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HK1160399B - 取代的吡咯烷-2-甲酰胺类 - Google Patents

取代的吡咯烷-2-甲酰胺类 Download PDF

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HK1160399B
HK1160399B HK12100945.2A HK12100945A HK1160399B HK 1160399 B HK1160399 B HK 1160399B HK 12100945 A HK12100945 A HK 12100945A HK 1160399 B HK1160399 B HK 1160399B
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HK
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chloro
fluoro
pyrrolidine
cyano
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丁清杰
姜楠
刘进军
蒂娜‧摩根‧罗斯
张靖
张筑明
Original Assignee
霍夫曼-拉罗奇有限公司
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取代的吡咯烷-2-甲酰胺类
p53是在防止癌症发展中起关键作用的肿瘤阻抑蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长停滞或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53是在细胞水平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖泛素的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53两者在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞周期调节中起关键作用。
MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实p16INK4/p19ARF基因座上频繁发生分子缺损影响了MDM2蛋白降解。用野生型p53在肿瘤细胞中抑制MDM2-p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期停滞和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一活性剂或与广谱的其它抗肿瘤疗法联用可以为癌症疗法提供新手段。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过如p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。
本发明提供式I的化合物，
其中
X选自由以下基团组成的组：H，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，乙烯基和甲氧基；
Y是独立地选自由以下基团组成的组的1至4个基团：H，F，Cl，Br，I，CN，OH，硝基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级烯基，环烯基，低级炔基，芳基，杂芳基，杂环，COOR’，OCOR’，CONR’R”，NR’COR”，NR”SO2R’，SO2NR’R”和NR’R”，其中
R’和R”独立地选自：H，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，取代或未取代的低级烯基，取代或未取代的低级环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环；并且
在R’和R”可以独立地连接以形成选自取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环的环状结构的情况下，
R1和R2中的一个选自由以下基团组成的组：低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，并且另一个是氢或低级烷基；
R3是H或低级烷基；
R4和R5中的一个选自由以下基团组成的组：低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，并且另一个是氢；
R6和R7选自由以下基团组成的组：(CH2)n-R’，(CH2)n-NR’R”，(CH2)n-NR’COR”，(CH2)n-NR’SO2R”，(CH2)n-COOH，(CH2)n-COOR’，(CH2)n-CONR’R”，(CH2)n-OR’，(CH2)n-SR’，(CH2)n-SOR’，(CH2)n-SO2R’，(CH2)n-COR’，(CH2)n-SO3H，(CH2)n-SONR’R”，(CH2)n-SO2NR’R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH，(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH，(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”，-COR’，-SOR’和SO2R’，其中R’和R”为与上述相同的定义；
m，n和p独立地为0至-6；
及其药用盐和酯。
优选的是具有如式II所示的立体化学结构的式I化合物
其中
X选自由以下基团组成的组：H，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，乙烯基和甲氧基；
Y是独立地选自由以下基团组成的组的1至4个基团：H，F，Cl，Br，I，CN，OH，硝基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级烯基，环烯基，低级炔基，芳基，杂芳基，杂环，COOR’，OCOR’，CONR’R”，NR’COR”，NR”SO2R’，SO2NR’R”和NR’R”，其中
R’和R”独立地选自：H或取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，取代或未取代的低级烯基，取代或未取代的低级环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环，并且
其中R’和R”可以独立地连接以形成环状结构，所述环状结构选自取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环；
R1选自由以下基团组成的组：低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基；
R2是氢或低级烷基；
R3是H或低级烷基；
R5选自由以下基团组成的组：低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基；
R4是氢；
R6和R7选自由以下基团组成的组：(CH2)n-R’，(CH2)n-NR’R”，(CH2)n-NR’COR”，(CH2)n-NR’SO2R”，(CH2)n-COOH，(CH2)n-COOR’，(CH2)n-CONR’R”，(CH2)n-OR’，(CH2)n-SR’，(CH2)n-SOR’，(CH2)n-SO2R’，(CH2)n-COR’，(CH2)n-SO3H，(CH2)n-SONR’R”，(CH2)n-SO2NR’R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH，(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH，(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”，-COR’，-SOR’和SO2R’，其中R’和R”为与上述相同的定义；
m，n，和p独立地为0至-6；和
其药用盐和酯。
特别优选的是式II的化合物，其中
X是F，Cl或Br；
Y是独立地选自由以下基团组成的组的1至2个基团：H，F，Cl，Br，I，CN，OH，硝基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级烯基，低级环烯基和低级炔基；
R1选自由以下基团组成的组：低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基；
R2是氢；
R3是H；
R5选自由以下基团组成的组：芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基；
R4是氢；
R6和R7选自由以下基团组成的组：(CH2)n-R’，(CH2)n-NR’R”，(CH2)n-NR’COR”，(CH2)n-NR’SO2R”，(CH2)n-COOH，(CH2)n-COOR’，(CH2)n-CONR’R”，(CH2)n-OR’，(CH2)n-SR’，(CH2)n-SOR’，(CH2)n-SO2R’，(CH2)n-COR’，(CH2)n-SO3H，(CH2)n-SONR’R”，(CH2)n-SO2NR’R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH，(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH，(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”，-COR’，-SOR’和SO2R’，其中
R’和R”独立地选自：H，低级烷基，取代的低级烷基，低级环烷基，取代的低级环烷基，低级烯基，取代的低级烯基，低级环烯基，取代的低级环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环或取代的杂环，并且其中R’和R”还可以独立地连接以形成环状结构，所述环状结构选自取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环；
m，n和p独立地为0至6；和
其药用盐和酯。
进一步优选的是式II化合物，其中
X是F，Cl或Br；
Y是选自H或F的单取代基团；并且
R1选自由以下基团组成的组：低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基。
进一步优选的R1是取代的低级烷基，其选自
其中R8，R9都是甲基，或连接以形成环丙基，环丁基，环戊基或环己基(acyclohexyl)；
R10是(CH2)m-R11；
m是0，1或2；
R11选自氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环或取代的杂环，
R2是H；
R3是H；
R5是取代的苯基，其选自：
W是F，Cl或Br；
V是H或F；
R4是氢；
R6和R7中的一个是氢，并且另一个是(CH2)n-R’；
n是0或1，并且
R’选自芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环或取代的杂环。
特别优选的是选自由以下化合物组成的组的化合物：
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，
(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺，
(S)-2-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，
(S)-2-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-羟基甲基-环丙基甲基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-羟基甲基-环丁基甲基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)吡咯烷-2-甲酸(3，3-二甲基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基酰胺，
(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基]-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺，
外消旋-(3-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-丙基]-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5R)-5-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-3-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环戊基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺(amid)，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-4-羟基-3-甲基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸环丙基甲氧基-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5，5-二乙基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丙基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-叔丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2S，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(喹啉-3-基甲基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸4-羟基-苯甲基酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-乙基-丁基)-酰胺，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸哌啶-4-基酰胺·三氟乙酸，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-羰基-哌啶-4-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-酰胺，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸异丙基酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
手性2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((R)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-{2-[(R)-2-羟基-3-(3-羟基-丙氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-{2-[(R)-2-羟基-3-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
外消旋-{(S)-3-[2-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-乙氧基]-2-羟基-丙氨基}-乙酸，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-2-羟基-3-甲氨基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((R)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-2，3-二羟基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-2，3-二羟基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸2-三氟甲基-苯甲基酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲基酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-2-羟基甲基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-环己氨基-1-甲酸叔丁酯，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己胺三氟乙酸盐，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己基-N-甲磺酰胺，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己基-N-甲磺酰胺，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己基-(1，1-二氧代)-2-异噻唑烷，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己基-脲，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸N-[1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基]酰胺，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-磺酰胺，
外消旋3-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸，
外消旋3-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
外消旋3-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-羟基-乙基)-乙酰胺，
外消旋3-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-乙酰胺，
外消旋2-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
外消旋(2S，3R，4S，5R)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋2-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-乙酰胺，
外消旋2-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-((S)-3，4-二羟基-丁基)-乙酰胺，
外消旋{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯，
外消旋{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸盐酸盐，
外消旋2-{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺，
外消旋2-{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-双-(2-羟基-乙基)-乙酰胺，
外消旋2-{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-乙酰胺，
外消旋2-{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羟基-丙基)-乙酰胺，
外消旋{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯，
外消旋{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸三氟乙酸盐，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺，
{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸三氟乙酸盐，
外消旋3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
外消旋3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，
外消旋3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基甲基-苯基)-酰胺，
外消旋(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(氨基磺酰基-氨基)-丙基)-酰胺，
外消旋2-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，
外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，
外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
外消旋2-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，
外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋2-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
外消旋3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸2-羟基-2-甲基-丙酯，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基氨基-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-脲基(ureado)-丙基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲硫基-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基亚磺酰基-苯基)-酰胺，
3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺，
外消旋2-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-甲酸乙酯，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，
4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，
4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，
4-{[(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲磺酰基氨基-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-三氟-甲磺酰基氨基-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
外消旋(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
外消旋(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
外消旋(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
外消旋5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-氯-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，
外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸叔丁酯，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙基氨基甲酰基-3-氟-苯基)-酰胺，
外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺，
外消旋3-({[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯，
外消旋4-({[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，
(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，
外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，
外消旋3-({[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，
外消旋4-({[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺，
(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，
(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，
外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸，
外消旋5-溴-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，
外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯，
外消旋2-氯-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，
外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯，
外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸，
外消旋2-氯-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-酰胺，
