HK1179245B - Novel arylamide derivatives having antiandrogenic properties - Google Patents

Claims (18)

1. Arylamid-Derivat mit der Formel (I) und Stereoisomere und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon; wobei

   R' und R" jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl ausgewählt sind;

   z für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht;

   R1 aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, (Per)-halogenalkyl, Hydroxy und (CH₂)_nCHO ausgewählt ist, wobei n für eine ganze Zahl von 0-6 steht;

   R2 aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, (Halogen)alkyl, Hydroxy und (CH₂)_nCHO ausgewählt ist, wobei n für eine ganze Zahl von 0-6 steht;

   R3 aus der Gruppe bestehend aus NO₂, CN, COR, COOH, CONHR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht, Halogen und Hydroxyl ausgewählt ist;

   R4 und R5 jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl und Halogen ausgewählt sind oder

   R4 und R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten 4-7-gliedrigen Ring bilden, wobei 1-3 Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, ersetzt sind und wobei der Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, (Per)halogenalkyl, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, NR₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht, NHCSCH₃, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl ausgewählt sind, substituiert ist;

   R6-R10 jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Halogen, (Per)halogenalkyl, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, NR₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, wobei R wie oben definiert ist, NHCSCH₃, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl ausgewählt sind und R7 und R8 jeweils unabhängig ferner aus Methoxy ausgewählt sein können; mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Variablen R6-R10 von H verschieden ist; oder

   zwei benachbarte R6-R10 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten 4-7-gliedrigen Ring bilden, wobei 1-3 Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, ersetzt sind und wobei der Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, (Per)halogenalkyl, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, NR₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht, NHCSCH₃, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl ausgewählt sind, substituiert ist;

   X aus der Gruppe bestehend aus O, S, S(O), SO₂ und NR12, wobei R12 aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, COCH₃ und COR, wobei R wie oben definiert ist, CH₂ und CO ausgewählt ist; oder

   dann, wenn z für 0 steht, X für N stehen kann und zusammen mit R11 einen heterocyclischen Ring bildet, der aus der Gruppe bestehend aus Morpholin, 1,2,4-triazol, Imidazol und N-substituiertem Imidazol ausgewählt ist; und

   R11 dann, wenn es nicht mit X einen Ring gemäß obiger Definition bildet, aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, (Per)halogenalkyl, Halogenalkenyl, Alkyl-CN und einem 5-7-gliedrigen Aryl-, Heteroaryl-, aliphatischen oder heteroaliphatischen Ring, der gegebenenfalls durch 1-5 Substituenten, die aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, (Per)halogenalkyl, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, NR₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, NHSO₂R, wobei R wie oben definiert ist, NHCSCH₃, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl ausgewählt sind, substituiert ist, ausgewählt ist.
2. Arylamid-Derivat nach Anspruch 1, wobei R4 und R5 für H stehen und R1 für H, Alkyl oder Halogen steht.
3. Arylamid-Derivat nach Anspruch 1, wobei P1, R4 und R5 für H stehen; R2 aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist; R3 aus der Gruppe bestehend aus NO₂, CONH₂ und CN ausgewählt ist; R6, R7 und R10 für H stehen; R8 und R9 aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Variablen R8 und R9 von H verschieden ist; X aus der Gruppe bestehend aus O und SO₂ ausgewählt ist; und R11 aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatome oder durch 1 Halogenatom und einen weiteren Substituenten, der aus der Gruppe bestehend aus CN, NO₂, CONHR, NHCOR, NHSO₂R, wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist, und Alkylsulfonyl ausgewählt ist, substituiert ist, und Furyl ausgewählt ist.
4. Arylamid-Derivat nach Anspruch 3, wobei R1, R4 und R5 für H stehen; R2 für Trifluormethyl steht; R3 für CN steht; R6, R7 und R10 für H stehen; R8 für Trifluormethyl steht; R9 für H steht; X für SO₂ steht; und R11 für Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht.
5. Arylamid-Derivat nach Anspruch 3, wobei R1, R4 und R5 für H stehen; R2 für Chlor steht; R3 für CN steht; R6, R7 und R10 für H stehen; R8 für Trifluormethyl steht; R9 für H steht; X für SO₂ steht; und R11 für 4-Fluorphenyl steht.
6. Arylamid-Derivat nach Anspruch 1, wobei R8 und R9 beide für Halogene stehen oder eine der Variablen R8 und R9 für Halogen steht und die andere aus der Gruppe bestehend aus CN, NO₂, CONHR, NHCOR, NHSO₂R und Alkylsulfonyl ausgewählt ist.
7. Arylamid-Derivat nach Anspruch 1 mit der Formel (I-a) wobei R2, R3, R4, R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind und R12 und R13 jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, Cyano und (Per)halogenalkyl ausgewählt sind, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
8. Arylamid-Derivat nach Anspruch 1 mit der Formel (I-b) wobei R1, R2, R3, R4, R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind und R11 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
9. Arylamid-Derivat nach Anspruch 1 mit der Formel (I-c) wobei R2, R3, R4, R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind und R12 und R13 jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, Cyano und (Per)halogenalkyl ausgewählt sind, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
10. Arylamid-Derivat nach Anspruch 1, wobei das Arylamid-Derivat aus der Gruppe bestehend aus

