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HK1169070B - Benzimidazole derivatives useful as trpm8 channel modulators - Google Patents

Benzimidazole derivatives useful as trpm8 channel modulators Download PDF

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Publication number
HK1169070B
HK1169070B HK12109904.2A HK12109904A HK1169070B HK 1169070 B HK1169070 B HK 1169070B HK 12109904 A HK12109904 A HK 12109904A HK 1169070 B HK1169070 B HK 1169070B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
benzyl
lower alkyl
group
trifluoromethyl
fluoro
Prior art date
Application number
HK12109904.2A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1169070A1 (en
Inventor
Michele C. Jetter
Mark J. Macielag
Mingde Xia
Xiaoqing Xu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica, N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica, N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica, N.V.
Priority claimed from PCT/US2010/038136 external-priority patent/WO2010144680A1/fr
Publication of HK1169070A1 publication Critical patent/HK1169070A1/en
Publication of HK1169070B publication Critical patent/HK1169070B/en

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Claims (21)

  1. Composé de formule (I) dans laquelle
    a est un entier de 0 à 3 ;
    chaque R0 est indépendamment choisi dans le groupe constitué d'un halogène, hydroxy, cyano, alkyle inférieur, alkyle inférieur fluoré, alcoxy inférieur et alcoxy inférieur fluoré ;
    R2 est choisi dans le groupe constitué d'hydrogène, un halogène, hydroxy, cyano, alkyle inférieur, alkyle inférieur fluoré, alcoxy inférieur et alcoxy inférieur fluoré ;
    R1 est choisi dans le groupe constitué d'alkyle, alkyle inférieur substitué par hydroxy, alkyle inférieur halogéné, cycloalkyl-(alkyle inférieur)- et phényl-(alkyle inférieur)- ;
    en variante R2 et R1 forment conjointement ou
    R3 est choisi dans le groupe constitué d'alkyle inférieur, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyl-(alkyle inférieur)-, aryl-(alkyle inférieur)-, hétéroaryl-(alkyle inférieur)- et hétérocycloalkyl-(alkyle inférieur)- ; les cycloalkyle, aryle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, seuls ou en tant que partie d'un groupe substituant, étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué d'halogène, alkyle inférieur, alkyle inférieur halogéné, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur halogéné, -C(O)OH, -C(O)O-(alkyle inférieur) et -C(O)-NRARB ;
    RA et RB étant chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué d'hydrogène et alkyle inférieur ; en variante RA et RB conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés pour former une structure cyclique contenant de l'azote saturé de 5 à 6 chaînons ;
    R4 est choisi dans le groupe constitué d'alkyle inférieur, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyl-(alkyle inférieur)-, aryl-(alkyle inférieur)-, hétéroaryl-(alkyle inférieur)- et hétérocycloalkyl-(alkyle inférieur)- ; les cycloalkyle, aryle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, seuls ou en tant que partie d'un groupe substituant, étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué d'halogène, alkyle inférieur, alkyle inférieur halogéné, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur halogéné et -S-CF3 ;
    à condition que lorsque R4 est hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, alors le groupe R4 est lié au N du composé de formule (I) par l'intermédiaire d'un atome de carbone ;
    le terme « inférieur », lorsqu'il est utilisé avec un alkyle, désigne une chaîne de carbone ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
    ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  2. Composé selon la revendication 1, dans lequel a est un entier de 0 à 2 ; chaque R0 est choisi dans le groupe constitué d'un halogène, alkyle inférieur, alkyle inférieur fluoré, alcoxy inférieur et alcoxy inférieur fluoré ; R2 est hydrogène, halogène, alkyle inférieur, alkyle inférieur fluoré, alcoxy inférieur et alcoxy inférieur fluoré ; R1 est choisi dans le groupe constitué d'alkyle, alkyle inférieur substitué par hydroxy, alkyle inférieur fluoré, cycloalkyl-(alkyle inférieur)- et phényl-(alkyle inférieur)- ; en variante R2 et R1 forment conjointement ou R3 est choisi dans le groupe constitué d'alkyle inférieur, cycloalkyle monocyclique, phényle, hétéroaryle monocyclique, hétérocycloalkyle monocyclique, cycloalkyl-(alkyle inférieur)-monocyclique, phényl-(alkyle inférieur)-, hétéroaryl-(alkyle inférieur)- monocyclique et hétérocycloalkyl-(alkyle inférieur)- monocyclique ; les cycloalkyle monocyclique, phényle, hétéroaryle monocyclique ou hétérocycloalkyle monocyclique, seuls ou en tant que partie d'un groupe substituant, étant facultativement substitués par un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué d'halogène, alkyle inférieur, alkyle inférieur fluoré, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur fluoré, -C(O)OH, -C(O)O-(alkyle inférieur) et -C(O)-NRARB ; RA et RB étant chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué d'hydrogène et alkyle inférieur ; R4 est choisi dans le groupe constitué d'alkyle inférieur, cycloalkyle monocyclique, phényle, hétéroaryle monocyclique, hétérocycloalkyle monocyclique, cycloalkyl-(alkyle inférieur)-monocyclique, phényl-(alkyle inférieur)-, hétéroaryl-(alkyle inférieur)- monocyclique et hétérocycloalkyl-(alkyle inférieur)- monocyclique ; les cycloalkyle monocyclique, phényle, hétéroaryle monocyclique ou hétérocycloalkyle monocyclique, seuls ou en tant que partie d'un groupe substituant, étant facultativement substitués par un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué d'halogène, alkyle inférieur, alkyle inférieur fluoré, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur fluoré et -S-CF3 ; à condition que lorsque R4 est hétéroaryle monocyclique ou hétérocycloalkyle monocyclique, alors le groupe R4 est lié au N du composé de formule (I) par l'intermédiaire d'un atome de carbone ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  3. Composé selon la revendication 2, dans lequel a est un entier de 0 à 2 ; chaque R0 est choisi dans le groupe constitué d'un halogène, alkyle en C1-2 et alkyle en C1-2 fluoré ; R2 est hydrogène ; R1 est choisi dans le groupe constitué d'alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué par hydroxy, alkyle inférieur fluoré, cycloalkyl-(alkyle inférieur)-monocyclique et phényl- (alkyle inférieur)- ; en variante R2 et R1 forment conjointement ou R3 est choisi dans le groupe constitué d'alkyle inférieur et phényle ; le phényle étant facultativement substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué d'un halogène, alkyle inférieur et alkyle inférieur fluoré ; R4 est choisi dans le groupe constitué d'alkyle inférieur et phényl-(alkyle inférieur) ; la partie phényle du groupe phényl-(alkyle inférieur)- est facultativement substitué par un à deux substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué d'un halogène, alkyle inférieur fluoré, alcoxy inférieur fluoré et -S-CF3 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  4. Composé selon la revendication 3, dans lequel a est un entier de 0 à 2 ; chaque R0 est choisi dans le groupe constitué de fluoro, chloro, méthyle et trifluorométhyle ; R2 est hydrogène ; R1 est choisi dans le groupe constitué de méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle, 1-(2-hydroxy-éthyle), 1-(2,2,2-trifluoroéthyle), benzyle et cyclopropyl-méthyl-; en variante R2 et R1 forment conjointement ou R3 est choisi dans le groupe constitué de méthyle, phényle, 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 4-fluorophényle, 4-méthylphényle et 4-trifluorométhylphényle ; R4 est choisi dans le groupe constitué de méthyle, n-butyle, benzyle, 4-chlorophényle, 4-fluoro-benzyle, 3,4-difluoro-benzyle, 3-chloro-4-fluoro-benzyle, 3-trifluorométhyl-benzyle, 4-trifluorométhyl-benzyle, 3-trifluorométhoxy-benzyle, 4-trifluorométhoxy-benzyle, 3-trifluorométhyl-4-fluoro-benzyle, 3-fluoro-4-trifluorométhyl-benzyle, 2-fluoro-5-trifluorométhyl-benzyle, 4-difluorométhoxy-benzyle et 4-trifluorométhyl-thio-benzyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  5. Composé selon la revendication 4, dans lequel a est un entier de 0 à 2 ; R0 est choisi dans le groupe constitué de