HK1162501B - 基於使用过渡金属催化剂的偶联法的苯基取代杂环衍生物的制造方法 - Google Patents

Description

基于使用过渡金属催化剂的偶联法的苯基取代杂环衍生物的制造方法

技术领域

本发明涉及一种苯基取代杂环衍生物的制造方法，该方法采用了一种使用了过渡金属催化剂的苯基衍生物和杂环衍生物的新型的偶联法。更详细而言，本发明涉及一种可用作例如痛风、高尿酸血症治疗剂等黄嘌呤氧化酶抑制剂的苯基取代杂环衍生物或其中间体的良好的制造方法。

背景技术

痛风以高尿酸血症为基础疾病，在发作缓解后实施高尿酸血症的改善疗法。高尿酸血症的治疗药大致分为尿酸排泄促进剂和尿酸合成抑制剂(黄嘌呤氧化酶抑制剂)，根据疾病的形态和程度适当选择。

作为黄嘌呤氧化酶(XOD)抑制剂，可例举2-苯基噻唑衍生物(专利文献1～6、非专利文献1)、3-苯基异噻唑衍生物(专利文献7、8)、苯基吡唑衍生物(专利文献9～11)、2-苯基唑衍生物(专利文献12)、苯基杂芳基衍生物(专利文献13)。专利文献1～12中记载的专利文献所记载的制造方法是通过使反应串联地连续进行的制造方法来构建杂环的方法，工序数多。专利文献13中记载的制造方法是将苯环和杂环直接偶联来构建骨架的方法，工序数少。但是，该方法因为需要制造硼化合物，所以成本高，从工序数少、低成本的制造方法的角度来看，并不是足以满足要求的方法。

作为在不使用硼化合物的情况下使杂环上的C-H键直接与苯环结合的制造方法，报道了使用钯(非专利文献2～10)、铑(非专利文献11)、铱(非专利文献12)、铜(非专利文献13)、镍(非专利文献14～15)、钴(非专利文献16)、钯-铜(非专利文献17～19)、钯-银(非专利文献20)作为催化剂的偶联法。其中，采用镍催化剂的制造方法涉及作为黄嘌呤氧化酶(XOD)抑制剂的苯基取代杂环衍生物的合成方法(非专利文献9)。但是，用镍催化剂以外的金属催化剂来合成本发明的苯基取代杂环衍生物的例子尚没有报道。此外，上述反应也并非在底物方面的制约、成本方面、收率方面都能满足要求的反应。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第92/09279号小册子

专利文献2：日本专利特开平6-293746号公报

专利文献3：日本专利特开平6-329647号公报

专利文献4：日本专利特开平6-345724号公报

专利文献5：日本专利特开平10-139770号公报

专利文献6：日本专利特开平11-60552号公报

专利文献7：日本专利特开昭57-85379号公报

专利文献8：日本专利特开平6-211815号公报

专利文献9：日本专利特开昭59-95272号公报

专利文献10：国际公开第98-18765号小册子

专利文献11：日本专利特开平10-310578号公报

专利文献12：日本专利特开平6-65210号公报

专利文献13：国际公开第2007-097403号小册子

非专利文献

非专利文献1：Heterocycles 1998：47，857

非专利文献2：J.Am.Chem.Soc.2003：125，1700

非专利文献3：J.Am.Chem.Soc.2006：128，16496

非专利文献4：Angew.Chem.，Int.Ed.2007：46，7996

非专利文献5：J.Org.Chem.2009：74，1826

非专利文献6：Org.Lett.2009：10(13)，2909

非专利文献7：Tetrahedron Letters，2008：49(6)，1045

非专利文献8：Tetrahedron Letters，2003：59(30)，5685

非专利文献9：Bull.Chem.Soc.Jpn.，1998：71，467

非专利文献10：Chem.A.Eur.J.，2009：15(6)，1337

非专利文献11：J.Am.Chem.Soc.2008：130，14926

非专利文献12：Chem.Comm.2004：1926

非专利文献13：J.Am.Chem.Soc.2007：129(41)，12404

非专利文献14：Org.Lett.2009：11(8)，1733

非专利文献15：Org.Lett.2009：11(8)，1737

非专利文献16：Org.Lett.2003：5(20)，3607

非专利文献17：Tetrahedron，2007：63(9)，1970

非专利文献18：Org.Lett.2004：6(12)，2011

非专利文献19：J.Am.Chem.Soc.2003：125，1700

非专利文献20：Angew.Chem.Int.Ed.2007：46，7996

发明内容

发明要解决的课题

本发明所要解决的课题是提供一种与上述的公知制造方法不同的、作为痛风、高尿酸血症治疗剂等黄嘌呤氧化酶抑制剂的苯基取代杂环衍生物或其中间体的工序数少的良好的制造方法。

解决课题用的手段

本发明人为了解决上述课题反复进行了认真研究，结果发现，通过使用过渡金属化合物，能以良好的选择性将苯基衍生物的苯环与杂环衍生物上的C-H键直接偶联。

即，本发明涉及以下技术内容。

[1]下式(3)表示的苯基取代杂环衍生物的制造方法，其特征在于，

通过使下式(1)表示的化合物和下式(2)表示的化合物在过渡金属化合物的存在下反应来制造；

式(1)中，

R¹表示氢原子或卤素原子；

R²表示氢原子、氰基、硝基、卤素原子、甲酰基或卤代甲基；

A表示氢原子、C₁～C₈烷基、C₃～C₆环烷基、苯基、氟原子(仅限于X为键的情况)或羟基的保护基(仅限于X为氧原子的情况)；

A可被1～3个取代基取代，所述取代基是选自卤素原子、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄烷硫基、C₃～C₆环烷基、苯基、苯氧基及吡啶基的基团；

X表示键(仅限于A为苯基或氟原子的情况)或氧原子；

Y表示离去基团，

式(2)中，

H表示氢原子；

B表示选自下式的基团；

R³表示COOR^3a或COR^3b；

R^3a表示氢原子、C₁～C₄烷基或羧基的酯类保护基；

R^3b表示与相邻的羰基形成酰胺的羧基的酰胺类保护基；

R⁴表示氢原子、卤素原子或C₁～C₄烷基；

W表示氧原子或硫原子，

式(3)中，

A、X、R¹及R²的定义与式(1)相同，B及R³的定义与式(2)相同。

[2][1]所述的制造方法，其中，A为C₁～C₅烷基。

[3][1]所述的制造方法，其中，A为异丁基。

[4][1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，X为氧原子。

[4][1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，R¹为氢原子。

[6][1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，R²为氰基。

[7][1]～[6]中任一项所述的制造方法，其中，

Y表示卤素原子、-OCO₂-(C₁～C₄烷基)、-OCO₂-(苯基)、-OSO₂-(C₁～C₄烷基)、-OSO₂-(苯基)或重氮基；

Y中的C₁～C₄烷基可被1～3个卤素原子取代，Y中的苯基可被1～3个卤素原子或C₁～C₄烷基取代。

[8][1]～[7]中任一项所述的制造方法，其中，B表示下述基团。

[9][1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，R⁴为甲基。

[10][1]～[9]中任一项所述的制造方法，其中，过渡金属化合物为0价铜、或1价铜的盐。

[11][1]～[9]中任一项所述的制造方法，其中，过渡金属化合物为0价钯、或者1价或2价钯的盐。

[12][1]～[9]中任一项所述的制造方法，其中，过渡金属化合物为0价钯、或2价钯的盐。

[13][1]～[9]中任一项所述的制造方法，其中，过渡金属化合物为0价钴、或2价钴的盐。

[14][1]～[9]中任一项所述的制造方法，其中，过渡金属化合物为碘化铜(I)(CuI)。

[15][1]～[9]中任一项所述的制造方法，其中，过渡金属化合物为乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)、丙酸钯(II)(Pd(O(C＝O)CH₂CH₃)₂)、2-甲基丙酸钯(II)(Pd(O(C＝O)CH(CH₃)₂)₂)、三甲基乙酸钯(Pd(OPiv)₂)、氯化钯(II)(PdCl₂)、溴化钯(I)(Pd₂Br₂)或氢氧化钯(II)(Pd(OH)₂)。

[16][1]～[9]中任一项所述的制造方法，其中，过渡金属化合物为乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)、丙酸钯(II)(Pd(O(C＝O)CH₂CH₃)₂)、2-甲基丙酸钯(II)(Pd(O(C＝O)CH(CH₃)₂)₂)或三甲基乙酸钯(Pd(OPiv)₂)。

[17][1]～[9]中任一项所述的制造方法，其中，过渡金属化合物为乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)、氯化钯(II)(PdCl₂)或氢氧化钯(II)(Pd(OH)₂)。

[18][1]～[9]中任一项所述的制造方法，其中，过渡金属化合物为乙酸钴(II)(Co(OAc)₂)。

[19][1]～[18]中任一项所述的制造方法，其中，反应中还存在能与过渡金属化合物配位的配体。

[20][19]所述的制造方法，其中，所述配体为三苯膦、三叔丁基膦、二叔丁基甲基膦、叔丁基二环己基膦、二叔丁基环己基膦、三环己基膦、2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、菲咯啉、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁或它们的盐。

