HK1181685B - 包含hmg-coa还原酶抑制剂和厄贝沙坦的双层片剂形式的药物制剂 - Google Patents

Description

包含HMG-CoA还原酶抑制剂和厄贝沙坦的双层片剂形式的药物制剂

技术领域

本发明涉及包含HMG-CoA还原酶抑制剂和厄贝沙坦(irbesartan)作为活性成分的双层片剂形式的药物制剂，其具有提高的稳定性和溶出率(dissolution rate)。

背景技术

高脂血症是血浆中脂质(例如，胆固醇、甘油三酯等)水平异常升高的病症。高脂血症(尤其是高胆固醇血症)诱导动脉血栓形成，导致动脉硬化，其中动脉壁因脂质积累而增厚。动脉硬化在临床上很重要，因为其可导致心血管疾病，例如缺血性心脏病、心绞痛和心肌梗死。对动脉硬化的预防可通过治疗与其高度相关的高胆固醇血症来实现。

高脂血症或血浆中脂质水平升高与心血管疾病和动脉硬化的发生频率升高相关联。高脂血症更具体的类型可包括高胆固醇血症、家族性异常β脂蛋白血症、糖尿病性血脂异常(diabetic dyslipidemia)、与肾病相关的血脂异常、家族性混合型高脂血症等。高胆固醇血症导致血浆中LDL-胆固醇和总胆固醇水平升高。LDL在血液中转运胆固醇。此外，家族性异常β脂蛋白血症(也称为III型高脂血症)的特征在于血浆中积累βVLDL(极低密度脂蛋白)。此外，该症状参与将正常的载脂蛋白E3替代为异常的同工型——载脂蛋白E2。糖尿病性血脂异常导致多种脂蛋白紊乱，包括VLDL-胆固醇的超量产生、VLDL甘油三酯的异常脂解、LDL-胆固醇受体活性降低、III型高脂血症的频繁发生等。肾病相关的血脂异常难以治疗，并且频繁发生的实例有高胆固醇血症和高甘油三酯血症。家族性混合型高脂血症分为多种高脂血症表型，即IIa、IIb、IV、V或高载脂蛋白β脂蛋白血症(hyperapobetalipoproteinemia)。

数十年来，HMG-CoA还原酶抑制剂已被用于治疗高脂血症。已知这些化合物在人体中降低总胆固醇和LDL-胆固醇并且在一些个体中提高HDL-胆固醇。在胆固醇的生物合成中，HMG-CoA向甲羟戊酸(mevalonate)的转化是早期且限速的步骤。对HMG-CoA还原酶(其阻断甲羟戊酸的产生)的抑制是基于HMG-CoA还原酶抑制剂表现出对总胆固醇以及对LDL-胆固醇的降低作用而实现的(Grundy S.M.，N.Engl.J.Med.，319(1)：24-32，25-26，31(1988))。

HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括美伐他汀(美国专利No.3,983,140)、洛伐他汀(还称为美维诺林(mevinolin)；美国专利No.4,231,938)、普伐他汀(美国专利4,346,227和4,410,629)、普伐他汀内酯(美国专利4,448,979)、velostatin(还称为synvinolin)；美国专利4,448,784和4,450,171)、辛伐他汀(simvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀(rosuvastatin)、西立伐他汀等。

根据美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)对沃纳-兰伯特(Warner-Lambert)的立普妥^TM(Lipitor^TM)的核准基准摘要(Summary Basis of Approval，SBA)，阿托伐他汀以多种无定形和结晶形式存在。起初，阿托伐他汀是以无定形形式合成的，但已报道该形式是吸湿的并且当暴露于氧时不稳定。另一方面，后来开发的阿托伐他汀的结晶形式显示出提高的体内吸收率(即，Cmax升高约50％)，但对热、潮湿、低pH环境和光高度敏感，这需要在产品开发中注意选择赋形剂或添加剂。

厄贝沙坦(化学上称为3-丁基-3-((4-(2-(2-四唑-5-基)苯基)苯基)甲基)-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-1-烯-4-酮)是血管紧张素II受体拮抗剂，其阻断血管紧张素II(一种引起血管收缩的物质)与AT1结合，因而表现出抗高血压作用。它选择性地阻断AT1受体，但允许血管紧张素II与AT2受体结合，从而抑制内皮增殖、血管收缩和组织修复，同时维持血管舒张。