fluoro, chloro et méthyle ; R2 est hydrogène ; R1 est choisi dans le groupe constitué d'hydrogène, méthyle, éthyle et isopropyle ; en variante R2 et R1 forment conjointement ou R3 est choisi dans le groupe constitué de méthyle, phényle, 4-fluorophényle, 4-chlorophényle et 4-méthylphényle ; R4 est choisi dans le groupe constitué de n-butyle, benzyle, 4-fluoro-benzyle, 3,4-difluoro-benzyle, 3-trifluorométhyl-benzyle, 4-trifluorométhyl-benzyle, 4-difluorométhoxy-benzyle, 3-trifluorométhoxy-benzyle, 4-trifluorométhoxy-benzyle, 3-chloro-4-fluoro-benzyle, 3-trifluorométhyl-4-fluoro-benzyle, 3-fluoro-4-trifluorométhyl-benzyle, 2-fluoro-5-trifluorométhyl-benzyle et 4-trifluorométhyl-thio-benzyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  6. Composé selon la revendication 4, dans lequel a est un entier de 0 à 1 ; R0 est choisi dans le groupe constitué de fluoro et méthyle ; R2 est hydrogène ; R1 est choisi dans le groupe constitué de méthyle et éthyle ; en variante R2 et R1 forment conjointement ou R3 est choisi dans le groupe constitué de méthyle, phényle, 4-fluorophényle et 4-chlorophényle ; R4 est choisi dans le groupe constitué de benzyle, 4-fluoro-benzyle, 3,4-difluoro-benzyle, 3-trifluorométhyl-benzyle, 4-trifluorométhyl-benzyle, 4-difluorométhoxy-benzyle, 3-trifluorométhoxy-benzyle, 4-trifluorométhoxy-benzyle, 3-chloro-4-fluoro-benzyle, 3-trifluorométhyl-4-fluoro-benzyle, 3-fluoro-4-trifluorométhyl-benzyle, 2-fluoro-5-trifluorométhyl-benzyle et 4-trifluorométhyl-thio-benzyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  7. Composé selon la revendication 4, dans lequel a est un entier de 0 to 1 ; R0 est choisi dans le groupe constitué de fluoro et méthyle ; R2 est hydrogène ; R1 est méthyle ; en variante R2 et R1 forment conjointement ou R3 est phényle ; R4 est choisi dans le groupe constitué de 4-fluoro-benzyle, 3,4-difluoro-benzyle, 3-trifluorométhyl-benzyle, 4-trifluorométhyl-benzyle, 4-difluorométhoxy-benzyle, 3-trifluorométhoxy-benzyle, 4-trifluorométhoxy-benzyle, 3-chloro-4-fluoro-benzyle, 3-trifluorométhyl-4-fluoro-benzyle, 3-fluoro-4-trifluorométhyl-benzyle et 4-trifluorométhyl-thio-benzyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  8. Composition pharmaceutique comprenant un véhicule pharmaceutiquement acceptable et un composé de l'une quelconque des revendications 1 à 7.
  9. Procédé pour fabriquer une composition pharmaceutique comprenant le mélange d'un composé de l'une quelconque des revendications 1 à 7 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable et le remplissage d'une capsule de gel.
  10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou une composition selon la revendication 8 pour utilisation dans un procédé de traitement d'une douleur inflammatoire, ou une douleur neuropathique.
  11. Composé ou composition pour l'utilisation de la revendication 10, la douleur inflammatoire étant due à un syndrome abdominal inflammatoire, une douleur viscérale, une migraine, une douleur postopératoire, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, une douleur dorsale, une douleur lombaire, une douleur articulaire, une douleur abdominale, une douleur thoracique, le travail, des maladies musculosquelettiques, des maladies cutanées, un mal de dents, la pyrexie, une brûlure, un coup de soleil, une morsure de serpent, une morsure de serpent venimeux, une morsure d'araignée, une piqûre d'insecte, une vessie neurogène, une cystite interstitielle, une infection du tractus urinaire, la rhinite, la dermatite/hypersensibilité de contact, une démangeaison, l'eczéma, une pharyngite, une mucosite, une entérite, le syndrome du côlon irritable, la cholécystite, la pancréatite, un syndrome de douleur post-mastectomie, une douleur menstruelle, une endométriose, une céphalée due à la sinusite, une céphalée de tension, ou une arachnoïdite.
  12. Composé ou composition pour l'utilisation de la revendication 10, la douleur inflammatoire étant une hyperalgésie inflammatoire.
  13. Composé ou composition pour l'utilisation de la revendication 12, l'hyperalgésie inflammatoire étant une hyperalgésie somatique inflammatoire ou une hyperalgésie viscérale inflammatoire.