[21][19]所述的制造方法，其中，所述配体为三苯膦、三叔丁基膦、二叔丁基甲基膦、叔丁基二环己基膦、二叔丁基环己基膦、三环己基膦、菲咯啉或1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁。

[22][19]所述的制造方法，其中，所述配体为三苯膦、菲咯啉或1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁。

[23][19]所述的制造方法，其中，所述配体为膦类配体。

[24][23]所述的制造方法，其中，所述配体为三叔丁基膦、叔丁基二环己基膦、二叔丁基甲基膦、二叔丁基环己基膦、三环己基膦、2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯或它们的盐。

[25][23]所述的制造方法，其中，所述配体为三叔丁基膦、叔丁基二环己基膦、二叔丁基甲基膦、二叔丁基环己基膦或三环己基膦。

[26][1]～[25]中任一项所述的制造方法，其中，反应中还存在碱。

[27][26]所述的制造方法，其中，所述碱为叔丁醇锂。

[28][26]所述的制造方法，其中，所述碱为碳酸钾或碳酸铯。

[29][1]～[28]中任一项所述的制造方法，其中，反应中还存在银盐。

[30][29]所述的制造方法，其中，所述银盐为碳酸银。

[31][1]～[30]中任一项所述的制造方法，其中，反应中还存在C₁～C₁₂的羧酸或其盐。

[32][1]～[30]中任一项所述的制造方法，其中，反应中还存在C₁～C₆的羧酸或其盐。

[33][32]所述的制造方法，其中，所述羧酸或其盐为2-甲基丙酸、三甲基乙酸或它们的盐。

[34][32]所述的制造方法，其中，所述羧酸或其盐为三甲基乙酸。

发明的效果

根据本发明，通过利用过渡金属催化剂使苯基衍生物(式(1)表示的化合物)和杂环衍生物(式(2)表示的化合物)选择性地进行偶联反应，能以较少的工序数获得苯基取代杂环衍生物(式(3)表示的化合物)。

而且因为工序数少，所以能以高收率、低成本制造苯基取代杂环衍生物(式(3)表示的化合物)。

具体实施方式

下面对本说明书中单独或组合使用的术语进行说明。如无特别记载，则各取代基的说明在各部位是共通的。取代基及变量的组合只有在该组合能获得化学性质稳定的化合物的情况下才是允许的。取代基本身被2个以上的基团取代的情况下，这些多个基团只要能生成稳定的结构即可，可以存在于同一个碳上或存在于不同的碳上。

本发明中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。

本发明中，“C₁～C₈烷基”是指碳数为1～8个的饱和的直链或支链脂肪族烃基，可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基及正辛基等。

本发明中，“C₁～C₄烷氧基”是指由“C₁～C₄烷基”和氧基构成的基团，可例举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基及叔丁氧基等。

本发明中，“C₃～C₆环烷基”是指由3～6个碳原子构成的环状烷基，可例举例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基。

本发明中，“C₁～C₄烷硫基”是指由“C₁～C₄烷基”和硫基构成的基团，可例举例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基及叔丁硫基等。

本发明中，“卤代甲基”是指被1个以上的卤素原子取代了的甲基，可例举例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三溴甲基、二溴甲基及溴甲基等。

本发明中，“离去基团”是指在取代反应或消除反应等中从反应底物脱离出来的原子或原子团。作为该“离去基团”，可例举例如卤素原子、-OCO₂-(C₁～C₄烷基)、-OCO₂-(苯基)、-OSO₂-(C₁～C₄烷基)、-OSO₂-(苯基)或重氮基(-N⁺≡N)等。构成离去基团的C₁～C₄烷基可被1～3个卤素原子取代，构成离去基团的苯基可被1～3个卤素原子或C₁～C₄烷基取代。但不局限于此。

“羟基的保护基”是指保护羟基的基团。该“羟基的保护基”是本领域内公知的，可分为醚类保护基、硅醚类保护基、酯类保护基、碳酸酯类保护基、膦类保护基、磺酸酯类保护基等，可例举例如苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苯硫基甲基、苯甲酰甲基甲基、4-溴苯甲酰甲基甲基、环丙基甲基、烯丙基、炔丙基、环己基、苄基、邻硝基苄基、4-(二甲基氨基)羰基苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基、4-吡啶甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲酰基、-(C＝O)-(C₁～C₄烷基)、苯甲酰基、4-氧代戊酰基、新戊酰基、甲基酯基、1-金刚烷氧基羰基、叔丁氧基羰基、4-甲基亚硫酰基苄氧基羰基、2，4-二甲基戊-3-基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、苄氧基羰基、-(C＝O)NH-(C₁～C₄烷基)、甲磺酰基及甲苯磺酰基等，在格林(T.W.Greene)及伍兹(P.G.M.Wuts)著、“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)(第3版、1994年)、(第4版、2006年)”的苯酚保护基中记载的基团等。但是，并不局限于这里所例举的基团，只要是能用作羟基的保护基的基团即可。这里，作为A的羟基的保护基是在X为氧原子时用作羟基的保护基的基团。例如，苄基为保护基时，A-X-为PhCH₂-O-。

本发明中的“羧基的酯类保护基”是指用于保护羧基的基团，该基团与所保护的羧基的氧原子结合而形成酯。作为该“羧基的酯类保护基”，可例举例如C₁～C₆烷基、9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三异丙基甲硅烷基甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、癸基、甲酰胺基甲基、对偶氮苯甲酰胺基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯烷基、2-(三乙基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对硝基苯次磺酰基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(对甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、二环丙基甲基、环戊基、环己基、烯丙基、甲代烯丙基、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-2-异戊二烯基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、丙-2-炔基炔丙基、苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二异丙基苯基、2，6-二叔丁基-4-甲基苯基、2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯基、对(甲硫基)苯基、五氟苯基、苄基、三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、4-磺基苄基、4-叠氮基甲氧基苄基、胡椒基、4-皮考啉基、对-P-苄基、三甲基硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、苯基二甲基硅烷基、二(叔丁基)甲基硅烷基、三异丙基甲硅烷基、C₁～C₆烷硫基、唑基、2-烷基-1，3-唑啉基、4-烷基-5-氧代-1，3-唑烷基、2，2-双三氟甲基-4-烷基-5-氧代-1，3-唑烷基、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧杂环戊烷基及二氧杂环己酮基等，在格林(T.W.Greene)及伍兹(P.G.M.Wuts)著、“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)(第3版、1994年)、(第4版、2006年)”的羧基的酯类保护基中记载的基团。但是，并不局限于这里所例举的基团，只要是能用作羧基的保护基的基团即可。

本发明中的“羧基的酰胺类保护基”是指用于保护羧基的基团，该基团与所保护的羧基的羰基碳原子结合而形成酰胺。作为该“羧基的酰胺类保护基”，可例举例如N，N-二甲基氨基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氢菲啶基、邻硝基苯基氨基、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基、N-苯基肼基及N，N’-二异丙基肼基等，在格林(T.W.Greene)及伍兹(P.G.M.Wuts)著、“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)(第3版、1994年)、(第4版、2006年)”的羧基的保护基中记载的基团。但是，并不局限于这里所例举的基团，只要是能用作羧基的保护基的氨基即可。

本发明中，例如“C₁”等的“C”表示碳原子，附于其后的数字表示碳数。例如，“C₁～C₆”表示碳数1～碳数6的范围。显而易见的是，本发明中，如果碳数不同，则表示具有该碳数的该基团。例如，“C₁～C₄烷基”是指“C₁～C₈烷基”所定义的烷基的碳数为1～4的基团。其它基团中的碳数的处理也一样。

本发明中的“重氮基”可形成盐。作为该盐，可例举氟盐、氯盐、溴盐、碘盐及四氟硼酸盐等。

本发明中使用的缩写如下所述。

TfO：三氟甲磺酰氧基、MsO：甲磺酰氧基、TsO：甲苯磺酰氧基、Me：甲基、Et：乙基、n-Pr：正丙基、i-Pr：异丙基、i-Bu：异丁基、t-Bu：叔丁基、MeO：甲氧基、Ph：苯基、OAc：乙酰氧基、4-MeO-Ph：4-甲氧基苯基、Cy：环己基、Piv：新戊酰基

本发明涉及下式(3)

表示的苯基取代杂环衍生物的制造方法，该方法是使所述式(1)

表示的化合物和下式(2)

表示的化合物在过渡金属化合物的存在下反应。

所述式(1)及(3)中，R¹表示氢原子或卤素原子。

作为R¹中的“卤素原子”，优选氯原子或氟原子，更优选氟原子。

作为R¹整体，优选氢原子。

所述式(1)及(3)中，R²表示氢原子、氰基、硝基、卤素原子、甲酰基或卤代甲基。

作为R²中的“卤素原子”，优选溴原子。

作为R²中的“卤代甲基”，优选氯甲基、二氯甲基、三氯甲基或三氟甲基。

作为R²整体，优选氰基、硝基或甲酰基，其中优选氰基。

所述式(1)及(3)中，A表示氢原子、C₁～C₈烷基、C₃～C₆环烷基、苯基、氟原子(仅限于X为键的情况)或羟基的保护基(仅限于X为氧原子的情况)。这里，作为A的羟基的保护基是在X为氧原子时用作羟基的保护基的基团。例如，保护基为苄基时，A-X-为PhCH₂-O-。