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(5-氧代-2，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑(tiazol)-3-基)-苯基]-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(2-苄氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-羟基甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己-3-烯基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-2，2-二甲基-丁基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-乙酰氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-甲磺酰基氨基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-苯甲酰基氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，
外消旋-(2S，3R，4S，5R)-4-(3-氯(cloro)-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺，
外消旋-6-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯，
外消旋-6-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，
外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酸甲酯，
外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酸，
外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺，
外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯，
外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，
5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基-吡啶-4-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-吡啶-4-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-二甲氨基-乙酰基)-苯基]-酰胺，
外消旋-(5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸，
外消旋-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1H-咪唑-4-基甲基)-酰胺，
外消旋-(2S，3R，4S，5R)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，
外消旋-1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氮杂环丁烷3-甲酸，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基氨基-丙基)-酰胺，
手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，
手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，
外消旋-1-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-环丙烷甲酸，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(4-羟基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-乙酰基-噻吩-3-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-噻吩-3-基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，
外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯和
外消旋-[4-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酸。
在说明书中，在指示时，各种基团可以被1-5个，或优选1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下基团组成的组：低级烷基，低级烯基，低级炔基，二氧代-低级亚烷基(形成例如苯并-1，3-二氧杂环戊烯基(benzodioxyl))，卤素，羟基，CN，CF3，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低级烷氧基，硫代-低级烷氧基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷基羰基，低级烷基羰氧基，低级烷氧基羰基，低级烷基-羰基-NH，氟-低级烷基，氟-低级烷氧基，低级烷氧基-羰基-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，NH2-低级烷氧基，N(H，低级烷基)-低级烷氧基，N(低级烷基)2-低级烷氧基，低级烷基-1-环氧乙基-低级烷氧基-低级烷基，2-氧代-吡咯烷-1-基，(1，1-二氧代)-2-异噻唑烷，3-低级烷基亚磺酰基，取代或未取代的杂环，取代或未取代的芳基环，取代或未取代的杂芳基环，三氟-低级烷基磺酰基氨基-芳基，低级烷基磺酰基氨基羰基，低级烷基磺酰基氨基羰基-芳基，羟基氨基甲酰基-苯基，苄氧基-低级烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和可以任选被卤素，羟基，NH2，N(H，低级烷基)或N(低级烷基)2取代的低级烷基。环烷基，环烯基，芳基，杂芳基和杂环的优选取代基是卤素，低级烷氧基，低级烷基，羟基羰基，羧基，羧基低级烷氧基，氧代和CN。烷基的优选取代基是烷氧基和N(低级烷基)2。
术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括具有1至约7个碳原子的基团。在某些实施方案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，并且在某些实施方案中，是具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和仲戊基。
如本文所用的，“环烷基”意指只由碳原子组成的任何稳定的单环或多环系统，其任何环是饱和的，并且术语“环烯基”意指只由碳原子组成的任何稳定的单环或多环系统，其至少一个环是部分未饱和的。优选本文所用的“环烷基”由3至10个碳原子组成并且“环烯基”由5至10个碳原子组成。环烷基的实例包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，双环烷基，包括双环辛烷如[2.2.2]双环辛烷或[3.3.0]双环辛烷，双环壬烷如[4.3.0]双环壬烷，和双环癸烷如[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)，或螺环化合物。环烯基的实例包括但不限于，环戊烯基或环己烯基。
如本文所用的术语“烯基”是指含有一个双键并且具有2至6个，优选2至4个碳原子的未饱和直链或支链脂族烃基。这样的“烯基”的实例是乙烯基(vinyl)，乙烯基(ethenyl)，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
如本文所用的术语“炔基”是指含有一个叁键并且具有2至6个，优选2至4个碳原子的未饱和直链或支链脂族烃基。这样的“炔基”的实例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
如在定义中所使用的术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘，优选氟和氯。
“芳基”是指一价的单环或双环的芳族碳环烃基，优选6-10元芳族环系统。优选芳基包括但不限于，苯基，萘基，甲苯基，和二甲苯基。在芳基为双环时，优选的基团是1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基。
“杂芳基″是指单-或双环的，优选5-10元的芳族烃，其中1-4个、优选1-3个碳原子被选自氮，氧或硫原子的杂原子取代。优选的杂芳基包括但不限于，噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑取代或未取代的三唑基和取代或未取代的四唑基。
在双环的芳基或杂芳基的情况下，应当理解的是一个环可以是芳基，而另一个是杂芳基，并且两个都是取代或未取代的。在双环系统的情况下，两个环可以是稠合的(例如在萘基中)或通过单键连接(例如在联苯基中)。
“杂环”或“杂环环”是指取代或未取代的5至10元、优选5至8元的单-或双环的非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子中的杂原子代替。实例包括吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等，其进而可以被取代。“杂原子”是指选自N，O和S中的原子。
“烷氧基，烃氧基或低级烷氧基”是指连接到氧原子上的任何上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括：甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含义内进一步包括的是多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
“药用的”如药用载体、赋形剂等是指对给药特定化合物的受治者而言是药理上可接受的且基本上无毒性的。
“药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括那些来源于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，以及那些来源于有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等的盐。碱加成盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐、例如氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学改性成盐是药剂师众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见Ansel等《药物剂型和药物递送系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457页。
具有至少一个不对称碳原子的式I和II化合物及它们的盐可以作为外消旋混合物或不同的立体异构体存在。可以由己知的分离方法如色谱法分离各种异构体。
本文公开和由上述式I和II覆盖的化合物可以具有互变异构或结构异构现象。意图是，本发明包括这些化合物的任何互变异构或结构异构形式，或者这些形式的混合物，并且不限于在上述式中描述的任何一种互变异构或结构异构形式。
本发明的化合物可用于治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有所述化合物的制剂可以特别用于治疗或控制实体瘤，诸如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
因此，作为根据本发明的进一步的实施方案，提供根据式I和II的化合物，其用作药物，特别是用作治疗癌症，更具体地，实体瘤，最具体地，乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤的药物。
根据本发明的化合物的治疗有效量是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受治者存活时间的化合物的量。治疗有效量的确定属于本领域技术的范围。
根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽的限度内改变，并且可以按照本领域已知的方式测定。在每个具体病例中根据个体需要调整这样的剂量，包括所给药的具体化合物、给药途径、所治疗的病症和所治疗的患者。一般来说，在对体重约为70Kg的成年人口服或胃肠外给药的情况下，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的每日剂量应是合适的，不过，当必要时，可以超过上限。可以将每日剂量以单剂量或分剂量形式给药，或对胃肠外给药而言，可以以连续输注形式给药。
本发明的制剂包括适宜于以下的那些：口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以由制药学领域中周知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量将根据将治疗的主体以及给药的具体方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的式I化合物的量。通常，在100百分比中，该量的范围为约1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明的化合物与载体，以及任选的一种或多种辅助成分组合。通常，通过如下制备制剂：将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体，或它们两者，均匀并且密切地组合，然后，如果需要，将产品成型。
本发明适宜于口服给药的制剂可以是以下形式：胶囊剂、扁囊剂、小药囊、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质(inert base)，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。还可以将本发明的化合物作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药
“有效量”是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受治者存活时间的量。
“IC50”是指抑制具体测量活性的50％所需要的具体化合物的浓度。其中，IC50可以如后所述测量。
本发明提供用于合成吡咯烷-2-甲酰胺的方法。本发明的化合物可以由本领域中已知的方法制备。用于合成这些化合物的合适方法在实施例中提供。
本发明的化合物可以按照以下通用方案合成。关键的转换是亚胺(emine)II和活化烯烃III的会聚性的[2+3]环加成，以立体选择性和有效的方式产生吡咯烷-3-甲腈化合物IV。
原料是可商购的或可以由本领域普通技术人员已知的方法合成。中间体II和III的制备列举于方案1和2中。通常，适当选择的醛或酮可以与甘氨酸叔丁酯或甘氨酸甲酯反应以生成亚胺II并且以粗制产物形式使用(方案1)。
试剂和条件：R是叔丁基或甲基
(1)如果R1或R2是H，CH2Cl2，室温，过夜；
(2)如果R1和R2都不是H，乙醇，100℃，48h；
方案1
式III的中间体可以由适当选择的取代的苯基乙腈和醛的碱催化的缩合反应而制得。该反应以高度立体选择性方式进行，其中Z-异构体为主产物或者唯一产物。
试剂和条件：
如果R5是H，NaOH水溶液，iPrOH，室温，5分钟，或NaOMe，MeOH，50℃，3h
方案2
如方案3中所示，式IV的吡咯烷可以从中间体II和III通过由路易斯酸AgF和三乙胺介导的会聚性1，3-偶极环加成反应制得。偶氮甲碱内盐(ylides)1，3-偶极子与烯式亲偶极物(dipolarphiles)的[2+3]环加成反应以形成吡咯烷的环形成已经描述于出版的程序中，包括Jorgensen，K.A.等(Org.Lett.2005，Vol 7，No.21，4569-4572)，Grigg，R.等(Tetrahedron，1992，Vol 48，No.47，10431-10442；Tetrahedron，2002，Vol 58，1719-1737)，Schreiber，S.L.等(J.Am.Chem.Soc.，2003，125，10174-10175)和Carretero，J.C.等(Tetrahedron，2007，63，6587-6602)。化合物IV随后转化成酸V，接着使用HATU作为偶联剂与各种胺进行酰胺形成，以得到式I的化合物。从V至I的酰胺形成还可以在其它条件下实现：使用EDCI和HOBt或草酰氯作为偶联剂以活化酸V。
试剂和条件：
a.AgF，NEt3，CH2Cl2或ClCH2CH2Cl，室温，18h；
b.1)如果R是叔丁基，浓H2SO4；或TFA，CH2Cl2，室温，18h；
或2)如果R是甲基，NaOH或LiOH，H2O和MeOH和THF，室温，18h；
c.HNR6R7，HATU，iPr2NEt，CH2Cl2，室温，18h
方案3
根据方案3的方法形成根据本发明的另外的实施方案。
吡咯烷化合物I，IV，V最初以外消旋混合物形式制备，并且可以使用手性超流体色谱(SFC)或手性HPLC或手性柱色谱进行手性分离。例如，化合物Ia和Ia’的外消旋混合物可以通过使用手性超流体色谱(SFC)的分离，容易地拆分成两个光学纯的或富集的手性对映体(方案4)。
方案4
实施例
本发明的化合物可以按照已知技术合成。提供以下实施例和参考文献用于帮助理解本发明，而本发明的真正范围由后附权利要求阐明。
实施例1a
制备中间体[3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
将甘氨酸叔丁酯(Alfa)(2.71g，20.0mmol)和3，3-二甲基-丁醛(Alfa)(2.21g，21.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物并且将残余物在真空中干燥，得到[3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(4.29g，100％)，为无色油状物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
实施例1b
制备中间体(Z)-3-(3-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈
方法A.
在室温向4-氯苄基氰(5.62g，4.00mmol)和3-氯-苯甲醛(Aldrich)(6.06g，4.00mmol)在iPrOH(250mL)中的溶液中滴加4N NaOH(5mL)并且将反应混合物在室温搅拌10min，得到白色悬浮液。将固体过滤并且用水和iPrOH洗涤，然后在真空中干燥过夜，得到(Z)-3-(3-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(9.33g，85.1％)，为白色粉末，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
方法B.
向4-氯苄基氰(Aldrich)(4.5g，30mmol)和3-氯-苯甲醛(Aldrich)(4g，29mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中缓慢加入甲醇钠的甲醇溶液(Aldrich，25wt.％)(10mL，44mmol)。将反应混合物在50℃加热并搅拌3h。混合物变混浊，将其冷却到室温并且过滤。将白色沉淀物用水，冷甲醇洗涤，然后在真空中干燥，得到第一批的所需产物(5.5g)。将滤液浓缩，用水稀释，用HCl水溶液中和到“pH”7，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc；己烷＝1；20，然后1∶10)纯化，得到第二批的所需产物(1.6g)。将两批产物合并，得到(Z)-3-(3-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(7.1g，88％)。
HRMS(ES+)m/z对于C15H9Cl2N[M+]的计算值：273.0112，实测：273.0113。
实施例1c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
向[3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(4.26g，20.00mmol)和(Z)-3-(3-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(5.48g，20.00mmol)在ClCH2CH2Cl(100mL)中的溶液中一次性加入三乙胺(4.2g，40.00mmol)和AgF(2.53g，20.00mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用饱和NH4Cl猝灭并且用CH2Cl2萃取。将有机相分离，通过硅藻土(Celite)过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物分离和浓缩。将残余物用EtOAc和正己烷研磨，并且通过过滤收集沉淀物，将母液浓缩并且用急骤柱(SiO2，在己烷中的1-20％EtOAc)进一步纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(6.65g，68.2％；HRMS(ES+)m/z对于C27H32Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：487.1914，实测：487.1910)，和外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.86g，8.8％)。HRMS(ES+)m/z对于C27H32Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：487.1914，实测：487.1910)。
实施例1d
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(3.78g，7.75mmol)在浓H2SO4(20mL)中的溶液在室温搅拌2小时。然后将混合物倾倒入冰中并且用EtOAc萃取。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且浓缩。然后将残余物用EtOAc和正己烷研磨，沉淀物通过过滤收集并且用乙醚洗涤，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3.60g，100％)，为白色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步骤中：HRMS(ES+)m/z对于C23H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：431.1288，实测：431.1287。
实施例1e
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(61.0mg，0.14mmol)，2-吗啉-4-基-乙胺(36.0mg，0.28mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，106.0mg，0.28mmol)和iPr2NEt(38.8mg，0.30mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用SiO2急骤柱(在己烷中的20-100％的EtOAc)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(60.5mg，86.4％)，为白色无定形物。HRMS(ES+)m/z对于C29H36Cl2N4O2+H[(M+H)+]的计算值：543.2288，实测：523.2284。
实施例1f
制备(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
将如上获得的外消旋产物(实施例1e，45mg)用SFC手性柱进一步分离，得到-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(13.1mg，29.1％)和(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(14.6mg，32.4％)。
实施例2
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，在室温，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(61.0mg，0.14mmol)与二甲胺(1.0M的THF溶液，2mL)，HATU(106.0mg，0.28mmol)和iPr2NEt(38.8mg，0.30mmol)在CH2Cl2(2mL)中反应过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺(57.8mg，90.0％)。
HRMS(ES+)m/z对于C25H29Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：458.1761，实测：458.1757。
实施例3a
制备中间体2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺
步骤A.
向0℃的(4S)-(+)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷(Aldrich)(21.1g，0.14mol)和三乙胺(40mL，0.28mol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(13.4mL，0.17mol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5h，然后加入水。将有机层分离，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到甲磺酸2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酯，为黄色油状物(31.7g，98％)。
步骤B.
向甲磺酸2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酯(31.7g，0.14mol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入NaN3(46g，0.71mol)。将反应混合物在室温搅拌70h。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用水，盐水洗涤数次，用MgSO4干燥，浓缩，得到(S)-4-(2-叠氮基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环，为黄色油状物(21.3g，88％)。
步骤C.