在过去的数年中，这些市售的血管紧张素II受体拮抗剂已广泛地用作高血压治疗药物。已通过临床试验证明了它们的作用[Pharmacologic，pharmacokinetic，and therapeutic difference amongangiotensin-II-receptor antagonist：Pharmacotherapy 20(2)：130-139，2000]。

已知这些血管紧张素II受体拮抗剂有效地用于预防或治疗与多种高血压症状相关的心力衰竭、心肌梗死后的心律失常和心力衰竭、糖尿病并发症、肾衰竭和中风。此外，已知它们具有其他作用，例如抗血小板作用、预防动脉硬化、抑制醛固酮的不良作用、减轻代谢综合征症状以及预防循环疾病恶化[J.Wagner et al.，Effects of AT1receptor blockade on bloodpressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensiverats of the stroke prone strain，Clin，Exp.Hypertens.，vol.20(1998)，p.205-221；M.Bohm et al.，Angiotensin-II-receptor blockade inTGR(mREN2)27：Effects of renin-angiotensin-system gene expressionand cardiovascular functions，J.Hypertens.，vol.13(8)(1995)，p.891-899]。

厄贝沙坦是松密度和振实密度(tap density)相对较低的蓬松物质。此外，厄贝沙坦是黏性的并且可黏附于表面(例如，片剂冲面和冲模)，在压片(tableting)中造成问题。此外，因为厄贝沙坦的水溶解度(即，水中的溶解度)较低，因此使用表面活性剂来增强片剂的润湿或溶解度是至关重要的(韩国专利No.0442719)。

当与HMG-CoA还原酶抑制剂组合使用血管紧张素II受体拮抗剂时，不仅与每种单一制剂相比更有效地治疗高血压和高脂血症，而且还可通过增强血管内皮细胞(保护性的膜)和提高胰岛素敏感性的结果来治疗糖尿病。

此外，已证明约60％的高血压患者还患有高脂血症，并且高血压和高血脂彼此密切相关。向患有心血管疾病的患者共施用这两种药物高度有效地减少并发症(例如，中风和中风导致的死亡)的发生并且预防糖尿病[Circulation，May2005；111：2518-2524，Circulation，Dec2004；110：3687-3692]。

韩国专利公布No.2009-0114328和2009-0114190中公开了厄贝沙坦与阿托伐他汀的复合制剂。所述复合制剂允许在2小时的时间中延迟释放两种药物中的一种，以实现防止ARB(包括厄贝沙坦)与HMG-CoA还原酶抑制剂相互作用的目的。然而，该延迟释放制剂仅设计用于体外测试(例如，溶出测试仪)，并且难以通过使用所述制剂制备具有恒定延迟释放速率的产品。此外，由于个体胃肠道运动的差异，也难以精确地预测延迟释放时间。此外，已知厄贝沙坦主要通过细胞色素P450的2C9(一种肝代谢酶)来代谢，而HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，losuvastatin、匹伐他汀和普伐他汀)很少通过肝代谢，并且HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀)主要通过细胞色素P450的3A4来代谢，这表明厄贝沙坦与HMG-CoA还原酶抑制剂之间相关的可能性很小或不存在[Pharmacology&Therapeutics，Vol.112，Issue1，October2006；71-105，FDA Avapro label]。

因此，当复合制剂中的两种药物彼此之间没有相关性时，认为速释制剂(其在短时间内显示两种药物的疗效)是理想的，本发明的发明人因此通过开发含有HMG-CoA还原酶抑制剂与厄贝沙坦作为活性成分的速释制剂而完成本发明，所述制剂具有提高的稳定性和溶出率。

发明简述

因此，本发明的目的是提供HMG-CoA还原酶抑制剂与厄贝沙坦的复合制剂，由于厄贝沙坦与HMG-CoA还原酶抑制剂的物理和化学相互作用被最小化，所以所述制剂具有提高的稳定性，并且显示出对这两种药物的速释特性，以及提高的厄贝沙坦溶解度和生物利用度。