A可被1～3个取代基取代，所述取代基是选自卤素原子、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄烷硫基、C₃～C₆环烷基、苯基、苯氧基及吡啶基的基团。

作为A中的“C₁～C₈烷基”，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基，其中优选异丁基或新戊基，更优选异丁基。

作为A整体，优选C₁～C₅烷基。

所述式(1)及(3)中，X表示键(仅限于A为苯基或氟原子的情况)或氧原子。其中优选氧原子。

所述式(1)中，Y表示离去基团。其中优选卤素原子、-OCO₂-(C₁～C₄烷基)、-OCO₂-(苯基)、-OSO₂-(C₁～C₄烷基)、-OSO₂-(苯基)或重氮基。

作为Y的离去基团为“-OCO₂-(C₁～C₄烷基)”或“-OSO₂-(C₁～C₄烷基)”时，作为该Y中的“C₁～C₄烷基”，优选甲基。

作为Y的离去基团为“-OCO₂-(C₁～C₄烷基)”或“-OSO₂-(C₁～C₄烷基)”时，该Y中的“C₁～C₄烷基”可被1～3个卤素原子取代。作为该“卤素原子”，优选氟原子，特别优选被3个氟原子取代。

作为Y的离去基团为“-OCO₂-(苯基)”或“-OSO₂-(苯基)”时，该Y中的“苯基”可被1～3个卤素原子或C₁～C₄烷基取代。作为该“C₁～C₄烷基”，优选甲基。

作为Y的离去基团为“卤素原子”时，作为“卤素原子”，优选碘原子、溴原子或氯原子，其中优选碘原子或溴原子。

“重氮基”可形成盐。作为Y的离去基团表示“重氮基”时，作为“重氮基”的盐，优选四氟硼酸盐。

作为Y整体，优选碘原子、溴原子或三氟甲磺酰氧基等。

所述式(2)中，H表示氢原子。

所述式(2)及(3)中，B表示选自下式的基团。下述各式右侧的键是与R³结合的键，左侧的键在式(2)中是与氢原子结合的键，在式(3)中是与苯基结合的键。

其中优选以下基团。

所述式(2)及(3)中，R³表示COOR^3a或COR^3b。

R^3a表示氢原子、C₁～C₄烷基或羧基的酯类保护基。这里，作为R^3a的羧基的酯类保护基是保护R^3a所取代的羧基的基团。

作为R^3a，优选氢原子或C₁～C₄烷基。

R^3b表示与相邻的羰基形成酰胺的羧基的酰胺类保护基。

作为R³整体，优选COOR^3a。

所述式(2)及(3)中，R⁴表示氢原子、卤素原子或C₁～C₄烷基。

作为R⁴中的“卤素原子”，优选氟原子。

作为R⁴中的“C₁～C₄烷基”，优选甲基。

作为R⁴整体，优选C₁～C₄烷基，其中优选甲基。

所述式(2)及(3)中，W表示氧原子或硫原子。

所述式(3)中，A、X、R¹及R²的定义及优选基团分别与式(1)中的相同，B及R³的定义及优选基团分别与式(2)中的相同。

式(1)表示的化合物的具体例子例举于表1～4，式(2)表示的化合物的具体例子例举于表5～7。但是，式(1)及式(2)表示的化合物不受到该具体例的限定。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

本发明的制造方法的特征在于，使用过渡金属化合物作为催化剂。本发明的制造方法中使用的过渡金属化合物中的过渡金属不包括镍，可例举铜、钯、钴、铁、铑、钌及铱等。其中优选铜、钯或钴。铜可例举0价的Cu(0)、1价的Cu(I)及2价的Cu(II)，优选0价的Cu(0)或1价的Cu(I)。钯优选0价的Pd(0)、1价的Pd(I)或2价的Pd(II)。钴可例举0价的Co(0)、1价的Co(I)、2价的Co(II)及3价的Co(III)，优选0价的Co(0)、1价的Co或2价的Co(II)。铁可例举0价的Fe(0)、2价的Fe(II)及3价的Fe(III)，优选2价的Fe(II)或3价的Fe(III)。铑优选0价的Rh(0)或1价的Rh(I)。钌优选0价的Ru(0)或2价的Ru(II)。铱可例举0价的Ir(0)、1价的Ir(I)、2价的Ir(II)、3价的Ir(III)及4价的Ir(IV)，优选3价的Ir(III)。

作为Cu(I)的盐，可例举氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、乙酸铜(I)、四氟硼酸铜、噻吩-2-羧酸铜及它们的水合物以及它们的混合物等。

作为Cu(II)的盐，可例举氟化铜(II)、氯化铜(II)、溴化铜(II)、碘化铜(II)、乙酸铜(II)、甲酸铜(II)、氢氧化铜(II)、硝酸铜(II)、碳酸铜(II)、乙酰丙酮铜(II)、硼酸铜(II)、草酸铜(II)、邻苯二甲酸铜(II)、酒石酸铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、苯甲酸铜(II)及它们的水合物以及它们的混合物等。

其中优选碘化铜(I)(CuI)。

作为Pd(I)的盐，可例举二溴化二钯(I)及其水合物等。

作为Pd(II)的盐，可例举乙酸钯(II)、丙酸钯(II)、丁酸钯(II)、2-甲基丙酸钯(II)、3-甲基丁酸钯(II)、2-甲基丁酸钯(II)、2-乙基丁酸钯(II)、三甲基乙酸钯(II)、3，3-二甲基丁酸钯(II)、2，2，3，3-四甲基丁酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、硝酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、碘化钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、高氯酸钯(II)、柠檬酸钯(II)、草酸钯(II)、环己烷丁酸钯(II)、苯甲酸钯(II)、硬脂酸钯(II)、氨基磺酸钯(II)、碳酸钯(II)、硫氰酸钯(II)、三氟甲磺酸钯(II)、双(4-二乙基氨基二硫代苄基)钯(II)、氰化钯(II)、氟化钯(II)、硼化钯(II)、硼酸钯(II)、次磷酸钯(II)、硫酸铵钯(II)、氢氧化钯(II)、环戊二烯基合钯(II)及它们的水合物以及它们的混合物等。其中优选乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)、丙酸钯(II)(Pd(O(C＝O)CH₂CH₃)₂)、2-甲基丙酸钯(II)(Pd(O(C＝O)CH(CH₃)₂)₂)、三甲基乙酸钯(Pd(OPiv)₂)、氯化钯(II)(PdCl₂)、溴化钯(I)(Pd₂Br₂)或氢氧化钯(II)(Pd(OH)₂)，特别优选乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)、丙酸钯(II)(Pd(O(C＝O)CH₂CH₃)₂)、2-甲基丙酸钯(II)(Pd(O(C＝O)CH(CH₃)₂)₂)或三甲基乙酸钯(Pd(OPiv)₂)。

作为钴(II)的盐，可例举乙酸钴(II)、硝酸钴(II)、氯化钴(II)、溴化钴(II)、碘化钴(II)、乙酰丙酮钴(II)、高氯酸钴(II)、柠檬酸钴(II)、草酸钴(II)、富马酸钴(II)、葡糖酸钴(II)、苯甲酸钴(II)、乳酸钴(II)、硬脂酸钴(II)、氨基磺酸钴(II)、碳酸钴(II)、硫氰酸钴(II)、氟化钴(II)、磷酸钴(II)、硫酸钴(II)、氢氧化钴(II)、硫化钴(II)及它们的水合物以及它们的混合物等。其中优选乙酸钴(II)(Co(OAc)₂)。

作为钴(III)的盐，可例举氟化钴(III)、氯化钴(III)、溴化钴(III)、碘化钴(III)、乙酰丙酮钴(III)、硫酸钴(III)、硝酸钴(III)、磷酸钴(III)、高氯酸钴(III)、柠檬酸钴(III)及它们的水合物以及它们的混合物等。

作为铁(II)的盐，可例举氟化铁(II)、氯化铁(II)、溴化铁(II)、碘化铁(II)、硫酸铁(II)、硝酸铁(II)、草酸铁(II)、富马酸铁(II)、乙酸铁(II)、乳酸铁(II)、葡糖酸铁(II)、苯甲酸铁(II)、硬脂酸铁(II)、乙酰丙酮铁(II)、硫化铁(II)及它们的水合物以及它们的混合物等。

作为铁(III)的盐，可例举氟化铁(III)、氯化铁(III)、溴化铁(III)、碘化铁(III)、硫酸铁(III)、磷酸铁(III)、高氯酸铁(III)及它们的水合物以及它们的混合物等。

