HK1165701B - 亲水性药物之自微乳化医药组合物及其制备 - Google Patents

Description

亲水性药物之自微乳化医药组合物及其制备

技术领域

本发明系关于一种亲水性药物之口服自微乳化医药组合物及其制备方法。

背景技术

口服投与（可为固态或液态悬浮形式）是一种方便及对使用者较为友善的投药模式，在药物传递技术的领域中一直占有优势地位。即使有许多类型的药物的口服投与具有可接受的效率，但对于一些种类的药物而言，仍存在一些问题，特别是已知具有良好溶解度但大量于肝脏中代谢，容易被肠道上皮细胞排出（不良穿透率），或刺激胃黏膜者，例如分类于美国食品药物管理局之生物药剂学分类系统（BCS）的第III类药物。因此，就这些药物而言，注射投与是达到可接受的药物吸收及生物可利用率的主要选择，然而其会增加风险和费用以及更造成病人的疼痛。

现已发展出一种称为「自乳化/微乳化药物输送系统（SEDDS/SMEDDS）」的新技术，其提供可改善亲水性药物之生物可利用率的一种良好输送工具而使口服传递成为可行的方法。通常，SEDDS/SMEDDS是由油、界面活性剂、共界面活性剂或助溶剂及疏水性药物所组成。该系统的根本原理为当SEDDS/SMEDDS与水接触时，其在温和机械式搅拌下自发性地形成水包油型微乳液。因此，药物可被调配成溶于不含水相的液态调配物。然后其可接着被充填至软/硬胶囊以形成固态口服剂型。在口服投与及接触胃肠液之后，该口服配方能立刻发生自微乳化而形成微乳液，因而更有利于药物的分散、溶解、安定及吸收，因此改善该药物的生物可利用率。然而，就亲水性药物而言，要使其适合存在于SEDDS/SMEDDS内却有许多限制。已知其它策略，例如，微脂体、微颗粒或前驱药，可用以提高亲水性药物之生物可利用率，例如描述于美国专利编号7,220,428、7,053,076、7,217,735、及7,309,696、以及PCT公开号WO2004/017944及WO2007/089043。

因此，仍有需发展一种亲水性药物的口服剂型，特别是一种具有良好生物可利用率及安定性的口服自微乳化医药组合物。

发明内容

在一方面中，本发明提供一种口服自微乳化医药组合物，其包含：

（a）治疗有效量的亲水性药物或其医药上可接受盐；

（b）一或多种溶剂，其可溶解该亲水性药物或其医药上可接受盐而形成药物溶剂溶液；

（c）界面活性剂系统，其包括一或多种界面活性剂，该界面活性剂系统具有约8至约17的亲水亲脂平衡（HLB）值；及

（d）一或多种亲水性载剂，其与该药物溶剂溶液及该界面活性剂系统兼容；

其中该医药组合物为用于口服投药的自微乳化调配物形式。

在另一方面中，本发明提供一种制备前述口服自微乳化医药组合物的方法，其包含将该亲水性药物或其医药上可接受盐与该一或多种溶剂，该一或多种亲水性载剂及该界面活性剂系统混合，以形成该口服自微乳化医药组合物。

本发明之各种具体实例于下文详述。本发明之其它特征将可由下文有关该等各种具体实例之详细叙述及图式以及申请专利范围而清楚呈现。

在不须进一步说明之情形下，咸信一般熟习本发明所属技艺者根据本文之叙述可将本发明应用至其最广范围。因此，下文之叙述应仅被视为说明而不以任何方式限制本发明之范围。

附图说明

为达说明本发明之目的示于附图中者代表本发明较佳的具体实施例。然而，应了解本发明并非仅局限于该所示的较佳具体实施例。

图1为静脉和口服投药之后吉西他宾的血浆浓度曲线。

图2为静脉和口服投药之后2’,2’-二氟脱氧尿嘧啶（dFdU）的血浆浓度曲线。

具体实施方式

除非此处另有说明，否则与本发明有关的科学和技术名词与熟习本领域之技术者通常所了解的意义相同。如此处所述，除非另有说明否则下列名词具有其所属的意义。

除非就内文之需要，否则单数名词应包括复数的涵意以及复数名词应包括单数的涵意。此处所使用的冠词"a"和"an"指该冠词之一或多于一个（即，至少一个）的语法受词。例如，「一组件」意指一个组件或多于一个的组件。