将作为黄色油状物的(S)-4-(2-叠氮基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环(18.7g，0.11mol)和PtO2(2.5g)在乙酸乙酯(100mL)中的悬浮液在帕尔瓶(Parr)中、在H2气氛(50psi)下剧烈振荡18h。混合物通过短的硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，得到2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺，为无色油状物(14g，88％)。
实施例3b
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
将在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(431.4mg，1.00mmol)，2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(217.5mg，1.5mmol)，HATU(570.30mg，1.50mmol)和iPr2NEt(258.6mg，2.00mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后浓缩混合物并且采用CEM微波反应器将残余物用PPTS(催化量(cat))在MeOH(20mL)中于120℃处理5min。浓缩反应混合物，将残余物用EtOAc稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用SiO2急骤柱(在EtOAc中的5％的MeOH)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(450.0mg，86.7％)，为白色无定形物。
HRMS(ES+)m/z对于C27H33Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：518.1972，实测：518.1970。
实施例3c
制备(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
用SFC手性柱进一步分离上述获得的外消旋产物(实施例3b，450.0mg)，得到(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(178.6mg，34.4％)和(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(159.8mg，30.8％)。
实施例4
制备外消旋-(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(61.0mg，0.14mmol)与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(65.0mg，0.30mmol)，HATU(106.0mg，0.28mmol)和iPr2NEt(38.8mg，0.30mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜，得到外消旋-(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈(45.5mg，51.9％)。
HRMS(ES+)m/z对于C35H41Cl2N5O3+H[(M+H)+]的计算值：626.2659，实测：626.2654。
实施例5
制备外消旋-(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(61.0mg，0.14mmol)与2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(65.0mg，0.33mmol)，HATU(106.0mg，0.28mmol)和iPr2NEt(38.8mg，0.30mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜，得到外消旋-(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈(60.5mg，70.8％)。
HRMS(ES+)m/z对于C33H41Cl2N5O2+H[(M+H)+]的计算值：610.2710，实测：610.2708。
实施例6
制备外消旋-(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(61.0mg，0.14mmol)与2-哌嗪-1-基-乙醇(65.0mg，0.50mmol)，HATU(106.0mg，0.28mmol)和iPr2NEt(38.8mg，0.30mmol)在CH2Cl2(2mL)中在室温反应过夜，得到外消旋-(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈(48.3mg，63.5％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H36Cl2N4O2+H[(M+H)+]的计算值：543.2288，实测：543.2284。
实施例7
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(61.0mg，0.14mmol)与4-甲氨基-丁-1-醇(44.5mg，0.50mmol)，HATU(106.0mg，0.28mmol)和iPr2NEt(38.8mg，0.30mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-羟基-丁基)-酰胺(30.5mg，43.4％)。HRMS(ES+)m/z对于C27H33Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：502.2023，实测：502.2020。
实施例8
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(82.2mg，0.20mmol)与2-吡咯烷-1-基-乙胺(34.2mg，0.30mmol)，HATU(76.0mg，0.20mmol)和iPr2NEt(38.8mg，0.30mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(50.6mg，64.0％)。HRMS(ES+)m/z对于C29H36Cl2N4O+H[(M+H)+]的计算值：527.2339，实测：527.2338。
实施例9
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(82.2mg，0.20mmol)与2-哌嗪-1-基-乙胺(38.7mg，0.30mmol)，HATU(76.0mg，0.20mmol)和iPr2NEt(38.8mg，0.30mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺(45.9mg，58.0％)。HRMS(ES+)m/z对于C29H37Cl2N5O+H[(M+H)+]的计算值：542.2448，实测：542.2445。
实施例10a
制备(S)-2-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(215.7mg，0.50mmol)与(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯(125.4mg，0.60mmol)，HATU(210.1.0mg，0.60mmol)和iPr2NEt(129.3mg，1.00mmol)在CH2Cl2(5mL)中于室温反应过夜，在柱分离后得到(S)-2-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯(95.0mg，32.4％)。HRMS(ES+)m/z对于C32H41Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：586.2602，实测：586.2598。
实施例10b
制备(S)-2-{[(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯
从上述实施例(实施例10a)柱分离，得到(S)-2-{[(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯(98.0mg，33.4％)。
HRMS(ES+)m/z对于C32H41Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：586.2601，实测：586.2598。
实施例10c
制备(S)-2-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲酯
从上述实施例(实施例10a)柱分离，得到(S)-2-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯和(S)-2-{[(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯(45.8mg，15.6％)的混合物。使用CEM微波反应器将混合物用2N H2SO4(催化量)在MeOH(1mL)中于120℃处理10min，在用PR-HPLC纯化后得到：(S)-2-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(15.5mg，36.5％)。HRMS(ES+)m/z对于C29H35Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：544.2128，实测：544.2127。
实施例10d
制备(S)-2-{[(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲酯
从上述实施例(实施例10a)柱分离得到(S)-2-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯和(S)-2-{[(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯(45.8mg，15.6％)的混合物。使用CEM微波反应器将混合物用2N H2SO4(催化量)在MeOH(1mL)中于120℃处理10min，在用反相色谱(20-95％的MeCN/水)纯化后得到：(S)-2-{[(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(13.5mg，31.8％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H35Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：544.2128，实测：544.2126。
实施例11
制备(S)-2-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
将在实施例10a中制备的(S)-2-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯(86.0mg，0.15mmol)和2N H2SO4(0.5mL)在MeCN(1mL)中的混合物用CEM微波反应器加热到120℃10min。然后浓缩混合物并且将残余物用反相色谱(20-95％的MECN/水)纯化，得到：(S)-2-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸(45.1mg，58.0％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H33Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：530.1972，实测：530.1971。
实施例12
制备(S)-2-{[(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
用CEM微波反应器将在实施例10b中制备的(S)-2-{[(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯(90mg，0.15mmol)和2NH2SO4(0.5mL)在MeCN(1mL)中的混合物加热到120℃10min。然后浓缩混合物并且将残余物用反相色谱(20-95％的MeCN/水)纯化，得到：(S)-2-{[(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸(45.8mg，56.3％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H33Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：530.1972，实测：530.1971。
实施例13
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-羟基甲基-环丙基甲基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，将在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)，(1-氨基甲基-环丙基)-甲醇(30.3mg，0.3mmol)，HATU(76.0mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的MeCN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-羟基甲基-环丙基甲基)-酰胺(23.9mg，24.7％)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C28H33Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：514.2023，实测：514.2024。
实施例14
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-羟基甲基-环丁基甲基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与(1-氨基甲基-环丁基)-甲醇(34.5mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-羟基甲基-环丙基甲基)-酰胺(11.2mg，10.6％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H35Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：528.2179，实测：528.2179。
实施例15
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸4-叔丁基苯甲基酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与4-叔丁基苄胺(48.98mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸4-叔丁基-苯甲基酰胺(41.8mg，36.25％)。
HRMS(ES+)m/z对于C34H39Cl2N3O+H[(M+H)+]的计算值：576.2543，实测：576.2541。
实施例16
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)吡咯烷-2-甲酸(3，3-二甲基-丁基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与3，3-二甲基丁胺(30.36mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)吡咯烷-2-甲酸(3，3-二甲基-丁基)-酰胺(30.4mg，29.5％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H37Cl2N3O+H[(M+H)+]的计算值：514.2387，实测：514.2384。
实施例17
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，将在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与2，2-二甲基-丙胺(34.2mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺(24.6mg，24.6％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H35Cl2N3O+H[(M+H)+]的计算值：500.2230，实测：500.2229。
实施例18
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，将在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)，2，2，2-三氟乙胺(29.7mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。将混合物浓缩，然后用急骤柱(SiO2，在庚烷中的1-20％的EtOAc)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(2，2-二甲基-丙基)-酰胺(48.1mg，46.9％)。
HRMS(ES+)m/z对于C25H26Cl2F3N3O+H[(M+H)+]的计算值：512.1478，实测：512.1478。
实施例19a
制备(2R，3S，4S，5S)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-3-甲腈
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与(S)-1-吡咯烷-2-基-甲醇(30.3mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(30-95％的MeCN/水)纯化，得到(2R，3S，4S，5S)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-3-甲腈(12.0mg，11.7％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H33Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：514.2023，实测：514.2023。
实施例19b
制备(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈
从上述实施例(实施例19a)反相色谱分离，得到(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈(18.1mg，17.6％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H33Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：514.2023，实测：514.2023。
实施例20
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)与[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺(58.6mg，0.3mmol)，HATU(76.0mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(57.3mg，48.26％)，为白色粉末。
HRMS(ES+)m/z对于C34H39Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：608.2441，实测：608.2437。
实施例21
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基酰胺
        M.W.594.579    C33H37Cl2N3O3
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙胺(30.3mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基酰胺(53.6mg，45.07％)。
HRMS(ES+)m/z对于C33H37Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：594.2285，实测：594.2283。
实施例22
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苯甲基酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与3-氯-2-氟-苄胺(47.9mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苯甲基酰胺(24.5mg，21.4％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H29Cl3FN3O+H[(M+H)+]的计算值：572.1433，实测：572.143]。
实施例23a
制备(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，将在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)，(R)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇(35.16mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(30-95％的MeCN/水)纯化，得到(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺(26.2mg，24.7％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H37Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：530.2336，实测：530.2333。
实施例23b
制备(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
从上述实施例(实施例23a)反相色谱分离，得到(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺(23.3mg，21.9％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H37Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：530.2336，实测：530.2336。
实施例24
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸3，4-二氟-苯甲基酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与3，4-二氟-苄胺(42.94mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中于室温反应过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸3，4-二氟-苯甲基酰胺(53.5mg，48.1％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H29Cl2F2N3O+H[(M+H)+]的计算值：556.1729，实测：556.1728。
实施例25a
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
向在实施例1c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(2g，4.12mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在室温搅拌18h并且浓缩。然后将残余物用乙醚己烷研磨，浓缩，在减压下干燥，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(2.1g，94％)
HRMS(ES+)m/z对于C23H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：431.1288，实测：431.1287。
实施例25b
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例25a中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，1.1mmol)与3-氨基-1-丙醇(Aldrich)(0.4g，5.3mmol)，HATU(0.5g，1.31mmol)和iPr2NEt(1g，7.7mmol)在CH2Cl2(30mL)中于室温反应24h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺，为白色固体(0.56g，93％)。
HRMS(ES+)m/z对于C26H31Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：488.1866，实测：488.1864。
实施例26a
制备中间体(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯苄基氰(8.9g，59mmol)与3-氯-2-氟苯甲醛(Oakwood)(10g，63mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(15mL，66mmol)在甲醇(300mL)中于40℃反应5h，得到(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(16g，92％)。
实施例26b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例26a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(2.3g，7.9mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(2g，20mmol)在1，2-二氯乙烷(130mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(2.7g，68％)。
实施例26c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例26b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.8g，1.6mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(0.9g，100％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H23Cl2FN2O2+H[(M+H)+]的计算值：449.1194，实测：449.1194。
实施例26d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基]-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例26c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.20g，0.36mmol)与4-(2-氨基乙基)-顺式-2，6-二甲基吗啉(Oakwood)(0.20g，1.2mmol)，HATU(0.3g，0.78mmol)和iPr2NEt(0.60g，4.6mmol)在CH2Cl2(20mL)中于室温反应20小时，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基]-酰胺，为白色固体(0.20g，94％)。HRMS(ES+)m/z对于C31H39Cl2FN4O2+H[(M+H)+]的计算值：589.2507，实测：589.2507。
实施例27
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例25a中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.16g，0.37mmol)与2-环丙基乙胺(BridgeOrganics)(0.1g，1.1mmol)，HATU(0.2g，0.5mmol)和iPr2NEt(0.3g，2mmol)在CH2Cl2(20mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺，为白色固体(0.11g，37％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H33Cl2N3O+H[(M+H)+]的计算值：498.2074，实测：498.2075。
实施例28
制备外消旋-(3-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例25a中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1g，1.8mmol)与N-Boc-1，3-二氨基丙烷(Aldrich)(0.7g，4mmol)，HATU(1.4g，3.7mmol)和iPr2NEt(2.8g，21mmol)在CH2Cl2(100mL)中于室温反应60h，得到外消旋-(3-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(0.92g，87％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H40Cl2N4O2+H[(M+H)+]的计算值：587.2550，实测：587.2551。
实施例29
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺
向在实施例28中制备的外消旋-(3-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.9g，1.5mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物在室温搅拌1h并且浓缩。然后将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，浓缩，在减压下干燥，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺，为白色固体(0.8g，100％)
HRMS(ES+)m/z对于C26H32Cl2N4O+H[(M+H)+]的计算值：487.2026，实测：487.2027。
实施例30
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-丙基]-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例29中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺(0.18g，0.37mmol)与1-乙酰基哌啶-4-甲酸(Lancaster)(0.7g，0.58mmol)，HATU(0.3g，0.78mmol)和iPr2NEt(0.5g，3.9mmol)在CH2Cl2(20mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-丙基]-酰胺，为白色固体(0.16g，67％)。
HRMS(ES+)m/z对于C34H43Cl2N5O3+H[(M+H)+]的计算值：640.2816，实测：640.2818。
实施例31a
制备中间体[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.65g，5mmol)与异戊醛(Alfa)(0.43g，5mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(0.98g，98％)。
实施例31b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例31a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2g，10mmol)与在实施例1b中制备的(Z)-3-(3-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(2g，7.3mmol)，AgF(1.3g，10mmol)和三乙胺(2g，20mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(0.7g，20％)。
实施例31c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例31b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.4g，0.85mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色固体(0.4g，89％)。
HRMS(ES+)m/z对于C22H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：417.1131，实测：417.1131。
实施例31d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例31c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.6g，1.1mmol)与3-氨基-1-丙醇(Aldrich)(0.4g，5.3mmol)，HATU和iPr2NEt在CH2Cl2中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺，为白色固体(0.21g，40％)。
HRMS(ES+)m/z对于C25H29Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：474.1710，实测：474.1710。
实施例32a
制备中间体{[1-(3-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-乙酸叔丁酯
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(1.31g，10mmol)与3-氯苯甲醛(Aldrich)(1.4g，10mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到{[1-(3-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-乙酸叔丁酯，为浅黄色油状物(2.4g，95％)。
实施例32b
制备中间体(Z)-2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-己-2-烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯苄基氰(4.5g，30mmol)与3，3-二甲基-丁醛(Aldrich)(3g，30mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(7mL，30mmol)在甲醇(130mL)中于室温反应3h，得到(Z)-2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-己-2-烯腈，为无色油状物(5g，71％)。
实施例32c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-5-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-3-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例32a中制备的{[1-(3-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-乙酸叔丁酯(2.6g，11mmol)与在实施例32b中制备的(Z)-2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-己-2-烯腈(2g，7.9mmol)，AgF(1.3g，10mmol)和三乙胺(2.2g，22mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中于室温反应24h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-5-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-3-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.2g，31％)。HRMS(ES+)m/z对于C27H32Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：487.1914，实测：487.1912。
实施例32d
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-5-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-3-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例32c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-5-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-3-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.2g，2.5mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-5-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-3-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为黄色固体(1.0g，76％)。HRMS(ES+)m/z对于C23H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：431.1288，实测：431.1288。
实施例32e