作为铑(I)的盐，可例举氯化铑(I)及它们的水合物以及它们的混合物等。

作为钌(II)的盐，可例举氯化钌(II)及它们的水合物以及它们的混合物等。

作为铱(III)的盐，可例举氯化铱(III)、溴化铱(III)、乙酸铱(III)、羰基铱(III)、乙酰丙酮合铱(III)、六氯铱(III)酸钾、亚硝酰基五氯合铱(III)钾、2，4-戊二酮酸铱(III)、二氯五甲基环戊二烯基合铱(III)二聚体、二氯化(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体、[(五甲基环戊二烯基)氯化氢铱]二聚体及它们的水合物以及它们的混合物等。

这些过渡金属化合物也能以混合物的形式使用。

这些过渡金属化合物中，特别优选的金属种类为钯。

作为这些过渡金属化合物，可以使用预先已有配体配位的化合物。作为该已有配体配位的过渡金属化合物，可例举例如以下的过渡金属化合物。但不局限于此。

本发明的制造方法中，可以使能与过渡金属配位的配体与过渡金属化合物共同存在。反应中，由于能与过渡金属化合物配位的配体的存在，可使苯基衍生物的苯环和杂环衍生物上的C-H键以良好的选择性偶联，可提高式(3)表示的化合物的收率。作为上述本发明的制造方法中使用的配体，可例举羧酸类、酰胺类、膦类、肟类、硫醚类、磺酸类、1，3-二酮类、席夫碱类、唑啉类、二胺类、烃类、一氧化碳及卡宾类的配体等。但不局限于此。配体中的配位原子为氮原子、磷原子、氧原子及硫原子等，配体中存在仅具有1个配位原子的单齿配体和具有2个以上配位原子的多齿配体。对于烃类、一氧化碳、卡宾类，以碳原子为配位原子。这些配体也能以盐的形式使用。

作为单齿配体，可例举以PR⁵R⁶R⁷表示的膦类配体、三乙胺及吡啶等；这里，R⁵、R⁶及R⁷分别独立地表示C₁～C₈烷基、C₁～C₄烷氧基、C₃～C₈环烷基、苯基、联苯基、苯氧基、呋喃基；C₃～C₈环烷基还可以被C₁～C₄烷基取代；苯基还可被甲基、磺酸或其盐取代；联苯基还可分别独立地被C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、二甲基氨基取代。

作为以PR⁵R⁶R⁷表示的膦类配体，可例举例如叔丁基二环己基膦、异丁基二环己基膦、正丁基二环己基膦、异丙基二环己基膦、正丙基二环己基膦、乙基二环己基膦、甲基二环己基膦、环丙基二环己基膦、环丁基二环己基膦、叔丁基二环辛基膦、叔丁基二环庚基膦、叔丁基二环戊基膦、叔丁基二环丁基膦、叔丁基二环丙基膦、三乙基膦、三正丙基膦、三异丙基膦、三叔丁基膦、三正丁基膦、三正辛基膦、三环辛基膦、三环庚基膦、三环己基膦、三环戊基膦、三环丁基膦、三环丙基膦、二叔丁基甲基膦、二叔丁基乙基膦、二叔丁基正丙基膦、二叔丁基异丙基膦、二叔丁基正丁基膦、二叔丁基异丁基膦、二叔丁基新戊基膦、三苯膦、三(邻甲苯基)膦、三(基)膦、三(苯氧基)膦、三(2-呋喃基)膦、三甲氧基膦、三乙氧基膦、三正丙氧基膦、三异丙氧基膦、三正丁氧基膦、三异丁氧基膦、三叔丁氧基膦、二叔丁基环己基膦、二异丁基环己基膦、二正丁基环己基膦、二异丙基环己基膦、二正丙基环己基膦、二乙基环己基膦、二甲基环己基膦、二叔丁基环戊基膦、二异丁基环戊基膦、二正丁基环戊基膦、二异丙基环戊基膦、二正丙基环戊基膦、二乙基环戊基膦、二甲基环戊基膦、二叔丁基环辛基膦、二叔丁基环庚基膦、二叔丁基环戊基膦、二叔丁基环丁基膦、二叔丁基环丙基膦、二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二正丙基苯基膦、二异丙基苯基膦、二正丁基苯基膦、二异丁基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二环辛基苯基膦、二环庚基苯基膦、二环己基苯基膦、二环戊基苯基膦、二环丁基苯基膦、二环丙基苯基膦、二环己基-(对甲苯基)-膦、二环己基-(邻甲苯基)膦、二环己基-(对甲苯基)膦、二环己基-(2，4，6-三甲基苯基)膦、甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、正丙基二苯基膦、异丙基二苯基膦、正丁基二苯基膦、异丁基二苯基膦、叔丁基二苯基膦、环辛基二苯基膦、环庚基二苯基膦、环己基二苯基膦、环戊基二苯基膦、环丁基二苯基膦、环丙基二苯基膦、双(对磺酸苯基)苯基膦钾盐、cBRIDP、BippyPhos、TrippyPhos、XPhos(2-二环己基膦基-2’，4’，6-三异丙基-1，1-联苯)、t-Bu-XPhos、JohnPhos、Cy-JohnPhos、MePhos、t-Bu-MePhos、DavePhos、t-Bu-DavePhos、SPhos、RuPhos(2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯)、cataCXium A、cataCXiumABn、cataCXium PtB、cataCXium PCy、cataCXium POMetB、cataCXiumPOMeCy、cataCXium PIntB、cataCXium PInCy、cataCXium PICy、Q-Phos、JOSIPHOS等及它们的混合物。

作为二齿配体，可例举2，2’-双吡啶基、4，4’-叔丁基双吡啶基、菲咯啉、2，2’-双嘧啶基、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷、2-(二甲基氨基)乙醇、四甲基乙二胺、N，N-二甲基乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、2-氨基甲基吡啶、(NE)-N-(吡啶-2-基亚甲基)苯胺、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、1，1’-双叔丁基二茂铁、二苯基膦基甲烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，5-双(二苯基膦基)戊烷、1，2-双(二五氟苯基膦基)乙烷、1，2-双(二环己基膦基)乙烷、1，3-(二环己基膦基)丙烷、1，2-双(二叔丁基膦基)乙烷、1，3-双(二叔丁基膦基)丙烷、1，2-双(二苯基膦基)苯、1，5-环辛二烯、BINAP、BIPHEMP、PROPHOS、DIOP、DEGUPHOS、DIPAMP、DuPHOS、NORPHOS、PNNP、SKEWPHOS、BPPFA、SEGPHOS、CHIRAPHOS、DPEphos、Xantphos等及它们的混合物。

作为BINAP也包括BINAP的衍生物，作为具体例子，可例举2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二对甲苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二对叔丁基苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二间甲苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二-3，5-二甲基苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二对甲氧基苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二环戊基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二环己基膦基)-1，1’-联萘、2-二(β-萘基)膦基-2’-二苯基膦基-1，1’-联萘及2-二苯基膦基-2’-二(p-对三氟甲基苯基)膦基-1，1’-联萘等。

作为BIPHEMP也包括BIPHEMP的衍生物，作为具体例子，可例举2，2’-二甲基-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’-二甲基-6，6’-双(二环己基膦基)-1，1’-联苯、2，2’-二甲基-4，4’-双(二甲基氨基)-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’，4，4’-四甲基-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’-二甲氧基-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’，3，3’-四甲氧基-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’，4，4’-四甲基-3，3’-二甲氧基-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’-二甲基-6，6’-双(二对甲苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’-二甲基-6，6’-双(二对叔丁基苯基膦基)-1，1’-联苯及2，2’，4，4’-四甲基-3，3’-二甲氧基-6，6’-双(二对甲氧基苯基膦基)-1，1’-联苯等。

本发明的反应中使用的配体也能以盐的形式使用，作为该盐，可例举例如盐酸盐、氢溴酸盐及四氟硼酸盐等。

使用钯催化剂时，作为配体，优选膦类配体。其中优选以PR⁵R⁶R⁷表示的膦类配体。具体而言，优选三叔丁基膦、三环己基膦、叔丁基二环己基膦、二叔丁基环己基膦、二叔丁基甲基膦、2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯、2-二环己基膦基-2’、4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯或它们的盐，更优选三叔丁基膦、二叔丁基环己基膦或它们的盐，特别优选二叔丁基环己基膦或其盐。

预先使配体配位时，也可使优选的配体与钯配位后使用。

配体也能以混合物的形式使用。此外，配体也可预先与过渡金属化合物配位后使用。根据需要也可不使用本发明的反应中使用的配体。

本发明的制造方法中，可以将碱与过渡金属化合物并用。通过并用碱，可提高式(3)表示的化合物的收率。作为上述本发明的制造方法中使用的碱，没有特别限定，其中优选氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾、氟化铯、磷酸三钾、乙酸钠、乙酸钾等、C₁～C₆的醇化物的金属盐(锂盐、钠盐、钾盐、镁盐)、C₁～C₆的烷基阴离子的金属盐(锂盐、钠盐、钾盐、镁盐)、四(C₁～C₄烷基)铵盐(氟化物盐、氯化物盐、溴化物盐)、二异丙基乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环十一烯、二氮杂双环辛烷或咪唑等。