根据本发明的另一方面，提供了双层片剂形式的药物制剂，所述片剂包含：a)第一层，其包含厄贝沙坦或其可药用盐；以及b)第二层，其包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性添加剂。

本发明的复合制剂可提高厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂的溶出率和稳定性，从而与常规复合制剂相比，提高药物的生物利用度并且使相关化合物的产生最小化，从而有效地用作稳定且优秀的治疗剂用于高血压和高胆固醇血症。

附图简述

当与附图相结合时，通过以下对本发明的描述，本发明的上述和其他的目的和特征将变得显而易见，其中：

图1是示出实施例和比较实施例中所制备制剂在加速条件(40℃，75％RH)下贮藏之后阿托伐他汀内酯、相关化合物之量改变的图表；

图2是示出实施例和比较实施例中所制备制剂在加速条件(40℃，75％RH)下贮藏之后厄贝沙坦降解产物(RRT0.8)之量改变的图表；

图3是示出比较实施例中所制备单一片剂(single tablet)在加速条件(40℃，75％RH)下贮藏之后相关化合物之量变化的图表；

图4是示出实施例和比较实施例中所制备制剂以及市售制剂(安博维(Aprovel))之厄贝沙坦溶出率的图表；

图5是示出实施例和比较实施例中所制备制剂以及市售制剂(立普妥(Lipitor))之阿托伐他汀溶出率的图表；

图6是示出实施例和比较实施例中所制备制剂之厄贝沙坦饱和溶解度的图表；

图7是示出实施例和比较实施例中所制备制剂厄贝沙坦生物利用度之改变的图表；以及

图8是根据本发明双层片剂形式之示例药物制剂的示意图。

发明详述

根据本发明的复合制剂的特征在于由包含厄贝沙坦或其可药用盐之第一层和包含HMG-CoA还原酶抑制剂以及碱性添加剂之第二层组成的双层片剂。图8中描述了双层片剂形式之药物制剂的实例。下文中详细描述了本发明复合制剂中所包含组分的特性和类型。

(i)第一层

在根据本发明双层片剂形式的复合制剂中，所述第一层可包含厄贝沙坦或其可药用盐。

厄贝沙坦，即2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[(2′-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮，是潜在的长效血管紧张素II受体拮抗剂，其以高亲和力与血管紧张素受体结合从而抑制血管收缩、醛固酮的分泌以及水分和钠的吸收，并因此显示出抗高血压作用。因此，其尤其可用于治疗心血管疾病，例如高血压和心力衰竭。如美国专利No.5,270,317中所描述的那样，式(I)示出厄贝沙坦。

厄贝沙坦的可药用盐是本领域中公知的。

根据本发明的复合制剂可优选地以每单位剂型8mg至600mg的量包含厄贝沙坦或其可药用盐。

所述第一层还可包含用于改善厄贝沙坦之疏水性的表面活性剂。所述表面活性剂改善厄贝沙坦的水造粒，使压制后片剂的释放更容易，并且加速厄贝沙坦活性成分的溶出。所使用表面活性剂的代表性实例包括但不限于月桂基硫酸钠、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其混合物，尤其是泊洛沙姆。在本发明的一个实施方案中，所述表面活性剂优选地仅在第一层中存在以改善溶解度，但并不限于此。

此外，所述第一层还可包含粘合剂、崩解剂、润滑剂或其混合物，以及任何其他赋形剂和辅料。所述粘合剂可以是选自以下的至少一种：海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。所述崩解剂可以是选自以下的至少一种：海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末状纤维素、交联羧甲纤维素钠(croscarmellose sodium)、交聚维酮(crospovidone)、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、淀粉及其混合物。所述润滑剂可以是选自以下的至少一种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠(sodium stearylfumarate)、硬脂酸锌或硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、滑石及其混合物，但不限于此。