本发明提供一种亲水性药物的口服自微乳化医药组合物，其除了该亲水性药物、一或多种溶剂（可溶解该亲水性药物而产生药物溶剂溶液），以及含有一或多种界面活性剂的界面活性剂系统（具有约8至约17的HLB值）之外，尚包括一或多种亲水性载剂，其可与该药物溶剂溶液及界面活性剂系统兼容。本发明之口服自微乳化医药组合物经口服投与药物时具有相当于经静脉注射药物的极佳生物可利用率。

因此，在一方面，本发明提供一种口服自微乳化医药组合物，其包含：

（a）治疗有效量的亲水性药物或其医药上可接受盐；

（b）一或多种溶剂，其可溶解该亲水性药物或其医药上可接受盐而形成药物溶剂溶液；

（c）界面活性剂系统，其包括一或多种界面活性剂，该界面活性剂系统具有约8至约17的亲水亲脂平衡（HLB）值；及

（d）一或多种亲水性载剂，其与该药物溶剂溶液及该界面活性剂系统兼容；

其中该医药组合物是用于口服投药的自微乳化调配物形式。

此处「自微乳化」乙词是描述当调配物接触水溶性基质（例如，与水混合）会产生微细的油水乳液。特定而言，本发明的自微乳化医药组合物，当接触水溶性基质时，会形成乳液，其平均粒径小于约800nm、更特定是小于约400nm、再更特定是小于约200nm、最特定是小于约100nm。在一具体实施例中，本发明之自微乳化医药组合物，当接触水溶性基质时，会形成平均粒径小于约10nm的乳液。

此处「治疗有效量」乙词是指药物有效产生治疗效应的剂量，特别指药物经胃肠道（GI）壁被吸收入体内之后于血液中产生对标的器官治疗效应之药物浓度的剂量。熟习本项技术者将了解存在于组合物内的药物量变化需视特定情形而定，包括但不局限于例如该药物的种类和剂型以及该生物体的体重、年龄和健康状况。

根据本发明，此处「医药上可接受盐」乙词包括，但不局限于实质上保留游离碱之生物有效性及性质的酸加成盐。此类酸加成盐可与无机酸形成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及其类似物，或有机酸，例如醋酸、丙酸、丙酮酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、三氟醋酸、及其类似物。

根据本发明，亲水性药物是指相对于亲脂性药物且在水溶性基质中具有一定程度的溶解度的药物。特定地，本发明使用的亲水性药物具有BCS所定义的高溶解度，即最高剂量在pH为1至7.5的范围可溶于250ml或更低的水。亲水性药物的实例包括，但不局限于胺醇（albuterol）、苯达莫司汀（bendamustine）、卡托普利（captopril）、卡铂（carboplatin）、环丙沙星（ciprofloxacin）、吉西他宾（gemcitabine）、、伊班磷酸盐（ibandronate）、拉脉优锭（lamivudine）、烟碱酸（niacin）、羟可酮（oxycodone）、雷尼替丁（ranitidine）、及舒马曲普坦（sumatriptan）。在本发明的部分实施例中，该亲水性药物是苯达莫司汀或吉西他宾。在一特定具体实施例中，亲水性药物基于医药组合物之重量的含量范围为约0.2%至约15%（w/w）。

根据本发明，此处的一或多种溶剂可溶解亲水性药物或其医药上可接受盐而形成药物溶剂溶液。特定而言，该一或多种溶剂各自可将约1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于少于约100份的溶剂中。更特定而言，该一或多种溶剂是选自由以下所构成的群组：（a）第一溶剂，其可将约1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于少于约1份的第一溶剂中（极易溶）、（b）第二溶剂，其可将约1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约1至约10份的第二溶剂中（易溶）、（c）第三溶剂，其可将约1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约10至约30份的第三溶剂中（可溶）、（d）第四溶剂，其可将约1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约30至约100份的第四溶剂中（略溶）、及（e）以上之任何组合。一般而言，溶剂的大致体积量是对应于一份以重量计算的溶质。例如，第一溶剂可将约1g的亲水性药物溶解于少于1ml的该溶剂中。此处溶剂的实例包括，但不局限于水、乙醇、聚乙二醇（PEG）、异丙醇（IPA）、1,2-丙二醇（丙烯乙二醇，PG）、甘油、及醋酸。可单独使用任何上述的溶剂，或其组合。在一具体实施例中，本发明的自微乳化医药组合物包含水作为溶剂。在一特定具体实施例中，前述一或多种溶剂基于医药组合物之重量的含量范围为约2.5%至约60%（w/w）。

