)-酰胺；

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氰基-1-环丙基-乙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺；

2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺；

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺；

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺；

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(4-三氟甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3-甲磺酰基-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[1-(5-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[1-(2-氟-5-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(1-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[1-(3-乙基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[1-(3-异丙基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[1-(3-叔丁基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；

2-(5-乙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(5-异丙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(5-叔丁基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(1-甲基-2-吡唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-{5-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(5-二乙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-((R)-1-环丙基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[1-(3-乙烯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-{5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-{5-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-{5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(4-氰基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(环戊基甲基-氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(1-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(氰基甲基-氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2-氨磺酰基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2-咪唑-1-基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(1-甲基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(3-氰基-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(3-氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2，6-二甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

1-{5-[7-((S)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-羰基}-哌啶-4-甲酸；

2-[5-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(4-甲基-苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2，3-二氯-苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2，6-二氟-苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2-氯-6-氟-苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2-甲基-环己基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-((1S，2R)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-{5-[(4-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-{5-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-{5-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(5-甲氧基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(5-丙-2-炔基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-{5-[(R)-2-(3H-咪唑-4-基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(5-苯基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-((R)-1-对-甲苯基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2，5-二甲氧基-苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-{5-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(3-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(3-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2-氯-4-碘-苯基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-((R)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-((R)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(5-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(3，3，3-三氟-丙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(3，3-双-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[4-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-羰基)-4-甲基-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[4-甲基-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(3，3-双-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-甲基-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺；

2-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺；

2-[5-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(5-苄基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[5-(3-氰基-苄基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-(3-氰基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(3-甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(3-叔丁基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-间-甲苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(3-乙基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(3-异丙基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(3-三氟甲基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(2-三氟甲基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(2-苄基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(2-乙基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(萘-1-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(3-氯-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(3-氯-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(3-氰基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(3-叔丁基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-间-甲苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(3-乙基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(3-异丙基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(3-三氟甲基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-邻-甲苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(2-氯-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(2-甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-邻-甲苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(萘-1-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(3-甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(2-氯-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(4-氰基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(4-氰基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-((R)-3-甲磺酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((R)-3-乙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((R)-3-甲磺酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-((R)-3-乙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(1H-吲哚-6-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(1H-吲哚-6-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(1H-吲哚-4-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(1H-吲哚-4-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；

2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(1H-吲哚-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((R)-3-氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺

2-((R)-3-丙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-{(R)-3-[(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-茚满-5-基氧基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-[(R)-3-(环丙烷羰基-氨基)-茚满-5-基氧基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-[(R)-3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-茚满-5-基氧基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((R)-3-苯甲酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((R)-3-乙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-((S)-3-乙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((S)-3-氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((R)-1-乙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-[(R)-3-(3-甲基-脲基)-茚满-5-基氧基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(3-羟基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((R)-3-乙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环丙基-乙基)-酰胺；

2-((R)-3-乙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环丙基-乙基)-酰胺；

2-((R)-3-乙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-仲-丁基)-酰胺；

2-(3-氧代-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((R)-3-乙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(氰基-甲基-甲基)-酰胺；

2-((R)-3-脲基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(2-乙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((R)-3-甲酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-(1H-茚-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((R)-3-羟基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((S)-3-羟基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；

2-((R)-1-氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-((R)-8-乙酰基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-((R)-8-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；

2-((R)-8-乙酰基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环丙基-乙基)-酰胺；

2-((R)-8-甲酰基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环丙基-乙基)-酰胺；

2-((R)-8-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环丙基-乙基)-酰胺；

2-((R)-3-乙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸二环丙基甲基-酰胺；

2-((R)-1-乙酰基氨基-茚满-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环丙基-乙基)-酰胺；和

2-((R)-8-乙酰基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺。

16.炎性或自身免疫病症的治疗方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-15的任一项的化合物。

17.权利要求16的方法，还包括施用另外的治疗剂，其选自化疗剂或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的活性剂、用于治疗糖尿病的活性剂或用于治疗免疫缺陷障碍的活性剂。

18.类风湿性关节炎的治疗方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-15的任一项的化合物。

19.哮喘的治疗方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-15的任一项的化合物。

20.免疫障碍的治疗方法，所述免疫障碍包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、因器官移植导致的并发症、异物移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病，该方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-15的任一项的化合物。

21.药物组合物，其包含权利要求1-15的任一项的化合物与至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

22.权利要求21的药物组合物，还包含给予另外的治疗剂，其选自化疗剂或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的活性剂、用于治疗糖尿病的活性剂和用于治疗免疫缺陷障碍的活性剂。

23.权利要求1-15的任一项的化合物，其用于治疗炎性或自身免疫病症。

24.权利要求1-15的任一项的化合物，其用于治疗权利要求17、20或22中提及的任意一种病症。

25.权利要求1-15的任一项的化合物在制备用于治疗炎性障碍或自身免疫障碍的药物中的用途。

26.如上文所述的本发明。