制备外消旋-(2R，3R，4R，5R)-5-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-3-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例32d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5R)-5-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-3-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.6g，1.1mmol)与3-氨基-1-丙醇(Aldrich)(0.6g，8mmol)，HATU和iPr2NEt在CH2Cl2中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5R)-5-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-3-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺，为黄色固体(0.12g，22％)。
HRMS(ES+)m/z对于C26H31Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：488.1866，实测：488.1864。
实施例33a
制备中间体(S)-2-[3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-丙酸叔丁酯
L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem)(1.8g，10mmol)和MgSO4在CH2Cl2(100mL)中的混合物加入三乙胺(1.5g，15mmol)。混合物在室温搅拌1h，并且加入3，3-二甲基-丁醛(1g，10mmol)。反应混合物在室温搅拌18h。过滤混合物，将滤液用水，盐水洗涤并且浓缩。将残余物在减压下干燥，得到(S)-2-[3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-丙酸叔丁酯，为无色油状物(2，3g，100％)，其不经进一步纯化地使用。
实施例33b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例33a中制备的(S)-2-[3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-丙酸叔丁酯(2.4g，11mmol)与在实施例1b中制备的(Z)-3-(3-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(2.4g，8.8mmol)，AgF(1.6g，13mmol)和三乙胺(2.4g，24mmol)在1，2-二氯乙烷(150mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(2.4g，54％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H34Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：501.2070，实测：501.2066。
实施例33c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例33b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1g，2mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1.1g，98％)。
HRMS(ES+)m/z对于C24H26Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：445.1444，实测：445.1443。
实施例33d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例33c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.7mmol)与3-氨基-1-丙醇(Aldrich)(0.4g，5.3mmol)，HATU(0.5g，1.3mmol)和iPr2NEt(1g，7.7mmol)在CH2Cl2(30mL)中于室温反应24h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺，为白色固体(0.21g，60％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H33Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：502.2023，实测：502.2021。
实施例34a
制备中间体[2-环戊基-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.7g，5mmol)与2-环戊基乙醛(Betapharma)(0.9g，8mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到[2-环戊基-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(1g，90％)。
实施例34b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环戊基甲基-吡咯烷-2-甲酸(arboxylic acid)叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例34a中制备的[2-环戊基-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1g，4.4mmol)与在实施例26a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(0.9g，3mmol)，AgF(1.3g，10mmol)和三乙胺(2g，20mmol)在二氯甲烷(150mL)中于室温反应24h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环戊基甲基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(0.4g，26％)。
实施例34c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环戊基甲基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例34b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环戊基甲基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.4g，0.77mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环戊基甲基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色固体(0.5g，100％)。
实施例34d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环戊基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例3b中描述的方法类似的方式，使在实施例34c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环戊基甲基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.71mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.2g，1.4mmol)，HATU(0.4g，1.1mmol)和iPr2NEt(0.6g，4.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环戊基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.14g，36％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H32Cl2FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：548.1878，实测：548.1880。
实施例35
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例26c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.2g，0.36mmol)与2-氨基-2-甲基-1-丙醇(Fluka)(0.2g，2.2mmol)，HATU(0.3g，0.78mmol)和iPr2NEt(0.5g，3.8mmol)在CH2Cl2(10mL)中于室温反应24h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，为白色固体(0.17g，91％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H32Cl2FN3O2+H[(M+H)+]的计算值：520.1929，实测：590.1929。
实施例36
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺
          M.W.534.5    C28H34Cl2FN3O2
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例26c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.2g，0.36mmol)与3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(TCI-US)(0.2g，2mmol)，HATU(0.2g，0.5mmol)和iPr2NEt(0.2g，1.6mmol)在CH2Cl2(20mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，为白色固体(0.16g，83％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H34Cl2FN3O2+H[(M+H)+]的计算值：534.2085，实测：534.2084。
实施例37
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例26c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.3g，0.54mmol)与2-(2-氨基乙基)乙醇(Aldrich)(0.15g，1.4mmol)，HATU(0.3g，0.75mmol)和iPr2NEt(0.6g，4.8mmol)在CH2Cl2(20mL)中于室温反应24h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺，为白色固体(0.18g，62％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H32Cl2FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：536.1878，实测：536.1877。
实施例38
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例26c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.3g，0.54mmol)与N-乙酰基乙二胺(Aldrich)(0.15g，1.5mmol)，HATU(0.3g，0.75mmol)和iPr2NEt(0.6g，4.8mmol)在CH2Cl2(20mL)中于室温反应24h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺，为白色固体(0.24g，83％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl2FN4O2+H[(M+H)+]的计算值：533.1881，实测：533.1882。
实施例39
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例26c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.2g，0.36mmol)与1-(3-氨基丙基)咪唑(Aldrich)(0.15g，1.2mmol)，HATU(0.3g，0.75mmol)和iPr2NEt(0.5g，3.6mmol)在CH2Cl2(20mL)中于室温反应24h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺，为白色固体(0.19g，94％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H32Cl2FN5O+H[(M+H)+]的计算值：556.2041，实测：556.2040。
实施例40
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-4-羟基-3-甲基-丁基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例26c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.16g，0.29mmol)与(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇(TCI-US)(0.1g，1mmol)，HATU(0.2g，0.5mmol)和iPr2NEt(0.3g，2mmol)在CH2Cl2(20mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-4-羟基-3-甲基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.1g，65％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H34Cl2FN3O2+H[(M+H)+]的计算值：534.2085，实测：534.2084。
实施例41
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸环丙基甲氧基-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例26c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.15g，0.27mmol)与O-环丙基甲基羟胺(HUHU Tech)(0.1g，1.1mmol)，HATU(0.2g，0.5mmol)和iPr2NEt(0.3g，2mmol)在CH2Cl2(20mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸环丙基甲氧基-酰胺，为白色固体(30mg，21％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H30Cl2FN3O2+H[(M+H)+]的计算值：518.1772，实测：518.1773。
实施例42a
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例32a中制备的{[1-(3-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-乙酸叔丁酯(2g，7.6mmol)与在实施例1b中制备的(Z)-3-(3-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(0.55g，2mmol)，AgF(1.3g，10mmol)和三乙胺(1.9g，19mmol)在二氯甲烷(30mL)中于50℃反应20h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(0.45g，44％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H25Cl3N2O2+H[(M+H)+]的计算值：527.1055，实测：527.1051。
实施例42b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例42a中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.45g，0.85mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色固体(0.49g，98％)。
HRMS(ES+)m/z对于C24H17Cl3N2O2+H[(M+H)+]的计算值：471.0429，实测：471.0429。
实施例42c
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例42b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.3g，0.5mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.3g，2mmol)，HATU(0.3g，0.75mmol)和iPr2NEt(0.6g，4mmol)在CH2Cl2(30mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺，为灰白色固体(0.25g，83％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H30Cl3N3O3+H[(M+H)+]的计算值：598.1426，实测：598.1424。
实施例42d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
向在实施例42c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(0.4g，0.66mol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入HCl水溶液(1N，10mL)。反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。然后将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用水，饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，在减压下干燥，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3，5-双-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.2g，89％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H26Cl3N3O3+H[(M+H)+]的计算值：558.1113，实测：558.1110。
实施例43a
制备中间体[2-乙基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
            M.W.213.32  C12H23NO2
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.65g，5mmol)与2-乙基丁醛(Aldrich)(0.55g，5mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[2-乙基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(1g，94％)。
实施例43b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例43a中制备的[2-乙基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1g，4.7mmol)与在实施例1b中制备的(Z)-3-(3-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(0.91g，3.3mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(1.9g，19mmol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.1g，68％)。
实施例43c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例43b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.1g，2.3mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1.2g，98％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：431.1288，实测：431.1286。
实施例43d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例43c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.55g，1mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.2g，1.3mmol)，HATU(0.4g，1.1mmol)和iPr2NEt(0.2g，1.5mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.5g，96％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H33Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：518.1972，实测：518.1970。
实施例44a
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例26c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.25g，0.44mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.2g，1.3mmol)，HATU(0.3g，0.79mmol)和iPr2NEt(0.5g，3.9mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.21g，89％)。HRMS(ES+)m/z对于C27H32Cl2FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：536.1878，实测：536.1875。
实施例44b
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
用手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.19g)，提供手性-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(85mg，45％)，和手性-(2S，3R，4SR，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(81mg，43％)。
实施例45
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例31c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.75mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.25g，1.6mmol)，HATU(0.4g，1.1mmol)和iPr2NEt(1g，7.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.4g，95％)。
HRMS(ES+)m/z对于C26H31Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：504.1815，实测：504.1815。
实施例46a
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
在如实施例31b中所述的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯的制备中，作为第二产物获得外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯：白色粉末，收率：0.82g，24％。
HRMS(ES+)m/z对于C26H30Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：473.1757，实测：473.1756。
实施例46b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例46a中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.6g，1.3mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色固体(0.6g，89％)。
实施例46c
制备外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例46b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.6g，1.1mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.3g，2mmol)，HATU(0.5g，1.3mmol)和iPr2NEt(1.2g，9.3mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.6g，95％)。
HRMS(ES+)m/z对于C26H31Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：504.1815，实测：504.1816。
实施例47a
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
在如实施例43b中所述的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯的制备中，作为第二产物获得外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯：白色泡沫，收率，0.26g，16％。
实施例47b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例47a中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.25g，0.5mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色固体(0.2g，73％)。HRMS(ES+)m/z对于C23H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：431.1288，实测：431.1285。
实施例47c
制备外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42e中描述的方法类似的方式，使在实施例47b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.27g，0.5mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.2g，1.3mmol)，HATU(0.4g，1.1mmol)和iPr2NEt(0.4g，3mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.23g，88％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H33Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：518.1972，实测：518.1971。
实施例48a
制备中间体(1-乙基-亚丙基氨基)-乙酸叔丁酯
将甘氨酸叔丁酯(Alfa)(0.66g，10mmol)和3-戊酮(6g，70mmol)在乙醇(6mL)中的混合物在密封管中于110℃加热48h。将反应混合物浓缩并在真空中干燥，得到粗制的(1-乙基-亚丙基氨基)-乙酸叔丁酯，为无色油状物(1.0g)。该粗产物含有未反应的甘氨酸叔丁酯并且不经进一步纯化地使用。
实施例48b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5，5-二乙基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例48a中制备的粗制(1-乙基-亚丙基氨基)-乙酸叔丁酯(1.2g，6mmol)与在实施例1b中制备的(Z)-3-(3-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(0.7g，2.5mmol)，AgF(1.9g，15mmol)和三乙胺(2.5g，25mmol)在1，2-二氯乙烷(130mL)中于室温反应10h，得到外消旋-(2R，3R，4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5，5-二乙基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为黄色胶状物(0.33g，28％)。
实施例48c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5，5-二乙基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例48c中制备的外消旋-(2R，3R，4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5，5-二乙基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.33g，0.7mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5，5-二乙基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色泡沫(0.35g，96％)。
HRMS(ES+)m/z对于C22H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：417.1131.0429，实测：417.1132。
实施例48d
制备外消旋-(2R，3R，4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5，5-二乙基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例48c中制备的外消旋-(2R，3R，4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5，5-二乙基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.33g，0.62mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.15g，1mmol)，HATU(0.34g，0.89mmol)和iPr2NEt(1g，7.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5，5-二乙基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为灰白色固体(0.4g，95％)。
HRMS(ES+)m/z对于C26H31Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：504.1815，实测：504.1815。
实施例49a
制备中间体[2-甲基-丙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.65g，5mmol)与异丁醛(Aldrich)(0.4g，5mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到[2-甲基-丙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(0.9g，97％)。
实施例49b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丙基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例49a中制备的[2-甲基-丙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1g，5.4mmol)与在实施例1b中制备的(Z)-3-(3-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(0.85g，3.1mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(2g，20mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丙基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(0.64g，45％)。
实施例49c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丙基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例49b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丙基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.64g，1.4mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丙基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色固体(0.7g，100％)。
HRMS(ES+)m/z对于C21H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：403.0975，实测：403.0974。
实施例49d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丙基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例49c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丙基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.97mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.25g，1.7mmol)，HATU(0.5g，1.3mmol)和iPr2NEt(1g，7.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丙基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.25g，52％)。
HRMS(ES+)m/z对于C25H29Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：490.1659，实测：490.1657。
实施例50a
制备中间体{[1-环己基-甲-(E)-亚基]-氨基}-乙酸叔丁酯
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.65g，5mmol)与环己烷甲醛(Aldrich)(0.6g，5mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到{[1-环己基-甲-(E)-亚基]-氨基}-乙酸叔丁酯，为无色油状物(1.2g，100％)。
实施例50b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例50a中制备的{[1-环己基-甲-(E)-亚基]-氨基}-乙酸叔丁酯(1.2g，5.3mmol)与在实施例1b中制备的(Z)-3-(3-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(1g，3.7mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(2g，20mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(0.69g，38％)。
实施例50c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例50b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.69g，1.4mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色固体(0.8g，100％)。
HRMS(ES+)m/z对于C24H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：443.1288，实测：443.1286。
实施例50d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例50c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.76mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.3g，2mmol)，HATU(0.4g，1.1mmol)和iPr2NEt(0.9g，7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.25g，62％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H33Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：530.1972，实测：530.1971。