根据本发明，此处的界面活性剂系统包括一或多种界面活性剂，该界面活性剂系统具有约8至约17的HLB值。在此技艺中，已知HLB值是用于根据界面活性剂之亲水和亲脂部分之间的平衡而决定界面活性剂的类型；较高的HLB值是指具有较强亲水性的界面活性剂；而较低的HLB值是指较低亲水性的界面活性剂。根据本发明，可使用单一具有约8至约17的HLB值的界面活性剂。或者，亦可结合使用较高HLB值的界面活性剂与较低HLB值的界面活性剂，而所得混合的界面活性剂存在的比例使得该混合的界面活性剂表现出范围约8至约17的HLB值。用于本发明的一或多种界面活性剂可为阳离子界面活性剂、阴离子界面活性剂、或非离子界面活性剂。界面活性剂之实例包括但不局限于聚山梨糖醇酯、泊洛沙姆（poloxamers）、油酰聚氧甘油酯（oleoyl polyoxylglycerides，如LabrafilM1944CS）、亚油酯酰聚氧甘油酯（linoleoyl polyoxylglycerides，如LabrafilM2125CS）、辛酰己酰聚氧甘油酯（caprylocaproyl polyoxylglycerides，如Labrasol）、聚氧乙烯蓖麻油衍生物（polyoxyethylene castor oil derivatives，如PEG40氢化蓖麻油、Cremophor EL或Cremophor RH）、聚氧乙烯烷醚（polyoxyethylene alkyl ethers，如Brij）、脂肪酸山梨糖酯（sorbitan fatty acidesters，如Spans）、单油酸甘油酯（glyceryl monooleate，如）、单亚油酸甘油酯（glyceryl monolinoleate，如35-1）、中链三酸甘油脂（medium chain triglyceride,MCT）、聚油酸甘油酯（polyglyceryl oleate，如Oleique CC497）、月桂基聚氧甘油酯（lauroyl polyoxylglyceride，如44/14）、硬脂酰基聚氧甘油酯（stearoyl polyoxylglycerides，如50/13）、丙烯乙二醇癸酸二辛酯（propylene glycoldicaprylocaprate，如PG）、丙烯乙二醇月桂酸酯（propylene glycollaurate，如FCC）、丙烯乙二醇单月桂酸酯（propylene glycolmonolaurate，如90）、丙烯乙二醇辛酸酯（propylene glycolcaprylate，如Capryol PGMC）、及丙烯乙二醇单辛酸酯（propylene glycolmonocaprylate，如Capryol90）。可单独使用任何上述的界面活性剂，或结合使用多种界面活性剂。较佳地，本发明可使用单一界面活性剂或结合使用多种界面活性剂，其具有约8至约17的HLB值，更佳具有约10至约12的HLB值。在具体实施例中，本发明之自微乳化医药组合物包含聚山梨糖醇酯和油酰基聚氧甘油酯作为界面活性剂系统。在一特定具体实施例中，界面活性剂系统基于医药组合物之重量的含量范围为约20%至约75%（w/w）。

根据本发明，一或多种的亲水性载剂与上述药物溶剂溶液（由亲水性药物及溶剂组成）及界面活性剂系统兼容。此处「相容」是指该一或多种亲水性载剂可与上述药物溶剂溶液及该界面活性剂系统混合，或分散其中，以形成安定的均质溶液。特定而言，该一或多种亲水性载剂各自可将约1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约10至约10,000份的的亲水性载剂中。更特定而言，该一或多种溶剂是选自由以下所构成的群组：（a）第一亲水性载剂，其可将约1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约10至约30份的第一亲水性载剂中（可溶）、（b）第二亲水性载剂，其可将约1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约30至约100份的第二亲水性载剂中（略溶）、（c）第三亲水性载剂，其可将约1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约100至约1,000份的第三亲水性载剂中（微溶）、（d）第四亲水性载剂，其可将约1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约1,000至约10,000份的第四亲水性载剂中（极微溶）、及（e）以上之任何组合。亲水性载剂之实例包括但不局限于聚山梨糖醇酯、乙醇、聚乙二醇（PEG，如PEG200、PEG300、PEG400,PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG6000或PEG8000）、甘油、1,2-丙二醇（PG）、碳酸丙烯酯（PC）、及二乙二醇单乙醚（如HP）。可单独使用任何上述的亲水性载剂，或结合使用多种亲水性载剂。在一特定具体实施例中，前述一或多种亲水性载剂基于医药组合物之重量的含量范围为约2%至约60%（w/w）。

