HK1168763B - Modified proteases that inhibit complement activation - Google Patents

Claims (14)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine modifizierte MT-SP1-Protease oder einen katalytisch aktiven Teil davon enthält, für die Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die unter einer entzündlichen Erkrankung, einer neurodegenerativen Erkrankung und einer kardiovaskulären Erkrankung ausgewählt sind, wobei:

   die modifizierte MT-SP1-Protease oder ein katalytisch aktiver Teil davon ein oder mehrere Zielsubstrate eines Komplementwegs spaltet, sodass die Komplementaktivierung in einem das Zielsubstrat umfassenden Weg inhibiert ist, wobei es sich bei dem Zielsubstrat um ein Komplementprotein handelt,

   die Inhibierung der Komplementaktivierung zu einer Verminderung der mit der Erkrankung oder Störung einhergehenden Entzündungssymptome führt,

   die modifizierte MT-SP1-Protease oder ein katalytisch aktiver Teil davon eine oder mehrere Modifikationen aufweist, die im Vergleich mit einer nicht modifizierten MT-SP1-Protease die Spezifität für ein Zielsubstrat und/oder die Aktivität gegenüber einem Zielsubstrat erhöhen, und die modifizierte MT-SP1-Protease oder

   ein katalytisch aktiver Teil davon eine oder mehrere Modifikation(en) aufweisen, die basierend auf der Chymotrypsin-Nummerierung unter I41T, I41A, I41L, 141F, I41D, I41E, Q175H, Q175L, Q175W, Q175Y und Q175K ausgewählt sind.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei die entzündliche Erkrankung unter Sepsis, rheumatoider Arthritis (RA), membranproliferativer Glomerulonephritis (MPGN), Multipler Sklerose (MS), Myasthenia gravis (MG), Asthma, chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, Immunkomplex (IC)-vermittelter akuter entzündlicher Gewebeverletzung, Alzheimer Erkrankung (AD) und postischämischen Reperfusionsschäden ausgewählt ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der entzündlichen Erkrankung um das Guillain-Barre-Syndrom handelt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei dem Zielsubstrat um eines oder mehrere der folgenden Zielsubstrate handelt: C1q, C2, C3, iC3, C4, iC4, C5, C6, C7, C8, C9, MBL, Faktor B, Faktor D, Faktor P, MASP-1, MASP-2, C1r, C1s, C4b, C4a, C2b, C2a, C3b, C3a, Ba und Bb.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei dem Zielsubstrat um C2 und/oder C3 handelt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Modifikation(en) basierend auf der Chymotrypsin-Nummerierung ferner eine Modifikation an der Position G151 umfassen.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die modifizierte MT-SP1-Protease oder ein katalytisch aktiver Teil davon eine Aminosäuresequenz gemäß einer der SEQ ID NOS: 553-556, 558, 559, 564, 571-573, 577, 578, 585, 591, 594-600, 602, 607-610, 612, 613, 618, 625-627, 631, 632, 639, 645, 648-654, 656, 663-681, 683, 686, 687-696, 698 und 701-710 aufweist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die modifizierte MT-SP1-Protease oder ein katalytisch aktiver Teil davon für eine Verabreichung in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff zur Behandlung einer Komplement-vermittelten Störung formuliert ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem zweiten Wirkstoff um einen entzündungshemmenden Wirkstoff oder einen gerinnungshemmenden Wirkstoff handelt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 2, wobei der postischämische Reperfusionsschaden durch ein Ereignis oder eine Behandlung verursacht wurde, das/die unter Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, Angioplastie, Koronararterien-Bypass, kardiopulmonalen Bypass (CPB) und Blutdialyse ausgewählt ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Erkrankung oder Störung aus der Behandlung einer Person resultiert.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Behandlung zu einem Komplement-vermittelten postischämischen Reperfusionsschaden führt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei es sich bei der Behandlung um Angioplastie oder Koronararterien-Bypass handelt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die nicht modifizierte MT-SP1-Protease oder ein katalytisch aktiver Teil davon eine Aminosäuresequenz gemäß SEQ ID NO: 2 oder 10 oder Allelvarianten und Isoformen davon umfasst.