实施例51a
制备中间体[2，2-二甲基-丙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.65g，5mmol)与三甲基乙醛(Aldrich)(0.42g，5mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到[2，2-二甲基-丙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(1.0g，100％)。
实施例51b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-叔丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例51a中制备的[2，2-二甲基-丙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1g，5mmol)与在实施例26a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(0.8g，2.7mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(2g，20mmol)在二氯甲烷(50mL)中于室温反应24h，得到(2R，3S，4R，5S)-5-叔丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(0.4g，30％)。
实施例51c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-叔丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例51b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-叔丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.3g，0.6mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-叔丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色固体(0.4g，100％)。
HRMS(ES+)m/z对于C22H21Cl2FN2O2+H[(M+H)+]的计算值：435.1037，实测：435.1036。
实施例51d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-叔丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例51c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.73mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.2g，1.3mmol)，HATU(0.3g，0.79mmol)和iPr2NEt(0.6g，4.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-叔丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.22g，58％)。
HRMS(ES+)m/z对于C26H30Cl2FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：522.1721，实测：522.1719。
实施例52a
制备中间体(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(5g，30mmol)与3-氯-2-氟苯甲醛(5g，32mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(21mL，92mmol)在甲醇(200mL)中于45℃反应5h，得到(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(9g，97％)。
实施例52b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.3g，11mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(2.5g，8mmol)，AgF(0.7g，5.5mmol)和三乙胺(2.9g，29mmol)在二氯甲烷(200mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(3g，64％)。
实施例52c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例52b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.4g，0.8mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(0.5g，100％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H22Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：467.1099，实测：467.1098。
实施例52d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例52c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.69mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.25g，1.7mmol)，HATU(0.35g，0.92mmol)和iPr2NEt(0.75g，5.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.26g，84％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：554.1784，实测：554.1783。
实施例52e
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
用手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.3g)，提供手性-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(120mg，40％)，和手性-(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(121mg，40％)。
实施例53a
制备中间体外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
           M.W.523.46  C27H30Cl2F2N2O2
在如实施例52b中所述的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯的制备中，作为第二产物获得外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯：白色泡沫(0.98g，21％)。
实施例53b
制备中间体外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例53a中制备的外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.4g，0.8mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(0.5g，100％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H22Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：467.1099，实测：467.1099。
实施例53c
制备外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
        M.W.554.46  C27H31Cl2F2N3O3
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例53b中制备的外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.3g，0.5mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.15g，1mmol)，HATU(0.3g，0.79mmol)和iPr2NEt(0.4g，3.1mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.26g，94％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：554.1784，实测：554.1782。
实施例54a
制备中间体(Z)-2-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-溴苯基乙腈(Aldrich)(4.5g，23mmol)与3-氯-2-氟苯甲醛(5.2g，33mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(15mL，66mmol)在甲醇(150mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-2-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(7.8g，100％)。
实施例54b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1.1g，5mmol)与在实施例54a中制备的(Z)-2-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.2g，3.6mmol)，AgF(1.3g，10mmol)和三乙胺(2g，20mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应3h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.1g，56％)。
实施例54c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例54b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.1g，2mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色固体(1.2g，99％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H23BrClFN2O2+H[(M+H)+]的计算值：493.0688，实测：493.0689。
实施例54d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例54c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.3g，0.49mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.15g，1mmol)，HATU(0.23g，0.6mmol)和iPr2NEt(0.4g，3.1mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.18g，63％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H32BrClFN3O3+H[(M+H)+]的计算值：580.1373，实测：580.1372
实施例55a
制备中间体(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氟苯基乙腈(Aldrich)(3.5g，26mmol)与3-氯-2-氟苯甲醛(5.3g，34mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(15mL，66mmol)在甲醇(200mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(5.7g，80％)。
实施例55b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1.1g，5mmol)与在实施例55a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-丙烯腈(1.25g，4.5mmol)，AgF(1.6g，13mmol)和三乙胺(1.6g，16mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应5h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.6g，72％)。
实施例55c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例55b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.6g，3.3mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1.7g，94％)。
实施例55d制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42e中描述的方法类似的方式，使在实施例55c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.73mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.2g，1.4mmol)，HATU(0.3g，0.8mmol)和iPr2NEt(0.6g，4.6mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.21g，55％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H32ClF2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：520.2173，实测：520.2175。
实施例56a
制备中间体(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使2，4-二氯苄基氰(6g，32mmol)与3-氯-2-氟苯甲醛(6g，38mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(30mL，131mmol)在甲醇(200mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(7g，67％)。
实施例56b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例56a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-丙烯腈(2.2g，6.7mmol)，AgF(2g，16mmol)和三乙胺(5g，50mmol)在二氯甲烷(200mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(2.4g，66％)。
实施例56c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例56b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(2.4g，7.4mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(2.7g，100％)。
实施例56d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例56c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.6g，1mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.3g，2mmol)，HATU(0.5g，1.3mmol)和iPr2NEt(0.9g，7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.5g，88％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl3FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：570.1488，实测：570.1487。
实施例56e
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
用手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.5g)，提供手性-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(200mg，40％)，和手性-(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(220mg，44％)。
实施例57a
制备中间体(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯腈
步骤A.
将4-氯-2-甲基苄醇(Aldrich)(5g，32mmol)在亚硫酰二氯(20mL)中的混合物在回流(100℃)加热30min。将混合物冷却到室温并浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液，水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到4-氯-2-甲基苄基氯，为淡黄色油状物(5.2g，93％)。
步骤B.
在室温向4-氯-2-甲基苄基氯(5.2g，30mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入KCN(5g，77mmol)的水溶液(30mL)。然后将反应混合物于100℃加热2h。将混合物冷却到室温并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，浓缩。将残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；10，然后1∶4)纯化，得到4-氯-2-甲基苄基氰，为黄色油状物(3.5g，66％)。
步骤C
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-甲基苄基氰(3.5g，21mmol)与3-氯-2-氟苯甲醛(5g，32mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(15mL，66mmol)在甲醇(100mL)中于50℃反应5h，得到(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(4g，62％)。
实施例57b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例57a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯腈(2.3g，7.5mmol)，AgF(1.3g，10mmol)和三乙胺(2.8g，28mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.9g，49％)。
实施例57c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例57b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.9g，3.7mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(2.1g，98％)。
实施例57d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例57c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.69mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.2g，1.4mmol)，HATU(0.4g，1.1mmol)和iPr2NEt(0.8g，6.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.29g，76％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H34Cl2FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：550.2034，实测：550.2036。
实施例58a
制备中间体(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈
步骤A。
以与在实施例57步骤A中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-甲氧基苄醇(Aldrich)(4.9g，28mmol)与亚硫酰二氯(20mL)反应，得到4-氯-2-甲氧基苄基氯，为白色固体(5.1g，95％)。
步骤B
以与在实施例57步骤B中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-甲氧基苄基氯(5.1g，27mmol)与NaCN(3g，61mmol)在乙醇(40mL)和水(20mL)中于100℃反应8h，得到4-氯-2-甲氧基苄基氰，为无色油状物(1.8g，36％)。
步骤C
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-甲氧基苄基氰(1.8g，10mmol)与3-氯-2-氟苯甲醛(2g，13mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(15mL，66mmol)在甲醇(50mL)中于50℃反应2h，得到(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(2.1g，65％)。
实施例58b
制备中间体外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例58a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.8g，5.6mmol)，AgF(1.7g，13mmol)和三乙胺(2.8g，28mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应24h，得到外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.8g，60％)。
实施例58c
制备中间体外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例58b中制备的外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g，2.4mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1.5g，100％)。
实施例58d
制备外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例58c中制备的外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.67mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.25g，1.7mmol)，HATU(0.4g，1.1mmol)和iPr2NEt(0.6g，4.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.23g，61％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H34Cl2FN3O4+H[(M+H)+]的计算值：566.1983，实测：566.1983。
实施例59a
制备中间体[2-环己基-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(1.3g，10mmol)与2-环己基乙醛(Betapharma)(1.3g，10mmol)在CH2Cl2中于室温反应5h，得到[2-环己基-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(2.3g，96％)。
实施例59b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例59a中制备的[2-环己基-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.3g，10mmol)与在实施例26a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-苯基)-丙烯腈(1.9g，6.5mmol)，AgF(1.7g，13mmol)和三乙胺(2.6g，26mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.9g，55％)。
实施例59c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例59b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.9g，3.6mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(2.1g，99％)。
实施例59d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例59c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.6g，1mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.3g，2mmol)，HATU(0.6g，1.6mmol)和iPr2NEt(0.9g，7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.4g，71％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H34Cl2FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：562.2034，实测：562.2033。
实施例60a
制备中间体外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
在如实施例59b中所述的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯的制备中，作为第二产物获得外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯：白色泡沫，收率，1g，29％。
实施例60b
制备中间体外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例60a中制备的外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.4g，0.75mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(0.46g，100％)。
实施例60c
制备外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42e中描述的方法类似的方式，使在实施例60b中制备的外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.45g，0.75mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.23g，1.6mmol)，HATU(0.45g，1.2mmol)和iPr2NEt(0.9g，7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.4g，95％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H34Cl2FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：562.2034，实测：562.2033。
实施例61a
制备中间体(Z)-2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使在实施例58a步骤B中制备的4-氯-2-甲氧基苄基氰(2g，10mmol)与3-氯苯甲醛(2g，14mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(15mL，66mmol)在甲醇(50mL)中于50℃反应5h，得到(Z)-2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(1.9g，63％)。
实施例61b
制备中间体外消旋-(2S，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例61a中制备的(Z)-2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈(1.8g，5.9mmol)，AgF(1.7g，13mmol)和三乙胺(2.8g，28mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应24h，得到外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.8g，60％)。
实施例61c
制备中间体外消旋-(2S，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例61b中制备的外消旋-(2S，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(2g，3.9mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2S，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(2.2g，98％)。
实施例61d
制备外消旋-(2S，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例61c中制备的外消旋-(2S，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.2g，0.35mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.15g，1.0mmol)，HATU(0.24g，0.63mmol)和iPr2NEt(0.3mL，1.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2S，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.15g，84％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H35Cl2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：548.2078，实测：548.2077。
实施例62a
制备中间体(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(2，3-二氟-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(4.5g，26mmol)与2，3-二氟苯甲醛(Aldrich)(4.5g，32mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(6.3g，29mmol)在甲醇(135mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(2，3-二氟-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(6.85g，88％)。
实施例62b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例62a中制备的(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(2，3-二氟-苯基)-丙烯腈(2.3g，8mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(2.7mL，20mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.8g，44％)。
实施例62c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例62b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.8g，3.6mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(2g，100％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H22ClF3N2O2+H[(M+H)+]的计算值：451.1395，实测：451.1394。
实施例62d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例62c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.47g，0.83mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.36g，2.5mmol)，HATU(0.57g，1.49mmol)和iPr2NEt(0.72mL，4.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.26g，58％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：538.2079，实测：538.2077。
实施例62e
制备(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
用手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.22g)，提供手性-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(87mg，40％)，和手性-(2S，3R，4S，5R)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(87mg，40％)。
实施例63a
制备中间体(Z)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(1.39g，8.2mmol)与3-溴-2-氟苯甲醛(Apollo)(2g，9.9mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(2g，9mmol)在甲醇(40mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(2.3g，79％)。
实施例63b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例63a中制备的(Z)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(2.3g，6.5mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(2.7mL，20mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(2g，54％)。
实施例63c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例1d中描述的方法类似的方式，使在实施例63b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(2g，3.5mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(2.1g，95％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H22BrClF2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：511.0594，实测：511.0595。
实施例63d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例63c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.51g，0.83mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.36g，2.5mmol)，HATU(0.57g，1.49mmol)和iPr2NEt(0.72mL，4.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.2g，40％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31BrClF2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：598.1278，实测：598.1278。
实施例63e
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
用手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.15g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(66mg，44％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(70mg，47％)。
