HK1169070B - Benzimidazole derivatives useful as trpm8 channel modulators - Google Patents

Claims (21)

1. Verbindung der Formel (I) wobei

   a für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht;

   R⁰ jeweils unabhängig aus der aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, fluoriertem Niederalkyl, Niederalkoxy und fluoriertem Niederalkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist;

   R² aus der aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, fluoriertem Niederalkyl, Niederalkoxy und fluoriertem Niederalkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist;

   R¹ aus der aus Alkyl, hydroxysubstituiertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkyl, Cycloalkyl-(Niederalkyl)- und Phenyl-(Niederalkyl)- bestehenden Gruppe ausgewählt ist;

   alternativ dazu R² und R¹ zusammen für oder stehen;

   R³ aus der aus Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Cycloalkyl-(Niederalkyl)-, Aryl-(Niederalkyl)-, Heteroaryl-(Niederalkyl)-und Heterocycloalkyl-(Niederalkyl)- bestehenden Gruppe ausgewählt ist;

   wobei Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl bzw. Heterocycloalkyl, alleine oder als Teil einer Substituentengruppe, gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkyl, Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkoxy, -C(O)OH, -C(O)O-(Niederalkyl) und -C(O)-NR^AR^B bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert ist;

   wobei R^A und R^B jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff und Niederalkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; alternativ dazu bilden R^A und R^B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 6-gliedrige, gesättigte stickstoffhaltige Ringstruktur;

   R⁴ aus der aus Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Cycloalkyl-(Niederalkyl)-, Aryl-(Niederalkyl)-, Heteroaryl-(Niederalkyl)-und Heterocycloalkyl-(Niederalkyl)- bestehenden Gruppe ausgewählt ist;

   wobei Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl bzw. Heterocycloalkyl, alleine oder als Teil einer Substituentengruppe, gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkyl, Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkoxy und -S-CF₃ bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert ist;

   mit der Maßgabe, dass, wenn R⁴ für Heteroaryl oder Heterocycloalkyl steht, die R⁴-Gruppe über ein Kohlenstoffatom an das N der Verbindung der Formel (I) gebunden ist;

   wobei der Ausdruck "nieder-", wenn er in Verbindung mit Alkyl verwendet wird, eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;

   oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei a für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; R⁰ jeweils aus der aus Halogen, Niederalkyl, fluoriertem Niederalkyl, Niederalkoxy und fluoriertem Niederalkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R² für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, fluoriertes Niederalkyl, Niederalkoxy und fluoriertes Niederalkoxy steht; R¹ aus der aus Alkyl, hydroxysubstituiertem Niederalkyl, fluoriertem Niederalkyl, Cycloalkyl-(Niederalkyl)- und Phenyl-(Niederalkyl)- bestehenden Gruppe ausgewählt ist; alternativ dazu R² und R¹ zusammen für oder stehen; R³ aus der aus Niederalkyl, monocyclischem Cycloalkyl, Phenyl, monocyclischem Heteroaryl, monocyclischem Heterocycloalkyl, monocyclischem Cycloalkyl-(Niederalkyl)-, Phenyl-(Niederalkyl)-, monocyclischem Heteroaryl-(Niederalkyl)- und monocyclischem Heterocycloalkyl-(Niederalkyl)-bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei monocyclisches Cycloalkyl, Phenyl, monocyclisches Heteroaryl bzw. monocyclisches Heterocycloalkyl, alleine oder als Teil einer Substituentengruppe, gegebenenfalls durch einen oder zwei unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, fluoriertem Niederalkyl, Niederalkoxy, fluoriertem Niederalkoxy, -C(O)OH, -C(O)O-(Niederalkyl) und -C(O)-NR^AR^B bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei R^A und R^B unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff und Niederalkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; R⁴ aus der aus Niederalkyl, monocyclischem Cycloalkyl, Phenyl, monocyclischem Heteroaryl, monocyclischem Heterocycloalkyl, monocyclischem Cycloalkyl-(Niederalkyl)-, Phenyl-(Niederalkyl)-, monocyclischem Heteroaryl-(Niederalkyl)- und monocyclischem Heterocycloalkyl-(Niederalkyl)-bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei monocyclisches Cycloalkyl, Phenyl, monocyclisches Heteroaryl bzw. monocyclisches Heterocycloalkyl, alleine oder als Teil einer Substituentengruppe, gegebenenfalls durch einen bis zwei unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, fluoriertem Niederalkyl, Niederalkoxy, fluoriertem Niederalkoxy und -S-CF₃ bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert ist; mit der Maßgabe, dass, wenn R⁴ für monocyclisches Heteroaryl oder monocyclisches Heterocycloalkyl steht, die R⁴-Gruppe über ein Kohlenstoffatom an das N der Verbindung der Formel (I) gebunden ist; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei a für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; R⁰ jeweils aus der aus Halogen, C_1-2-Alkyl und fluoriertem C_1-2-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R² für Wasserstoff steht; R¹ aus der aus Niederalkyl, hydroxysubstituiertem Niederalkyl, fluoriertem Niederalkyl, monocyclischem Cycloalkyl-(Niederalkyl)- und Phenyl-(Niederalkyl)-bestehenden Gruppe ausgewählt ist; alternativ dazu R² und R¹ zusammen für oder stehen; R³ aus der aus Niederalkyl und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei das Phenyl gegebenenfalls durch einen aus der aus Halogen, Niederalkyl und fluoriertem Niederalkyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist; R⁴ aus der aus Niederalkyl und Phenyl-(Niederalkyl) bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei der Phenylteil der Phenyl-(Niederalkyl)-Gruppe gegebenenfalls durch einen bis zwei unabhängig voneinander aus der aus Halogen, fluoriertem Niederalkyl, fluoriertem Niederalkoxy und -S-CF₃ bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert ist; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei a für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; R⁰ jeweils aus der aus Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R² für Wasserstoff steht; R¹ aus der aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-(2-Hydroxyethyl), 1-(2,2,2-trifluorethyl), Benzyl und Cyclopropylmethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; alternativ dazu R² und R¹ zusammen für oder stehen; R³ aus der aus Methyl, Phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl und 4-Trifluormethylphenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R⁴ aus der aus Methyl, n-Butyl, Benzyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorbenzyl, 3,4-Difluorbenzyl, 3-Chlor-4-fluorbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 4-Trifluormethoxybenzyl, 3-Trifluormethyl-4-fluorbenzyl, 3-Fluor-4-trifluormethylbenzyl, 2-Fluor-5-trifluormethylbenzyl, 4-Difluormethoxybenzyl und 4-Trifluormethylthiobenzyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei a für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; R⁰ aus der aus Fluor, Chlor und Methyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R² für Wasserstoff steht; R¹ aus der aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Isopropyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; alternativ dazu R² und R¹ zusammen für oder stehen; R³ aus der aus Methyl, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl und 4-Methylphenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R⁴ aus der aus n-Butyl, Benzyl, 4-Fluorbenzyl, 3,4-Difluorbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 4-Difluormethoxybenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 4-Trifluormethoxybenzyl, 3-Chlor-4-Fluorbenzyl, 3-Trifluormethyl-4-fluorbenzyl, 3-Fluor-4-trifluormethylbenzyl, 2-Fluor-5-trifluormethylbenzyl und 4-Trifluormethylthiobenzyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei a für eine ganze Zahl von 0 bis 1 steht; R⁰ aus der aus Fluor und Methyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R² für Wasserstoff steht; R¹ aus der aus Methyl und Ethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; alternativ dazu R² und R¹ zusammen für stehen; R³ aus der aus Methyl, Phenyl, 4-Fluorphenyl und 4-Chlorphenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R⁴ aus der aus Benzyl, 4-Fluorbenzyl, 3,4-Difluorbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 4-Difluormethoxybenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 4-Trifluormethoxybenzyl, 3-Chlor-4-fluorbenzyl, 3-Trifluormethyl-4-fluorbenzyl, 3-Fluor-4-trifluormethylbenzyl, 2-Fluor-5-trifluormethylbenzyl und 4-Trifluormethylthiobenzyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