此外，其他赋形剂和辅料可以有稀释剂、着色剂、防粘剂或其混合物，但不限于此。

在一个优选的实施方案中，所述包含厄贝沙坦的第一层可包含(a)量为按重量计约20％至约70％、更优选按重量计40％至约60％的厄贝沙坦，(b)量为按重量计约1％至约70％的稀释剂，(c)量为按重量计约2％至约20％的粘合剂，(d)量为按重量计约1％至约10％的崩解剂，(e)量为按重量计约0.1％至约5％的防粘剂，(f)量为按重量计约0.2％至约5％的润滑剂，以及(g)量为按重量计2％或更低、优选按重量计约0.1％至1％的着色剂，以上均基于所述第一层的重量。

(ii)第二层

根据本发明双层复合制剂的第二层包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性添加剂。

所述HMG-CoA还原酶抑制剂是能够通过降低血液中脂蛋白或脂质水平来预防或治疗高脂血症和动脉硬化的药物，其具体实例有罗舒伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、立伐他汀、西立伐他汀、velostatin、美伐他汀及其可药用盐、前体或混合物，更优选阿托伐他汀，但不限于此。

根据本发明的复合制剂可包含HMG-CoA还原酶抑制剂，优选量为每单位剂型0.5mg至100mg，更优选2.5mg至80mg，最优选5mg至80mg，但不限于此。

在本发明的复合制剂中，碱性添加剂的实例包括NaHCO₃、CaCO₃、MgCO₃、KH₂PO₄、K₂HPO₃、磷酸钙(tribasic calcium phosphate)、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、硅酸铝镁(magnesium aluminum silicate)、偏硅酸铝镁(magnesium aluminum metasilicate)及其盐和混合物，并且优选地包括NaHCO₃、CaCO₃、MgCO₃及其混合物，但不限于此。所述碱性添加剂应当与HMG-CoA还原酶抑制剂存在于同一层中，以提高所述HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定性并且提供提高厄贝沙坦之溶解度的碱性微环境条件，最终提高厄贝沙坦的生物利用度。

所述碱性添加剂可以以基于1份HMG-CoA还原酶抑制剂按重量计2至10份的量以及以基于1份厄贝沙坦按重量计0.2至10份的量使用。

此外，所述第二层还可包含水溶性稀释剂以及任选地其他赋形剂和辅料。所述水溶性稀释剂可以是选自以下的至少一种：甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖及其混合物，但不限于此。此外，所述赋形剂和辅料可以是崩解剂、粘合剂、载剂(carrier)、填充剂、润滑剂、流变调节剂(rheology modifier)、结晶阻滞剂(crystallization retarder)、增溶剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、包衣剂(coating agent)或其混合物，但不限于此。

崩解剂的实例包括羟丙基纤维素、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、交联羧甲纤维素钠等，并且可合适地选自可常规获得的崩解剂。粘合剂的实例有聚维酮、共聚维酮、纤维素等。此外，润滑剂的实例有硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石、甘油脂肪酸酯、甘油二山嵛酸酯(glycerol dibehenate)等，并且可合适地选自可常规获得的润滑剂。此外，包衣剂的实例有聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素等，并且可以合适地选自可常规获得的包衣剂。

在一个优选的实施方案中，所述第二层可包含量为按重量计约5％至约20％、更优选按重量计约6％至约9％的HMG-CoA还原酶抑制剂，量为按重量计约2％至约70％、更优选按重量计2％至20％的用于制备颗粒的组分(例如，稀释剂、崩解剂和粘合剂)，量为按重量计约0.5％至2％、更优选按重量计0.7％至1.5％的润滑剂或包衣剂，以及量为按重量计约10％至92.5％、更优选15至80的添加剂，以上均基于所述第二层的重量。

(iii)双层片剂

根据本发明的复合制剂是双层片剂，其由包含厄贝沙坦或其可药用盐之第一层和包含HMG-CoA还原酶抑制剂以及碱性添加剂之第二层组成，因此使药物之间的接触最小化以提高每种药物的稳定性以及溶出率。

特别地，根据本发明的片剂形式药物制剂在第二层中包含碱性添加剂，并且所使用的添加剂不仅可提高HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定性，而且通过使厄贝沙坦与碱性添加剂之间的接触最小化而提高厄贝沙坦的稳定性。

此外，所述添加剂可提高这两种药物的溶出率，从而改善复合片剂的缺点，例如较低的稳定性和溶出率。例如，根据本发明双层片剂形式的药物制剂可表现出这样的溶出谱(dissolution profile)：厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂各自的80％或更多在30分钟内释放，优选80％或更多在15分钟内释放。