实施例64a
制备中间体(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(4.5g，26mmol)与3-氯苯甲醛(Aldrich)(4.4g，32mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(6.6mL，29mmol)在甲醇(150mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(6.5g，84％)。
实施例64b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例64a中制备的(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈(2.3g，8mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(2.7mL，20mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.02g，25％)。
实施例64c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例1d中描述的方法类似的方式，使在实施例64b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1g，2mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(0.88g，79％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H23Cl2FN2O2+H[(M+H)+]的计算值：449.1194，实测：449.1194。
实施例64d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例64c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.46g，0.83mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.36g，2.5mmol)，HATU(0.57g，1.5mmol)和iPr2NEt(0.72mL，4.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.21g，48％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H32Cl2FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：536.1878，实测：5361877。
实施例64e
制备(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
用手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.15g)，提供手性(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(71mg，47％)，和手性-(2S，3S，4S，5R)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(70mg，47％)。
实施例65a
制备中间体(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氟-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(3.27g，19mmol)与3-氟苯甲醛(Aldrich)(2.87g，23mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(4.83mL，21mmol)在甲醇(90mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氟-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(5.2g，98％)。
实施例65b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例65a中制备的(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氟-苯基)-丙烯腈(2.2g，8mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(2.7mL，20mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.02g，26％)。
实施例65c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸三氟乙酸
以与在实施例1d中描述的方法类似的方式，使在实施例65b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1g，2.1mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1g，88％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H23ClF2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：433.1489，实测：433.1487。
实施例65d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例65c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.46g，0.83mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.36g，2.5mmol)，HATU(0.57g，1.5mmol)和iPr2NEt(0.72mL，4.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.21g，48％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H32ClF2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：520.2173，实测：520.2171。
实施例66a
制备中间体(Z)-3-(3-溴-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(1.9g，11mmol)与3-溴苯甲醛(Aldrich)(1.57mL，13.4mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(2.8mL，12mmol)在甲醇(50mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-3-(3-溴-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(2.3g，60％)。
实施例66b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例66a中制备的(Z)-3-(3-溴-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(2g，5.9mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(2.7mL，20mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.3g，40％)。
实施例66c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例66b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.2g，2.2mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1.1g，83％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H23BrClFN2O2+H[(M+H)+]的计算值：493.0688，实测：493.0688。
实施例66d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例66c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.83mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.36g，2.5mmol)，HATU(0.57g，1.49mmol)和iPr2NEt(0.72mL，4.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.26g，55％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H32BrClFN3O3+H[(M+H)+]的计算值：580.1373，实测：580.1372。
实施例67a
制备中间体外消旋-(2S，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
在如实施例66b中所述的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯的制备中，作为第二产物获得外消旋-(2S，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯：白色泡沫(1.2g，37％)。
实施例67b
制备中间体外消旋-(2S，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例67a中制备的外消旋-(2S，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g，2.4mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2S，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1.2g，83％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H23BrClFN2O2+H[(M+H)+]的计算值：493.0688，实测：493.0689。
实施例67c
制备外消旋-(2S，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例67b中制备的外消旋-(2S，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.83mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.36g，2.5mmol)，HATU(0.57g，1.49mmol)和iPr2NEt(0.72mL，4.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2S，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.21g，44％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H32BrClFN3O3+H[(M+H)+]的计算值：580.1373，实测：580.1372。
实施例68a
制备中间体(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(4.5g，26mmol)与3，4-二氯苯甲醛(Aldrich)(5.5g，32mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(6.6mL，29mmol)在甲醇(150mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(6.5g，76％)。
实施例68b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例68a中制备的(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯腈(2.6g，8mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(2.7mL，20mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.7g，39％)。
实施例68c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例68b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.7g，3.1mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1.8g，96％)。
实施例68d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例68c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.84mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.36g，2.5mmol)，HATU(0.57g，1.5mmol)和iPr2NEt(0.72mL，4.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.28g，59％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl3FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：570.1488，实测：570.1489。
实施例69a
制备中间体(Z)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(3.3g，19mmol)与4-氯-3-氟-苯甲醛(Aldrich)(3.65g，23mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(4.8mL，21mmol)在甲醇(90mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(3g，50％)。
实施例69b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例69a中制备的(Z)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(2.5g，8mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(2.7mL，20mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1g，24％)。
实施例69c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例69b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1g，1.9mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1g，90％)。
实施例69d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例69c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.28g，0.48mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.21g，1.44mmol)，HATU(0.33g，0.87mmol)和iPr2NEt(0.42mL，2.4mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.18g，77％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl3FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：554.1784，实测：554.1785。
实施例69e
制备(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
用手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.14g)，提供手性(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(61mg，44％)，和手性-(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(61mg，44％)。
实施例70a
制备中间体(Z)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(4.05g，24mmol)与4-溴-2-噻吩甲醛(Aldrich)(6.08g，29mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(6mL，26mmol)在甲醇(90mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈，为淡黄色固体(5.2g，64％)。
实施例70b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例70a中制备的(Z)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(2.7g，8mmol)，AgF(1.5g，12mmol)和三乙胺(2.7mL，20mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(0.9g，20％)。
实施例70c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例70b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.9g，1.6mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为淡蓝色固体(0.9g，92％)。
实施例70d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例70c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.2g，0.33mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.14g，1mmol)，HATU(0.22g，0.58mmol)和iPr2NEt(0.28mL，1.63mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.15g，80％)。
HRMS(ES+)m/z对于C25H30BrClFN3O3+H[(M+H)+]的计算值：586.0937，实测：586.0935。
实施例71a
制备中间体(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯腈
步骤A
将3-氯-4-(三氟甲基)苄醇(Synquest)(4.77g，23mmol)和活化的MnO2(19.5g，230mmol)在1，2-二氯乙烷(80mL)中的混合物于80℃加热和搅拌3h。将混合物冷却到室温并且通过短的硅藻土垫过滤。将硅藻土用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。将滤液合并，浓缩，在减压下干燥，得到3-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛，为淡黄色油状物(2.8g，60％)。
步骤B
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-甲基苄基氰(1.9g，11mmol)与3-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛(2.8g，14mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(2.8mL，12mmol)在甲醇(50mL)中于50℃反应5h，得到(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯腈，为黄色固体(2.45g，61％)。
实施例71b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例71a中制备的(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯腈(2.5g，6.9mmol)，AgF(1g，8mmol)和三乙胺(2.4mL，17mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.2g，30％)。
实施例70c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例70b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.2g，2.1mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到固体形式的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(1.1g，83％)。
实施例71d
制备(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例71c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.22g，0.35mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.15g，1.05mmol)，HATU(0.24g，0.63mmol)和iPr2NEt(0.3mL，1.74mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.14g，73％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H31Cl2F4N3O3+H[(M+H)+]的计算值：604.1752，实测：604.1748。
实施例72a
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
步骤A
以与在实施例3a步骤A至C中描述的方法类似的方式，使(4R)-(-)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷(Aldrich)(4.91g，33.6mmol)与甲磺酰氯(3.12mL，40.3mmol)和三乙胺(9.34mL，67mmol)在二氯甲烷中反应，然后与NaN3(10.7g，0.16mol)在N，N-二甲基甲酰胺中反应，然后用PtO2和H2(50psi)在乙酸乙酯中处理，得到2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺，为棕色油状物(4.4g，三步合计90％)。
步骤B
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例69c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.2g，0.48mmol)与2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.15g，1.0mmol)，HATU(0.23g，0.62mmol)和iPr2NEt(0.3mL，1.72mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.11g，74％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl3FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：554.1784，实测：554.1786。
实施例72b
制备(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(80mg)，提供手性(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(35mg，44％)，和手性(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(35mg，44％)。
实施例73a
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例72a中描述的方法类似的方式，使在实施例53b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.44g，0.769mmol)与2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.33g，2.3mmol)，HATU(0.52g，1.36mmol)和iPr2NEt(0.66mL，3.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.29g，68％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：554.1784，实测：554.1783。
实施例73b
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.28g)，提供手性-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(109mg，39％)，和手性-(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(109mg，39％)。
实施例74
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例72a中描述的方法类似的方式，使外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.2g，0.36mmol)与2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.15g，1.07mmol)，HATU(0.24g，0.64mmol)和iPr2NEt(0.31mL，1.78mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.1g，54％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H32Cl2FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：536.1878，实测：5361880。
实施例75
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例72a中描述的方法类似的方式，使外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.2g，0.36mmol)与2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.15g，1.07mmol)，HATU(0.24g，0.64mmol)和iPr2NEt(0.31g，1.78mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.1g，54％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H32Cl2FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：536.1878，实测：536.1880。
实施例76
制备外消旋-(2S，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例72a中描述的方法类似的方式，使外消旋-(2S，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.2g，0.35mmol)与2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.15g，1.0mmol)，HATU(0.24g，0.63mmol)和iPr2NEt(0.3mL，1.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2S，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.1g，57％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H35Cl2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：548.2078，实测：548.2074。
实施例77
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例72a中描述的方法类似的方式，使外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.2g，0.37mmol)与2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.159g，1.1mmol)，HATU(0.25g，0.66mmol)和iPr2NEt(0.32mL，1.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.15g，81％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H33Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：518.1972，实测：518.1972。
实施例78a
制备中间体[3，3，4-三甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
在氮气下，向3，3-二甲基丙烯酸乙酯(Aldrich)(6.98g，54mmol)在无水四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入三甲基氯硅烷(12mL，70mmol)，CuI(1.5g，8mmol)。搅拌混合物并且使温度冷却到-20℃。向该搅拌的混合物中在30min的时间内缓慢加入氯化异丙基镁的四氢呋喃溶液(2N)(40mL，80mmol)，同时保持温度低于-10℃。在加入完成后，将反应混合物逐渐温热到0℃并且于0℃搅拌3h。加入饱和NH4Cl水溶液以猝灭反应，并且用乙酸乙酯和乙醚萃取混合物。将有机层合并，浓缩。将残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；20，1；10)纯化，得到3，3，4-三甲基-戊酸乙酯，为无色油状物(7g，75％)。
步骤B
在氮气下向0℃的3，3，4-三甲基-戊酸乙酯(7g，41mmol)在无水乙醚(100mL)中的溶液中加入LiAlH4的乙醚溶液(1M)(67mL，67mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后倾倒入冰-水中。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水，HCl水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3，3，4-三甲基-戊-1-醇，为无色油状物(5.4g，100％)。
步骤C
向3，3，4-三甲基-戊-1-醇(5.4g，41mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(22g，，52mmol)，将反应混合物在室温搅拌3h。加入Na2SO3水溶液以猝灭反应。将有机层分离，用饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。将残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶30)纯化，得到3，3，4-三甲基-戊醛，为无色油状物(收率：1.1g，21％)。
步骤D
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(1g，7.7mmol)与3，3，4-三甲基-戊醛(1.1g，8mmol)在CH2Cl2中于室温反应5h，得到[3，3，4-三甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(1.5g，80％)。
实施例78b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例78a中制备的[3，3，4-三甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1.5g，6.2mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.1g，3.5mmol)，AgF(1.2g，9.5mmol)和三乙胺(2g，20mmol)在二氯甲烷(150mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.1g，56％)。
实施例78c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例78b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.1g，2mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色固体(1.1g，91％)。
实施例78d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例78c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.55g，0.9mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.39g，2.7mmol)，HATU(0.62g，1.6mmol)和iPr2NEt(0.78mL，4.5mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.32g，62％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H35Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：582.2097，实测：582.2095。
实施例78e
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.25g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.1g，40％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.1g，40％)。
实施例79a
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例72a中描述的方法类似的方式，使在实施例78c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.55g，0.9mmol)与2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.39g，2.7mmol)，HATU(0.62g，1.6mmol)和iPr2NEt(0.78mL，4.5mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.3g，58％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H35Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：582.2097，实测：582.2094。
实施例79b
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.29g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.12g，41％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.12g，41％)。
实施例80a
制备中间体[3，3-二甲基-戊-4-烯-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
在氮气下，向0℃的3，3-二甲基-4-戊烯酸甲酯(Aldrich)(6.1g，43mmol)在无水乙醚(100mL)中的溶液中加入LiAlH4的四氢呋喃溶液(2M)(32mL，64mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后倾倒入冰-水中。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水，HCl水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3，3-二甲基-戊-4-烯-1-醇，为无色油状物(4.8g，98％)。
步骤B
向-78℃的草酰氯(5.9g，46mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(6.6mL，92mmol)在二氯甲烷中的溶液。5min后，滴加3，3-二甲基-戊-4-烯-1-醇(4.8g，42mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(21mL，0.15mol)并且将反应混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌45min。加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3，3-二甲基-戊-4-烯醛，为无色油状物(收率：3.2g，68％)。
步骤C.