作为本发明的制造方法中使用的碱的“C₁～C₆的醇化物的金属盐(锂盐、钠盐、钾盐、镁盐)”中的“C₁～C₆的醇化物”，可例举甲醇盐、乙醇盐、正丙醇盐、异丙醇盐、正丁醇盐、异丁醇盐、叔丁醇盐、正戊醇盐、异戊醇盐、新戊醇盐、1-甲基丙醇盐、正己醇盐、异己醇盐、1，1-二甲基丁醇盐、2，2-二甲基丁醇盐及3，3-二甲基丁醇盐等。也可使用它们的混合物。

作为本发明的反应中使用的碱的“C₁～C₆的烷基阴离子的金属盐(锂盐、钠盐、钾盐、镁盐)”中的“C₁～C₆的烷基阴离子”，可例举甲基阴离子、乙基阴离子、正丙基阴离子、异丙基阴离子、正丁基阴离子、异丁基阴离子、叔丁基阴离子、正戊基阴离子、异戊基阴离子、新戊基阴离子、1-甲基丙基阴离子、正己基阴离子、异己基阴离子、1，1-二甲基丁基阴离子、2，2-二甲基丁基阴离子及3，3-二甲基丁基阴离子等。也可使用它们的混合物。

使用钯催化剂时，作为碱，优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯或四正丁基氟化铵，特别优选碳酸钾或碳酸铯。

使用铜催化剂时的优选的碱为磷酸钾，使用钴催化剂时的优选的碱为氟化铯。

根据需要也可不使用本发明的反应中使用的碱。

本发明的制造方法中，可以将还原过渡金属的还原剂与过渡金属化合物并用。可例举例如锌等。

本反应的制造方法中可以添加银盐。通过添加银盐，可进一步提高式(3)表示的化合物的收率。作为该银盐，可例举例如碳酸银等。

本反应的制造方法中，可以添加C₁～C₁₂的羧酸或其盐。通过添加C₁～C₁₂的羧酸或其盐，可进一步提高式(3)表示的化合物的收率和/或反应速度。这些C₁～C₁₂的羧酸或其盐也可使用混合物。C₁～C₁₂的羧酸是包括羧基的碳在内碳数为1～12个的羧酸，可以包含卤素原子、氧代基、醚键。可例举例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、2-甲基丙酸、戊酸、3-甲基丁酸、2-甲基丁酸、三甲基乙酸、3，3-二甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、戊烷羧酸、己酸、4-甲基戊酸、3，3-二甲基丁酸、2-乙基丁酸、2-甲基戊酸、3-甲基戊酸、2，2-二甲基丁酸、2，3-二甲基丁酸、庚酸、2-甲基己酸、3-甲基己酸、4-甲基己酸、5-甲基己酸、2，2-二甲基戊酸、2，3，3-三甲基丁酸、辛酸、2-丙基戊酸、2-乙基己酸、2-甲基庚酸、3-甲基庚酸、4-甲基庚酸、6-甲基庚酸、2，2-二甲基庚酸、3-甲基庚酸、2，2-二乙基丁酸、2，2，4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一烷酸、2-甲基壬酸、α-甲基肉桂酸、环丙基乙酸、3-环丙基丙酸、环丁基乙酸、环戊基乙酸、环己基乙酸、环戊基丙酸、(2-甲基环戊基)乙酸、环戊烷羧酸、3-氧代环戊烷羧酸、环丙烷羧酸、环丁烷羧酸、环己烷羧酸、环庚烷羧酸、1-甲基环丙烷羧酸、2-甲基环丙烷羧酸、2，2-二甲基环丙烷羧酸、2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸、2-辛基环丙烷羧酸、1-(4-甲基苯基)-1-环丙烷羧酸、2-对甲苯基环丙烷羧酸、1-(2-氟苯基)-环丙烷羧酸、1-(3-氟苯基)-环丙烷羧酸、1-(4-氟苯基)-环丙烷羧酸、1-(4-氯苯基)-环丙烷羧酸、1-(3-氯苯基)-环丙烷羧酸、2-(4-氯苯基)-环丙烷羧酸、1-(2，4-二氯苯基)-环丙烷羧酸、1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷羧酸、2-氟-2-苯基环丙烷羧酸、1-(4-甲氧基苯基)-环丙烷羧酸、2-(4-叔丁基苯基)-环丙烷羧酸、2，2-二氟环丙烷羧酸、2，2-二氯环丙烷羧酸、2-氯-2-氟环丙烷羧酸、1-三氟甲基环丙烷羧酸、2，2-二氯-1-甲基环丙烷羧酸、环丙烷-1，1-二羧酸、2，2’-氧联二乙酸、1，2-二甲基环丙烷二羧酸、4-甲基环丁烷羧酸、4-乙基环丙烷羧酸、3-甲氧基环丁烷羧酸、3-氯环丁烷羧酸、4-氯丁烷羧酸、3-氧代环丁烷羧酸、3，3-二甲基环丁烷羧酸、1-甲基环戊烷羧酸、3-环戊烯羧酸、1-甲基环戊烷羧酸、1-甲基环己烷羧酸、4-甲基环己烷羧酸、2-甲基环己烷羧酸、3-甲基环己烷羧酸、环辛烷羧酸、螺[2.2]戊烷-1-羧酸、螺[2.3]己烷-1-羧酸、双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸、三环[3.2.1.0^*2，4^*]辛烷-3-羧酸、双环[6.1.0]壬烷-9-羧酸、双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸、双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸、7，7-二甲基三环[2.2.1.0(2，6)]庚烷-1-羧酸、5-降冰片烯-2-羧酸、降冰片烷-2-羧酸、1-金刚烷羧酸、3-甲基金刚烷-1-羧酸、3-氟金刚烷-1-羧酸、3，5-二甲基金刚烷-1-羧酸、3-乙基金刚烷-1-羧酸、3-氯金刚烷-1-羧酸、3，5，7-三甲基金刚烷-1-羧酸、3-溴金刚烷-1-羧酸、5-溴-3-甲基金刚烷-1-羧酸、5-溴-3-乙基金刚烷-1-羧酸、四氢呋喃-2-羧酸、四氢呋喃-3-羧酸、四氢吡喃-4-羧酸、四氢吡喃-3-羧酸、甲氧基乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、氯乙酸、氟乙酸、2-氟-2-甲基丙酸、二氟乙酸、2-氯丙酸、3-氟丙酸、2-氟丙酸、2-氯丙酸、3-氯丙酸、2-氯丁酸、3-氯丁酸、4-氯丁酸、2-氯-2-甲基丙酸、3-氯-2，2-二甲基丙酸、5-氯戊酸、2-氯-3-甲基丁酸、二氯乙酸、1-氟-1-氯乙酸、2，2-二氟丙酸、2，2-二氟丁酸、2，2-二氯丙酸、2，3-二氯丙酸、氯二氟乙酸、三氟乙酸、3，3，3-三氟丙酸、2-甲基-4，4，4-三氟丁酸、4，4，4-三氟丁酸、2，2，3，3-四氟丙酸及2，3，3，3-四氟丙酸等。但不局限于此。

作为C₁～C₁₂的羧酸，优选羧基的α位的碳原子不是芳香环上的碳原子的羧酸，更优选可包含卤素原子和醚键的羧酸。可例举例如乙酸、丙酸、2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、环丙酸、2，2，3，3-四甲基环丙酸、环戊酸、1-金刚烷羧酸、2-氯-2-甲基丙酸、四氢呋喃-2-羧酸、2，2’-氧联二乙酸及环丙烷-1，1-二羧酸等。

其中优选羧基为一个的羧酸。可例举例如乙酸、丙酸、2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、环丙酸、2，2，3，3-四甲基环丙酸、环戊酸、1-金刚烷羧酸、2-氯-2-甲基丙酸及四氢呋喃-2-羧酸等。

更优选与羧基的α位的碳原子结合的氢原子数为0或1的羧酸。可例举例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、环丙酸、2，2，3，3-四甲基环丙酸、环戊酸、1-金刚烷羧酸、2-氯-2-甲基丙酸及四氢呋喃-2-羧酸等。

特别优选除羧基以外仅由碳原子和氢原子构成的羧酸。可例举例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、环丙酸、2，2，3，3-四甲基环丙酸、环戊酸及1-金刚烷羧酸等。

特别优选碳数为1～8的羧酸，更优选碳数为1～6的羧酸。可例举例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、环丙酸及环戊酸等。更特别优选2-甲基丙酸或三甲基乙酸。

本发明的反应中使用的C₁～C₁₂的羧酸也能以盐的形式使用。作为该盐，可例举例如钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐、铁盐等金属盐，铵盐等无机盐，叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯甘氨酰基烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺(フエネルアミン)盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机盐等胺盐。

本发明的反应中使用的C₁～C₁₂羧酸及其盐通常可作为添加剂使用，但如果能以过渡金属化合物的羧酸盐(例如丙酸钯(II))的形式获得或容易地制造，则也可使用过渡金属化合物的羧酸盐。