  14. Composé ou composition pour l'utilisation de la revendication 12, l'hyperalgésie inflammatoire étant due à une inflammation, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, une douleur dorsale, une douleur articulaire, une douleur abdominale, des maladies musculosquelettiques, des maladies cutanées, une douleur postopératoire, des céphalées, une fibromyalgie, un mal de dents, une brûlure, un coup de soleil, une piqûre d'insecte, une vessie neurogène, l'incontinence urinaire, une cystite interstitielle, une infection du tractus urinaire, la toux, l'asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive, la rhinite, la dermatite/hypersensibilité de contact, une démangeaison, l'eczéma, une pharyngite, une entérite, le syndrome du côlon irritable, la maladie de Crohn, ou la recto-colite hémorragique.
  15. Composé ou composition pour l'utilisation de la revendication 10, la douleur inflammatoire étant la douleur viscérale.
  16. Composé ou composition pour l'utilisation de la revendication 10, ladite douleur neuropathique étant due au cancer, un trouble neurologique, une chirurgie d'un nerf rachidien ou périphérique, une tumeur cérébrale, une lésion traumatique cérébrale (TBI), un traumatisme de la colonne vertébrale, un syndrome de douleur chronique, une fibromyalgie, un syndrome de fatigue chronique, une névralgie, le lupus, la sarcoïdose, une neuropathie périphérique, une neuropathie périphérique bilatérale, une neuropathie diabétique, une douleur centrale, des neuropathies associées à une lésion de la moelle épinière, un accident vasculaire cérébral, SLA, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, la névrite sciatique, une névralgie articulaire mandibulaire, une névrite périphérique, une polynévrite, la douleur du moignon, une douleur de membre fantôme, une fracture osseuse, une douleur neuropathique orale, une douleur de Charcot, un syndrome de douleur régionale complexe I et II (CRPS I/II), une radiculopathie, le syndrome de Guillain-Barré, la méralgie paresthésique, le syndrome de la bouche brûlante, une névrite optique, une névrite post-fébrile, une névrite migrante, une névrite segmentaire, la névrite de Gombault, une neuronite, une névralgie cervicobrachiale, une névralgie crânienne, une névralgie du ganglion géniculé, une névralgie glosso-pharyngée, une névralgie migraineuse, une névralgie idiopathique, une névralgie intercostale, une névralgie mammaire, la névralgie de Morton, une névralgie nasociliaire, une névralgie occipitale, une érythromélalgie, la névralgie de Sluder, une névralgie sphénopalatine, une névralgie supra-orbitale, la vulvodynie ou une névralgie du nerf vidien.
  17. Composé ou composition pour l'utilisation de la revendication 16, la névralgie étant une névralgie trigéminale, une névralgie glosso-pharyngée, une névralgie postherpétique, ou une causalgie.
  18. Composé ou composition pour l'utilisation de la revendication 10, la douleur neuropathique étant une allodynie neuropathique au froid.
  19. Composé ou composition pour l'utilisation de la revendication 18, l'allodynie neuropathique au froid étant due à une chirurgie ou un traumatisme de la moelle épinière et périphérique, une lésion traumatique cérébrale (TBI), une névralgie trigéminale, une névralgie postherpétique, une causalgie, une neuropathie périphérique, une neuropathie diabétique, une douleur centrale, un accident vasculaire cérébral, une névrite périphérique, une polynévrite, un syndrome de douleur régionale complexe I et II (CRPS I/II), ou une radiculopathie.
  20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou composition selon la revendication 8 pour utilisation dans un procédé de traitement d'une maladie cardiovasculaire aggravée par le froid, comprenant une maladie vasculaire périphérique, l'hypertension vasculaire, l'hypertension pulmonaire, la maladie de Raynaud, et une maladie coronarienne.
  21. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 ou d'une composition selon la revendication 8 pour la préparation d'un médicament pour traiter (a) une douleur inflammatoire, (b) une douleur neuropathique, (c) une maladie cardiovasculaire aggravée par le froid ou (d) une maladie pulmonaire aggravée par le froid, chez un sujet nécessitant cela.
HK12109904.2A 2009-06-10 2010-06-10 Benzimidazole derivatives useful as trpm8 channel modulators HK1169070B (en)

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HK1169070A1 HK1169070A1 (en) 2013-01-18
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