HK1181045B - Morphinane derivatives containing a carboxamide group as opioid receptor ligands - Google Patents

Claims (15)

1. Composé de formule I : dans laquelle

   R¹ est choisi parmi -OH, -CN, -CHO, -COR¹⁰, -COOR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -CONH₂, -CSNH₂, -CONR¹⁰((C(R¹²)(R¹³))_tCONR¹⁰R¹¹, -CONR¹⁰C(R¹²)(R¹³))_tCOOR¹¹, -C(=S)R¹⁰ et -C(=NR¹⁰)R¹¹;

   R² est choisi parmi un hydrogène, un halogène, -OH, -CN, -CHO, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -COOR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, -CSNR¹⁰R¹¹, -CONR¹⁰NR¹¹R¹², -CONR¹⁰OR¹¹, -CONR¹⁰((C(R¹²)(R¹³))_tCONR¹⁰R¹¹, -CONR¹⁰((C(R¹²)(R¹³))_tCOOR¹¹, -C(=S)R¹⁰, -C(=NOR¹¹)R¹⁰, C(=NR¹⁰)R¹¹, -SO₂NR¹⁰R¹¹, un hétérocycle, un alkyle en C₁ à C₆ facultativement substitué, un alcényle facultativement substitué, un alcynyle facultativement substitué, un aryle facultativement substitué, un haloalkyle en C₁ à C₆, un haloalcoxy en C₁ à C₆ et un alkylthio en C₁ à C₆ ; ou

   R¹ et R² ensemble avec les atomes auxquels ils sont liés, et un fragment choisi parmi -OCH₂O- ou -OCH₂CH₂O-, forment un cycle,

   R³ est choisi parmi un hydrogène, un hydrocarbure en C₁ à C₈, un hétérocycle, un aryle et un hydroxyalkyle ;

   R⁴ est choisi parmi un hydrogène, un hydroxyle, un amino, un alcoxy en Ci à C₄, un alkyle en C₁ à C₂₀ et un alkyle en C₁ à C₂₀ substitué avec un hydroxyle ou un carbonyle ;

   R⁵ est un alkyle en C₁ à C₆ ;

   R⁶ est un alkyle en C₁ à C₆ ;

   R⁷ est choisi parmi un hydrogène, NR¹⁰R¹¹ et -OR¹⁰ ; ou

   ensemble R⁴, R⁵, R⁶ et R⁷ peuvent former un, deux, trois ou quatre cycles, lesdits cycles ayant une substitution supplémentaire facultative ;

   R⁸ et R^8a sont tous les deux un hydrogène ou, pris ensemble, R⁸ et R^8a sont =O ;

   R⁹ est choisi parmi un hydrogène et un alkyle en C₁ à C₆ ;

   R¹⁰, R¹¹, R¹² et R¹³ sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle en C₁ à C₆ facultativement substitué, un alcényle facultativement substitué, un alcynyle facultativement substitué, un aryle facultativement substitué, un hydroxyle, -NR¹⁰⁰R¹⁰¹ ou un alcoxy en C₁ à C₄ facultativement substitué, ou R¹⁰ et R¹¹, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un cycle carbocyclique ou hétérocyclique condensé facultativement substitué contenant 5 à 7 éléments de cycle parmi lesquels 3 peuvent être des hétéroatomes choisis parmi N, O et S ;

   test 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

   R¹⁰⁰ et R¹⁰¹ sont chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle en C₁ à C₆ facultativement substitué, un alcényle facultativement substitué, un alcynyle facultativement substitué, un aryle facultativement substitué, un hydroxyle ou un alcoxy en C₁ à C₄ facultativement substitué, ou

   R¹⁰⁰ et R¹⁰¹, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un cycle carbocyclique ou hétérocyclique condensé facultativement substitué contenant 5 à 7 éléments de cycle parmi lesquels 3 peuvent être des hétéroatomes choisis parmi N, O et S ;

   Y est une liaison directe ou -(C(R¹⁰)(R¹¹))_q-, dans lequel q est 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ;

   L est une liaison directe ou -(C(R¹⁰)(R¹¹))_q- ; et

   Cy est Ar¹-B-Ar², dans lequel

   AR¹ est absent, ou est un radical aryle ou hétéroaryle contenant 1 to 4 atomes N, O et/ou S, qui peut être non substitué ou mono-, di- ou tri-substitué avec un halogène, un alkyle en Ci à C₆, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, -OR¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -CN, -COR¹⁰ ou -COOR¹⁰;

   B est une liaison directe, -O-, -NR¹⁰, -SO₂ ou -(C(R¹⁰)(R¹¹)s-, dans lequel s est 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ; et

