HK1179245B

HK1179245B - Novel arylamide derivatives having antiandrogenic properties

Info

Publication number: HK1179245B
Application number: HK13106857.4A
Authority: HK
Inventors: Jari Ratilainen; Milla Koistinaho; Anu Muona
Original assignee: Aranda Pharma Ltd
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2011-07-14
Publication date: 2020-04-29

Claims

Dérivé d'arylamide possédant la formule (I) et les stéréoisomères et les sels pharmaceutiquement acceptables correspondants ;
R' et R" étant chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par H et alkyle ;

z étant un entier de 0 jusqu'à 3 ;

R1 étant choisi dans le groupe constitué par H, halogène, (per)halogénoalkyle, hydroxyle et (CH₂)_nCHO, n étant un entier de 0-6 ;

R2 étant choisi dans le groupe constitué par H, alkyle, halogène, trifluorométhyle, (halogéno) alkyle, hydroxyle et (CH₂)_nCHO, n étant un entier de 0-6 ;

R3 étant choisi dans le groupe constitué par NO₂, CN, COR, COOH, CONHR, R représentant hydrogène ou alkyle ; halogène et hydroxyle ;

R4 et R5 étant chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par H, alkyle et halogène ou

R4 et R5 formant conjointement avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un cycle à 4-7 chaînons saturé ou non saturé, substitué ou non substitué, 1-3 atome(s) de carbone étant éventuellement remplacé(s) par des hétéroatomes choisis parmi O, S et N et le cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant (s) choisi (s) dans le groupe constitué par alkyle, halogène, (per)halogénoalkyle, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, NR₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, R représentant hydrogène ou alkyle ; NHCSCH₃, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle ;

R6-R10 étant chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par H, alkyle, halogène, (per)halogénoalkyle, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, NR₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, R étant tel que défini ci-dessus ; NHCSCH₃, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle et R7 et R8 pouvant chacun indépendamment être en outre choisis parmi méthoxyle ; étant entendu qu'au moins l'un parmi R6-R10 est différent de H ; ou

deux R6-R10 adjacents formant avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un cycle à 4-7 chaînons saturé ou non saturé, substitué ou non substitué, 1-3 atome(s) de carbone étant éventuellement remplacé(s) par des hétéroatomes choisis parmi O, S et N et le cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) dans le groupe constitué par alkyle, halogène, (per)halogénoalkyle, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, NR₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, R représentant hydrogène ou alkyle ; NHCSCH₃, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle ;

X étant choisi dans le groupe constitué par O, S, S(O), SO₂ et NR12, R12 étant choisi dans le groupe constitué par H, alkyle, COCH₃ et COR, R étant tel que défini ci-dessus ; CH₂ et CO ; ou

lorsque z est 0, alors X peut représenter N et forme conjointement avec R11 un cycle hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par la morpholine, le 1,2,4-triazole, l'imidazole et l'imidazole N-substitué ; et