可通过包括以下步骤的方法制备包含HMG-CoA还原酶抑制剂和厄贝沙坦之双层片剂形式的药物制剂：

(i)对厄贝沙坦或其可药用盐进行造粒，以获得用于第一层的颗粒；

(ii)对HMG-CoA还原酶抑制剂与碱性添加剂的混合物进行造粒，以获得用于第二层的颗粒；以及

(iii)将用于所述第一层以及所述第二层的颗粒压成双层片剂。

可基于常规方法来进行本发明复合制剂的制备中所涉及的多种方法。

在本发明的一个实施方案中，造粒方法可包括以下步骤：

(a)将厄贝沙坦或阿托伐他汀与优选的崩解剂并任选地与最终组合物所需的一些或全部赋形剂混合；

(b)在剪切条件下向步骤(a)中获得的混合物中添加造粒溶剂；

(c)任选地，将步骤(b)中获得的产物粉碎、碾磨或过筛，随后通过空气干燥、流化床干燥、烘箱干燥或微波干燥使潮湿的材料干燥；

(d)任选地，将步骤(c)中获得的材料粉碎或过筛；

(e)将这样获得的组合物与一种或更多种崩解剂以及任选地另一些赋形剂(优选地包括润滑剂)混合；以及

(f)将最终的组合物模塑成颗粒。

在步骤(a)中，所述赋形剂可包含稀释剂、粘合剂以及用于提高流动性和稳定性或者加工和形成单位剂型所需的其他物质。在步骤(b)中，优选的造粒溶剂包括水、乙醇、异丙醇及其混合物。可向造粒溶剂中添加本领域中已知的其他组分(例如，粘合剂、润湿剂、缓冲剂等)。在步骤(b)中，可使用基于高剪切造粒、低剪切造粒、流化床造粒、压缩造粒等的本领域中已知的多种方法。在步骤(c)中，可优选在不超过约60℃的温度下、更优选在不超过约50℃的温度下、最优选在不超过约40℃的温度下进行干燥。

本发明的复合制剂与常规复合制剂相比可提高厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂的溶出率和稳定性以提高药物的生物利用度，并且使相关化合物的产生最小化，从而有效地用作稳定且优秀的治疗剂用于高血压和高胆固醇血症。

提供以下实施例以举例说明本发明优选的实施方案，这并不旨在限制本发明的范围。

制备实施例1-1：制备包含厄贝沙坦的颗粒

根据表1中描述的组成，将厄贝沙坦(Hanmi Fine Chemical Co.，Ltd.，Korea)、甘露醇、预胶化淀粉和交联羧甲纤维素钠(DMV international)混合，随后用溶解在水中的聚维酮(BASF，Germany)的粘合溶液(bindingsolution)揉捏所述混合物，干燥并通过30目的筛网以获得湿润的颗粒，随后添加硬脂酸镁并混合以制备厄贝沙坦颗粒。

制备实施例1-2：制备包含厄贝沙坦的颗粒

根据表1中描述的组成，将厄贝沙坦(Hanmi Fine Chemicai Co.，Ltd.，Korea)、甘露醇、预胶化淀粉和交联羧甲纤维素钠(DMV international)混合，随后用溶解在水中的聚维酮(BASF，Germany)和泊洛沙姆188(BASF，Germany)的粘合溶液揉捏所述混合物，干燥并通过30目的筛网以获得湿润的颗粒，随后添加硬脂酸镁并混合以制备厄贝沙坦颗粒。

<表1>

包含厄贝沙坦的颗粒(单位：mg)

成分	制备实施例1-1	制备实施例1-2
			厄贝沙坦	150	150
甘露醇	47	47
			预胶化淀粉	23	23
交联甲羧纤维素钠	12	12
			聚维酮	8	8
泊洛沙姆188		9
			<水>	<80>	<80>
硬脂酸镁	4	4
			总计	244	253

