HK1169329B - Ire-1 alpha inhibitors - Google Patents

Claims (9)

1. Composé ayant une formule structurelle sélectionnée parmi (3e), (3g), ou (3h), chacune étant représentée par : ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce que R6 est sélectionné parmi le groupe constitué par : (3e) où R27 est -OH, alcoxy ou R9 et R10 sont indépendamment hydrogène, méthyle, benzyle ou ou R9 et R10 forment avec l'azote, auquel ils sont liés, un hétérocycle à 6 chaînons contenant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O, et S, substitués optionnellement par alkyle, où R32 est -OH ou R12 est hydrogène et R11 est benzyle, substitués optionnellement par alcoxy C1-C3, cyclohexane, un hétérocycle saturé à 6 chaînons avec 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi 0, N et S, ou phényle, substitués optionnellement par 1-méthylpipérazine ou diméthylpipérazine, ou R11 et R12 forment avec l'azote, auquel ils sont liés, un hétérocycle à 6 chaînons contenant 2 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S, substitués optionnellement par alkyle C1-C3 ou phényle, et n est 1, 2 ou 3, et où R33 est alkyle C2-C6, alcoxylalkyle C2-C6, perfluoroalcoxylalkyle C2-C6, aryle, une liaison hétérocycle à 5 ou 6 chaînons à travers un carbone ou une liaison hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons à travers un carbone, un quelconque parmi l'alkyle C2-C6, l'alcoxylalkyle C2-C6, le perfluoroalcoxylalkyle C2-C6, l'aryle, l'hétérocyle à 5 ou 6 chaînons ou l'hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons est substitué optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalkyloxy, -CN, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle, alcoxylalkyle et où n est 0, 1 ou 2, ou et R9 est alkyle, alcoxylalkyle, perfluoroalcoxylalkyle, aryle, substitués optionnellement par 1, 2, 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalkyoxy, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle et alcoxylalkyle , un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, substitués optionnellement par 1, 2, ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalkyoxy, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle et alcoxylalkyle, un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalkyoxy, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle et alcoxylalkyle ou où n est 0, 1, 2 ou 3 et R10 est hydrogène ou R9, ou R9 et R10 forment avec l'azote, auquel ils sont liés, un hétérocycle contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S, substitués optionnellement par 1, 2, 3 ou 4 substituants sélectionnés indépendamment parmi R11,

   R11 est hydrogène, alkyle, aryle, hétéroaryle contenant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S, arylalkyle, hétéroarylalkyle, dans lequel l'hétéroaryle contient 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S,

   R12 est amino, alcoxy, aryle, substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi R11, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ayant 1, 2 ou 3 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S et substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi R11 ou un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ayant 1, 2 ou 3 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S et substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi R11,

   R13 est alkyle, alcoxylalkyle, perfluoroalcoxylalkyle, aryle, substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalcoxyle, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle et alcoxylakyle, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, substitué optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalkyoxyle, -CN,-CONH₂, -CON(CH₃)₂ alkyle alcoxy, hydroxylalkyle et alcoxylalkyle, un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalkyloxyle, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle et alcoxylalkyle, ou où n est 0, 1, 2 ou 3, et R14 est hydrogène ou R13, ou R13 et R14 forment, ensemble avec l'azote, auquel ils sont liés, un hétérocycle contenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes sélectionnés indépendamment parmi N, O et S, substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi R16.

   R15 est amino, alcoxy, aryle, substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalcoxyle, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle et alcoxylalkyle, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ayant 1, 2 ou 3 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S et substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalcoxy, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂₂, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle et alcoxylalkyle ou un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ayant 1, 2 ou 3 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S et substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalcoxy, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle et alcoxylalkyle,

   R16 est hydrogène, alkyle, aryle, hétéroaryle contenant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S, arylalkyle, hétéroarylalkyle, l'hétéroaryle contenant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O et S amino ou

