HK1168763B

HK1168763B - Modified proteases that inhibit complement activation

Info

Publication number: HK1168763B
Application number: HK12109017.6A
Authority: HK
Inventors: Edwin Madison; Jack Nguyen; Sandra Ruggles; Christopher Thanos
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date: 2005-10-21
Filing date: 2008-09-30
Publication date: 2017-11-24

Claims

Composition pharmaceutique, comprenant une protéase MT-SP1 modifiée ou une partie catalytiquement active de celle-ci, pour une utilisation dans le traitement d'une maladie ou d'un trouble choisi parmi un trouble inflammatoire, un trouble neurodégénératif et un trouble cardio-vasculaire, où :
la protéase MT-SP1 modifiée, ou une partie catalytiquement active de celle-ci, clive un ou plusieurs substrats cibles d'une voie du complément de sorte que l'activation du complément dans une voie comprenant le substrat cible soit inhibée ; le substrat cible est une protéine du complément ;

l'inhibition de l'activation du complément entraîne une réduction de symptômes inflammatoires associés à la maladie ou au trouble ;

la protéase MT-SP1 modifiée ou une partie catalytiquement active de celle-ci comprend une ou plusieurs modifications qui augmentent l'une et/ou l'autre parmi la spécificité pour un substrat cible et une activité envers un substrat cible par rapport à une protéase MT-SP1 non modifiée ; et la protéase MT-SP1 modifiée ou une partie catalytiquement active de celle-ci comprend une ou plusieurs modification) choisie) parmi I41T, I41A, I41L, I41F, I41D, I41E, Q175H, Q175L, Q175W, Q175Y et Q175K, sur la base numérotation de la chymotrypsine.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de la revendication 1, dans laquelle le trouble inflammatoire est choisi parmi la sepsie, la polyarthrite rhumatoïde (PR), la glomérulonéphrite membranoproliférative (MPGN), la sclérose en plaques (SEP), la myasthénie gravis (MG), l'asthme, une maladie intestinale inflammatoire, une lésion tissulaire inflammatoire aiguë médiée par un complexe immun (IC), la maladie d'Alzheimer (MA), et une lésion d'ischémie-reperfusion.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de la revendication 1, dans laquelle le trouble inflammatoire est le syndrome de Guillain-Barré.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle le substrat cible est un ou plusieurs parmi C1q, C2, C3, iC3, C4, iC4, C5, C6, C7, C8, C9, MBL, le facteur B, le facteur D, le facteur P, MASP-1, MASP-2, C1r , C1s, C4b, C4a, C2b, C2a, C3b, C3a, Ba et Bb.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le substrat cible est C2 et/ou C3.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle la ou les modifications comprennent en outre une modification à la position G151, sur la base de numérotation de la chymotrypsine.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle la protéase MT-SP1 modifiée ou une partie catalytiquement active de celle-ci a une séquence d'aminoacides telle que présentée dans l'une des séquences SEQ ID N° 553-556, 558, 559, 564, 571-573, 577, 578, 585, 591, 594-600, 602, 607-610, 612, 613, 618, 625-627, 631, 632, 639, 645, 648-654, 656, 663-681, 683, 686, 687-696, 698 et 701-710.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de l'une des revendications 1 à 7, dans laquelle la protéase MT-SP1 modifiée ou une partie catalytiquement active de celle-ci est formulée pour l'administration en combinaison avec un deuxième agent pour traiter un trouble médié par le complément.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de la revendication 8, dans laquelle le deuxième agent est un agent anti-inflammatoire ou un anticoagulant.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de la revendication 2, dans laquelle la lésion d'ischémie-reperfusion est causée par un événement ou un traitement préalable choisi parmi l'infarctus du myocarde (IM), un accident vasculaire cérébral, une angioplastie, un pontage aortocoronarien, un pontage cardio-pulmonaire (CPB), et l'hémodialyse.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de l'une des revendications 1 à 10, dans laquelle la maladie ou le trouble résulte d'un traitement d'un sujet.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de la revendication 11, dans laquelle le traitement provoque une lésion d'ischémie-reperfusion médiée par le complément.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de la revendication 12, dans laquelle le traitement est une angioplastie ou un pontage aortocoronarien.
Composition pharmaceutique pour une utilisation de l'une des revendications 1 à 13, dans laquelle la protéase MT-SP1 non modifiée ou une partie catalytiquement active de celle-ci comprend la séquence d'aminoacides représentée dans la séquence SEQ ID N° 2 ou SEQ ID N° 10 ou des variants alléliques et des isoformes de celle-ci.