制备实施例2-1：制备包含阿托伐他汀的颗粒

根据表2中描述的组成，将阿托伐他汀钙(TEVA，India)、甘露醇、微晶纤维素和交聚维酮(BASF，Germany)与NaHCO₃(Pendrice Soda，Australia)混合，随后用溶解在水中的HPC(羟丙基纤维素)和聚山梨酯80(Croda，USA)的粘合溶液揉捏所述混合物，干燥并通过30目的筛网以获得湿润的颗粒，随后添加硬脂酸镁并混合以制备HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒。

制备实施例2-2：制备包含阿托伐他汀的颗粒

根据表2中描述的组成，将阿托伐他汀钙(TEVA，India)、甘露醇、微晶纤维素和交聚维酮(BASF，Germany)与碳酸镁(Tomita，Japan)混合，随后用溶解在水中的HPC和聚山梨酯80(Croda，USA)的粘合溶液揉捏所述混合物，干燥并通过30目的筛网以获得湿润的颗粒，随后添加硬脂酸镁并混合以制备HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒。

制备实施例2-3：制备包含阿托伐他汀的颗粒

根据表2中描述的组成，将阿托伐他汀钙(TEVA，India)、甘露醇、微晶纤维素和交聚维酮(BASF，Germany)混合，随后用溶解在水中的聚山梨酯80(Croda，USA)的粘合溶液揉捏所述混合物，干燥并通过30目的筛网以获得湿润的颗粒，随后添加硬脂酸镁并混合以制备HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒。

<表2>

包含阿托伐他汀的颗粒(单位：mg)

实施例1至4：制备根据本发明的厄贝沙坦-阿托伐他汀双层片剂

通过如表3中所述将制备实施例的颗粒进行组合而制备包含HMG-CoA还原酶抑制剂和厄贝沙坦的片剂形式的复合制剂。

使用压片设备将厄贝沙坦颗粒作为第一层以及HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒作为第二层压成双层片剂，以获得当量为厄贝沙坦150mg和HMG-CoA还原酶抑制剂10mg的复合制剂。

比较实施例1至13

比较实施例1和2：制备不包含碱性添加剂的厄贝沙坦-阿托伐他汀的双层片剂

如表3中所列出的那样，将制备实施例的颗粒组合并压成包含厄贝沙坦作为第一层以及HMG-CoA还原酶抑制剂作为第二层的双层片剂。

比较实施例3至8：制备厄贝沙坦-阿托伐他汀的单层片剂

如表3中所列出的那样，将制备实施例的颗粒简单地混合并压成单层片剂。

比较实施例9至13：制备单一片剂

如表3中所列出的那样，将制备实施例9至13的每种颗粒压成单一片剂。

如上文所述，制备了当量为厄贝沙坦150mg和/或HMG-CoA还原酶抑制剂10mg的比较实施例1至13的制剂。

<表3>

包含厄贝沙坦和/或阿托伐他汀的制剂

	片剂的类型	厄贝沙坦	阿托伐他汀
				实施例1	双层	制备实施例1-1	制备实施例2-1
实施例2	双层	制备实施例1-1	制备实施例2-2
				实施例3	双层	制备实施例1-2	制备实施例2-1
实施例4	双层	制备实施例1-2	制备实施例2-2
				比较实施例1	双层	制备实施例1-1	制备实施例2-3
比较实施例2	双层	制备实施例1-2	制备实施例2-3
				比较实施例3	单层	制备实施例1-1	制备实施例2-1
比较实施例4	单层	制备实施例1-1	制备实施例2-2
				比较实施例5	单层	制备实施例1-1	制备实施例2-3
比较实施例6	单层	制备实施例1-2	制备实施例2-1
				比较实施例7	单层	制备实施例1-2	制备实施例2-2
比较实施例8	单层	制备实施例1-2	制备实施例2-3
				比较实施例9	单一	制备实施例1-1
比较实施例10	单一	制备实施例1-2
				比较实施例11	单一		制备实施例2-1
比较实施例12	单一		制备实施例2-2
				比较实施例13	单一		制备实施例2-3

实验实施例1：稳定性测试

将实施例1至4和比较实施例1至8中制备的复合制剂以及比较实施例9至13中制备的单一制剂各自与1g硅胶一起包装在HDPE瓶中，并在加速条件下(40℃，75％RH)贮藏，三个月和六个月之后测量它们的稳定性。测量厄贝沙坦降解产物(RRT0.8)的量以及作为相关化合物的阿托伐他汀内酯(代表性的酸降解产物)的量。结果示于表4至6和图1至3中。