本发明的制造方法可在广泛的温度范围内实施。通常为0℃～200℃，优选0℃～150℃。反应理想的是在常压下进行，但也可在加压或减压下进行。反应时间为0.1～72小时，优选0.1～48小时。虽可在空气中进行反应，但理想的是在氩气、氮气等对反应没有不良影响的气体气氛下进行。此外，本反应中可以照射微波。

作为本发明的制造方法中使用的溶剂，可例举脂肪族烃类(己烷、环己烷、庚烷等)、脂肪族卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等)、芳香族烃类(苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯等)、醚类(乙醚、丁醚、二甲氧基乙烷(DME)、环戊基甲基醚(CPME)、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二烷等)、酯类(乙酸乙酯、丙酸乙酯等)、酰胺类(二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等)、腈类(乙腈、丙腈等)、二甲亚砜(DMSO)及它们的混合溶剂等。

本发明的制造方法中使用的式(2)的化合物的用量相对于式(1)的化合物的用量可以在1摩尔％～1000摩尔％的范围内。优选50摩尔％～200摩尔％的范围，更优选80摩尔％～120摩尔％的范围。

本发明的制造方法中使用的过渡金属化合物、配体的用量可以在所用的式(1)的化合物或式(2)的化合物的100摩尔％以下的范围内使用。优选20摩尔％以下的范围。根据实际情况也可不使用配体。

本发明的制造方法中使用的碱的用量可以在式(1)的化合物或式(2)的化合物的1000摩尔％以下的范围内使用。优选500摩尔％以下的范围。

本发明的制造方法中使用的溶剂量可以在式(1)的化合物或式(2)的化合物的重量的1000倍以下使用。优选100倍以下。更优选20倍以下。

本发明的制造方法中使用的式(1)的化合物、式(2)的化合物、过渡金属化合物、配体、碱、C₁～C₁₂的羧酸、溶剂的添加顺序是任意的，可以根据所使用的试剂的组合来选择最佳顺序。

本发明的制造方法中使用的C₁～C₁₂的羧酸的用量可以在所使用的过渡金属化合物的50000摩尔％以下使用。优选5000摩尔％以下，更优选1000摩尔％以下，特别优选500摩尔％以下。

本发明的制造方法中使用的银盐的用量为式(1)的化合物的500摩尔％以下。优选200摩尔％以下。

“摩尔％”所示为将某种物质的摩尔数除以相关物质100摩尔来表示的该物质的浓度。

本发明的制造方法中使用的式(1)表示的化合物可通过以下方法制造。

合成法(1)

反应式中，X为氧原子，R¹、R²、A、Y的定义与式(1)相同。L¹表示离去基团，可例举卤素原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基及对甲苯磺酰氧基等。

具体而言，可以使化合物(a)在合适的碱的存在下、在合适的溶剂中、在合适的温度条件下与化合物(b)反应，从而制造式(1)表示的化合物。

作为所使用的溶剂没有特别限定，可例举例如脂肪族烃类(己烷、环己烷、庚烷等)、脂肪族卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等)、芳香族烃类(苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1，3，5-三甲基苯等)、醚类(乙醚、丁醚、二甲氧基乙烷(DME)、环戊基甲基醚(CPME)、四氢呋喃、二烷等)、酯类(乙酸乙酯、丙酸乙酯等)、酰胺类(二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等)、腈类(乙腈、丙腈等)、二甲亚砜(DMSO)、水及它们的混合溶剂等。

作为所使用的碱，可例举例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾、氟化铯、磷酸三钾、乙酸钠、乙酸钾等、C₁～C₆的醇化物的金属盐(锂盐、钠盐、钾盐)、C₁～C₆的烷基阴离子的金属盐(锂盐、钠盐、钾盐)、二异丙基乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环十一烯、二氮杂双环辛烷及咪唑等。

可参考例如本发明的参考例或“Bioorg.Med.Chem.Lett.2004：14，2547-2550”等进行合成。

合成法(2)

反应式中，X为氧原子，R¹、R²、A、Y的定义与式(1)相同。该反应可采用三信反应。例如可以在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)或1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(TMAD)等的存在下，并且在三苯膦或三丁基膦等的存在下，在四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷或甲苯等溶剂中在0℃～150℃的温度范围内进行反应。

通过采用三信反应及其类似反应“Bull.Chem.Soc.Jpn.，1967年，第40卷，2380页”、“Synthesis，1981年，P.1”、“Org.React.，1992年，第42卷，335页”来进行反应，可制造式(1)表示的化合物。

式(1)表示的化合物还可采用现有的常规醚合成方法来合成。可参考例如“丸善株式会社社团法人日本化学会编第4版实验化学讲座20有机合成II醇、胺187-205页”等常规的有机合成化学书籍来合成。

式(2)表示的化合物中，B为噻唑环的化合物在市场上也有售，但可参考例如以下的反应流程图来合成。

上述反应流程图中，R³及R⁴的定义与本发明的式(2)相同。X’表示卤素原子。

工序1的噻唑环化反应所生成的2-氨基噻唑衍生物可参考“Pharmaceutical Chemistry Journal，2007年，第41卷，105-108页”、“Pharmaceutical Chemistry Journal，2001年，第35卷，96-98页”、“国际公开第2005/075435号小册子”、“国际公开第2005/026137号小册子”等来合成。工序2的反应可参考“Journal of Heterocyclic Chemistry，1985年，第22卷，1621-1630页”、“Journal of the Chemical Society，PerkinTransactions1：Organic and Bio-Organic Chemistry，1982年，第1卷，159-164页”、“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2008年，第18卷，6231-6235页”来实施。除此之外，可参考例如“国际公开第2002/051849号小册子”、“国际公开第2001/062250号小册子”来合成式(2)表示的噻唑衍生物。

式(2)表示的化合物中，B为吡啶环的化合物有多种市售品，可以购买，并且已报道了大量的合成方法，可利用这些技术来合成。

式(2)表示的化合物中，B为异唑环、异噻唑环[式(2)中、W为氧原子或硫原子]的化合物在市场上也有售，但可参考例如“TetrahedronLetters，1968年，5209-5213页”、“Synthesis，1970年，344-350页”、“Angewandte Chemie，1967年，第79卷，471-472页”、“ChemischeBerichte，1973年，第106卷，3291-3311页”中记载的方法来合成。

实施例

以下通过实施例等对本发明进行具体说明。但并不表示本发明的范围受到这些实施例的任何限制。

本实施例中，分析、纯化采用以下设备等。

TLC：E.Merck硅胶60F₂₅₄(0.25mm)

快速柱色谱：Biotage Flash，Si40

制备级薄层色谱(PTLC)：Merck硅胶60F₂₅₄(1mm)

液相色谱/质谱(LC/MS)

分析系统：SHIMAZU LCMS-2010A

软件：LCMS Solution

实验条件：

柱：Phenomenex Gemini 3μm 4.6mm×30mm

流量：1.2mL/min

测定温度：40℃

A溶剂：5％MeCN/95％H₂O+0.05％TFA

B溶剂：95％MeCN/5％H₂O+0.05％TFA

MS模式：ESI+

ESI电压：4.5KV

源温度：130℃

去溶剂化温度：320℃

[表8]

采用双柱模式

核磁共振(NMR)：JEOL JNM-AL400(¹H 400MHz)¹H-NMR的化学位移值以ppm表示，以四甲基硅烷的化学位移值(δ0.0ppm)为基准表示。数据用以下缩写表示。

s＝单峰、d＝双峰、dd＝双二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、br＝宽信号。

参考例及实施例的¹H-NMR中，羧酸中的质子信号可能会因溶剂等测定条件而无法确认。

[参考例1]

4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯的合成

将4-甲基-5-噻唑羧酸(1.36g，9.48mmol)和亚硫酰氯(28.7mL)的混合物于80℃搅拌1小时。减压浓缩反应液，除去亚硫酰氯，将所得粗产物减压干燥。在该粗产物的二氯甲烷(5.68mL)溶液中添加叔丁醇(2.84mL)和吡啶(16.9mL)，于60℃搅拌过夜。反应结束后，减压浓缩反应液，在所得粗产物中添加饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯，分离乙酸乙酯后，再在饱和碳酸氢钠水溶液中添加乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤合并的有机相后，用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁后，减压浓缩溶剂，将所得粗产物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝85/15)纯化，得到标题化合物(964mg)。收率51％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.72(s，1H)，2.74(s，3H)，1.58(s，9H).

[参考例2]

5-碘-2-异丁氧基苄腈的合成

将2-甲基-1-丙醇(0.56mL，6.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液冷却至0℃，少量逐次添加氢化钠(242mg，矿物油中的60％悬浮液，6.06mmol)。将悬浮的反应液于0℃搅拌5分钟后，将温度升至23℃后，于室温下搅拌10分钟，再次冷却至0℃。在反应液中添加2-氟-5-碘苄腈(1.0g，4.04mmol)，使反应液升温至室温，搅拌1.5小时。反应结束后，在反应液中加水(20mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(3×30mL)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁后，减压浓缩溶剂，将所得粗产物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝98/2)纯化，得到标题化合物(950mg)。收率78％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.8Hz，2.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，3.80(d，J＝6.3Hz，2H)，2.21-2.11(m、1H)，1.06(d，J＝6.8Hz，6H).