   Ar² est un radical aryle ou hétéroaryle contenant 1 to 4 atomes N, O et/ou S, qui peut être non substitué ou mono-, di- ou tri-substitué avec un halogène, un alkyle en C₁ à C₆, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, -OR¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -CN, -COR¹⁰ ou -COOR¹⁰.
2. Composé selon la revendication 1, dans lequel lesdits R¹⁰ et R¹¹ sont des hydrogènes, et/ou dans lequel R₁ est -OH, -CHO, -CONH₂, -CON(H)CH₂CONH₂, -CON(H)CH₂CH₂CONH₂, -CON(H)CH₂COOH ou -CON(H)CH₂CH₂COOH ; ou R¹ et R² ensemble avec les atomes auxquels ils sont liés forment un cycle condensé à -OCH₂O-, et/ou dans lequel R₂ est H.
3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R¹ est choisi parmi -OH, -CHO, -CONH₂, -CON(H)CH₂CONH₂, -CON(H)CH₂CH₂CONH₂, -CON(H)CH₂COOH ou -CON(H)CH₂CH₂COOH ; ou R¹ et R² ensemble avec les atomes auxquels ils sont liés forment un cycle condensé à -OCH₂O-, et/ou dans lequel R² est H.
4. Composé selon la revendication 1, dans lequel Cy est choisi parmi : où W est choisi parmi [C(R⁹)₂]_n, CR⁸R^8a, O, NR⁹, S et CR⁹=CR⁹ ; et n est 1, 2, 3, 4 ou 5.
5. Composé selon la revendication 1 de formules III à VI : dans lesquelles R²⁰, R²¹ et R²² sont chacun choisis parmi un hydrogène, un hydroxyle, un amino, un alcoxy en C₁ à C₄, un alkyle en C₁ à C₂₀ et un alkyle en C₁ à C₂₀ substitué avec un hydroxyle ou un carbonyle ; ou ensemble, R²⁰ et R²¹ avec le carbone auquel ils sont liés, forment -CO, ou -CS ; ou ensemble, R²⁰ et R²¹ avec le ou les carbones auxquels ils sont liés, forment un cycle.
6. Composé selon la revendication 5, dans laquelle Cy-R¹R² est de formule : dans laquelle, au niveau des points de fixation de R¹ et R², Z sera CR¹ et CR², respectivement.
7. Composé selon la revendication 6, dans lequel R¹ est en position para par rapport à B et R² est un hydrogène ou un méthyle ; ou R¹ et R² conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés, et un fragment choisi parmi -OCH₂O- ou -OCH₂CH₂O-, forment un cycle.
8. Composé selon la revendication 1 de formule :
9. Composé selon la revendication 1, choisi dans le tableau 1 : No Structure No Structure 1 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44
10. Composé selon la revendication 1, dans lequel Cy-R¹R² est de formule dans laquelle Z est CR¹⁰ ou N, à condition que

    a) au niveau du point de fixation du cycle distal au cycle proximal, Z soit C, et

    b) au niveau des points de fixation de R¹ et R², Z soit CR¹ et CR², respectivement.
11. Composé selon la revendication 10 de formule dans laquelle Cy-R¹R² est de formule : dans laquelle un parmi R¹ et R² est de préférence en position para par rapport à B et l'autre parmi R¹ et R² est un hydrogène.
12. Composé selon la revendication 1, dans lequel Ar² est un phényle et un parmi R¹ et R² est en position para par rapport à B, dans laquelle Cy-R¹R² est de préférence de formule :
13. Formulation pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et un support pharmaceutiquement acceptable.
14. Composition comprenant une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour son utilisation dans un procédé de prévention ou de traitement d'une affection ou d'une maladie associée à la liaison aux récepteurs opioïdes chez un patient ayant besoin, dans laquelle ladite maladie ou affection est choisie de préférence dans le groupe constitué d'une douleur, d'un prurit, d'une diarrhée, du syndrome du côlon irritable, d'un trouble de la motilité gastro-intestinale, de l'obésité, de la dépression respiratoire, des convulsions, de la toux, de l'hyperalgie, d'une inflammation, de l'arthrose et d'une pharmacodépendance.
15. Composition pour son utilisation selon la revendication 14, dans laquelle ladite pharmacodépendance est choisie parmi une dépendance à l'héroïne, à la cocaïne, à la nicotine, à l'amphétamine et à l'alcool, ou dans laquelle l'affection est une douleur et la composition comprend en outre une quantité efficace d'un opioïde, ou dans laquelle l'affection est l'arthrose et la composition comprend en outre une quantité efficace d'un opioïde.