<表4>

在加速条件(40℃，75％RH)下贮藏之后的阿托伐他汀内酯

<表5>

在加速条件(40℃，75％RH)下贮藏之后厄贝沙坦的降解产物(RRT0.8)

<表6>

在加速条件(40℃，75％RH)下贮藏之后单一片剂的相关化合物

在加速条件下，如表4至6以及图1至3中所示，阿托伐他汀内酯和厄贝沙坦降解产物(RRT0.8)的量随时间而升高。尤其是在加速条件下6个月之后药物的稳定性是确定药物保质期的关键因素。根据ICH指南，至加速6个月时，相关化合物对于厄贝沙坦不应超过0.2％，而对于阿托伐他汀不应超过0.25％。

当如表4和图1所示将实施例1至4以及比较实施例1和2的双层复合制剂相比较时，就所产生的阿托伐他汀内酯的量而言，与不具有碱性添加剂的实验组(比较实施例1)相比，含有碱性添加剂(例如，NaHCO₃或碳酸镁)的实验组(实施例1和2)显示出更加提高的稳定性。此外，就所产生的阿托伐他汀内酯的量而言，与单层复合制剂(比较实施例3至8)相比，双层复合制剂(实施例1和2)显示出更加提高的稳定性。

此外，表5和图2中证实，双层片剂的构造可通过抑制碱性添加剂(例如碳酸盐)与厄贝沙坦的相互作用而提高制剂的稳定性。更具体地，与制剂中不包含碱性添加剂的情况(比较实施例1-2)相比，制剂中包含碱性添加剂(例如，NaHCO₃或碳酸镁)时(比较实施例3-4)显示出相关化合物之量的迅速升高，但是，尽管包含碱性添加剂，但双层复合制剂形式的实施例1-4显示出相关化合物量的降低，从而满足了ICH指南的要求。

总之，碱性添加剂尽管提高了阿托伐他汀的稳定性，但存在降低厄贝沙坦稳定性的问题。但是，本发明的制剂可使药物之间或者药物与对药物有不利影响的物质之间的接触最小化，导致厄贝沙坦-阿托伐他汀复合制剂的制备和贮藏稳定性提高。

实验实施例2：溶出测试

使用USP的“厄贝沙坦片剂”溶出测试对比较实施例3、实施例1、比较实施例9以及安博维150mg(对照药物，赛诺菲安万特(Sanofi-aventis))进行测试。测试开始之后5、10、15、20和30分钟取样并测量溶出率。结果示于图4中。

此外，使用USP设备2在桨速为50rpm的900mL水中对比较实施例3、实施例1、比较实施例9和立普妥20mg(对照药物，辉瑞(Pfizer))进行测试。在5、10、15、30和45分钟时取样并测量溶出率。结果示于图5中。

从图4和图5的结果中发现，单层制剂引起厄贝沙坦和阿托伐他汀溶出降低，而双层制剂不影响上述化合物，显示出溶出率与对照药物相当。因此，在制备厄贝沙坦-阿托伐他汀复合制剂时可优选其中两种药物彼此分开的双层制剂以提高溶出率。

实施例3：评价厄贝沙坦的饱和溶解度

测量比较实施例1、比较实施例9和实施例1的厄贝沙坦饱和稳定性。用USP设备2在桨速为50rpm的1000mL水和1000mL pH6.8溶液中使用十(10)片实施该测试。测试12小时之后，取样品溶液并测量其饱和溶解度，结果示于图6中。

图6的结果揭示，由于厄贝沙坦的疏水性，厄贝沙坦的单一片剂(比较实施例9)在水和pH6.8溶液中显示出很低的饱和溶解度，并且不包含碱性添加剂的阿托伐他汀和厄贝沙坦复合制剂(比较实施例1)也显示出与厄贝沙坦单一片剂相当的较低的饱和稳定性，而包含碱性添加剂的复合制剂(实施例1)在水和pH6.8溶液中显示出很大的提高。因此，发现碱性添加剂提高了水不溶性厄贝沙坦的溶解度。

