HK1161683A - 包含至少两种渗透增强剂组合的局部组合物 - Google Patents

Description

包含至少两种渗透增强剂组合的局部组合物

技术领域

本发明涉及用于增强药物的生物利用度的新颖的组合物，特别用于药物的经皮肤传递。根据本发明的组合物包括至少两种渗透增强剂和非水溶剂系统的混合物。本发明还涉及包含所述新颖组合物的液体和固体制剂，比如凝胶、溶液、油、乳液、软膏、霜剂或棒剂。

合适的药物指那些显示缺乏或不规则生物利用度的药物，例如亲脂性的药用化合物。

背景技术

药物的局部应用优选治疗皮肤疾病。原因是，至少理论上来说，它使全身的暴露降至最低。只要药物能够通过皮肤获得，这要求药物能够穿透角质层这道屏障，这种方式就是有效的。一般而言，能够被皮肤获得、进入屏障内部的药物的量，平均只有一部分，占施用剂量的约1-3％。如果病人都是同样的并且没有疤痕存在，那么97-99％的剂量没有利用留在了屏障外面是没有问题的。然而这并不是实际情况。完整皮肤的渗透性不同病人之间至少相差10倍。另外，皮肤的疤痕和其他的不规则是常见的，尤其是容易遭受疾病的皮肤，再加上不同病人之间的和不同部位的皮肤的渗透性差异。药物渗透性上10倍的差异可以导致用药剂量上10倍的差异，及由此产生的疗效和副作用的差异。对于具有窄的治疗窗的药物，或者具有副作用的药物，这种预见性的缺乏会导致有些病人接受着低于有效作用的剂量，而另一些病人则遭受着副作用。

如果病人有疤痕或者以其他方式失去了皮肤天然的屏障功能，生物利用度会增加。如果有完整屏障功能的生物利用度为1-3％，我们可以期望生物利用度上30-100倍的增加。这种药物可利用量的高度增加将导致30-100倍的施用过量。

药品以这种方式作用有若干例子。该问题的解决方法是使生物利用度增加到使药物的主要部分能够被利用的程度。例如，如果一种药物对于完整屏障功能的生物利用度为50％，当屏障功能有缺陷时，最大的全身暴露将是预期施用剂量的2倍。

US6121314A(NOVARTIS AG)、US6005001A(NOVARTIS AG)和US5856355A(NOVARTIS AG)公开了用于特比萘芬传递的“含有作为活性剂的式I化合物和更低的烷醇的不油腻的局部溶液、乳胶或乳液，如果需要，加入增溶剂或油相比如肉豆蔻酸异丙酯对于传递系统也是有益的”。这些文献没有公开或建议两种增强剂相结合来达到改善渗透增强性能的需要。

GB2146528A(HOWELLS TREVOR)公开了用于皮肤或头皮来促进毛发生长的组合物，所述组合物含有保湿剂例如肉豆蔻酸异丙酯，油脂例如羊毛脂，乳化剂例如山梨醇酯，防腐剂例如Nipastat，毛囊兴奋剂例如竹黄，以及酶催化剂例如从腹足类动物特别是大蜗牛的分泌物中得到的羧化酶脱氢酶。该文献没有没有包含关于肉豆蔻酸异丙酯的渗透性的积极效果是基于其自身还是与其他成分结合的任何信息。

DE4038385A(ROECAR HOLDINGS NV)公开了谷甾醇及其糖苷以卵磷脂作为载体的微乳形式具有改善的生物利用度。优选地，所述微乳包含肉豆蔻酸异丙酯作为乳化剂和异丙醇作为助乳化剂。所述微乳由21-23％的卵磷脂、15-16％的异丙醇和7.0-7.5％的肉豆蔻酸异丙酯分散于水中组成。当谷甾醇及其糖苷以卵磷脂为载体的微乳形式存在时，其生物利用度得到了改善。该文献没有给出在无水制剂中使用两种不同的渗透增强剂来增强渗透性的教导。