R11, lorsqu'il ne forme pas de cycle avec X tel que défini ci-dessus, est choisi dans le groupe constitué par alkyle, alcényle, (per)halogénoalkyle, halogénoalcényle, alkyl-CN et un cycle aryle, hétéroaryle, aliphatique ou hétéroaliphatique à 5-7 chaînons éventuellement substitué par 1-5 substituant (s) choisi(s) dans le groupe constitué par alkyle, halogène, (per)halogénoalkyle, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, NR₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, NHSO₂R, R étant tel que défini ci-dessus ; NHCSCH₃, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle.
Dérivé d'arylamide selon la revendication 1, R4 et R5 représentant H et R1 représentant H, alkyle ou halogène.
Dérivé d'arylamide selon la revendication 1, R1, R4 et R5 représentant H ; R2 étant choisi dans le groupe constitué par halogène et trifluorométhyle ; R3 étant choisi dans le groupe constitué par NO₂, CONH₂ et CN ; R6, R7 et R10 représentant H ; R8 et R9 étant choisis dans le groupe constitué par H, halogène et trifluorométhyle, étant entendu qu'au moins l'un parmi R8 et R9 est différent de H ; X étant choisi dans le groupe constitué par O et SO₂ ; et R11 étant choisi dans le groupe constitué par alkyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 atome(s) d'halogène ou par 1 atome d'halogène et un substituant supplémentaire choisi dans le groupe constitué par CN, NO₂, CONHR, NHCOR, NHSO₂R, R étant tel que défini selon la revendication 1 et alkylsulfonyle ; et furyle.
Dérivé d'arylamide selon la revendication 3, R1, R4 et R5 représentant H ; R2 représentant trifluorométhyle ; R3 représentant CN ; R6, R7 et R10 représentant H ; R8 représentant trifluorométhyle ; R9 représentant H ; X représentant SO₂ ; et R11 représentant alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone.
Dérivé d'arylamide selon la revendication 3, R1, R4 et R5 représentant H ; R2 représentant chloro ; R3 représentant CN ; R6, R7 et R10 représentant H ; R8 représentant trifluorométhyle ; R9 représentant H ; X représentant SO₂; et R11 représentant 4-fluorophényle.
Dérivé d'arylamide selon la revendication 1, R8 et R9 représentant tous deux des halogènes ou l'un parmi R8 et R9 représentant halogène et l'autre étant choisi dans le groupe constitué par CN, NO₂, CONHR, NHCOR, NHSO₂R et alkylsulfonyle.
Dérivé d'arylamide selon la revendication 1 possédant la formule (I-a) R2, R3, R4, R7 et R8 étant tels que définis selon la revendication 1 et R12 et R13 étant chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par H, halogéno, cyano et (per)halogénoalkyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
Dérivé d'arylamide selon la revendication 1 possédant la formule (I-b) R1, R2, R3, R4, R7 et R8 étant tels que définis selon la revendication 1 et R11 étant tel que défini selon la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
Dérivé d'arylamide selon la revendication 1 possédant la formule (I-c) R2, R3, R4, R7 et R8 étant tels que définis selon la revendication 1 et R12 et R13 étant chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par H, halogéno, cyano et (per)halogénoalkyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
Dérivé d'arylamide selon la revendication 1, le dérivé d'arylamide étant choisi dans le groupe constitué par :
le N-[4-cyano-3-(trifluorométhyl)phényl]-3-(éthanesulfonyl)-2-(4-fluorophényl)-2-hydroxypropanamide ;

le N-[4-cyano-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-(4-fluorophényl)-2-hydroxy-3-[(3-méthylbutane)-sulfonyl]propanamide ;

le N-[4-cyano-3-(trifluorométhyl)phényl]-3-[(furann-2-ylméthane)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-[(4-fluorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluorométhyl)phényl]propanamide;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-2-(3,4-difluorophényl)-3-(éthanesulfonyl)-2-hydroxypropanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-[(3,4-difluorobenzène)sulfonyl]-2-(4-fluorophényl)-2-hydroxypropanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-(éthanesulfonyl)-2-(4-fluorophényl)-2-hydroxypropanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-[(3,4-difluorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ;

le N-(3-chloro-4-nitrophényl)-3-[(4-fluorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ;

le N-(3-chloro-4-nitrophényl)-3-[(3,4-difluorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ;

le N-(4-nitro-3-trifluorométhylphényl)-3-[(4-cyano-3-fluorobenzène)sulfonyl]-2-(4-fluorophényl)-2-hydroxypropanamide ;

le N-(4-nitro-3-trifluorométhylphényl)-3-[(4-cyano-3-fluorobenzène)sulfonyl]-2-(4-chlorophényl)-2-hydroxypropanamide ;

le N-[4-cyano-3-(trifluorométhyl)phényl]-3-(éthanesulfonyl)-2-[4-(trifuorométhyl)phényl]-2-hydroxypropanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-[(4-chlorobenzène)sulfonyl]-2-(4-chlorophényl)-2-hydroxypropanamide ;

le N-(3-chloro-4-nitrophényl)-3-[(4-cyano,3-fluorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-[(4-chlorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ;

le N-(4-cyano-3-(trifluorométhyl)phényl)-3-[(4-fluorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[4-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ;

