HK1169275B - Compositions and methods for treating colitis - Google Patents

Claims (15)

1. Quantité efficace d'un ou de plusieurs composés présentant la formule : où L est choisi parmi CH₂ ou SO₂; R représente de 0 à 5 substitutions d'hydrogène ; l'indice n est un entier allant de 0 à 5 ; R¹ et R² sont chacun choisis de manière indépendante parmi :

   i) un hydrogène ;

   ii) un alkyle linéaire, ramifié, ou cyclique, en C₁ à C₁₀ substitué ou non substitué ;

   iii) un alcényle linéaire, ramifié, ou cyclique, en C₂ à C₁₀ substitué ou non substitué ;

   iv) un alcynyle linéaire ou ramifié en C₂ à C₁₀ substitué ou non substitué ;

   v) un aryle en C₆ ou C₁₀ substitué ou non substitué ;

   vi) un hétérocycle en C₁ à C₉ substitué ou non substitué ;

   vii) un hétéroaryle en C₁ à C₉ substitué ou non substitué ; ou

   viii) R¹ et R² peuvent être combinés pour former un hétérocycle substitué ou non substitué ou un cycle hétéroaryle substitué ou non substitué comportant de 2 à 20 atomes de carbone et de 1 à 7 hétéroatomes ; ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci/ceux-ci, destinée à être utilisée dans le traitement d'une maladie épithéliale inflammatoire chez un sujet.
2. Composé destiné à être utilisé selon la revendication 1, où les un ou plusieurs composés se présentent sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable choisi parmi un sel de chlorhydrate, un sel d'hydrogénosulfate, un sel de sulfate, un sel de p-toluènesulfonyle, un sel de méthanesulfonyle et des mélanges de ceux-ci.
3. Composé destiné à être utilisé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel L représente un CH₂.
4. Composé destiné à être utilisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel chaque R représente une substitution d'hydrogène choisie de manière indépendante parmi :

   i) un alkyle linéaire en C₁ à C₁₂, ramifié en C₃ à C₁₂, ou cyclique en C₃ à C₁₂, substitué ou non substitué ;

   ii) un alcényle linéaire en C₁ à C₁₂, ramifié en C₃ à C₁₂, ou cyclique en C₃ à C₁₂, substitué ou non substitué ;

   iii) un alcynyle linéaire en C₂ à C₁₂ ou ramifié en C₃ à C₁₂, substitué ou non substitué ;

   iv) un aryle substitué ou non substitué en C₆ ou C₁₀ ;

   v) un hétérocycle substitué ou non substitué en C₁ à C₉ ;

   vi) un hétéroaryle substitué ou non substitué en C₁ à C₁₁ ;

   vii) un halogène ;

   viii) -[C(R^23a)(R^23b)]_xOR¹⁰ ; R¹⁰ est choisi parmi :

   a) -H ;

   b) un alkyle linéaire en C₁ à C₁₂, ramifié en C₃ à C₁₂, ou cyclique en C₃ à C₁₂, substitué ou non substitué ;

   c) un aryle ou un alkylènearyle substitué ou non substitué en C₆ ou C₁₀;

   d) un hétérocycle substitué ou non substitué en C₁ à C₉ ;

   e) un hétéroaryle substitué ou non substitué en C₁ à C₁₁ ;

   ix) -[C(^23a)(R^23b)]_xN(R^11a)(R^11b); R^11a et R^11b sont chacun choisis de manière indépendante parmi :

   a) -H ;

   b) -OR¹² ; R¹² représente un hydrogène ou un alkyle linéaire en C₁ à C₄ ;

   c) un alkyle linéaire en C₁ à C₁₂, ramifié en C₃ à C₁₂, ou cyclique en C₃ à C₁₂, substitué ou non substitué ;

   d) un aryle substitué ou non substitué en C₆ ou C₁₀ ;

   e) un hétérocycle substitué ou non substitué en C₁ à C₉ ;

   f) un hétéroaryle substitué ou non substitué en C₁ à C₁₁ ; ou

   g) R^11a et R^11b peuvent être combinés pour former un cycle substitué ou non substitué comportant de 3 à 10 atomes de carbone et de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi un oxygène, un azote, et un soufre ;

   x) -[C(R^23a)(R^23b)]xC(O)R¹³ ; R¹³ représente :

   a) un alkyle linéaire en C₁ à C₁₂, ramifié en C₃ à C₁₂, ou cyclique en C₃ à C₁₂, substitué ou non substitué ;

   b) -OR¹⁴ ; R¹⁴ représente un hydrogène, un alkyle linéaire en C₁ à C₄ substitué ou non substitué, un aryle substitué ou non substitué en C₆ ou C₁₀, un hétérocycle substitué ou non substitué en C₁ à C₉, un hétéroaryle substitué ou non substitué en C₁ à C₁₁ ;

   c) -N(R¹⁵ _a)(R^15b) ; R^15a et R^15b représentent chacun de manière indépendante un hydrogène, un alkyle linéaire en C₁ à C₁₂, ramifié en C₃ à C₁₂, ou cyclique en C₃ à C₁₂, substitué ou non substitué ; un aryle substitué ou non substitué en C₆ ou C₁₀ ; un hétérocycle substitué ou non substitué en C₁ à C₉ ; un hétéroaryle substitué ou non substitué en C₁ à C₁₁ ; ou R^15a et R^15b peuvent être combinés pour former un cycle substitué ou non substitué comportant de 3 à 10 atomes de carbone et de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi un oxygène, un azote, et un soufre ;

   xi) -[C(R^23a)(R^23b)]_xOC(O)R¹⁶ ; R¹⁶ représente :

   a) un alkyle linéaire en C₁ à C₁₂, ramifié en C₃ à C₁₂, ou cyclique en C₃ à C₁₂, substitué ou non substitué ;

   b) -N(R^17a)(R^17b) ; R^17a et R^17b représentent chacun de manière indépendante un hydrogène, un alkyle linéaire en C₁ à C₁₂, ramifié en C₃ à C₁₂, ou cyclique en C₃ à C₁₂, substitué ou non substitué ; un aryle substitué ou non substitué en C₆ ou C₁₀ ; un hétérocycle substitué ou non substitué en C₁ à C₉ ; un hétéroaryle substitué ou non substitué en C₁ à C₁₁ ; ou R^17a et R^17b peuvent être combinés pour former un cycle substitué ou non substitué comportant de 3 à 10 atomes de carbone et de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi un oxygène, un azote, et un soufre ;

   xii) -[C(R^23a)(R^23b)]_xNR¹⁸C(O)R¹⁹; R¹⁸ représente :

   a) -H ; ou

   b) un alkyle linéaire en C₁ à C₄, ramifié en C₃ à C₄, ou cyclique en C₃ à C₄, substitué ou non substitué ;

   R¹⁹ représente :

   a) un alkyle linéaire en C₁ à C₁₂, ramifié en C₃ à C₁₂, ou cyclique en C₃ à C₁₂, substitué ou non substitué ;

   b) -N(R^20a)(R^20b); R^20a et R^20b représentent chacun de manière indépendante un hydrogène, un alkyle linéaire en C₁ à C₄ ou ramifié en C₂ à C₄, substitué ou non substitué ; un aryle substitué ou non substitué en C₆ ou C₁₀ ; un hétérocycle substitué ou non substitué en C₁ à C₉ ; un hétéroaryle substitué ou non substitué en C₁ à C₁₁ ; ou R^20a et R^20b peuvent être combinés pour former un cycle substitué ou non substitué comportant de 3 à 10 atomes de carbone et de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi un oxygène, un azote, et un soufre ;

   xiii) -[C(R^23a)(R^23b)]_xCN;

   xiv) -[C(R^23a)(R^23b)]_xNO₂;

   xv) -[C(R^23a)(R^23b)]_xR²¹ ; R²¹ représente un alkyle linéaire, ramifié, ou cyclique, en C₁ à C₁₀ substitué par de 1 à 21 atomes d'halogène choisis parmi -F, -Cl, -Br, ou -I ;

   xvi) [C(R^23a)(R^23b)]_xSO₂R²² ; R²² représente un hydrogène, un hydroxyle, un alkyle linéaire en C₁ à C₄ ou ramifié en C₂ à C₄, substitué ou non substitué ; un aryle en C₆, C₁₀ ou C₁₄ substitué ou non substitué ; un alkylènearyle en C₇ à C₁₅ ; un hétérocycle substitué ou non substitué en C₁ à C₉ ; ou un hétéroaryle substitué ou non substitué en C₁ à C₁₁ ; R^23a et R^23b représentent chacun de manière indépendante un hydrogène ou un alkyle en C₁ à C₄ ; et l'indice x est un entier allant de 0 à 5.
5. Composé destiné à être utilisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R¹ et R² sont combinés pour former un hétérocycle en C₁ à C₄ substitué ou non substitué à 5 membres ou un cycle hétéroaryle en C₁ à C₄ substitué ou non substitué.
6. Composé destiné à être utilisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R¹ et R² sont combinés pour former un cycle présentant la formule :

   i)

   ii)

   iii)

   iv)

   v)

   vi)

   vii)

   viii)

   ix)

   x)

   xi)

   xii)

   xiii)

   xiv)
7. Composé destiné à être utilisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R¹ et R² sont combinés pour former un cycle choisi parmi le pyrrolidine-1-yle, le 3-hydroxypyrrolidine-1-yle, le 2-(pyridine-2-yle)pyrrolidine-1-yle, le 2-méthylcarboxypyrrolidine-1-yle, le 2-(méthoxyméthyle)pyrrolidine-1-yle, le thiazolidine-3-yle, le 1H-imidazol-1-yle, le pipéridine-1-yle, le 4-benzylpipéridine-1-yle, le 1,4'-bipipéridinyl-1'-yle, le pipérazine-1-yle, le 4-benzylpipérazine-1-yle, le 4-(2-méthoxyphényle)-pipérazine-1-ylméthyle, le 4-(6-chloropyridazine-3-yle)pipérazine-1-yle, le 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]déc-8-yle, le morpholine-4-yle, le thiomorpholine-4-yle, l'azépan-1-yle, l'azocan-1-yle, et le 3,4-dihydroquinoline-1(2H)-yle.
8. Composé destiné à être utilisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R² représente un hydrogène et R¹ est choisi parmi le benzyle, le 4-méthoxybenzyle, le 4-fluorobenzyle, le 4-chlorobenzyle, le 4-méthylbenzyle, le 2-(pyridine-2-yle)éthyle, le [1,3]dioxolan-2-ylméthyle, le tétrahydrofurane-2-ylméthyle, le 2-méthoxyéthyle, le 1-hydroxy-2-méthylpropan-2-yle, le pyridine-4-ylméthyle, le furane-2-ylméthyle, le 2-(méthylthio)éthyle, le 1-phényléthyle, le 3-imidazol-1-ylpropyle, le cycloheptyle, le 4-méthylcyclohexyle, le 1-benzylpipéridine-4-yle, l'azépan-2-one-3-yle, et le 1-benzyl-pyrrolidine-3-yle.
9. Composé destiné à être utilisé selon la revendication 1, où les un ou plusieurs composés présentent la formule : où Z représente un phényle substitué par de 1 à 5 halogènes choisis parmi un fluor et un chlore ; R⁴ représente un alkyle linéaire en C₁ à C₄ ou un alkyle ramifié en C₃ à C₄ ; ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci/ceux-ci.
10. Composé destiné à être utilisé selon la revendication 9, dans lequel R⁴ est choisi parmi le méthyle, l'éthyle, et le tert-butyle.
11. Composé destiné à être utilisé selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, dans lequel Z est choisi parmi le 2-chlorophényle, le 3-chlorophényle, le 4-chlorophényle, le 2-fluorophényle, le 3-fluorophényle, ou le 4-fluorophényle.
12. Composé destiné à être utilisé selon la revendication 1, où les un ou plusieurs composés sont le 4-{[1-(4-chlorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable choisi parmi un sel de chlorhydrate, un sel d'hydrogénosulfate, un sel de sulfate, un sel de p-toluènesulfonyle, un sel de méthanesulfonyle et des mélanges de ceux-ci.
13. Composé destiné à être utilisé selon la revendication 1, où les un ou plusieurs composés sont choisis parmi :

    le 4-{[1-(4-chlorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate de méthyle ;

    le 4-{[1-(3-chlorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate de méthyle ;

    le 4-{[1-(2-chlorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate de méthyle ;

    le 4-{[1-(4-chlorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate d'éthyle ;

    le 4-{[1-(3-chlorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate d'éthyle ;

    le 4-{[1-(2-chlorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate d'éthyle ;

    le 4- {[1-(3-chlorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle ;

    le 4-{[1-(2-chlorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle ;

    le 4-{[1-(4-fluorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate de méthyle ;

    le 4-{[1-(3-fluorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate de méthyle ;

    le 4-{[1-(2-fluorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate de méthyle ;

    le 4-{[1-(4-fluorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate d'éthyle ;

    le 4-{[1-(3-fluorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate d'éthyle ;

    le 4-{[1-(2-fluorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}1pipérazine-1-carboxylated'éthyle ;

    le 4-{[1-(4-fluorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle ;

    le 4-{[1-(3-fluorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle ; et

    le 4-{[1-(2-fluorobenzyle)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-yle]méthyle}pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle.
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, où la maladie épithéliale inflammatoire est une maladie affectant un tissu épithélial intestinal ; ou bien où la maladie épithéliale inflammatoire est choisie parmi une maladie affectant les voies respiratoires, les muqueuses, la peau, les voies gastro-intestinales, le revêtement intérieur d'organes majeurs et de glandes endocriniennes, un tissu vasculaire, et des combinaisons de ceux-ci ; ou bien où la maladie est choisie parmi la maladie de Crohn, une colite ulcéreuse, une colite collagène, une colite lymphocytaire, une colite ischémique, une colite de diversion, un syndrome de Behçet, ou une colite indéterminée.
15. Composition comprenant

    a) une quantité efficace d'un ou de plusieurs composés tels que définis dans l'une des revendications 1 à 14 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci/ceux-ci ; et

    b) un ou plusieurs excipients, destinée à être utilisée dans le traitement d'une maladie épithéliale inflammatoire chez un sujet.