US6503894B(UNIMED PHARMACEUTICALS INC)、US2002183296A(DUDLEY ROBERT等)、US2003022877A(DUDLEY ROBERT)、US2003139384A(DUDLEY，ROBERT)以及US2003232072A(DUDLEY，ROBERT等)作为大专利族的代表描述了一种组合物，包括雄性激素或合成甾体、C_1-4醇、渗透增强剂比如肉豆蔻酸异丙酯，和水，与凝胶基质一起形成水醇凝胶制剂。这些文献公开了肉豆蔻酸异丙酯，而不是与其他试剂结合的增强渗透的作用。这些文献中所有制剂都包含水。

WO 2005/025626A(PROCTER)公开了用于控释的微囊。权利要求4中，稳定剂选自由肉豆蔻酸异丙酯和几种其他试剂组成的组。该文献给出了肉豆蔻酸异丙酯作为稳定剂在微囊中应用的教导。

WO 97/34644A(HOECHST AG)公开了适于治疗指甲银屑病的制剂，包括对银屑病有效的物质、包括肉豆蔻酸异丙酯在内的至少一种铺展溶剂、至少一种易挥发性溶剂以及成膜剂。该文献中没有肉豆蔻酸异丙酯单独或与其他试剂组合具有渗透增强性能的教导。

EP 1889609 A(MEDA AB)提到肉豆蔻酸异丙酯在含有脂肪酸的水性泡沫制剂中作为润滑剂。该文献没有教导肉豆蔻酸异丙酯单独或与其他赋形剂结合使用具有渗透增强效果的教导。

US 7425340 A(ANTARES PHARMA IPL AG)公开了乙醇在脲化合物与抗胆碱或抗痉挛试剂的组合中作为渗透增强剂的用途。该文献没有教导增强剂组合的有用性和结果。

肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、异丙醇(IPA)和二者组合的作用在Brinkmann等(BRINKMANN，I，等，肉豆蔻酸异丙酯、异丙醇及二者的结合在氢化可的松穿透人类角质层(SC)中的作用，皮肤药理应用皮肤生理，2003，vol.16，no.6，p.393-404.)氢化可的松(HC)对人类角质层的渗透中研究过，IPM和IPA及其组合混合到含水的亲水性软膏(WHS)中，研究了其对于HC渗透性及HC在人类SC的累积的效果，以及这些物质对于SC微结构的作用。差示扫描量热及宽角度和小角度X射线衍射显示进入SC的IPM引起了双层脂的密集和角质结合脂的失序。两种效果导致了HC在SC中扩散系数的降低，因而导致了与WHS中的HC相比其渗透率的降低。

在另一篇文献中，Brinkmann等(BRINKMANN，I，等，阐明甘油、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯以及异丙醇与肉豆蔻酸异丙酯的结合对人类角质层的影响的尝试，药物学，2005，vol.60，no.3，p.215-220)还研究了异丙醇和IPM的结合对于角质层的作用。这些研究得出了这样的结论，IPM单独使用会降低WHS制剂中药物的渗透性，而与异丙醇组合使用会增强渗透性。

Gorukanti等(GORUKANTI，SR.，等，抗帕金森病制剂苯托品I的经皮给药。赋形剂对皮肤渗透的作用。国际药学杂志(Int J Pharm.)1999，vol.192，no.2，p.159-172)显示当使用含有IPM和醇(乙醇、IPA和叔丁醇)的制剂时，苯托品(BZ)游离碱和它的甲磺酸盐在小鼠身上渗透性增加。叔丁醇-IPM(2∶8)结合产生了从甲磺酸盐中最高的BZ流量，即2016mg/cm²·h^-1，与水相比高100倍，与各种纯溶剂相比高44-540倍。观察到的由醇-IPM混合物引起的BZ甲磺酸盐渗透性增加可能是通过二元赋形剂降低角质层屏障功能和通过活性的表皮/真皮适度地分解BZ甲磺酸盐的结合的结果。

Panchagnula等(PANCHAGNULA，R.，等，紫杉醇与乙醇和肉豆蔻酸异丙酯二元组合的经皮传递可行性研究：溶解、分散和脂双层微扰动作用。药物学(Farmaco.)，2005，vol.60，no.11-12，p.894-9。)显示了IPM与乙醇结合对渗透性的积极效果。