此外，在部分实例中，使用特定的溶剂及亲水性载剂的组合是特别有利的，例如，（i）第一溶剂与第二、第三或第四亲水性载剂之组合；（ii）第二溶剂与第二或第三亲水性载剂之组合；（iii）第三溶剂与第二或第三亲水性载剂之组合；以及（i）第四溶剂与第一、第二或第三亲水性载剂之组合。又溶剂及亲水性载剂共同存在的含量范围（基于本发明之医药组合物之重量而言）是约25%至约65%（w/w），更特定是约40%至约60%（w/w），再更特定是约50%（w/w）。又特定而言，溶剂及亲水性载剂存在的比例是约1:0.1至约1:9（基于在本发明之医药组合物中的重量而言）。更特定而言，如本发明的医药组合物是口服溶液形式者，则溶剂与亲水性药物存在的比例是约1:0.1至约1:2（基于在本发明之医药组合物中的重量而言），而如本发明的医药组合物是胶囊形式者，则溶剂与亲水性载剂存在的比例是约1:1至约1:9（基于在本发明之医药组合物中的重量而言）。另一方面，亲水性载剂与界面活性剂系统共同存在的含量范围（基于本发明之医药组合物之重量而言）是约50%至约95%（w/w），更特定是约65%至约85%（w/w），再更特定是约75%（w/w）。又特定而言，亲水性载剂与界面活性剂系统存在的比例是约1:0.3至约1:32.5，再更特定是约1:1至约1:20，又再更特定是约1:1.5（基于在本发明之医药组合物中的重量而言）。

在一具体实施例中，溶剂、亲水性载剂及界面活性剂系统存在的比例是约2:3:4.5。

此外，本发明的自微乳化医药组合物可视需要地包括其它成份，包括抗氧化剂，例如，抗氧化剂，如D-α--生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）。

在一特定具体实施例中，本发明的自微乳化医药组合物包括吉西他宾或其医药上可接受盐、水、甘油、PEG、聚山梨糖醇酯、及油酰基聚氧甘油酯。在一特定实例中，吉西他宾基于医药组合物之重量存在的含量约2.00%（w/w）、水基于医药组合物之重量存在的含量约20.00%（w/w）、甘油及PEG基于医药组合物之重量共同存在的含量约32.30%（w/w）、以及聚山梨糖醇酯和油酰基聚氧甘油酯基于医药组合物之重量共同存在的含量约45.70%（w/w）。

在一特定具体实施例中，本发明的自微乳化医药组合物包括吉西他宾或其医药上可接受盐、水、1,2-丙二醇、PEG、聚山梨糖醇酯、和油酰基聚氧甘油酯。在一特定实例中，吉西他宾基于医药组合物之重量存在的含量约2.00%（w/w）、水基于医药组合物之重量存在的含量约20.00%（w/w）、1,2-丙二醇及PEG基于医药组合物之重量共同存在的含量约32.30%（w/w）、以及聚山梨糖醇酯和油酰基聚氧甘油酯基于医药组合物之重量共同存在的含量约45.70%（w/w）。

在一特定具体实施例中，本发明的自微乳化医药组合物包括吉西他宾或其医药上可接受盐、水、甘油、PEG、聚山梨糖醇酯、油酰基聚氧甘油酯、及TPGS。在一特定实例中，吉西他宾基于医药组合物之重量存在的含量约1.98%（w/w）、水基于医药组合物之重量存在的含量约19.8%（w/w）、甘油及PEG基于医药组合物之重量共同存在的含量约31.98%（w/w）、聚山梨糖醇酯和油酰基聚氧甘油酯基于医药组合物之重量共同存在的含量约45.25%（w/w）、以及TPGS基于医药组合物之重量共同存在的含量约0.99%（w/w）。

此外，本发明的自微乳化医药组合物可视需要地经过调整，以展现出高于所含亲水性药物之解离系数（pKa）的pH值，俾增加药物储存的安定性。在一具体实施例中，本发明含有吉西他宾的自微乳化医药组合物进一步调整pH为高于4.0，例如，4至5之间、5至6之间、6至7之间、或7至8之间。

根据本发明的自微乳化医药组合物经口服投与药物时具有相当于经静脉注射药物的极佳生物可利用率。在一特定实例中，本发明的自微乳化医药组合物透过口服投药的生物可利用率为约89%，其系相较于传统的注射形式的调配物而言（见下述实例4）。

又，本发明的自微乳化医药组合物具有良好的安定性，其具体而言是指在一段储存期间，没有实质上的相分离、成分沈淀、质地改变、或内含的活性成分的降解等情况。此处「没有实质上内含的活性成分的降解」是指在储存一段时间后，本发明的医药组合物所含的活性成分降解的量是低于原始医药组合物所含活性成分的含量的20%、较佳为低于10%、更佳是低于约5%。