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(1.3g，10mmol)与3，3-二甲基-戊-4-烯醛(1.2g，11mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[3，3-二甲基-戊-4-烯-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(2.1g，93％)。
实施例80b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例80a中制备的[3，3-二甲基-戊-4-烯-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，9.3mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(2g，6.4mmol)，AgF(0.9g，7.1mmol)和三乙胺(1.5g，15mmol)在二氯甲烷(150mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(0.98g，56％)。
实施例80c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例80b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g，1.7mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1.0g，91％)。
实施例80d
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺
以与在实施例42c中描述的方法类似的方式，使在实施例80c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(1.0g，1.69mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.73g，5.0mmol)，HATU(1.15g，3mmol)和iPr2NEt(1.46mL，8.4mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺，为白色固体(0.82g，80％)。
实施例80e
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42d中描述的方法类似的方式，使在实施例80d中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(0.36g，0.59mmol)与HCl水溶液(1N，1mL)在四氢呋喃(10mL)中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.32g，95％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：566.1784，实测：566.1786。
实施例81a
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺
将在实施例80d中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁-3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(0.4g，0.65mmol)和PtO2(0.2g)在乙酸乙酯(15mL)中的悬浮液在H2气氛(30psi)下剧烈振荡1h。将混合物通过短的硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺，为白色胶状物(0.33g，83％)。
实施例81b
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42d中描述的方法类似的方式，使在实施例81a中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(0.41g，0.67mmol)与HCl水溶液(1N，1mL)在四氢呋喃(10mL)中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.38g，99％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H33Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：568.1940，实测：568.1942。
实施例82a
制备中间体[3-甲基-3-苯基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
在氮气下向0℃的3-甲基-3-苯基丁酸(ChemBridge)(4.46g，25mmol)在无水四氢呋喃(150mL)中的溶液中加入BH3.THF的四氢呋喃溶液(1M)(Aldrich，50mL，50mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用水，HCl水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3-甲基-3-苯基-丁-1-醇，为无色油状物(4.1g，100％)。
步骤B
向-78℃的草酰氯(1.7g，13mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(1.9mL，27mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。5min后，滴加3-甲基-3-苯基-丁-1-醇(2g，12mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(6.1mL，44mol)并且将反应混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌45min。加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3-甲基-3-苯基-丁醛，为无色油状物(收率：1.8g，90％)。
步骤C
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(1.3g，10mmol)与3-甲基-3-苯基-丁醛(1.8g，11mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[[3-甲基-3-苯基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(2.3g，93％)。
实施例82b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例82a中制备的[[3-甲基-3-苯基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.3g，8.3mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(2.4g，7.7mmol)，AgF(0.7g，5.5mmol)和三乙胺(2.1g，21mmol)在二氯甲烷(150mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1g，22％)。
实施例82c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例82b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g，1.7mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1.0g，91％)。
实施例82d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例82c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.35g，0.54mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.24g，1.62mmol)，HATU(0.37g，0.98mmol)和iPr2NEt(0.47mL，2.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.21g，66％)。
HRMS(ES+)m/z对于C32H33Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：616.1940，实测：616.1939。
实施例83a
制备中间体(Z)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(3.4g，20mmol)与3-氯-5-氟-苯甲醛(Aldrich)(3.77g，24mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(4.99mL，22mmol)在甲醇(90mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈，为白色粉末(5.5g，90％)。
实施例83b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例83a中制备的(Z)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(2.5g，8mmol)，AgF(1.0g，8mmol)和三乙胺(2.8mL，20mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.2g，29％)。
实施例83c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例83b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.2g，2.2mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1.3g，97％)。
实施例83d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例83c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.69mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.3g，2.06mmol)，HATU(0.47g，1.24mmol)和iPr2NEt(0.6mL，3.44mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.13g，35％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl3FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：554.1784，实测：554.1782。
实施例84a
制备中间体(Z)-3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-苯基}-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
步骤A
向5-氯水杨醛(2g，12.8mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入K2CO3(5.3g，38mmo)和(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(3.67g，15mmol，Aldrich)。将反应混合物于60℃加热18h。将粗制物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗涤。将有机层分离，浓缩，并且将残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶8，然后1∶4)纯化，得到2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-苯甲醛，为棕色油状物(收率3.8g，91％)。
步骤B
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(1.7g，10mmol)与2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-苯甲醛(3.8g，12.5mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(2.5mL，11mmol)在甲醇(60mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-苯基}-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈，为黄色油状物(4.5g，80％)。
实施例84b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-苯基}-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.1g，10mmol)与在实施例84a中制备的(Z)-3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-苯基}-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(3.7g，8mmol)，AgF(1.0g，8mmol)和三乙胺(2.8mL，20mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-苯基}-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.0g，18％)。
实施例84c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例84b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-5-氯-苯基}-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g，1.5mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(0.9g，98％)。
实施例84d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例84c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.64mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.28g，1.93mmol)，HATU(0.44g，1.15mmol)和iPr2NEt(0.56mL，3.21mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(50mg，13％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H36Cl2FN3O5+H[(M+H)+]的计算值：596.2089，实测：596.2087。
实施例85a
制备中间体(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈
        M.W.322.17  C16H10Cl2FNO
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(2.8g，16.6mmol)与5-氯-2-甲氧基苯甲醛(Matrix)(3.4g，19.9mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(4.17mL，18mmol)在甲醇(100mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈，为白色固体(2.0g，37％)。
实施例85b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1.1g，5mmol)与在实施例85a中制备的(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.28g，4mmol)，AgF(0.76g，6mmol)和三乙胺(1.38mL，10mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(0.3g，14％)。
实施例85c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
        M.W.479.38  C24H25Cl2FN2O3.C2HF3O2
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例85b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.3g，0.56mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(0.32g，97％)。
实施例85d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例85c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.32g，0.54mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.23g，1.62mmol)，HATU(0.37g，0.98mmol)和iPr2NEt(0.47mL，2.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(65mg，21％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H34Cl2FN3O4+H[(M+H)+]的计算值：566.1983，实测：566.1984。
实施例86
制备外消旋(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(喹啉-3-基甲基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)与喹啉-3-基-甲胺(47.5mg，0.3mmol)，HATU(76.0mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中在室温反应过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(喹啉-3-基甲基)-酰胺(54.4mg，47.5％)，为白色粉末。
HRMS(ES+)m/Z对于C33H32Cl2N4O+H[(M+H)+]的计算值：571.2026，实测：571.2027。
实施例87
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸4-三氟甲基-苯甲基酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与4-三氟甲基苄胺(52.5mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中反应，在室温搅拌过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸4-三氟甲基-苯甲基酰胺(58.1mg，58.04％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H30Cl2F3N3O+H[(M+H)+]的计算值：588.1791，实测：588.1788。
实施例88
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸3-三氟甲基-苯甲基酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与3-三氟甲基苄胺(52.55mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中反应，在室温搅拌过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸3-三氟甲基-苯甲基酰胺(26.2mg，26.2％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H30Cl2F3N3O+H[(M+H)+]的计算值：588.1791，实测：588.1788。
实施例89
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸4-羟基-苯甲基酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与4-羟基苄胺(36.9mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中反应，在室温搅拌过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸4-羟基-苯甲基酰胺(45.1mg，45.0％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H31Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：536.1866，实测：536.1866。
实施例90
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸3-碘-苯甲基酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与3-碘苄胺(68.92mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中反应，在室温搅拌过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸3-碘-苯甲基酰胺(44.1mg，34.1％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H30Cl2IN3O+H[(M+H)+]的计算值：646.0884，实测：646.0881。
实施例91
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-乙基-丁基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例1d中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.2mmol)与2-乙基丁胺(30.3mg，0.3mmol)，HATU(76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中反应，在室温搅拌过夜，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-乙基-丁基)-酰胺(34mg，33.04％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H37Cl2N3O+H[(M+H)+]的计算值：514.2387，实测：514.2385。
实施例92
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
        M.W.649.61  C33H40Cl2F2N4O3
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例52c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(1.8g，3.1mmol)与4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Aldrich，931mg，4.65g，4.65mmol)，HATU(2.12g，0.92mmol)和iPr2NEt(2.7mL，15.5mmol)在CH2Cl2中于室温反应过夜，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到白色固体(0.758g，38％)。
HRMS(ES+)m/z对于C33H40Cl2F2N4O3+H[(M+H)+]的计算值：649.2519，实测：649.2518。
实施例93
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸哌啶-4-基酰胺·三氟乙酸
向TFA/CH2Cl2(5mL/10mL)混合物的搅拌着的溶液中，加入外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例92，510mg，0.79mmol)并且将混合物在室温搅拌15min。除去溶剂并且干燥残余物，在从二氯甲烷和乙酸乙酯中沉淀后得到白色固体。492mg。
HRMS(ES+)m/z对于C28H32Cl2F2N4O+H[(M+H)+]的计算值：549.1994，实测：549.1994。
实施例94
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-酰胺
向搅拌着的(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸哌啶-4-基酰胺·三氟乙酸(80mg，0.10mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(14uL，0.18mmol)和三乙胺(84uL，0.61mmol)并且将混合物在室温搅拌1hr。用水猝灭反应，将有机层分离并且用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粗制物，将其在ISCO机器上进行色谱分离(0-10％EtOAc/CH2Cl2)，得到白色固体。53mg。
HRMS(ES+)m/z对于C29H34Cl2F2N4O3S+H[(M+H)+]的计算值：627.1770，实测：627.1766。
实施例95
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-羰基-哌啶-4-基)-酰胺
向搅拌着的(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸哌啶-4-基酰胺·三氟乙酸(80mg，0.10mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入乙酸酐(18uL，0.18mmol)和三乙胺(84uL，0.61mmol)并且将混合物在室温搅拌1.5hr。用水猝灭反应，将有机层分离并且用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粗制物，将其在ISCO机器上进行色谱分离(0-10％EtOAc/CH2Cl2)，得到白色固体。58mg。
HRMS(ES+)m/z对于C30H34Cl2F2N4O3+H[(M+H)+]的计算值：591.2100，实测：591.2099。
实施例96
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-酰胺
向搅拌着的(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸哌啶-4-基酰胺·三氟乙酸(80mg，0.10mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入苯甲酰氯(21uL，0.18mmol)和三乙胺(84uL，0.61mmol)并且将混合物在室温搅拌1hr。用水猝灭反应，将有机层分离并且用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粗制物，将其在ISCO机器上进行色谱分离(0-10％EtOAc/CH2Cl2)，得到白色固体。36mg。HRMS(ES+)m/z对于C35H36Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]的计算值：653.2256，实测：653.2253。
实施例97
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸异丙基酰胺
向搅拌着的(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸哌啶-4-基酰胺·三氟乙酸(acetic)(80mg，0.10mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入异氰酸2-丙酯(18uL，0.18mmol)和三乙胺(84uL，0.61mmol)并且将混合物在室温搅拌1h。用水猝灭反应，将有机层分离并且用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粗制物，将其在ISCO机器上进行色谱分离(0-10％EtOAc/CH2Cl2)，得到白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C32H39Cl2F2N5O2+H[(M+H)+]的计算值：634.2520，实测：634.2522
实施例98a
制备中间体(Z)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-氟苯基乙腈(2.8g，16.6mmol)与5-氯-2-氟苯甲醛(Alfa)(3.2g，19.9mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(4.17mL，18mmol)在甲醇(100mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈，为灰白色固体(3.5g，68.6％)。
实施例98b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.2g，10mmol)与在实施例98a中制备的(Z)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈(2.46g，8mmol)，AgF(1.52g，12mmol)和三乙胺(2.78mL，20mmol)在二氯甲烷(1500mL)中于室温反应18h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.1g，26％)。
实施例98c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例98b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.1g，2.1mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1.1g，90％)。
实施例98d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例98c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.68mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.3g，2.06mmol)，HATU(0.47g，1.24mmol)和iPr2NEt(0.6mL，3.44mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.36g，80％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：554.1784，实测：554.1782。