Cha等(CHA，B.J.，等，在肉豆蔻酸异丙酯和乙氧基二甘醇的二元赋形剂系统中的新的辣椒素衍生物(DA-5018)的增强皮肤渗透性作用。药学研究进展(Arch Pharm Res.)2001，vol.24，no.3，p.2248.)显示了油酸在IPM介导的DA-5018透过皮肤的渗透性有消极作用。

Aranello等研究了IPM和PG对双氯芬酸透过皮肤的渗透性的作用(ARANELLO，A，等，丙二醇和肉豆蔻酸异丙酯对双氯芬酸聚羧乙烯凝胶的体外经皮渗透的影响。欧洲药学杂志(Eur J Pharm Sci.)1999Jan，vol.7，no.2，p.129-35.)该论文没有对无水环境中下面公开的组合的研究。

另一篇论文(LARRUCEA，E，等，油酸和丙二醇在替诺昔康经皮渗透中的并用效果及在皮肤中的保留。Eur J Pham Biopharm.2001 Sep，vol.52，no.2，p.1139.)中，研究了油酸和丙二醇组合对替诺昔康的经皮渗透的作用，没有关于使用无水制剂的教导。

US 2007269393 A(WEPFER SCOTT)公开了一种包括苯甲醇、丙二醇和乙氧基二甘醇的无水凝胶形式的局部麻醉制剂，作为皮肤渗透增强剂。

US 2007179121 A(PLOTT R T)涉及一种组合物，包括皮质类固醇，两种或更多渗透增强剂，所述渗透增强剂选自由二异丙基己二酸酯、二甲基异山梨醇酯、丙二醇、1，2，6-己三醇(1，2，6-hexapetriol)以及苯甲醇组成的组。

US 2008153885 A(MEADOWS CHEYNEY等)涉及一种经皮液体的制备，包括第一和第二皮肤渗透增强剂，非质子的主要溶剂，和治疗有效剂量的氟尼克辛或其药学上可接受的盐。

US 2008260655 A(TAMARKIN DOV等)涉及稳定的基本无水、无醇、无硅酮、可发泡的载体组合物，包括矿脂或其混合物，至少一种泡沫剂，至少一种挥发剂，包含或不包含另外的活性剂。

US 5837289 A(GRASELA JOHN等)描述了分别的两种用于局部制剂的渗透增强剂，第一种渗透增强剂优选为与棕榈酸异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯形成的卵磷脂有机凝胶，第二种渗透增强剂优选聚氧化物(polyoxymer)，优选丙二醇的聚氧化烯衍生物。

WO 2007/103555 A(NUVIANCE INC)涉及治疗皮肤疾病的局部组合物，包括两种或更多具有协同作用但生化路径迥然不同的经皮渗透剂。

WO 2007/019224 A(WATSON LABORATORIES INC)涉及增强药物受试者皮肤的渗透性的方法和制剂，包括施用月桂醇和肉豆蔻酸异丙酯的组合作为皮肤区域的渗透增强剂以协同增强药物的渗透性。

WO 2007/066149 A(PHARMAKODEX LTD)涉及用于向皮肤准确和定位施用含有治疗药剂的药物组合物的组合物和敷料器械。

发明内容

发明概要

现在上述问题在许多药品中已经得到解决，当具有下面的条件时取得了令人惊讶的效果。

本发明一般的实施方式为局部组合物包括药物，至少两种渗透增强剂的组合，其中至少一种渗透增强剂选自由饱和或不饱和脂肪酸与低元醇和异-形式的醇形成的酯组成的组；其中至少一种渗透增强剂选自由脂肪族二醇和三醇组成的组；其中组分在非水溶剂系统中存在。

在所述一般的实施方式中，药物优选为亲脂性药物，更优选为选自由免疫调节剂或免疫应答调节剂、三环抗抑郁剂、止痛剂、麻醉剂、抗炎剂、β阻断剂、抗微生物剂和Ca阻断剂，最优选为免疫调节剂，比如toll样受体7(TLR7)配位体，例如咪喹莫特组成的组的亲脂性药物。