本发明的医药组合物可以任何口服上可接受的剂型进行口服投与，包括，但不局限于胶囊、锭剂、粉末或包覆颗粒，其可含有技术中已知的医药赋形剂，例如可视需要的黏合剂、充填剂、充填/黏合剂、吸附剂、润湿剂、分解剂、润滑剂等。

在本发明的某些具体实施例中，该医药组合物被包覆于密封的软或硬胶囊内。胶囊典型地溶解于胃肠道的特定区域而释出其内容物。此类胶囊的实例为肠包衣的软或硬明胶囊。肠包衣如同其本身的含意是指以不溶解于胃液但可于小肠内分解之物质或物质组合包覆。

本发明的自微乳化医药组合物可基于本发明之揭露内容使用此技艺一般使用的标准方法，将前述亲水性药物或其医药上可接受盐与前述一或多种溶剂，前述一或多种亲水性载剂及前述一或多种界面活性剂混合而制得。在部分具体实施例中，先将亲水性药物与前述一或多种溶剂及前述一或多种亲水性载剂混合，再与前述一或多种界面活性剂混合。制备方法的细节说明于以下实例中。

现在将参考下列作为说明而非限制目的之具体实施例而更明确地描述本发明。

实例1：自微乳化医药组合物的制备

1.调配物I

将吉西他宾盐酸盐（100mg）加至蒸馏水（1,000mg）、甘油（105mg）、及PEG400（1,510mg）中，然后搅伴直至完全溶解，产生溶液A。在另一容器中，将Tween80（1,613mg）和Labrafil M1944CS（672mg）均匀混合，产生溶液B。将溶液A倒入溶液B内，然后搅拌直至获得清彻溶液，产生调配物I，再利用习知方法进一步将调配物I制成硬或软胶囊。

表1 显示调配物I之组成

2.调配物II

将吉西他宾盐酸盐（100mg）加至蒸馏水（1,000mg）、1,2-丙二醇（105mg）、及PEG400（1,510mg）中，然后搅伴直至完全溶解，产生溶液A。在另一容器中，将Tween80（1,613mg）和Labrafil M1944CS（672mg）均匀混合，产生溶液B。将溶液A倒入溶液B内，然后搅拌直至获得清彻溶液，产生调配物II，再利用习知方法进一步将调配物II制成硬或软胶囊。

表2 显示调配物II之组成

3.调配物III

将吉西他宾盐酸盐（100mg）加至蒸馏水（1,000mg）、甘油（105mg）、PEG400（1,510mg）、及TPGS（50mg）中，然后搅伴直至完全溶解，产生溶液A。在另一容器中，将Tween80（1,613mg）和Labrafil M1944CS（672mg）均匀混合，产生溶液B。将溶液A倒入溶液B内，然后搅拌直至获得清彻溶液，产生调配物III，再利用习知方法进一步将调配物III制成硬或软胶囊。

表3 显示调配物III之组成

4.调配物IV

将吉西他宾盐酸盐（100mg）加至蒸馏水（901.3mg）、4.0N氢氧化钠溶液（98.7mg）、甘油（105mg）、及PEG400（1,510mg）中，然后搅伴直至完全溶解，产生溶液A。在另一容器中，将Tween80（1,613mg）和Labrafil M1944CS（672mg）均匀混合，产生溶液B。将溶液A倒入溶液B内，然后搅拌直至获得清彻溶液，产生调配物IV，再利用习知方法进一步将调配物IV制成硬或软胶囊。

表4 显示调配物IV之组成

5.调配物V

将吉西他宾盐酸盐（100mg）加至蒸馏水（901.3mg）、4.0N氢氧化钠溶液（98.7mg）、1,2-丙二醇（105mg）、PEG400（1,510mg）、及TPGS（50mg）中，然后搅伴直至完全溶解，产生溶液A。在另一容器中，将Tween80（1,613mg）和Labrafil M1944CS（672mg）均匀混合，产生溶液B。将溶液A倒入溶液B内，然后搅拌直至获得清彻溶液，产生调配物V，再利用习知方法进一步将调配物V制成硬或软胶囊。

表5 显示调配物V之组成

6.调配物VI

将吉西他宾盐酸盐（100mg）加至蒸馏水（913.28mg）、4.0N氢氧化钠溶液（86.72mg）、甘油（105mg）、及PEG400（1,510mg）中，然后搅伴直至完全溶解，产生溶液A。在另一容器中，将Tween80（1,613mg）和Labrafil M1944CS（672mg）均匀混合，产生溶液B。将溶液A倒入溶液B内，然后搅拌直至获得清彻溶液，产生调配物VI，再利用习知方法进一步将调配物VI制成硬或软胶囊。