le N-(4-cyano-3-(trifluorométhyl)phényl)-3-[(3,4-difluorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[3-fluoro-4-(méthoxyphényl]propanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-(éthanesulfonyl)-2-hydroxy-2-[4-chlorophényl]propanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-2((3-fluoro-4-méthoxy)phényl)-3-(éthanesulfonyl)-2-hydroxypropanamide ;

le N-[3-chloro-4-cyanophényl]-3-{[(4-fluorophényl)méthane]sulfonyl}-2-hydroxy-2-[4-(chloro)phényl]propanamide ;

le N-[3-chloro-4-cyanophényl]-3-{[(4-chlorophényl)méthane]sulfonyl}-2-hydroxy-2-[4-(chloro)phényl]propanamide ;

le N-[4-cyano-3-(trifluorométhyl)phényl]-3-(éthanesulfonyl)-2-(4-chlorophényl)-2-hydroxypropanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-{[(4-chlorophényl)méthane]sulfonyl}-2-hydroxy-2-[4-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-2-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-{ [(4-fluorophényl)méthane]sulfonyl}-2-hydroxypropanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-2-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-[(3-fluorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxypropanamide ;

le N-[4-cyano-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-(3,4-difluorophényl)-3-(éthanesulfonyl)-2-hydroxypropanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-(éthanesulfonyl)-2-hydroxy-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-{[(4-chlorophényl)méthane]sulfonyl}-2-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-2-hydroxypropanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-[(3-fluorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxy-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-2-(3,4-difluorophényl)-3-[(3-fluorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxypropanamide ;

le N-[4-cyano-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-(3,4-difluorophényl)-3-[(3-fluorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxypropanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-{[(4-chlorophényl)méthane]sulfonyl}-2-hydroxy-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-{[(4-chlorophényl)méthane]sulfonyl}-2-hydroxy-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-2-(3,4-difluorophényl)-3-[(4-fluorobenzène)sulfonyl]-2-hydroxypropanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-2-(3,4-difluorophényl)-3-{[(4-fluorophényl)méthane]sulfonyl}-2-hydroxypropanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-{[(4-chlorophényl)méthane]sulfonyl}-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxypropanamide ;

le N-[4-cyano-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-(4-fluorophényl)-2-hydroxy-3-(propane-1-sulfinyl)propanamide ;

le N-[4-cyano-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-(4-fluorophényl)-2-hydroxy-3-(propane-1-sulfonyl)propanamide ;

le N-(3-chloro-4-cyano-2-fluorophényl)-2-(3,4-difluorophényl)-3-(éthanesulfonyl)-2-hydroxypropanamide ;

et les sels pharmaceutiquement acceptables correspondants.
Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un ou plusieurs dérivé(s) d'arylamide ou de sels pharmaceutiquement acceptables correspondants selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 conjointement avec un véhicule approprié et des excipients conventionnels.
Dérivé d'arylamide ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour une utilisation en tant que médicament.
Dérivé d'arylamide ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour une utilisation dans le traitement de troubles liés au récepteur des androgènes choisis parmi l'hyperplasie bénigne de la prostate, le cancer de la prostate et le cancer de la prostate résistant à la castration.
Dérivé d'arylamide ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant selon la revendication 13, le trouble étant l'hyperplasie bénigne de la prostate.
Dérivé d'arylamide ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant selon la revendication 13, le trouble étant le cancer de la prostate et le cancer de la prostate résistant à la castration.
Dérivé d'arylamide ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 13-15, l'utilisation étant mise en oeuvre en combinaison avec un autre agent actif.
Procédé de préparation d'un dérivé d'arylamide de formule (I) tel que défini selon la revendication 1, X représentant O, SO ou SO₂, comprenant la mise en réaction d'un composé époxy de formule (5), R1-R10 étant tels que définis selon la revendication 1, avec un composé de formule (II), R11-(CR'R")_z-X'H (II) R11, R', R" et z étant tels que définis selon la revendication 1 et X' représentant O ou S, pour obtenir un composé de formule (I), X représentant O ou S et, si on le souhaite, l'oxydation du composé obtenu pour obtenir un composé de formule (I), X représentant SO ou SO₂.
Procédé selon la revendication 17, le procédé étant mis en oeuvre via les étapes de réaction suivantes