虽然本发明组合物中使用的组分是已经用于局部产品的标准组分，然而这些组分的新颖的组合在“体外”研究的药物经皮传递中显示出了令人惊讶的良好效果。

附图说明

图1示出了实施例1的结果；

图2示出了实施例2的结果；

图3示出了实施例3的结果；

图4示出了实施例5的结果；

图5示出了实施例6的结果；及

图6示出了实施例7的结果。

具体实施方式

以下描述是目前得到的实现本发明的最佳方式。本描述不是限制性的，而仅仅是为了描述本发明的一般原则而进行的。本发明的范围参考权利要求书来确定。

在详细描述本发明之前，需要理解本发明不受所描述的特定化合物或方法的过程步骤的限制，因为所述化合物和方法可以变化。还需要理解本处使用的术语仅仅是为了描述特定实施方式，不是为了限制。必须注意到，在说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一”、“一”和“该”包含复数指示物，除非上下文明确指出了另外的含义。

此外，术语“约”用于指示给出数值的+/-10％的偏差，合适的时候，优选数值的+/-5％，最优选+/-2％。

术语“非水”溶剂系统意为本发明中不添加水。术语“无水”或“非水”不排除在初始材料中存在极微量的水，但应当清楚组合物中未添加水。

当物质具有脂亲和力和高度的脂溶性时，认为它是亲脂性的。因此亲脂性是描述溶质分子在水和不相溶的有机溶剂倾向于后者的分配平衡中的物理化学性质。

亲脂性一般用在水和水不溶性溶剂中的分配作用，LogP，来表示。最常用于药物传递和发展的溶剂是1-辛醇。LogP是指分配系数P的对数，定义为辛醇中无荷电化学种(neutral species)的浓度除以水中无荷电化学种的浓度的比率。适合于本实施目的的亲脂性药物为LogP至少为大约1.5的药物。

本发明人得到一种局部的组合物，包括药物，至少两种渗透增强剂的组合，其中至少一种渗透增强剂选自由饱和或不饱和脂肪酸与低元醇和异-形式的醇形成的酯组成的组；其中至少一种渗透增强剂选自由脂肪族二醇和三醇组成的组；其中组分在非水溶剂系统中存在。

本发明制剂因此包含至少两种渗透增强剂的组合和至少一种非水溶剂。所述制剂可以任意包含至少一种溶解度调节剂，还应理解所述制剂包含局部用途的制剂常用的赋形剂以制造成合适的产品。

适合本制剂性能的渗透增强剂组合，所述制剂的性能以透过皮肤膜的药物传递来衡量，优选至少一种选自饱和或不饱和脂肪酸与低元醇或异-形式的醇(比如异丙醇、异丁醇)形成的酯组成的组的渗透增强剂和至少一种选自脂肪二醇和三醇组成的组的渗透增强剂的混合物。酯类型的渗透增强剂非限制性的实例有月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、油酸乙酯和己二酸二异丙酯。脂肪酸和单甘酸的山梨酯，以及单-、二-和三-不饱和脂肪酸酯也可以使用。另外的脂肪二醇和三醇类型的渗透增强剂的非限制性的实例包括乙二醇、丙二醇、丁二醇、己二醇和丙三醇。

适合新颖制剂的药用物质优选亲脂性的或可溶于非水环境的，优选logP区间在约1.5到约5的药物。

此外，最优选的药用物质为具有小的或窄的治疗窗的效力高的和/或毒性的亲脂性化合物。因此，所述药物优选为亲脂性药物，更优选为选自由免疫调节剂或免疫应答调节剂、三环抗抑郁剂、止痛剂、麻醉剂、抗炎剂、β阻断剂、抗微生物剂和Ca阻断剂组成的组的亲脂性药物。

更优选所述药物包括免疫调节化合物，根据一个实施方式，所述免疫调节剂包括toll样受体7(TLR7)配位体。实例包括但不限于：咪喹莫特、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平和瑞奎莫特。

免疫调节化合物的一个非限制性的实例是咪喹莫特。

药物存在的量需要能够对目标组织—皮肤产生药理效果。根据本发明的一个实施方式，所述药物以重量计为基于组合物的总重量的约0.01％到约5％的量存在。优选地，通过本发明的制剂获得的改善的渗透性的结果，所述药物以低含量，例如以重量计为基于组合物的总重量的约0.01％到约1％的量存在。

