HK1181045B - Morphinane derivatives containing a carboxamide group as opioid receptor ligands - Google Patents

Claims (15)

1. Verbindung der Formel I: wobei

   R¹ ausgewählt ist aus -OH, -CN, -CHO, -COR¹⁰, -COOR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -CONH₂, -CSNH₂, -CONR¹⁰((C(R¹²)(R¹³)_tCONR¹⁰R¹¹, -CONR¹⁰((C(R¹²)(R¹³))_tCOOR¹¹, -C(=S)R¹⁰ und -C(=NR¹⁰)R¹¹;

   R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, -OH, -CN, -CHO, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -COOR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, -CSNR¹⁰R¹¹, -CONR¹⁰NR¹¹R¹², -CONR¹⁰OR¹¹, -CONR¹⁰((C(R¹²)(R¹³))_tCONR¹⁰R¹¹, -CONR¹⁰((C(R¹²)(R¹³))_tCOOR¹¹, -C(=S)R¹⁰, -C(=NOR¹¹)R¹⁰, -C(=NR¹⁰)R¹¹, -SO₂NR¹⁰R¹¹, Heterocyclyl, optional substituiertem C₁-C₆-Alkyl, optional substituiertem Alkenyl, optional substituiertem Alkynyl, optional substituiertem Aryl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkoxy, und C₁-C₆-Alkylthio; oder,

   R¹ und R² zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, und einem Fragment, ausgewählt aus -OCH₂O- oder -OCH₂CH₂O-, einen Ring bilden,

   R³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₈-Kohlenwasserstoff, Heterocyclyl, Aryl und Hydroxyalkyl;

   R⁴ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₂₀-Alkyl und C₁-C₂₀-Alkyl substituiert mit Hydroxyl oder Carbonyl;

   R⁵ C₁-C₆ Alkyl ist;

   R⁶ C₁-C₆ Alkyl ist;

   R⁷ ausgewählt ist aus Wasserstoff, NR¹⁰R¹¹ und -OR¹⁰; oder

   R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ können zusammen einen, zwei, drei oder vier Ringe bilden, wobei die genannten Ringe optional zusätzliche Substitution aufweisen;

   R⁸ und R^8a beide Wasserstoff sind oder R⁸ und R^8a sind zusammengenommen =O;

   R⁹ ausgewählt ist aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl;

   R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, optional substituiertes C₁-C₆-Alkyl, optional substituiertes Alkenyl, optional substituiertes Alkynyl, optional substituiertes Aryl, Hydroxyl, -NR¹⁰⁰R¹⁰¹ oder optional substituiertes C₁-C₄-Alkoxy sind, oder

   R¹⁰ und R¹¹ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional substituierten fusionierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern, von denen bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, sein können;

   t 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 ist;

   R¹⁰⁰ und R¹⁰¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, optional substituiertes C₁-C₆-Alkyl, optional substituiertes Alkenyl, optional substituiertes Alkynyl, optional substituiertes Aryl, Hydroxyl, oder optional substituiertes C₁-C₄-Alkoxy sind, oder

   R¹⁰⁰ und R¹⁰¹ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional substituierten fusionierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern, von denen bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, sein können;

   Y eine direkte Bindung oder -(C(R¹⁰)(R¹¹))_q- ist, wobei q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;

   L eine direkte Bindung oder -(C(R¹⁰)(R¹¹))_q- ist; und

   Cy Ar¹-B-Ar² ist, wobei

   Ar¹ fehlt oder ein Aryl oder Heteroarylradikal mit 1 bis 4 N, O und/oder S Atomen ist, welche unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halogen, C₁-C₆ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, -OR¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -CN, -COR¹⁰ oder -COOR¹⁰ sein können;

   B eine direkte Bindung, -O-, -NR¹⁰, -SO₂, oder -(C(R¹⁰)(R¹¹)s- ist, wobei s 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und

   Ar² Aryl- oder Heteroarylradikal mit 1 bis 4 N, O und/oder S Atomen ist, welche unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert mit Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, -OR¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -CN, -COR¹⁰ oder -COOR¹⁰ sein können.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹⁰ und R¹¹ Wasserstoff sind, und/oder wobei R₁ -OH, -CHO, -CONH₂, -CON(H)CH₂CONH₂, -CON(H)CH₂CH₂CONH₂, -CON(H)CH₂COOH, oder -CON(H)CH₂CH₂COOH ist; oder R¹ und R² zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen -OCH₂O-fusionierten Ring bilden, und/oder wobei R² H ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ ausgewählt ist aus -OH, -CHO, -CONH₂, -CON(H)CH₂CONH₂, -CON(H)CH₂CH₂CONH₂, -CON(H)CH₂COOH, oder -CON(H)CH₂CH₂COOH; oder R¹ und R² zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen -OCH₂O-fusionierten Ring bilden, und/oder wobei R² H ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Cy ausgewählt ist aus: wobei W ausgewählt ist aus [C(R⁹)₂]_n, CR⁸R^8a, O, NR⁹, S und CR⁹=CR⁹; und n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel III-VI: wobei, R²⁰, R²¹ und R²² jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₂₀ Alkyl und C₁-C₂₀ Alkyl substituiert mit Hydroxyl oder Carbonyl; oder R²⁰ und R²¹ bilden zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, -CO oder -CS; oder R²⁰ und R²¹ bilden zusammen mit dem Kohlenstoff/den Kohlenstoffen, an das/die sie gebunden sind, einen Ring.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Cy-R¹R² die Formel aufweist: wobei an den Bindungspunkten von R¹ und R², Z jeweils CR¹ und CR² ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R¹ in Bezug auf B in der para-Position ist, und R² Wasserstoff oder Methyl ist; oder R¹ und R² zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, und einem Fragment ausgewählt aus -OCH₂O- oder -OCH₂CH₂O-, einen Ring bilden.
8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
9. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Tabelle 1: Nr. Struktur Nr. Struktur 1 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Cy-R¹R² die Formel aufweist,

    wobei Z, CR¹⁰ oder N ist, unter den Voraussetzungen, dass

    a) am Bindungspunkt des distalen Rings an den proximalen Ring, Z C sein muss, und

    b) an den Bindungspunkten von R¹ und R², Z jeweils CR¹ bzw. CR² ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei Cy-R¹R² die Formel: aufweist,

    wobei einer von R¹ und R² vorzugsweise in der para-Position in Bezug auf B ist, und der andere von R¹ und R² Wasserstoff ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar² Phenyl ist, und einer von R¹ oder R² in der para-Position in Bezug auf B ist, wobei Cy-R¹R² vorzugsweise die Formel: aufweist.
13. Pharmazeutische Formulierung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
14. Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prävention oder Behandlung eines Zustandes oder einer Erkrankung, der/die mit dem Binden von Opioidrezeptoren bei einem Patienten, der dessen bedarf, assoziiert ist, wobei die Erkrankung oder der Zustand vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, Pruritis, Diarrhoe, Reizdarmsyndrom, gastrointestinaler Motilitätsstörung, Adipositas, Atemdepression, Krämpfen, Husten, Hyperalgesie, Entzündung, Osteoarthritis und Drogenabhängigkeit.
15. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Drogenabhängigkeit ausgewählt ist aus Abhängigkeit von Heroin, Kokain, Nicotin, Amphetamin und Alkohol, oder wobei der Zustand Schmerz ist und die Zusammensetzung ferner eine wirksame Menge eines Opioids umfasst, oder wobei der Zustand Osteoarthritis ist und die Zusammensetzung ferner eine wirksame Menge eines Opioids umfasst.