[参考例3]

5-溴-2-异丁氧基苄腈的合成

将氢化钠(1.64g，矿物油中的60％悬浮液，37.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)悬浮液冷却至0℃后，少量逐次添加2-甲基-1-丙醇(3.47mL，37.5mmol)。将反应液于室温下搅拌20分钟。再次将反应液冷却至0℃，少量逐次添加2-氟-5-溴苄腈(5.00g，25.0mmol)后，将反应液于室温下搅拌15小时。反应结束后加水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(2×50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤除硫酸钠后，减压浓缩溶剂，将所得粗产物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到标题化合物(6.04g)。收率95％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，3.81(d，J＝6.6Hz，2H)，2.22-2.12(m、1H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H).

[实施例1]

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯的合成

在反应容器中添加参考例1中得到的4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯(49.8mg，0.25mmol)、参考例2中得到的5-碘-2-异丁氧基苄腈(112.9mg，0.375mmol)及无水N，N-二甲基甲酰胺(1.25mL)。在氮气气氛下添加叔丁醇锂(40.0mg，0.5mmol)和碘化铜(I)(9.5mg，0.05mmol)后，加热至140℃，搅拌30分钟。反应结束后，将反应液冷却至室温，在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁后，减压浓缩有机溶剂，将所得粗产物用薄层硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到标题化合物(29.2mg)。收率31％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，3.89(d，J＝6.8Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.24-2.16(m，1H)，1.59(s，9H)，1.09(d，J＝6.8Hz，6H).

[实施例2]

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯的合成

在反应容器中添加参考例1中得到的4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯(49.8mg，0.25mmol)、参考例2中得到的5-碘-2-异丁氧基苄腈(112.9mg，0.375mmol)及水(0.5mL)。在氮气气氛下添加氯化钯(II)的二配位的1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁络合物[PdCl₂(dppf)](20.7mg，0.025mmol)、三苯膦(39.3mg，0.15mmol)和碳酸银(138.4mg，0.5mmol)后，加热至60℃，搅拌24小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，在反应液中添加乙酸乙酯(2.5mL)，滤除不溶物，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁后，减压浓缩有机溶剂，将所得粗产物用薄层硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到标题化合物(87.6mg)。收率94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，3.89(d，J＝6.8Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.24-2.16(m，1H)，1.59(s，9H)，1.09(d，J＝6.8Hz，6H).

[实施例3]

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯的合成

在试管型反应容器(50mL)中添加参考例1中得到的4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯(598mg，3.0mmol)、参考例3中得到的5-溴-2-异丁氧基苄腈(762mg，3.0mmol)、乙酸钯(67.4mg，0.30mmol)、三环己基膦(168mg，0.60mmol)、碳酸铯(1.95g，6.0mmol)、甲苯(11mL)后，在反应容器中填充氮气并盖严的状态下，加热至120℃，搅拌19小时。反应结束后，在反应液中添加乙酸乙酯(30mL)，滤除不溶物。在滤液中添加0.1mol/L盐酸(20mL)，萃取并分离有机相。再用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤合并的有机相后，用硫酸钠干燥。滤除硫酸钠后，减压浓缩有机溶剂，将所得粗产物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/1)纯化，得到标题化合物(930mg)。收率83％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.16(d，J＝2.44Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.78Hz，2.20Hz，1H)，7.00(d，J＝8.78Hz，1H)，3.90(d，J＝6.59Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.25-2.16(m，1H)，1.59(s，9H)，1.09(d，J＝6.83Hz，6H).

[实施例4]

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯的合成

在试管型反应容器中添加参考例1中得到的4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯(180mg，0.903mmol)、参考例3中得到的5-溴-2-异丁氧基苄腈(230mg，0.903mmol)、氢氧化钯(31.7mg，0.045mmol)、三环己基膦(12.7mg，0.045mmol)、碳酸钾(250mg，1.81mmol)、碘化铜(172mg，0.903mmol)、二甲亚砜(3.0mL)后，在反应容器中填充氮气并盖严的状态下，加热至120℃，搅拌20小时。反应结束后，在反应液中添加乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，于室温下搅拌30分钟。将溶液通过硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯(20mL)、水(10mL)洗涤。从滤液中分离有机相，进一步用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。用饱和食盐水(10mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥。滤除硫酸钠后，减压浓缩有机溶剂，将所得粗产物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝49/1～4/1)纯化，得到标题化合物的粗产物(188mg)。再将其加热溶解于乙醇(3mL)后(80℃)，冷却至10℃，然后过滤分离析出的固体，用乙醇(2mL)洗涤。将固体在室温下减压干燥，得到标题化合物(132mg)。收率39％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.17(d，J＝2.20Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.90Hz，2.32Hz，1H)，7.00(d，J＝9.02Hz，1H)，3.90(d，J＝6.59Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.24-2.15(m，1H)，1.59(s，9H)，1.09(d，J＝6.83Hz，6H).

[实施例5]

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯的合成

在反应容器中添加参考例1中得到的4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯(598mg，3.0mmol)、参考例3中得到的5-溴-2-异丁氧基苄腈(762mg，3.0mmol)、乙酸钯(67.4mg，0.30mmol)、三环己基膦(168mg，0.60mmol)、碳酸钾(829mg，6.0mmol)、甲苯(10mL)、三甲基乙酸(92mg，0.90mmol)后，在氮气气氛下于室温下搅拌30分钟，再进行加热回流，搅拌9小时。反应结束后，在反应液中添加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，萃取并分离有机相。再用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相。滤除硫酸镁后，减压浓缩有机溶剂，将所得粗产物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100/0→0/100)纯化，得到标题化合物(880mg)。收率79％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.16(d，J＝2.20Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.78Hz，2.20Hz，1H)，7.00(d，J＝8.78Hz，1H)，3.90(d，J＝6.34Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，1.59(s，9H)，1.09(d，J＝6.59Hz，6H).

[实施例6]

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成

在反应容器中添加4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(514mg，3.0mmol)、参考例3中得到的5-溴-2-异丁氧基苄腈(762mg，3.0mmol)、乙酸钯(67.4mg，0.30mmol)、三环己基膦(168mg，0.60mmol)、碳酸钾(829mg，6.0mmol)、甲苯(10mL)、三甲基乙酸(92mg，0.90mmol)后，在氮气气氛下于室温下搅拌30分钟，再进行加热回流，搅拌10小时。反应结束后，在反应液中添加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，萃取并分离有机相。再用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相。滤除硫酸镁后，减压浓缩有机溶剂，将所得粗产物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100/0→0/100)纯化，得到标题化合物(734mg)。收率71％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.18(d，J＝2.44Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.78Hz，2.20Hz，1H)，7.01(d，J＝8.78Hz，1H)，4.36(q，J＝7.07Hz，2H)，3.90(d，J＝6.34Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.26-2.16(m，1H)，1.39(t，J＝7.19Hz，3H)，1.09(d，J＝6.83Hz，6H).

[实施例7]

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯的合成

在反应容器中添加参考例1中得到的4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯(598mg，3.0mmol)、参考例3中得到的5-溴-2-异丁氧基苄腈(801mg，3.15mmol)、乙酸钯(67.4mg，0.30mmol)、二叔丁基环己基膦(137mg，0.60mmol)、碳酸钾(829mg，6.0mmol)、甲苯(10mL)后，在氮气气氛下于室温下搅拌30分钟，再进行加热回流，搅拌24小时。反应结束后，在反应液中添加水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)，萃取并分离有机相。再用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相。滤除硫酸镁后，减压浓缩有机溶剂，得到粗产物。在该粗产物中添加甲苯(1mL)，于70℃溶解后，于70℃添加庚烷(9mL)，放冷至室温，再冷却至0℃。过滤分离析出的固体，用庚烷(20mL)洗涤，得到标题化合物(611mg，1.64mmol)。再减压浓缩滤液，将所得粗产物用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100/0→0/100)纯化，得到标题化合物(405mg，1.09mmol)。收率91％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.17(d，J＝2.20Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.90Hz，2.32Hz，1H)，7.00(d，J＝8.78Hz，1H)，3.90(d，J＝6.34Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.59(s，9H)，1.09(d，J＝6.83Hz，6H).

[实施例8]

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成

在反应容器中添加4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(1.71g，10.0mmol)、参考例3中得到的5-溴-2-异丁氧基苄腈(2.54g，10.0mmol)、乙酸钯(22.4mg，0.10mmol)、三叔丁基膦的四氟化硼酸盐(87.0mg，0.30mmol)、碳酸钾(1.45g，10.5mmol)、二甲苯(10mL)后，在氮气气氛下于室温下搅拌30分钟，再进行加热回流，搅拌17小时。反应结束后，进行热过滤，用甲苯和二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液，纯化所得粗产物，得到标题化合物(2.69g)。收率78％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.18(d，J＝2.44Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.78Hz，2.20Hz，1H)，7.01(d，J＝8.78Hz，1H)，4.36(q，J＝7.07Hz，2H)，3.90(d，J＝6.34Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.26-2.16(m，1H)，1.39(t，J＝7.19Hz，3H)，1.09(d，J＝6.83Hz，6H).