根据本发明的一个实施方式，与其他实施方式自由组合，醇为异丙醇或异丁醇。

根据本发明的另外的实施方式，渗透增强剂包括肉豆蔻酸异丙酯和异丙醇。

根据一个实施方式，渗透增强剂组合的量为基于组合物总重量的约1％到约99％。液体制剂，比如凝胶、霜剂、软膏或油性制剂或油中，渗透增强剂组合的量优选为基于组合物总重量的约50％到约99％。固体或半固体制剂，比如膏剂或棒剂中，渗透增强剂组合的量优选为基于组合物总重量的约5％到约60％。

本发明的一个实施方式中，第一和第二渗透增强剂之间的比例为从约1∶10到约10∶1，优选从约1∶2到约2∶1。

适合本制剂系统的溶剂或溶剂混合物选自化合物例如芳香族醇比如苯甲醇，α-羟基酸的酯比如但不限于短链醇(具有多至八个碳原子)与乳酸或脂肪酸的酯的组。其他类型的具有类似的溶解性能的合适的溶剂，以环己醇、双丙酮醇、乙二醇单甲基醚、双乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、双乙二醇单乙基醚、水杨酸甲酯、苯甲酸、油醇和乙酸为代表。短链脂肪醇比如乙醇、丙醇和异丙醇也是合适的。优选地，溶剂以为基于组合物总重量的1-80重量％的量存在。

根据本发明一个优选的实施方式，非水溶剂包括至少一种选自由芳香醇、芳香醇与脂肪酸生成的酯或α-羟基酸与短链醇(具有多至八个碳原子)生成的酯组成的组。根据一个非限制性的实例，目前发明人优选的醇为苯甲醇。

优选地所述非水溶剂包括至少一种选自由环己醇、二丙酮醇、乙二醇单甲基醚、双乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、双乙二醇单乙基醚、水杨酸甲酯、苯甲酸、油醇和乙酸组成的组。根据一个非限制性的实例，发明人目前优选的酯选自乳酸酯，目前优选的溶剂选自乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸丙酯和乳酸丁酯。

根据另一个实施方式，溶剂包括至少一种选自由多至八个碳原子的短链脂族醇组成的组。优选地，所述溶剂包括至少一种选自由乙醇、丙醇和异丙醇组成的组。

根据另一个实施方式，所述溶剂包括至少一种选自由α-羟基酸与短链醇(具有多至八个碳原子)生成的酯组成的组的溶剂。

根据上述任一个实施方式，所述溶剂或溶剂组合以重量计为基于制剂总重量的1％-80％的量存在。

根据本发明一个实施方式的组合物还可以包括结构剂。局部组合物例如可以使用通常用于局部产品的非活性成分来稀释，以使其产生质感和其他的物理性质。所属成分的非限制性的实例为矿物油、软白蜡(softwhite paraffin)和蜡(waxes)，例如但不限于棕榈蜡。

所述结构剂优选地包括至少一种选自由软白蜡、石蜡油和蜡组成的组的蜡，例如但不限于棕榈蜡，来增加制剂的粘性。可选择地或与之结合，结构剂可以包括可溶的或不可溶的聚合物。不可溶聚合物实例例如胶乳型聚合物，比如但不限于Eudragit(Evonik Industries)。

组合物还优选包括着色剂。当施用于皮肤时，着色剂对于指示组合物的量和分配情况是有用的，因此着色的组合物更易于均匀地给药和施用。本领域技术人员能够选择合适的着色剂或色素，所述着色剂或色素为局部药物组合物批准可以使用的。

本制剂理想的溶剂可以基于溶解性能来选择。本制剂中高效的溶剂，比如苯甲醇，可以用在该条件下具有类似的溶解参数的其他溶剂来代替，所述溶解参数涉及氢键、极性和分散力。类似的溶解参数意指变化在±10％以内。

以羧酸，包括脂肪酸为代表的溶解度调节剂，例如但不限于，辛酸、羊蜡酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山酸、二十四烷酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、亚油酸、亚麻酸和异硬脂酸、油酸、苯甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸水杨酸抗坏血酸，和α-羟基酸比如乙醇酸、乳酸、苹果酸和酒石酸。溶解度调节剂的作用是调节药物的溶解度以使得制剂具有合适的饱和度。根据上述任一实施方式，组合物还可以进一步包括溶解度调节剂，其量以重量计为基于组合物总重量的约1％到约60％。