实验实施例4：评价厄贝沙坦的生物利用度

使用比格犬(beagle dog)评估实施例1和比较实施例9的生物利用度。随机交叉研究六只比格犬，结果示于表7和图7中。图7示出在线性尺度上计算出的相对于时间(hr)的厄贝沙坦平均血浆浓度(mg/mL)。

<表7>

如表7和图7所示，包含碱性添加剂的厄贝沙坦-阿托伐他汀复合制剂(实施例1)示出了比厄贝沙坦单一制剂(比较实施例9)更高的厄贝沙坦生物利用度，这相信与溶解度升高相关。因此，发现碱性添加剂提高了厄贝沙坦的溶解度，并最终提高其生物利用度。

虽然相对于上述具体实施方案描述了本发明，应当认识到的是，本领域技术人员可对本发明进行多种修改和改变，这也落入所附权利要求所限定的本发明范围之内。

Claims (16)

1.碱性添加剂在提高片剂形式的速释药物制剂中厄贝沙坦的溶出率和生物利用度中的用途，所述片剂形式的速释药物制剂包含：

a)第一层，其包含厄贝沙坦或其可药用盐；以及

b)第二层，其包含阿托伐他汀或其可药用盐和碱性添加剂，

其中所述碱性添加剂仅存在于第二层；

其中所述碱性添加剂以按重量计每1份阿托伐他汀为2至10份的量包含在内；并且

其中所述碱性添加剂以按重量计每1份厄贝沙坦为0.2至10份的量包含在内。

2.权利要求1的用途，所述药物制剂表现出这样的溶出谱：厄贝沙坦和阿托伐他汀各自的80％或更多在30分钟内释放。

3.权利要求2的用途，所述药物制剂表现出这样的溶出谱：厄贝沙坦和阿托伐他汀各自的80％或更多在15分钟内释放。

4.权利要求1的用途，其中所述碱性添加剂选自：NaHCO₃、CaCO₃、MgCO₃、KH₂PO₄、K₂HPO₃、磷酸钙、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、硅酸铝镁、偏硅酸铝镁，及其盐和混合物。

5.权利要求4的用途，其中所述碱性添加剂为NaHCO₃、MgCO₃或其混合物。

6.权利要求1的用途，其中所述制剂的第二层还包含选自以下的水溶性稀释剂：甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖及其混合物。

7.权利要求1的用途，其中所述制剂的第二层还包含崩解剂、粘合剂、载剂、填充剂、润滑剂、流变调节剂、结晶阻滞剂、增溶剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、包衣剂或其混合物。

8.权利要求1的用途，其中所述制剂的第一层还包含粘合剂、崩解剂、润滑剂或其混合物。

9.权利要求8的用途，其中所述粘合剂选自：海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。

10.权利要求8的用途，其中所述崩解剂选自：海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末状纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、淀粉及其混合物。

11.权利要求8的用途，其中所述润滑剂选自：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌或硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、滑石及其混合物。

12.权利要求1的用途，其中所述制剂包含量为每单位剂型8mg至600mg的厄贝沙坦或其可药用盐。

13.权利要求1的用途，其中所述制剂包含量为每单位剂型0.5mg至100mg的阿托伐他汀。

14.权利要求1的用途，其中所述制剂在第一层中还包含表面活性剂。

15.权利要求14的用途，其中所述表面活性剂选自：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、聚乙二醇及其混合物。

16.权利要求1-15中任一项的用途，其中用于制备所述片剂形式的速释药物制剂的方法包括以下步骤：

(i)对厄贝沙坦或其可药用盐进行造粒，以获得用于第一层的颗粒；

(ii)对阿托伐他汀与碱性添加剂的混合物进行造粒，以获得用于第二层的颗粒；以及

(iii)将用于所述第一层以及所述第二层的颗粒压制成双层片剂，

其中所述碱性添加剂仅存在于第二层，

其中所述碱性添加剂以按重量计每1份阿托伐他汀为2至10份的量包含在内；并且

其中所述碱性添加剂以按重量计每1份厄贝沙坦为0.2至10份的量包含在内。