HK1169329B - Ire-1 alpha inhibitors - Google Patents

Claims (9)

1. Verbindung mit einer aus (3e), (3g) oder (3h) ausgewählten Strukturformel, jeweils dargestellt durch: oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: worin R27 -OH, Alkoxy oder ist; R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder sind; oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, einen 1 oder 2 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthaltenden 6-gliedrigen Heterozyklus, wahlweise substituiert mit Alkyl, bilden; worin R32 -OH oder ist; R12 Wasserstoff ist und R11 Benzyl, wahlweise substituiert mit C1-C3-Alkoxy; Cyclohexan; ein 6-gliedriger gesättigter Heterozyklus mit 1 oder 2 aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen; oder Phenyl, wahlweise substituiert mit 1-Methylpiperazin oder Dimethylpiperazin, ist; oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen 2 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthaltenden 6-gliedrigen Heterozyklus, wahlweise substituiert mit C1-C3-Alkyl oder Phenyl, bilden; und n 1, 2 oder 3 ist; und worin R33 C2-C6-Alkyl; C2-C6-Alkoxylalkyl; C2-C6-Perfluoralkoxylalkyl; Aryl; ein durch einen Kohlenstoff gebundener 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus; oder ein durch einen Kohlenstoff gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ist, wobei ein beliebiger des C2-C6-Alkyls, des C2-C6-Alkoxylalkyls, des C2-C6-Perfluoralkoxylalkyls, des Aryls, des 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus oder des 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryls wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, -CN, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Alkoxylalkyl und wobei n 0, 1 oder 2 ist; oder und R9 Alkyl; Alkoxylalkyl; Perfluoralkoxylalkyl; Aryl, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl; ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl; ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy,-CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl; oder wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist, ist; und R10 Wasserstoff oder R9 ist; oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen 1, 2, 3 oder 4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthaltenden Heterozyklus, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, bilden;

   R11 Wasserstoff; Alkyl; Aryl; 1 oder 2 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthaltendes Heteroaryl; Arylalkyl; 1 oder 2 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthaltendes Heteroarylalkyl; ist;

   R12 Amino; Alkoxy; Aryl, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11; ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, aufweisend 1, 2 oder 3 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome und wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11; oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, aufweisend 1, 2 oder 3 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome und wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, ist;

   R13 Alkyl; Alkoxylalkyl; Perfluoralkoxylalkyl; Aryl, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, -CN, -CONH₂,-CON(CH₃)₂, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl; ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl; ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy,-CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl; oder wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist, ist; und R14 Wasserstoff oder R13 ist; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, einen 1, 2 oder 3 aus N, O und S unabhängig ausgewählte Heteroatome enthaltenden Heterozyklus, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R16, bilden;

   R15 Amino; Alkoxy; Aryl, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl; ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, aufweisend 1, 2 oder 3 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome und wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, -CN, - CONH₂, -CON(CH₃)₂, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl; oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, aufweisend 1, 2 oder 3 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome und wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl, ist;

   R16 Wasserstoff; Alkyl; Aryl; 1 oder 2 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthaltendes Heteroaryl; Arylalkyl; 1 oder 2 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthaltendes Heteroarylalkyl; Amino; oder ist;

   R17 Alkyl; Alkoxylalkyl; Perfluoralkoxylalkyl; Aryl, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, -CN, -CONH₂,-CON(CH₃)₂, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl; ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, -CN,-CONH₂, -CON(CH₃)₂, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl; ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy,-CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl; oder wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist, ist; und R18 Wasserstoff oder R17 ist; oder R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, einen 1, 2, 3 oder 4 aus N, O und S unabhängig ausgewählte Heteroatome enthaltenden Heterozyklus, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R20, bilden;

   R20 Halogen; Perfluoralkyl; Perfluoralkoxy; -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, Alkyl, Alkoxy, Hy-droxylalkyl; Alkoxylalkyl; ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, aufweisend 1 oder 2 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome und wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, -CN,-CONH₂, -CON(CH₃)₂, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl; oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, -CN, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxylalkyl und Alkoxylalkyl, ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung, ausgewählt aus oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:

   die Verbindung oder das pharmazeutisch akzeptable Salz nach einem der Ansprüche 1-2; und

   ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel.
4. Verwendung der Verbindung oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes nach einem der Ansprüche 1-2 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mit der ungefalteten Proteinreaktion assoziierten Erkrankung, wobei die mit der ungefalteten Proteinreaktion assoziierte Erkrankung eine B-Zell-Autoimmunerkrankung, ein solider Tumor, ein Blutkrebs oder eine Virusinfektion ist.
5. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz nach einem der Ansprüche 1-2 zur Verwendung bei der Behandlung einer mit der ungefalteten Proteinreaktion assoziierten Erkrankung, wobei die mit der ungefalteten Proteinreaktion assoziierte Erkrankung eine B-Zell-Autoimmunerkrankung, ein solider Tumor, ein Blutkrebs oder eine Virusinfektion ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5 oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung einer B-Zell-Autoimmunerkrankung, wobei die B-Zell-Autoimmunerkrankung Addison-Krankheit, Antiphospholipid-Syndrom, aplastische Anämie, hämolytische Autoimmun-Anämien, Autoimmun-Hepatitis, Autoimmun-Hypophysitis, lymphoproliferative Autoimmunkrankheiten, Autoimmun-Myokarditis, Churg-Strauss-Syndrom, Epidermolysis bullosa acquisita, Riesenzellarteriitis, Goodpasture-Syndrom, Graves-Krankheit, Guillain-Barré-Syndrom, Hashimoto-Thyreoiditis, idiopathische thrombozytopenische Purpura, IgA-Nephropathie, Mya-sthenia gravis, Pemphigus foliaceus, Pemphigus vulgaris, Polyarteriitis nodosa, Polymyositis/Dermatomyositis, rheumatoide Arthritis, Sklerodermie, Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Takayasu-Arteriitis oder Wegener-Granulomatose ist.
7. Verbindung nach Anspruch 5 oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung eines soliden Tumors, wobei der Tumor ein Tumor der Brust, des Knochens, der Prostata, der Lunge, der Nebenniere, des Gallengangs, der Blase, des Bronchus, des Nervengewebes, der Gallenblase, des Magens, der Speicheldrüse, der Speiseröhre, des Dünndarms, der Zervix, des Kolons, des Rektums, der Leber, des Eierstocks, der Bauchspeicheldrüse, ein Hypophysenadenom oder ein sezernierendes Adenom ist.
8. Verbindung nach Anspruch 5 oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung eines Blutkrebses, wobei der Blutkrebs ein Lymphom, eine Leukämie oder eine monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz ist.
9. Verbindung nach Anspruch 5 oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung einer Virusinfektion, wobei die Virusinfektion eine Infektion eines behüllten Virus, eines Epstein-Barr-Virus, eines Zytomegalievirus, eine Flavivirus oder eines Hepatitis-C-Virus ist.