目前发明人优选的溶解度调节剂的非限制性的实例为油酸。

根据本发明的一种局部组合物可制成溶液、凝胶、霜剂、膏剂、软膏、油或棒剂。局部药物制剂领域的技术人员可以不付出创造性劳动容易地配成权利要求范围内的溶液、凝胶、霜剂、膏剂、软膏、油或棒剂。

组合物可制成棒剂。棒剂为众所周知的，可以使用用于本组合物生产棒剂的任何已知的方法。U.S.PatentNo.4,069,574(Krevald)公开了可以使用的方法的实例，其完整的公开通过引用包含在本申请中。U.S.Patent No.5,819,993(Wile)公开了一种合适的棒剂的实例，其完整的公开通过引用包含在本申请中。

当组合物用棒剂的形式时，优选地渗透增强剂的总量为基于组合物总重量的约1-50重量％。

通过本发明获得的改善的渗透性显示出诸多优点。例如本发明的一个优点是通过使用已批准药物使用的渗透增强剂和溶剂，使得药物的渗透性得以改善。本发明的另一优点是，本领域技术人员来通过对说明书，权利要求书和非限制性实例的阅读，易于理解本发明。

实施例

与下述实施例联系起来，本发明更易于理解，所述实施例用于阐释但不限制本发明的范围。

下面的实施例涉及的药用制剂的体外评价，在32℃，以大约900μm厚度的全厚猪耳皮肤膜，细胞面积为0.63cm²的Bronaugh扩散细胞进行实验。实施例4中，用Franz扩散仪进行。受体介质流速(receptor media flow)设定为1.6ml/h，含有表面活性剂的柠檬酸缓冲液或磷酸缓冲盐溶液用作受体介质。

咪喹莫特(3-(2-甲基丙基)-3，5，8-三氮杂三环〔7.4.0.0^2，6〕十三-1(9)，2(6)，4，7，10，12-hexane-7-胺)是一种批准用于治疗光化性角化病、浅表性基底细胞癌和外生殖器疣或湿疣的免疫应答调节剂，目前上市的商品名为Aldara^TM和Beselna^TM。选择咪喹莫特是因为其有副作用报道，范围从局部反应比如发红、皮肤起皮、剥落、肿胀、结痂、发痒/灼热，到全身作用比如发烧、肌肉疼痛等。选择咪喹莫特还为了例证本发明，因为有商业的制剂(Aldara^TM)用于对比实验。

实施例1

对表1中显示的来自制剂A的咪喹莫特的体外渗透性进行了测定，并与来自商业上可获得的Aldara^TM5％乳膏(3M健康护理有限公司)的咪喹莫特的渗透性进行了比较。

表1.制剂A的组成

缩写“S”表示溶剂，“PE”表示渗透增强剂。

表2显示了体外实验的实验参数。

表2.实验参数

图1的结果显示了48小时后咪喹莫特渗透穿过的平均量Aldara^TM高于制剂A，而二者皮肤渗透度的大小顺序是相同的。咪喹莫特每cm²渗透的平均量，n＝7。制剂A含有咪喹莫特、苯甲醇和丙二醇。

实施例2

对表3中显示的来自制剂B的咪喹莫特体外渗透性进行了测定，并与来自商业上可获得的Aldara^TM5％乳膏(3M健康护理有限公司)的咪喹莫特渗透性进行了比较。

表3.制剂B的组成

使用的缩写：“S”溶剂，“PE”渗透增强剂，“SM”溶解度调节剂。

表4显示了体外实验的实验参数。表4.实验参数

图2的结果显示了咪喹莫特渗透穿过的平均量，使用制剂B比Aldara^TM5％乳膏高45倍。图2显示咪喹莫特每cm²渗透的平均量，n＝7。制剂B包含咪喹莫特、苯甲醇、丙二醇、油酸和肉豆蔻酸异丙酯。