表6 显示调配物VI之组成

7.调配物VII

将吉西他宾盐酸盐（100mg）加至蒸馏水（720.21mg）、4.0N氢氧化钠溶液（279.79mg）、甘油（105mg）、及PEG400（1,510mg）中，然后搅伴直至完全溶解，产生溶液A。在另一容器中，将Tween80（1,613mg）和Labrafil M1944CS（672mg）均匀混合，产生溶液B。将溶液A倒入溶液B内，然后搅拌直至获得清彻溶液，产生调配物VII，再利用习知方法进一步将调配物VII制成硬或软胶囊。

表7 显示调配物VII之组成

8.调配物VIII

将吉西他宾盐酸盐（100mg）加至蒸馏水（715mg）、4.0N氢氧化钠溶液（285mg）、甘油（105mg）、及PEG400（1,510mg）中，然后搅伴直至完全溶解，产生溶液A。在另一容器中，将Tween80（1,613mg）和Labrafil M1944CS（672mg）均匀混合，产生溶液B。将溶液A倒入溶液B内，然后搅拌直至获得清彻溶液，产生调配物VIII，再利用习知方法进一步将调配物VIII制成硬或软胶囊。

表8显示调配物VIII之组成

实例2：本发明的自微乳化医药组合物的粒径测量

测量调配物I之微乳液的液滴之粒径。简言之，将250mg蒸馏水倒入小溶解瓶然后加热至37℃。当温度达到37℃时，将0.25ml欲测试的调配物I加入瓶内。使用搅拌浆以100rpm将该混合物搅拌10分钟。10分钟后，将约1ml混合物转移至样本试管，然后藉由Zetasizer粒度仪（ZetasizerNano-ZS；英国Malvern仪器公司）依照制造商所提供手册的指示，测量微乳液的液滴之粒径。表9显示本发明的医药组合物所形成的微乳液的液滴之粒径。

表9

实例3：比较调配物的制备

首先，将吉西他宾盐酸盐（53mg）加入蒸馏水（4,947mg）内，然后搅拌溶液直至吉西他宾完全溶解，产生比较调配物（5,000mg）。

表10 比较调配物的组成

实例4：生物分析

将实例1制备的调配物（1mg/kg）经由鼻饲管投与至比格猎犬；以及将实例2制备的比较调配物（1mg/kg）藉由静脉注射投与至另一比格猎犬。分别在投药后5、10、15、30和45分钟，以及1、2、4、8和12小时采集犬只血液。将采集的血液置入含有反应终止剂和抗凝血剂的试管内，以及将该混合物连续离心以获得血浆。藉由LC/MS/MS（液相层析法/质谱仪）分析吉西他宾及其主要代谢物。其生物分析的结果示于图1及2以及表11和12。

表11：血浆中吉西他宾的药物动力学参数的无室模型分析

表12：血浆中dFdU的药物动力学参数的无室模型分析

根据上述结果，发现吉西他宾藉由本发明的自微乳化医药组合物可经由口服投药达到良好吸收。本发明的自微乳化医药组合物的相对生物可利用率与经由静脉注射之比较调配物比较为约89%（3.22/3.60）。此外，本发明的自微乳化医药组合物与比较调配物的血浆dFdU曲线类似，表示相较于先前技术中的吉西他宾口服调配物具有较低的首过代谢效应（first-pass metabolic effects）。本发明首次提出新颖的口服吉西他宾自微乳化医药组合物，其具有相当于此技艺使用的经静脉注射调配物的极佳生物可利用率。

实例5：安定性分析

针对前述实例1中的调配物I至VIII进行安定性分析，可依此技艺已知的方法进行。简言之，将约2g的调配物加入4ml试管中，用液态氮充填，并以铁氟龙垫片及铝盖密封。将密封的试管放置于恒温恒湿箱（25℃及60%相对湿度；或40℃及75%相对湿度）达至少30天。在特定时间点，取出部份试管，将样本倒入100ml量瓶中。以蒸馏水稀释残留样本并收集至相同量瓶中，最后以水将体积补足至100ml。进行HPLC分析，测定收集于量瓶中的样本的吉西他宾含量（w）。吉西他宾的降解率（%）计算方式如下：

表13显示本发明的调配物I至VIII的降解率结果。

条件1是25℃及60%相对湿度；条件2是40℃及75%相对湿度；ND是未测定。

根据结果显示，本发明的调配物I至VIII在室温25℃可维持高度安定性达至少30天（降解率低于10%），而其中调配物IV至VIII（pH在4以上）可在高温40℃维持高度安定性达至少30天（降解率低于10%）。

可依任何的组合结合此专利说明书中所揭示的全部特性。此专利说明书中所揭示的每一特性可被用于相同、等效或类似目的的另类特性所取代。因此，除非另有说明，否则揭露的每一种特性仅为一系列普通等效或类似特性的实施例。从上述的描述熟习该技术者可对本发明作出各种的改变和修饰以适应各种的用途和状况而不偏离其精神和范围。因此，本发明非仅限制于此处所述的特定具体实施例，以及权利包括所说明的具体实施例及属于下列申请专利范围内的全部的改良。

Claims (10)

1.一种口服自微乳化医药组合物，其包含：

(a)治疗有效量的吉西他宾(gemcitabine)或其医药上可接受盐；

(b)一或多种溶剂，其可溶解该亲水性药物或其医药上可接受盐而形成药物溶剂溶液，其中该一或多种溶剂各自可将1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于少于100份的溶剂中；

(c)界面活性剂系统，其包括一或多种界面活性剂，该界面活性剂系统具有8至17的亲水亲脂平衡(HLB)值；及

(d)一或多种亲水性载剂，其与该药物溶剂溶液及该界面活性剂系统兼容，其中该一或多种亲水性载剂各自可将1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于10至10,000份的亲水性载剂中；

其中，基于该医药组合物的总重计，成分(a)的含量为0.2％至15％(w/w)，成分(b)的含量为2.5％至60％(w/w)，成分(c)的含量为20％至75％(w/w)，以及成分(d)的含量为2％至60％(w/w)，且成分(b)和成分(d)共同存在的含量范围是25％至65％(w/w)，以及成分(c)和成分(d)共同存在的含量范围是50％至95％(w/w)；

使用水、甘油或1,2-丙二醇及聚乙二醇(PEG)作为溶剂或使用甘油或1,2-丙二醇及聚乙二醇(PEG)作为亲水性载剂，及使用聚山梨糖醇酯及油酰基聚氧甘油酯作为界面活性剂；以及

先将吉西他宾或其医药上可接受盐与该一或多种溶剂及该一或多种亲水性载剂混合，再与该界面活性剂系统混合，制成用于口服投药的自微乳化调配物形式。

2.如权利要求1的口服自微乳化医药组合物，其中当该医药组合物接触水溶液基质时形成粒径小于800nm的乳液。

3.如权利要求1的口服自微乳化医药组合物，其包含甘油和PEG作为亲水性载剂。

4.如权利要求1的口服自微乳化医药组合物，其包含1,2-丙二醇和PEG作为亲水性载剂。

5.如权利要求3的口服自微乳化医药组合物，其具有大于4.0的PH值。

6.如权利要求1的口服自微乳化医药组合物，其包含吉西他宾或其医药上可接受盐、水、甘油、PEG、聚山梨糖醇酯及油酰基聚氧甘油酯。

7.如权利要求1的口服自微乳化医药组合物，其包含吉西他宾或其医药上可接受盐、水、1,2-丙二醇、PEG、聚山梨糖醇酯及油酰基聚氧甘油酯。

8.如权利要求1的口服自微乳化医药组合物，其包含吉西他宾或其医药上可接受盐、水、甘油、PEG、聚山梨糖醇酯、油酰基聚氧甘油酯及D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。

9.一种口服自微乳化医药组合物，其选自由以下所构成的群组：

(i)吉西他宾口服自微乳化医药组合物，其组成为：2.00％(w/w)的吉西他宾盐酸盐，20.00％(w/w)的水，2.10％(w/w)的甘油，30.20％(w/w)的PEG400，32.30％(w/w)的Tween 80，以及13.40％(w/w)的Labrafil M1944CS，其中先将吉西他宾盐酸盐加至水、甘油及PEG400中，然后搅拌直至完全溶解，形成溶液A，再将Tween 80与LabrafilM1944CS均匀混合形成溶液B，进而通过将溶液A倒入溶液B搅拌混合形成所述的口服自微乳化医药组合物；

(ii)吉西他宾口服自微乳化医药组合物，其组成为：2.00％(w/w)的吉西他宾盐酸盐，20.00％(w/w)的水，2.10％(w/w)的1,2-丙二醇，30.20％(w/w)的PEG400，32.30％(w/w)的Tween 80，以及13.40％(w/w)的Labrafil M1944CS，其中先将吉西他宾盐酸盐加至水、1,2-丙二醇及PEG400中，然后搅拌直至完全溶解，形成溶液A，再将Tween 80与LabrafilM1944CS均匀混合形成溶液B，进而通过将溶液A倒入溶液B搅拌混合形成所述的口服自微乳化医药组合物；

(iii)吉西他宾口服自微乳化医药组合物，其组成为：1.98％(w/w)的吉西他宾盐酸盐，19.80％(w/w)的水，2.08％(w/w)的甘油，29.90％(w/w)的PEG400，0.99％(w/w)的TPGS，31.94％(w/w)的Tween 80，以及13.31％(w/w)的Labrafil M1944CS，其中先将吉西他宾盐酸盐加至水、甘油、PEG400及TPGS中，然后搅拌直至完全溶解，形成溶液A，再将Tween 80与Labrafil M1944CS均匀混合形成溶液B，进而通过将溶液A倒入溶液B搅拌混合形成所述的口服自微乳化医药组合物；

(iv)吉西他宾口服自微乳化医药组合物，其组成为：2.00％(w/w)的吉西他宾盐酸盐，18.03％(w/w)的水，1.97％(w/w)的4.0N NaOH，2.10％(w/w)的甘油，30.20％(w/w)的PEG400，32.30％(w/w)的Tween80，以及13.40％(w/w)的Labrafil M1944CS，其中先将吉西他宾盐酸盐加至水、NaOH、甘油及PEG400中，然后搅拌直至完全溶解，形成溶液A，再将Tween 80与Labrafil M1944CS均匀混合形成溶液B，进而通过将溶液A倒入溶液B搅拌混合形成所述的口服自微乳化医药组合物；

(v)吉西他宾口服自微乳化医药组合物，其组成为：1.98％(w/w)的吉西他宾盐酸盐，17.85％(w/w)的水，1.95％(w/w)的4.0N NaOH，2.08％(w/w)的1,2-丙二醇，29.90％(w/w)的PEG400，0.99％(w/w)的TPGS，31.94％(w/w)的Tween 80，以及13.31％(w/w)的LabrafilM1944CS，其中先将吉西他宾盐酸盐加至水、NaOH、1,2-丙二醇、PEG400及TPGS中，然后搅拌直至完全溶解，形成溶液A，再将Tween 80与LabrafilM1944CS均匀混合形成溶液B，进而通过将溶液A倒入溶液B搅拌混合形成所述的口服自微乳化医药组合物；

(vi)吉西他宾口服自微乳化医药组合物，其组成为：1.98％(w/w)的吉西他宾盐酸盐，18.26％(w/w)的水，1.74％(w/w)的4.0N NaOH，2.10％(w/w)的甘油，30.20％(w/w)的PEG400，32.30％(w/w)的Tween80，以及13.40％(w/w)的Labrafil M1944CS，其中先将吉西他宾盐酸盐加至水、NaOH、甘油及PEG400中，然后搅拌直至完全溶解，形成溶液A，再将Tween 80与Labrafil M1944CS均匀混合形成溶液B，进而通过将溶液A倒入溶液B搅拌混合形成所述的口服自微乳化医药组合物；

(vii)吉西他宾口服自微乳化医药组合物，其组成为：2.00％(w/w)的吉西他宾盐酸盐，14.40％(w/w)的水，5.60％(w/w)的4.0N NaOH，2.10％(w/w)的甘油，30.20％(w/w)的PEG400，32.30％(w/w)的Tween80，以及13.40％(w/w)的Labrafil M1944CS，其中先将吉西他宾盐酸盐加至水、NaOH、甘油及PEG400中，然后搅拌直至完全溶解，形成溶液A，再将Tween 80与Labrafil M1944CS均匀混合形成溶液B，进而通过将溶液A倒入溶液B搅拌混合形成所述的口服自微乳化医药组合物；以及

(viii)吉西他宾口服自微乳化医药组合物，其组成为：2.00％(w/w)的吉西他宾盐酸盐，14.30％(w/w)的水，5.70％(w/w)的4.0N NaOH，2.10％(w/w)的1,2-丙二醇，30.20％(w/w)的PEG400，32.30％(w/w)的Tween 80，以及13.40％(w/w)的Labrafil M1944CS，其中先将吉西他宾盐酸盐加至水、NaOH、1,2-丙二醇及PEG400中，然后搅拌直至完全溶解，形成溶液A，再将Tween 80与Labrafil M1944CS均匀混合形成溶液B，进而通过将溶液A倒入溶液B搅拌混合形成所述的口服自微乳化医药组合物。

10.一种制备如权利要求1的口服自微乳化医药组合物的方法，其包含先将该亲水性药物或其医药上可接受盐与该一或多种溶剂及该一或多种亲水性载剂混合，再与该该界面活性剂系统混合，以形成该口服自微乳化医药组合物。