[实施例9]

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成

在反应容器中添加4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(1.71g，10.0mmol)、参考例3中得到的5-溴-2-异丁氧基苄腈(2.69g，10.5mmol)、乙酸钯(22.4mg，0.10mmol)、二叔丁基环己基膦(68.5mg，0.30mmol)、碳酸钾(1.45g，10.5mmol)、二甲苯(10mL)后，在氮气气氛下于室温下搅拌30分钟，再进行加热回流，搅拌24小时。反应结束后，进行热过滤，用甲苯和二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液，纯化所得粗产物，得到标题化合物(2.83g)。收率82％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.18(d，J＝2.44Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.78Hz，2.20Hz，1H)，7.01(d，J＝8.78Hz，1H)，4.36(q，J＝7.07Hz，2H)，3.90(d，J＝6.34Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.26-2.16(m，1H)，1.39(t，J＝7.19Hz，3H)，1.09(d，J＝6.83Hz，6H).

[实施例10]

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯的合成

在试管型反应容器(10mL)中添加参考例1中得到的4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯(59.8mg，0.3mmol)、参考例3中得到的5-溴-2-异丁氧基苄腈(76.2mg，0.3mmol)、乙酸钯(6.7mg，0.030mmol)、配体、碱(0.60mmol)、溶剂(1mL)后，在反应容器中填充氮气并盖严的状态下，加热至120℃并搅拌。反应结束后，将反应液的一部分用DMSO稀释，用HPLC测定所得溶液，将化合物A～D和TM的HPLC面积％之和校正为100％，根据目标物质的HPLC面积％算出目标物质的计算收率。通过代入以下算式，从而根据目标物质的HPLC面积％算出目标物质的计算收率。

TM的收率(％)＝TM的总量(mol)/[{B的总量(mol)+D的总量(mol)×2+TM的总量(mol)}/2+{A的总量(mol)+C的总量(mol)×2+TM的总量(mol)}/2]×100

各化合物的总量(mol)＝HPLC中的面积值(mAU)/每1mol各化合物在HPLC中的面积值(mAU/mol)

高效液相色谱

分析系统：G1315A Hewlett Packard series1 100

软件：ChemStation for LC 3D

实验条件：

柱：Imtakt Cadenza CD-C18 4.6×100mm

流量：1.0mL/min

波长：254nm

温度：40℃

A溶剂：5％MeCN/95％H₂O+0.05％TFA

B溶剂：95％MeCN/5％H₂O+0.05％TFA

梯度：

B溶剂

B溶剂

B溶剂

B溶剂

B溶剂

B溶剂

B溶剂

本实施例的结果如下所示。

[表9]

表中的缩写表示如下含义。

DME：二甲氧基乙烷

NMP：N-甲基吡咯烷酮

EA：乙酸乙酯

CPME：环戊基甲基醚

HBF₄：四氟硼酸

dppp：1，1’-双(二苯基膦基)丙烷

dppe：1，1’-双(二苯基膦基)乙烷

dppb：1，1’-双(二苯基膦基)丁烷

dppf：1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁

PCy3：三环己基膦

PivOH：三甲基乙酸

n-Oct.：正辛基

[实施例11]

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成

在试管型反应容器(10mL)中添加4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(85.5mg，0.5mmol)、参考例3中得到的5-溴-2-异丁氧基苄腈(127.1mg，0.5mmol)、钯种、配体、碱(1.0mmol)、添加物(0.15mmol)、溶剂(1.7mL)后，在反应容器中填充氮气并盖严的状态下，加热至120℃并搅拌。反应结束后，将反应液的一部分用DMSO稀释，用HPLC测定所得溶液，将化合物A～D和TM的HPLC面积％之和校正为100％，根据目标物质的HPLC面积％算出目标物质的计算收率。结果示于表10。

高效液相色谱

分析系统：G1315A Hewlett Packard series1 100

软件：ChemStation for LC 3D

实验条件：

柱：Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl 5um 4.6×100mm

流量：1.0mL/min

波长：240nm

温度：40℃

A溶剂：5％MeCN/95％H₂O+0.05％TFA

B溶剂：95％MeCN/5％H₂O+0.05％TFA

梯度：

B溶剂

B溶剂

B溶剂

B溶剂

B溶剂

B溶剂

B溶剂

[表10]

[实施例12]

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成

在试管型反应容器(20mL)中添加4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(381.2mg，1.5mmol)、参考例3中得到的5-溴-2-异丁氧基苄腈(256.8mg，1.5mmol)、乙酸钯(6.7mg，0.030mmol)、二叔丁基环己基膦(13.7mg，0.060mmol)、碳酸钾(414.6mg，3.0mmol)、添加物(0.45mmol)、二甲苯(5.0mL)后，在反应容器中填充氮气并盖严的状态下，加热至120℃，搅拌5小时。反应结束后，将反应液的一部分用DMSO稀释，用HPLC测定所得溶液，将化合物A～D和TM的HPLC面积％之和校正为100％，根据目标物质的HPLC面积％算出目标物质的计算收率。结果示于表11。

高效液相色谱

分析系统：G1315A Hewlett Packard series1 100

软件：ChemStation for LC 3D

实验条件：

柱子：Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl 5um 4.6×100mm

流量：1.0mL/min

波长：240nm

温度：40℃

A溶剂：5％MeCN/95％H₂O+0.05％TFA

B溶剂：95％MeCN/5％H₂O+0.05％TFA

梯度：

B溶剂

B溶剂

B溶剂

B溶剂

B溶剂

B溶剂

B溶剂

[表11]

工业适用性

本发明的使式(1)表示的苯基衍生物和式(2)表示的杂环衍生物在过渡金属化合物的存在下偶联而得到式(3)表示的苯基取代杂环衍生物的新型的偶联法，可用于以较少的工序数并且以高收率和低成本制造作为高尿酸血症的治疗药的黄嘌呤氧化酶抑制剂或其中间体。

Claims (1)

1.制造下式(3)表示的苯基取代杂环衍生物的方法，其特征在于，

在(i)选自0价钯、或者1价或2价钯的盐的过渡金属化合物、以及(ii)C₁～C₁₂的羧酸或其盐的存在下，通过使下式(1)表示的化合物和下式(2)表示的化合物反应来制造；

式(1)中，Y表示卤素原子、-OCO₂-(C₁～C₄烷基)、-OCO₂-(苯基)、-OSO₂-(C₁～C₄烷基)、-OSO₂-(苯基)或重氮基；

Y中的C₁～C₄烷基可被1～3个卤素原子取代，Y中的苯基可被1～3个卤素原子或C₁～C₄烷基取代，

式(2)中，

H表示氢原子；

R³表示COOR^3a或COR^3b；

R^3a表示氢原子、C₁～C₄烷基或羧基的酯类保护基；

R^3b表示与相邻的羰基形成酰胺的羧基的酰胺类保护基；

R⁴表示氢原子、卤素原子或C₁～C₄烷基，

式(3)中，

R³及R⁴的定义与式(2)中相同。

2. 权利要求1所述的制造方法，其特征在于，R⁴为甲基。

3. 权利要求1所述的制造方法，其特征在于，过渡金属化合物为乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)、丙酸钯(II)(Pd(O(C=O)CH₂CH₃)₂)、2-甲基丙酸钯(II)(Pd(O(C=O)CH(CH₃)₂)₂)、三甲基乙酸钯(Pd(OPiv)₂)、氯化钯(II)(PdCl₂)、溴化钯(I)(Pd₂Br₂)或氢氧化钯(II)(Pd(OH)₂)。

4. 权利要求1所述的制造方法，其特征在于，过渡金属化合物为乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)、丙酸钯(II)(Pd(O(C=O)CH₂CH₃)₂)、2-甲基丙酸钯(II)(Pd(O(C=O)CH(CH₃)₂)₂)或三甲基乙酸钯(Pd(OPiv)₂)。

5. 权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其特征在于，反应中还存在能与过渡金属化合物配位的配体。

6. 权利要求5所述的制造方法，其特征在于，所述配体为膦类配体。

7. 权利要求6所述的制造方法，其特征在于，所述膦类配体为三叔丁基膦、二叔丁基甲基膦、叔丁基二环己基膦、二叔丁基环己基膦、三环己基膦、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯或它们的盐。

8. 权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其特征在于，反应中还存在碱。

9. 权利要求8所述的制造方法，其特征在于，所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯或四正丁基氟化铵。

10. 权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其特征在于，反应中还存在银盐。

11. 权利要求10所述的制造方法，其特征在于，所述银盐为碳酸银。

12. 权利要求1所述的制造方法，其特征在于，所述羧酸或其盐为2-甲基丙酸、三甲基乙酸或它们的盐。