以上结果与实施例1的结果相比较，可以看出，当制剂中加入油酸和肉豆蔻酸异丙酯后，渗透性得到显著增加。对于制剂B，48小时后咪喹莫特渗透的剂量部分(dose fraction)大约为5％(w/w)，而Aldara^TM5％乳膏仅为约0.1％(w/w)。

实施例3

对表5中显示的来自制剂C和制剂D的咪喹莫特的体外渗透性进行了测定，然后与来自商业上可获得的Aldara^TM5％乳膏(3M健康护理有限公司)的咪喹莫特的渗透性进行了比较。

表5.制剂C和D的组成

表6显示了体外实验的实验参数

表6.实验参数

图3的结果显示了从制剂D中咪喹莫特渗透穿过的平均量比从制剂C中对应的渗透高25倍。

图3显示了咪喹莫特每cm²渗透的平均量，制剂C为n＝7，制剂D为n＝6，Aldara^TM5％乳膏为n＝7。制剂C包含咪喹莫特、苯甲醇、丙二醇，制剂D包含咪喹莫特、苯甲醇、丙二醇和肉豆蔻酸异丙酯。这些结果显示肉豆蔻酸异丙酯和苯甲醇的存在大大增强了咪喹莫特的渗透性。咪喹莫特渗透的剂量部分制剂C和制剂D分别为0.7％(w/w)和37.5％(w/w)，而Aldara^TM5％乳膏渗透的剂量部分低于0.1％(w/w)。

实施例4

均包含苯甲醇和肉豆蔻酸异丙酯，分别含有和不含有丙二醇的两种制剂，在Franz细胞扩散仪中测试其药物透过全厚猪耳皮肤的渗透性。表7显示了所述制剂。

表7.制剂D和E的组成

从制剂D渗透的咪喹莫特的平均部分为15.2％，而从制剂E渗透的部分仅为1.0％。该结果明确地显示了在根据本发明的制剂中丙二醇存在的重要性。

表8.实验参数

实施例5

制剂中的溶剂可以基于溶解性能来选择。本制剂中的高效溶剂比如苯甲醇，可以用在该条件下具有类似溶解性能的其他溶剂代替。本实施例中苯甲醇用乳酸丁酯代替。表9示出了制剂F和G的组成。

表9制剂F和G的组成

表10示了实验条件

表10.体外实验

Aldara^TM乳膏在皮肤渗透性研究中用作对比药物，该研究测定了咪喹莫特在真皮层的存在量。经过制剂F、G及Aldara^TM处理20小时后，洗净皮肤膜，除去角质层。所得的真皮组织用于测定咪喹莫特的存在。制剂F和G在真皮层的浓度分别为62μg/ml和59μg/ml，而商品Aldara^TM仅得到组织浓度为7μg/ml。表11和图4显示了渗透的咪喹莫特积累量。

制剂F和G的咪喹莫特对皮肤的渗透性相似，显示了基于溶剂性能的标准将苯甲醇用其他溶剂代替的可能性。

表11.渗透的咪喹莫特的积累量(ISM09199)

实施例6

本实施例中，测定了含有两种渗透增强剂和一种溶剂与蜡组合的组合物的渗透性，并与商业制剂Aldara^TM5％的乳膏(3M健康护理有限公司)进行了比较。表12显示了棒剂的组成。

表12.用于有限剂量实验的棒剂的实际组成

批次	ISM08164
		组分	％(w/w)
咪喹莫特	0.09
		苯甲醇	34.27
丙二醇	14.68
		肉豆蔻酸异丙酯	20.97
棕榈蜡	30.00
		总量％(w/w)	100.0

在上述渗透试验中，试验组合物使用了Aldara^TM的推荐剂量10mg/cm²，使用全厚猪耳皮肤作为膜。

图5示出了渗透的咪喹莫特的平均积累量。ISM08164使用了五个细胞，Aldara^TM5％的乳膏使用了4个细胞。误差条代表95％的置信区间。本发明的新颖制剂虽然给药的总剂量比Aldara^TM低50倍，但其渗透平均积累量却比Aldara^TM高约5倍。

实施例7

对表13中显示的来自制剂H的咪喹莫特的体外渗透性进行了评价，并与来自商业上可获得的Aldara^TM5％乳膏(3M健康护理有限公司)的咪喹莫特的渗透性进行了比较。