    N-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)phenyl]-3-(ethansulfonyl)-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxypropanamid;

    N-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)phenyl]-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbutan)-sulfonyl]propanamid;

    N-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)phenyl]-3-[(furan-2-ylmethan)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-[(4-fluorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-(3,4-difluorphenyl)-3-(ethansulfonyl)-2-hydroxypropanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-[(3,4-difluorbenzol)sulfonyl]-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxypropanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-(ethansulfonyl)-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxypropanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-[(3,4-difluorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-3-[(4-fluorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-3-[(3,4-difluorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(4-Nitro-3-trifluormethylphenyl)-3-[(4-cyano-3-fluorbenzol)sulfonyl]-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxypropanamid;

    N-(4-Nitro-3-trifluormethylphenyl)-3-[(4-cyano-3-fluorbenzol)sulfonyl]-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropanamid;

    N-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)phenyl]-3-(ethansulfonyl)-2-[4-(trifuoromethyl)phenyl]-2-hydroxypropanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-[(4-chlorbenzol)sulfonyl]-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropanamid;

    N-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-3-[(4-cyano,3-fluorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-[(4-chlorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(4-Cyano-3-(trifluormethyl)phenyl)-3-[(4-fluorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(4-Cyano-3-(trifluormethyl)phenyl)-3-[(3,4-difluorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[3-fluor-4-(methoxy)phenyl]propanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-(ethansulfonyl)-2-hydroxy-2-[4-(chlorphenyl]propanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-((3-fluor-4-methoxy)phenyl)-3-(ethansulfonyl)-2-hydroxypropanamid;

    N-[3-Chlor-4-cyanophenyl]-3-{[(4-fluorphenyl)methan]sulfonyl}-2-hydroxy-2-[4-(chlor)phenyl]propanamid;

    N-[3-Chlor-4-cyanophenyl]-3-{[(4-chlorphenyl)methan]sulfonyl}-2-hydroxy-2-[4-(chlor)phenyl]propanamid;

    N-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)phenyl]-3-(ethansulfonyl)-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-{[(4-chlorphenyl)methan]sulfonyl}-2-hydroxy-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)methan]sulfonyl}-2-hydroxypropanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-3-[(3-fluorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxypropanamid;

    N-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)phenyl]-2-(3,4-difluorphenyl)-3-(ethansulfonyl)-2-hydroxypropanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-(ethansulfonyl)-2-hydroxy-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-{[(4-chlorphenyl)methan]sulfonyl}-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxypropanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-[(3-fluorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-(3,4-difluorphenyl)-3-[(3-fluorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxypropanamid;

    N-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)phenyl]-2-(3,4-difluorphenyl)-3-[(3-fluorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxypropanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-{[(4-chlorphenyl)methan]sulfonyl}-2-hydroxy-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-{[(4-chlorphenyl)methan]sulfonyl}-2-hydroxy-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]propanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-(3,4-difluorphenyl)-3-[(4-fluorbenzol)sulfonyl]-2-hydroxypropanamid;

    N-{3-Chlor-4-cyanophenyl)-2-(3,4-difluorphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)methan]sulfonyl}-2-hydroxypropanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-3-{[(4-chlorphenyl)methan]sulfonyl}-2-(3,4-difluorphenyl)-2-hydroxypropanamid;

    N-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)phenyl]-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-3-(propan-1-sulfinyl)propanamid;

    N-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)phenyl]-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-3-(propan-1-sulfonyl)propanamid;

    N-(3-Chlor-4-cyano-2-fluorphenyl)-2-{3,4-difluorpheny)-3-(ethansulfonyl)-2-hydroxypropanamid;

    und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon ausgewählt ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge eines oder mehrerer Arylamid-Derivate oder pharmazeutisch unbedenklicher Salze davon nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit einem geeigneten Träger und herkömmlichen Hilfsstoffen.
12. Arylamid-Derivat oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als Medikament.
13. Arylamid-Derivat oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung bei der Behandlung von mit dem Androgenrezeptor in Zusammenhang stehenden Störungen, ausgewählt aus benigner Prostatahyperplasie, Prostatakrebs und kastrationsresistentem Prostatakrebs.
14. Arylamid-Derivat oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Störung um benigne Prostatahyperplasie handelt.
15. Arylamid-Derivat oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 13, wobei sich bei der Störung um Prostatakrebs und kastrationsresistenten Prostatakrebs handelt.
16. Arylamid-Derivat oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ansprüche 13-15, wobei die Verwendung in Kombination mit einem anderen Wirkstoff durchgeführt wird.
17. Verfahren zur Herstellung eines Arylamid-Derivats der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei X für O, SO oder SO₂ steht, bei dem man eine Epoxidverbindung der Formel (5), wobei R1-R10 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (II),         R11-(CR'R")_z-X'H     (II) wobei R11, R', R" und z wie in Anspruch 1 definiert sind und X' für O oder S steht, zu einer Verbindung der Formel (I), wobei X für O oder S steht, umsetzt und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel (I), wobei X für SO oder SO₂ steht, oxidiert.
18. Verfahren nach Anspruch 17, bei dem das Verfahren über die folgenden Reaktionsschritte durchgeführt wird: