HK1169275B - Compositions and methods for treating colitis - Google Patents

Claims (15)

1. Wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen mit der Formel: wobei L ausgewählt ist aus CH₂ oder SO₂; R von 0 bis 5 Substitutionen für Wasserstoff darstellt; der Index n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; R¹ und R² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:

   i) Wasserstoff;

   ii) substituiertem oder unsubstituiertem linearem, verzweigtem oder zyklischem C₁-C₁₀ Alkyl;

   iii) substituiertem oder unsubstituiertem linearem, verzweigtem oder zyklischem C₂-C₁₀ Alkenyl;

   iv) substituiertem oder unsubstituiertem linearem oder verzweigtem C₂-C₁₀ Alkynyl;

   v) substituiertem oder unsubstituiertem C₆ oder C₁₀ Aryl;

   vi) substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₉ Heterozyklus;

   vii) substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₉ Heteroaryl; oder

   viii) R¹ und R² zusammen genommen werden können, um einen substituierten oder unsubstituierten heterozyklischen oder substituierten oder unsubstituierten Heteroarylring zu bilden, der von 2 bis 20 Kohlenstoffatome und von 1 bis 7 Heteroatome hat; oder

   ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung in der Behandlung einer entzündlichen epithelialen Erkrankung in einem Wesen.
2. Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die eine oder mehreren Verbindungen in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegen, das aus Hydrochloridsalz, Wasserstoffsulfatsalz, Sulfatsalz, p-Toluensulfonylsalz, Methansulfonylsalz und Mischungen daraus ausgewählt ist.
3. Verbindung zur Verwendung gemäß entweder Anspruch 1 oder 2, wobei L CH₂ ist.
4. Verbindung zur Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei jedes R eine Substitution für Wasserstoff ist, die unabhängig ausgewählt ist aus:

   i) substituiertem oder unsubstituiertem linearem C₁-C₁₂, verzweigtem C₃-C₁₂, oder zyklischem C₃-C₁₂ Alkyl;

   ii) substituiertem oder unsubstituiertem linearem C₁-C₁₂, verzweigtem C₃-C₁₂, oder zyklischem C₃-C₁₂ Alkenyl;

   iii) substituiertem oder unsubstituiertem linearem C₂-C₁₂ oder verzweigtem C₃-C₁₂ Alkynyl;

   iv) substituiertem oder unsubstituiertem C₆ oder C₁₀ Aryl;

   v) substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₉ Heterozyklus;

   vi) substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₁₁ Heteroaryl;

   vii) Halogen;

   viii) -[C([^23a)(R^23b)]_xOR¹⁰; R¹⁰ ist ausgewählt aus:

   a) -H;

   b) substituiertem oder unsubstituiertem linearem C₁-C₁₂, verzweigtem C₃-C₁₂, oder zyklischem C₃-C₁₂ Alkyl;

   c) substituiertem oder unsubstituiertem C₆ oder C₁₀ Aryl oder Alkylenaryl;

   d) substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₉ Heterozyklus;

   e) substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₁₁ Heteroaryl;

   ix) -[C(R^23a)(R^23b)]_xN(R^11a)(R^11b); R^11a und R^11b sind unabhängig ausgewählt aus:

   a) -H;

   b) -OR¹²; R¹² ist Wasserstoff oder lineares C₁-C₄ Alkyl;

   c) substituiertem oder unsubstituiertem linearem C₁-C₁₂, verzweigtem C₃-C₁₂, oder zyklischem C₃-C₁₂ Alkyl;

   d) substituiertem oder unsubstituiertem C₆ oder C₁₀ Aryl;

   e) substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₉ Heterozyklus;

   f) substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₁₁ Heteroaryl; oder

   g) R^11a und R^11b zusammen genommen werden können, um einen substituierten oder unsubstituierten Ring mit von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 0 bis 3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, zu bilden;

   x) -[C(R^23a)(R^23b)]xC(O)R¹³; R¹³ ist:

   a) substituiertes oder unsubstituiertes lineares C₁-C₁₂, verzweigtes C₃-C₁₂, oder zyklisches C₃-C₁₂ Alkyl;

   b) -OR¹⁴; R¹⁴ ist Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes lineares C₁-C₄ Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₆ oder C₁₀ Aryl, substituierter oder unsubstituierter C₁-C₉ Heterozyklus, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₁ Heteroaryl;

   c) -N(R^15a)(R1^5b); R^15a und R^15b sind jeweils unabhängig Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes lineares C₁-C₁₂, verzweigtes C₃-C₁₂, oder zyklisches C₃-C₁₂ Alkyl; substituiertes oder unsubstituiertes C₆ oder C₁₀ Aryl; substituierter oder unsubstituierter C₁-C₉ Heterozyklus; substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₁ Heteroaryl; oder R^15a und R^15b können zusammen genommen werden, um einen substituierten oder unsubstituierten Ring mit von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 0 bis 3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, zu bilden;

   xi) -[C(R^23a)(R^23b)]_xOC(O)R¹⁶; R¹⁶ ist:

   a) substituiertes oder unsubstituiertes lineares C₁-C₁₂, verzweigtes C₃-C₁₂, oder zyklisches C₃-C₁₂ Alkyl;

   b) -N(R^17a)(R^17b); R^17a und R^17b sind jeweils unabhängig Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes lineares C₁-C₁₂, verzweigtes C₃-C₁₂, oder zyklisches C₃-C₁₂ Alkyl; substituiertes oder unsubstituiertes C₆ oder C₁₀ Aryl; substituierter oder unsubstituierter C₁-C₉ Heterozyklus; substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₁ Heteroaryl; oder R^17a und R^17b können zusammen genommen werden, um einen substituierten oder unsubstituierten Ring mit von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 0 bis 3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, zu bilden;

   xii) -[C(R^23a)(R^23b)]_xNR¹⁸C(O)R¹⁹; R¹⁸ ist:

   a) -H; oder

   b) substituiertes oder unsubstituiertes lineares C₁-C₄, verzweigtes C₃-C₄, oder zyklisches C₃-C₄ Alkyl;

   R¹⁹ ist:

   a) substituiertes oder unsubstituiertes lineares C₁-C₁₂, verzweigtes C₃-C₁₂, oder zyklisches C₃-C₁₂ Alkyl;

   b) -N(R^20a)(R^20b); R^20a und R^20b sind jeweils unabhängig Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes lineares C₁-C₄ oder verzweigtes C₂-C₄ Alkyl; substituiertes oder unsubstituiertes C₆ oder C₁₀ Aryl; substituierter oder unsubstituierter C₁-C₉ Heterozyklus; substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₁ Heteroaryl; oder R^20a und R^20b können zusammen genommen werden, um einen substituierten oder unsubstituierten Ring mit von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 0 bis 3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, zu bilden;

   xiii) -[C(R^23a)(R²³b)]_xCN;

   xiv) -[C(R^23a)(R^23b)]_xNO₂;

   xv) -[C(R^23a)(R^23b)]_xR²¹; R²¹ ist lineares, verzweigtes, oder zyklisches C₁-C₁₀ Alkyl, das durch von 1 bis 21 Halogenatome ausgewählt aus -F, -Cl, -Br, oder -I substituiert ist;

   xvi) -[C(R^23a)(R²³b)]_xSO₂R²²; R²² ist Wasserstoff, Hydroxyl, substituiertes oder unsubstituiertes lineares C₁-C₄ oder verzweigtes C₂-C₄ Alkyl; substituiertes oder unsubstituiertes C₆, C₁₀, oder C₁₄ Aryl; C₇-C₁₅ Alkylenaryl; substituierter oder unsubstituierter C₁-C₉ Heterozyklus; oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₁ Heteroaryl; R^23a und R^23b sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl; und der Index x ist eine ganze Zahl von 0 bis 5.
5. Verbindung zur Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹ und R² zusammen genommen sind, um einen substituierten oder unsubstituierten C₁-C₄ Heterozyklus mit 5 Ringatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten C₁-C₄ Heteroarylring zu bilden.
6. Verbindung zur Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R¹ und R² zusammen genommen sind, um einen Ring mit der Formel:

   i)

   ii)

   iii)

   iv)

   v)

   vi)

   vii)

   viii)

   ix)

   x)

   xi)

   xii)

   xiii)

   xiv) zu bilden.
7. Verbindung zur Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R¹ und R² zusammen genommen sind, um einen Ring ausgewählt aus Pyrrolidin-1-yl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl, 2-(Pyridin-2-yl)pyrrolidin-1-yl, 2-Methylcarboxypyrrolidin-1-yl, 2-(Methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl, Thiazolidin-3-yl, 1H-Imidazol-1-yl, Piperidin-1-yl, 4-Benzylpiperidin-1-yl, 1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl, Piperazin-1-yl, 4-Benzylpiperazin-1-yl, 4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-ylmethyl, 4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)piperazin-1-yl, 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Azepan-1-yl, Azocan-1-yl, und 3,-Dihydroquinolin-1 (2H)-yl zu bilden.
8. Verbindung zur Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R² Wasserstoff ist und R¹ ausgewählt ist aus Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-(Pyridin-2-yl)ethyl, [1,3]Dioxolan-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 2-Methoxyethyl, 1-Hydroxy-2-methylpropan-2-yl, Pyridin-4-ylmethyl, Furan-2-yfmethyl, 2-(Methylthio)ethyl, 1-Phenylethyl, 3-lmidazol-1-ylpropyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl, 1-Benzylpiperidin-4-yl, Azepan-2-on-3-yl, und 1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl.
9. Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die eine oder mehreren Verbindungen die Formel: haben, wobei Z Phenyl ist, das mit von 1 bis 5 Halogenen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Fluor und Chlor; R⁴ lineares C₁-C₄ Alkyl oder verzweigtes C₃-C₄ Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
10. Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei R⁴ aus Methyl, Ethyl, und tert-Butyl ausgewählt ist.
11. Verbindung zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, wobei Z aus 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, oder 4-Fluorphenyl ausgewählt ist.
12. Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die eine oder mehreren Verbindungen tert-Butyl 4-{[1-(4-chlorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}-piperazin-1-carboxylat oder ein aus Hydrochloridsalz, Wasserstoffsulfatsalz, Sulfatsalz, p-Toluensulfonylsalz, Methansulfonylsalz und Mischungen daraus ausgewähltes pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
13. Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die eine oder mehreren Verbindungen aus:

    Methyl 4-{[1-(4-chlorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    Methyl 4-{[1 -(3-ch)orbenzyt)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    Methyl 4-{[1-(2-chlorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    Ethyl 4-{[1-(4-chlorbenzyl)-3-hyd roxy-2-oxo-1,2-dihydropyrid in-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    Ethyl 4-{[1-(3-chlorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    Ethyl 4-{[1-(2-chlorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    tert-Butyl 4-{[1-(3-chlorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    tert-Butyl 4-{[1-(2-chlorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    Methyl 4-{[1-(4-fluorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    Methyl 4-{[1-(3-fluorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    Methyl 4-{[1-(2-fluorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    Ethyl 4-{[1-(4-fluorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    Ethyl 4-{[1-(3-fluorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-d ihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    Ethyl 4-{[1-(2-fluorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    tert-Butyl 4-{[1-(4-fluorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat;

    tert-Butyl 4-{[1-(3-fluorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat; und

    tert-Butyl 4-{[1-(2-fluorbenzyl)-3-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]methyl}piperazin-1-carboxylat ausgewählt ist.
14. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die entzündliche epitheliale Erkrankung eine Erkrankung ist, die das Epithelgewebe des Darms beeinträchtigt; oder wobei die entzündliche epitheliale Erkrankung aus einer Erkrankung ausgewählt ist, die die Atemwege, Schleimhaut, Haut, den Magendarmtrakt, die Auskleidung wichtiger Organe und endokriner Drüsen, Gefäßgewebe, und Kombinationen davon beeinträchtigt; oder wobei die Erkrankung aus Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, kollagener Colitis, lymphozytärer Colitis, ischämischer Colitis, Diversionscolitis, Morbus Behçet, oder unbestimmter Colitis ausgewählt ist.
15. Zusammensetzung, die

    a) eine wirksame Menge einer oder mehrerer wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definierten Verbindungen oder eines pharmazeutisch verträgliche Salzes davon; und

    b) einen oder mehrere Hilfsstoffe aufweist, zur Verwendung in der Behandlung einer entzündlichen epithelialen Erkrankung in einem Wesen.