7. Verbindung nach Anspruch 4, wobei a für eine ganze Zahl von 0 bis 1 steht; R⁰ aus der aus Fluor und Methyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R² für Wasserstoff steht; R¹ für Methyl steht; alternativ dazu R² und R¹ zusammen für stehen; R³ für Phenyl steht; R⁴ aus der aus 4-Fluorbenzyl, 3,4-Difluorbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 4-Difluormethoxybenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 4-Trifluormethoxybenzyl, 3-Chlor-4-fluorbenzyl, 3-Trifluormethyl-4-fluorbenzyl, 3-Fluor-4-trifluormethylbenzyl und 4-Trifluormethylthiobenzyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger mischt und in eine Gelkapsel füllt.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Schmerzen oder neuropathischen Schmerzen.
11. Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 10, wobei der entzündliche Schmerz durch entzündliche Darmerkrankung, Viszeralschmerz, Migräne, postoperativen Schmerz, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Rückenschmerz, Unterrückenschmerz, Gelenkschmerz, Abdominalschmerz, Brustschmerz, Wehen, Muskel-Skelett-Erkrankungen, Hauterkrankungen, Zahnschmerz, Pyrese, Verbrennung, Sonnenbrand, Schlangenbiss, Giftschlangenbiss, Spinnenbiss, Insektenstich, neurogene Blase, interstitielle Zystitis, Harnweginfektion, Rhinitis, Kontaktdermatitis/Überempfindlichkeit, Juckreiz, Ekzem, Pharyngitis, Mukositis, Enteritis, Reizdarmsyndrom, Choleozystitis, Pankreatitis, Postmastektomieschmerz-Syndrom, Menstruationsschmerz, Endometriose, Sinus-Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz oder Arachnoiditis verursacht wird.
12. Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 10, wobei es sich bei dem entzündlichen Schmerz um entzündliche Hyperalgesie handelt.
13. Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei es sich bei der entzündlichen Hyperalgesie um entzündliche somatische Hyperalgesie oder entzündliche viszerale Hyperalgesie handelt.
14. Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei die entzündliche Hyperalgesie durch Entzündung, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Rückenschmerz, Gelenkschmerz, Abdominalschmerz, Muskel-Skelett-Erkrankungen, Hauterkrankungen, postoperativen Schmerz, Kopfschmerz, Fibromyalgie, Zahnschmerz, Verbrennung, Sonnenbrand, Insektenstich, neurogene Blase, Harninkontinenz, interstitielle Zystitis, Harnweginfektion, Husten, Asthma, chronischobstruktive Atemwegserkrankung, Rhinitis, Kontaktdermatitis/Überempfindlichkeit, Juckreiz, Ekzem, Pharyngitis, Enteritis, Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa verursacht wird.
15. Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 10, wobei es sich bei dem entzündlichen Schmerz um viszeralen Schmerz handelt.
16. Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 10, wobei der neuropathische Schmerz durch Krebs, eine neurologische Störung, Wirbelsäulen-oder periphere Nervenchirurgie, einen Hirntumor, traumatische Hirnverletzung (TBI), Rückenmarktrauma, ein chronisches Schmerzsyndrom, Fibromyalgie, chronisches Erschöpfungssyndrom, eine Neuralgie, Lupus, Sarkoidose, periphere Neuropathie, bilaterale periphere Neuropathie, diabetische Neuropathie, zentralen Schmerz, Neuropathien, die mit Rückenmarksverletzung in Zusammenhang stehen, Schlaganfall, ALS, Parkinson-Erkrankung, Multiple Sklerose, sziatische Neuritis, Kiefergelenkneuralgie, periphere Neuritis, Polyneuritis, Stumpfschmerz, Phantomgliederschmerz, Knochenfraktur, oralen neuropathischen Schmerz, Charcot-Schmerz, komplexes regionales Schmerzsyndrom I und II (CRPS I/II), Radikulopathie, Guillain-Barre-Syndrom, Meralgia paresthetica, Brennender-Mund-Syndrom, optische Neuritis, postfebrile Neuritis, migrierende Neuritis, segmentale Neuritis, Gombault-Neuritis, Neuronitis, zervikobrachiale Neuralgie, kraniale Neuralgie, Kniegelenkneuralgie, glossopharyngiale Neuralgie, Migräneneuralgie, idiopathische Neuralgie, intercostale Neuralgie, Mammaneuralgie, Morton-Neuralgie, nasociläre Neuralgie, occipitale Neuralgie, rote Neuralgie, Sluder-Neuralgie, splenopalatinale Neuralgie, supraorbitale Neuralgie, vulvodyniale oder vidiane Neuralgie verursacht wird.
17. Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 16, wobei es sich bei der Neuralgie um Trigeminusneuralgie, glossopharyngeale Neuralgie, Postherpes-Neuralgie oder Kausalgie handelt.
18. Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 10, wobei es sich bei dem neuropathischen Schmerz um neuropathische Kälte-Allodynie handelt.
19. Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 18, wobei die neuropathische Kälte-Allodynie Schmerz ist, der durch Wirbelsäulen- oder peripheres Nervenchirurgie-Trauma, traumatische Hirnverletzung (TBI), Trigeminusneuralgie, Postherpes-Neuralgie, Kausalgie, periphere Neuropathie, diabetische Neuropathie, zentralen Schmerz, Schlaganfall, periphere Neuritis, Polyneuritis, komplexes regionales Schmerzsyndrom I und II (CRPS I/II) oder Radikulopathie verursacht wird.
20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer durch Kälte verschlimmerten Herzkreislauferkrankung einschließlich peripherer Gefäßerkrankung, Gefäßhochdruck, Lungenhochdruck, Raynaud-Erkrankung und koronarer Arterienerkrankung.
21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von (a) entzündlichem Schmerz, (b) neuropathischem Schmerz, (c) durch Kälte verschlimmerter Herzkreislauferkrankung oder (d) durch Kälte verschlimmerter Atemwegserkrankung bei einem dessen bedürftigen Patienten.