表13.制剂H的组成

使用了下述缩写：“S”溶剂，“PE”渗透增强剂，“SM”溶解度调节剂。

表14示出了体外实验的实验参数

表14.实验参数

图6的结果显示使用制剂H得到的渗透的咪喹莫特平均量比Aldara^TM 5％乳膏高出45倍多。图6显示了咪喹莫特每cm²渗透的平均量为n＝5。制剂H含有咪喹莫特、苯甲醇、丙二醇、油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。

将本实验结果与实施例1的结果相比较，可以看出当向制剂中加入油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯后，渗透性大大增加。对于制剂H，48小时后渗透的咪喹莫特剂量部分大约为40％(w/w)，而Aldara^TM 5％乳膏仅为约0.1％(w/w)。

要求保护的发明已经详细描述并与其特定的实施方式作比较，对于本领域技术人员来说，可以在不脱离本发明的实质和范围的情况下对要求保护的发明进行各种变换和修改是显而易见的。

Claims (28)

1.一种局部组合物，包括药物，至少两种渗透增强剂的组合，其中至少一种渗透增强剂选自由饱和或不饱和脂肪酸与低元醇和异-形式的醇生成的酯组成的组；其中至少一种渗透增强剂选自由脂肪族二醇和三醇组成的组；以及其中各组分存在于非水溶剂系统中。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药物为亲脂性药物。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述药物选自由免疫调节剂或免疫应答调节剂、三环抗抑郁剂、止痛剂、麻醉剂、抗炎剂、β阻断剂、抗微生物剂和Ca阻断剂组成的组。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述药物包括免疫调节化合物。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述免疫调节化合物包括toll样受体7(TLR7)配位体。

6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述免疫调节化合物为咪喹莫特。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药物以重量计为基于组合物总重量的约0.01到约5％的量存在。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述药物以重量计为基于组合物总重量的约0.01到约1％的量存在。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述醇为异丙醇或异丁醇。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述渗透增强剂包括肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇。

11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述渗透增强剂组合的量以重量计为基于组合物总重量的约1到约99％。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述渗透增强剂组合的量以重量计为基于组合物总重量的约50到约99％。

13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述渗透增强剂组合的量以重量计为基于组合物总重量的约5到60％。

14.根据权利要求1所述的组合物，其中第一与第二渗透增强剂之间的比例为从约1∶10到约10∶1。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中第一与第二渗透增强剂之间的比例为约1∶2到约2∶1。

16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水溶剂包括至少一种选自由芳香族醇、芳香族醇与脂肪酸生成的酯或α-羟基酸与具有多至八个碳原子的短链醇生成的酯组成的组。

17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水溶剂包括至少一种选自由环己醇、二丙酮醇、乙二醇单甲基醚、双乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、双乙二醇单乙基醚、水杨酸甲酯、苯甲酸、油醇、油酸和乙酸组成的组。

18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述溶剂包括至少一种选自由具有多至八个碳原子的短链脂肪族醇组成的组。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述溶剂包括至少一种选自由乙醇、丙醇和异丙醇组成的组。

20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述溶剂包括至少一种选自由α-羟基酸与具有多至八个碳原子的短链醇生成的酯组成的组的溶剂。

21.根据权利要求1所述的组合物，其中所述溶剂或溶剂组合以重量计为基于制剂总重量的1到80％的量存在。

22.根据权利要求1所述的组合物，还包括结构剂。

23.根据权利要求1所述的组合物，还包括稀释组合物并产生质感的非溶剂。

24.根据权利要求1所述的组合物，还包括着色剂。

25.根据权利要求22所述的组合物，其中所述结构剂包括至少一种蜡来增加制剂的粘度，所述蜡选自由软白蜡和石蜡油组成的组。

26.根据权利要求22所述的组合物，其中所述结构剂包括可溶的或不可溶的聚合物。

27.根据权利要求1所述的组合物，还包括溶解度调节剂，所述溶解度调节剂的含量以重量计为基于组合物总重量的约1到约60％。

28.根据上述任一权利要求所述的局部组合物，制成溶液、凝胶、霜剂、膏剂、软膏、油或棒剂。