   R17 est alkyle, alcoxylalkyle, perfluoroalcoxylalkyle, aryle, substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalcoxy, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle et alxoxylaklyle, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, perfluoroalkyle perfluoroalcoxy, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle et alcoxylalkyle, un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalkyoxyle, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, alkyle, alkoxy, hydroxylalkyle et alcoxylalkyle ou où n est 0, 1, 2 ou 3, et R18 est hydrogène ou R17, ou R17 et R18 forment, ensemble, avec l'azote, auquel ils sont liés, un hétérocycle contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés indépendamment parmi N, O et S, substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi R20,

   R19 est alcoxy, aryle, substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalcoxyle, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle et alcoxylalkyle, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, perfluoroalkyle, perfluoroalcoxy, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle, et alcoxylalkyle, ou un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalkyoxyle, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle, et alcoxylalkyle,

   R20 est halogène, perfluoroalkyle, perfluoroalcoxy, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle, alcoxylalkyle, et un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi N, O, et S et substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, perfluoroalkyle, perfluoroalcoxy, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle, et alcoxylalkyle, ou un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, substitués optionnellement par 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés indépendamment parmi le groupe constitué par halogène, -CN, -CONH₂,-CON(CH₃)₂, perfluoroalkyle, perfluoroalcoxy, alkyle, alcoxy, hydroxylalkyle, et alcoxylalkyle.
2. Composé suivant la revendication 1, qui est un composé sélectionné parmi : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
3. Composition pharmaceutique comprenant : le composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable suivant une des revendications 1 à 2, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
4. Utilisation du composé ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable suivant une des revendications 1 à 2 dans la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une maladie associée à la réponse de la protéine dépliée, la maladie associée à la réponse de la protéine dépliée étant une maladie auto-immune de cellule B, une tumeur solide, un cancer du sang ou une infection virale.
5. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable suivant une des revendications 1 à 2, destiné à être utilisé dans le traitement d'une maladie associée à la réponse de la protéine dépliée, la maladie associée à la réponse de la protéine dépliée étant une maladie auto-immune de cellule B, une tumeur solide, un cancer du sang ou une infection virale.
6. Composé suivant la revendication 5 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, destiné à être utilisé dans le traitement d'une maladie auto-immune de cellule B, la maladie auto-immune de cellule B étant la maladie d'Addison, le syndrome des anti-phospholipides, l'anémie aplastique, l'anémie hémolytique auto-immune, l'hépatite auto-immune, l'hypophysis auto-immune, des maladies lymphoprolifératives auto-immunes, la myocardite auto-immune, le syndrome de Churg-Strauss, l'épidermolyse bulleuse acquise, l'arthrite giganto-cellulaire, syndrome de Goodpasture, la maladie de Grave, le syndrome de Guillain-Barré, la thyroïdite de Hashimoto, le purpura thrombopénique idiopathique, la néphropathie à IgA, la myasthénie grave, le pemphigus foliacé, la périarthrite noueuse, la polymyosite/dermatomyosite, l'arthrite rhumatoïde, la sclérodermie, le syndrome de Sjörgen, la maladie systémique lupus érythémateux, l'arthrite de Takayau, la granulomatose de Wegener.
7. Composé suivant la revendication 5 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, destiné à être utilisé dans le traitement d'une tumeur solide, la tumeur solide tant une tumeur du sein, de l'os, du poumon, de la glande surrénale, du conduit biliaire, de la vessie, des bronches, des tissus nerveux, de vésicule biliaire, de l'estomac, de la glande salivaire, de l'œsophage, de l'intestin grêle, du col de l'utérus, du colon, du rectum, du foie, des ovaires, du pancréas, un adénome pituitaire ou un adénome secrétant.
8. Composé suivant la revendication 5 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, destiné à être utilisé dans le traitement d'un cancer du sang, le cancer du sang étant un lymphome, une leucémie ou une gammapathie monoclonale de signification indéterminée.
9. Composé suivant la revendication 5 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, destiné à être utilisé dans le traitement d'une infection virale, l'infection virale étant une infection par un virus enveloppé, par un virus Epstein Barr, par un cytomégalovirus, par un flavivirus ou par un virus de l'hépatite C.