实施例99a
制备中间体[3-环丙基-3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
向-50℃的CuI(7.61g，40mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的悬浮液中加入溴化环丙基镁(0.5M，160mL，80mmol)，历时15min。在加入完成后，将反应混合物逐渐温热至室温并且搅拌20min。然后将混合物的温度降低到-50℃，加入异亚丙基丙二酸二乙酯(Aldrich)(4g，20mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)。使反应混合物缓慢温热到室温并且搅拌3h。加入饱和NH4Cl水溶液以猝灭反应。将混合物过滤，并且将滤液浓缩以除去大多数的四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；20，1；10)纯化，得到2-(1-环丙基-1-甲基-乙基)-丙二酸二乙酯，为无色油状物(4.3g，89％)。
步骤B
向2-(1-环丙基-1-甲基-乙基)-丙二酸二乙酯(4.3g，17.8mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中加入LiCl(1.5g，35.6mmol)和H2O(0.3mL，17.8mmol)。将反应混合物于170℃加热4h，然后倾倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3-环丙基-3-甲基-丁酸乙酯，为无色油状物(2g，66％)。
步骤C
在氮气下向0℃的3-环丙基-3-甲基-丁酸乙酯(2g，11.75mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入LiAlH4的四氢呋喃溶液(1M)(23.5mL，23.5mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后倾倒入冰-水中。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水，HCl水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；10，1∶5)纯化，得到3-环丙基-3-甲基-丁-1-醇，为无色油状物(0.7g，46％)。
步骤D
向-78℃的草酰氯(0.75g，5.9mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(0.84mL，11.8mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。5min后，滴加3-环丙基-3-甲基-丁-1-醇(0.69g，5.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(2.7mL，19.4mmol)，并且将反应混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌45min。然后加入水。分离有机层并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3-环丙基-3-甲基-丁醛，为淡黄色油状物(收率：0.68g，98％)。
步骤E
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.65g，5mmol)与3-环丙基-3-甲基-丁醛(0.68g，5.3mmol)在CH2Cl2中于室温反应5h，得到[3-环丙基-3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(0.9g，75％)。
实施例99b制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯
向在实施例99a中制备的[3-环丙基-3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(0.9g，3.76mmol)和在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.16g，3.76mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中一次性加入三乙胺(0.76g，7.5mmol)和AgF(0.47g，3.76mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用饱和NH4Cl猝灭并且用CH2Cl2萃取。将有机相分离，通过硅藻土过滤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物溶解到甲醇(40mL)中并且加入DBU(3mL)。将混合物于100℃加热5h，然后冷却到室温并且浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；5，1∶3)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯，为白色泡沫(0.95g，50％)。
实施例99c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸
向在四氢呋喃(40mL)中的在实施例99b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.95g，1.87mmol)中加入NaOH(0.15g，3.7mmol)的水溶液(20mL)和甲醇(20mL)。将反应混合物在室温搅拌18h。用HCl水溶液将混合物的“pH”调节到5。浓缩混合物。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。将有机层分离，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，并且用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸，为白色固体(0.78g，80％)。
实施例99d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例99c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(0.41g，0.83mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.36g，2.5mmol)，HATU(0.57g，1.5mmol)和iPr2NEt(0.43mL，2.5mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.33g，70％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H33Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：580.1940，实测：580.1936。
实施例99e
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.3g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.11g，37％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.11g，37％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H33Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：580.1940，实测：580.1941。
实施例100a
制备中间体(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙烯腈
步骤A
以与在实施例57步骤A中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-甲基苄醇(PLATTE)(1.69g，11mmol)与亚硫酰二氯(20mL)反应，得到4-氯-2-甲基苄基氯，为无色油状物(1.83g，97％)。
步骤B
以与在实施例57步骤B中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-甲基苄基氯(1.83g，10mmol)与KCN(1.76g，27mmol)在乙醇(13mL)和水(10mL)中于100℃反应1h，得到4-氯-2-甲基苄基氰，为黄色油状物(1.2g，69％)。
步骤C
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2-甲基苄基氰(1.2g，7.2mmol)与3-氯-2-氟苯甲醛(1.38g，8.7mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(1.82mL，8mmol)在甲醇(50mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙烯腈，为白色固体(2.0g，91％)。
实施例100b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
向在实施例1a中制备的[3-环丙基-3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(0.93g，7.3mmol)的溶液并且向在实施例99a中制备的[3-环丙基-3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1.6g，7.3mmol)和在实施例100a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.5g，4.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中一次性加入三乙胺(1.7g，12mmol)和AgF(0.9g，7.3mmol)。将混合物在室温搅拌18h。然后将混合物用饱和NH4Cl猝灭并且用CH2Cl2萃取。将有机相分离，通过硅藻土过滤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物溶解到叔丁醇(30mL)中并且加入DBU(5mL)。将混合物于100℃加热18h，然后冷却到室温并且浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；10，1∶5)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(2g，80％)。
实施例100c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例100b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g，3.8mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1.88g，85％)。
实施例100d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例100c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.44g，0.76mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.33g，2.3mmol)，HATU(0.52g，1.37mmol)和iPr2NEt(0.66mL，3.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HC1水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.26g，64％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H34Cl2FN3O3+H[(M+H)+]的计算值：550.2034，实测：550.2034。
实施例101a
制备中间体[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.65g，5mmol)与(四氢-吡喃-4-基)-乙醛(Pharmacore)(0.64g，5mmol)在CH2Cl2中于室温反应5h，得到[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(0.43g，33％)。
实施例101b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例100a中制备的[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(0.43g，1.8mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(0.31g，1mmol)，AgF(0.19g，1.5mmol)和三乙胺(0.46g，4.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中于室温反应18h，接着与DBU在叔丁醇中于100℃反应8h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色固体(0.45g，82％)。
实施例101c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例101b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.45g，0.81mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(0.4g，80％)。
实施例101d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例101c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.15g，0.25mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.11g，0.74mmol)，HATU(0.17g，0.44mmol)和iPr2NEt(0.21mL，1.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.25g，80％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H31Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：582.1733，实测：582.1731。
实施例102a
制备中间体[2-(1-甲基-环己基)-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A.
向NaH(60％，3g，74mmol)在DME(100mL)中的悬浮液中加入(二甲氧基膦酰基)乙酸甲酯(Aldrich)(11.3g，61.8mmol)。将混合物在室温搅拌40min，然后加入环己酮(6.07g，61.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。加入饱和NH4Cl水溶液并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用MgSO4干燥，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；10)纯化，得到亚环己基-乙酸甲酯，为无色油状物(6.4g，67％)。
类似的转化由Bruckner，R.等在Eur.J.Org.Chem.2006，2119-2133中报道，并且不加改变地使用所述的程序。
步骤B
向0℃的CuI(7.61g，40mmol)在无水乙醚(20mL)中的悬浮液中加入MeLi的乙醚溶液(1.6M)(50mL，80mmol)，将反应混合物于0℃搅拌10min。在减压下蒸发溶剂，然后在氮气下于0℃加入二氯甲烷(20mL)。将混合物搅拌5min。再次蒸发溶剂。向残余物中加入二氯甲烷(20mL)并且将混合物的温度降低到-78℃。向混合物中加入三甲基氯硅烷(4.3g，40mmol)和亚环己基-乙酸甲酯(3.1g，20mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)。使反应混合物缓慢温热到0℃并且搅拌1h。加入饱和NH4Cl水溶液以猝灭反应。将混合物用乙醚萃取两次。将有机层合并，用MgSO4干燥，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；5)纯化，得到(1-甲基-环己基)-乙酸甲酯，为无色油状物(3.3g，97％)。
类似的转化由Yamamoto，Y.等在Tetrahedron Letter 44(2003)，4265-4266中报道，并且不加改变地使用所述的程序。
步骤C
在氮气下向0℃的(1-甲基-环己基)-乙酸甲酯(3.3g，19.4mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入LiAlH4的四氢呋喃溶液(1M)(29mL，29mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后倾倒入冰-水中。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水，HCl水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶4)纯化，得到2-(1-甲基-环己基)-乙醇，为无色油状物(2.2g，80％)。
步骤D
向-78℃的草酰氯(2.18g，17.2mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(2.44mL，34.3mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液。5min后，滴加2-(1-甲基-环己基)-乙醇(2.2g，15.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(7.8mL，56mmol)，并且将反应混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌45min。然后加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到(1-甲基-环己基)-乙醛，为淡黄色油状物(收率：2g，91％)。
步骤E
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(1.87g，14.3mmol)与(1-甲基-环己基)-乙醛(2.9g，14.3mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[2-(1-甲基-环己基)-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(3.4g，95％)。
实施例102b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例101a中制备的[2-(1-甲基-环己基)-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.55g，10mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(2.5g，8mmol)，AgF(1.55g，12.3mmol)和三乙胺(2.8mL，20mmol)在二氯甲烷(150mL)中于室温反应18h，接着与DBU(10ml)在叔丁醇(50mL)中于100℃反应18h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(3g，66％)。
实施例102c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例102b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(3g，5.3mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色固体(3.3g，100％)。
实施例102d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例102c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.8mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.35g，2.41mmol)，HATU(0.55g，1.45mmol)和iPr2NEt(0.70mL，4.0mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.22g，46％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H35Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：594.2097，实测：594.2094。
实施例102e
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.18g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(78mg，71％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(80mg，73％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H35Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：594.2097，实测：594.2094。
实施例103a
制备中间体4-[(E)-叔丁氧基羰基甲基亚氨基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯
步骤A
将2，2-二甲基丁内酯(6.84g，60mmol)和KOH(3.36mmol)在H2O(60mL)中的混合物在回流加热2h。将溶液冷却到室温并浓缩至干燥，得到4-羟基-2，2-二甲基-丁酸单钾盐，为白色固体(10.2g，100％)。
步骤B
向4-羟基-2，2-二甲基-丁酸单钾盐(60mmol)和苄基溴(8.55mL，72mmol)的混合物中加入NaI(10.8g，72mmol)和K2CO3(8.29g，60mmol)。将反应混合物在回流搅拌18h。滤出沉淀物并且蒸发滤液。残余物用急骤柱色谱(EtOAc∶己烷＝1∶2)纯化，得到4-羟基-2，2-二甲基-丁酸苄酯，为无色油状物(9g，67％)
相同的转化报道于EP246529中，并且不加改变地使用所述的程序。
步骤C
向-78℃的草酰氯(2.8mL，22mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(3.1mL，44mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。5min后，滴加4-羟基-2，2-二甲基-丁酸苄酯(4.5g，20mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(10mL，72mmol)，将反应混合物缓慢温热至室温并且在室温搅拌45min。然后加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到2，2-二甲基-4-氧代-丁酸苄酯，为无色油状物(收率：2.9g，66％)。
步骤D
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(1.72g，13.2mmol)与2，2-二甲基-4-氧代-丁酸苄酯(4.1g，13.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到4-[(E)-叔丁氧基羰基甲基亚氨基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯，为无色油状物(4.1g，93％)。
实施例103b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(2-苄氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例103a中制备的4-[(E)-叔丁氧基羰基甲基亚氨基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯(4.1g，12.3mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(2.5g，8mmol)，AgF(1.55g，12.3mmol)和三乙胺(2.5g，24mmol)在二氯甲烷(150mL)中于室温反应18h，接着与DBU(4ml)在叔丁醇(40mL)中于100℃反应4h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(2-苄氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为淡黄色胶状物(0.98g，19％)。
实施例103c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(2-苄氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例103b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(2-苄氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.98g，1.6mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(2-苄氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色胶状物(0.94g，86％)。
实施例103d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(2-苄氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例103c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(2-苄氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.94g，1.34mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.58g，4.0mmol)，HATU(0.92g，2.41mmol)和iPr2NEt(1.17mL，6.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(2-苄氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.2g，22％)。
HRMS(ES+)m/z对于C34H35Cl2F2N3O5+H[(M+H)+]的计算值：674.1995，实测：674.1991。
实施例104a
制备中间体4-[(E)-叔丁氧基羰基甲基亚氨基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯
步骤A
将2，2-二甲基丁内酯(6.84g，60mmol)和KOH(3.36g)在H2O(60mL)中的混合物在回流加热2h。将溶液冷却到室温，并且用HCl水溶液酸化到“pH”5。然后将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到4-羟基-2，2-二甲基-丁酸，为无色油状物(4g，51％)。
步骤B
向0℃的4-羟基-2，2-二甲基-丁酸(2.2g，16.6mmol)在乙醚(16mL)和甲醇(24mL)中的混合物中加入三甲硅基重氮甲烷(Aldrich)的己烷溶液(2.0M)(12.5mL，25mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1h。蒸发溶剂。将残余物置于乙酸乙酯中，用稀HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到4-羟基-2，2-二甲基-丁酸甲酯，为无色油状物(1.5g，62％)。
步骤C
向-78℃的草酰氯(1.09mL，12.5mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(1.77mL，25mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。5min后，滴加4-羟基-2，2-二甲基-丁酸甲酯(1.5g，11.3mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(5.7mL，41mmol)，将反应混合物缓慢温热至室温并且在室温搅拌45min。然后加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到2，2-二甲基-4-氧代-丁酸甲酯，为淡黄色油状物(收率：1.2g，81％)。
步骤D
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(1.09g，8.32mmol)与2，2-二甲基-4-氧代-丁酸甲酯(1.2g，8.32mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到4-[(E)-叔丁氧基羰基甲基亚氨基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯，为无色油状物(2.1g，100％)。
实施例104b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例104a中制备的4-[(E)-叔丁氧基羰基甲基亚氨基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯(2.1g，8.3mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(2.05g，6.7mmol)，AgF(1.27g，10mmol)和三乙胺(2.3mL，17mmol)在二氯甲烷(150mL)中于室温反应18h，接着与DBU(2ml)在叔丁醇(10mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色固体(0.75g，20％)。
实施例104c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例104b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.7g，1.23mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(0.75g，97％)。
实施例104d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例104c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯氧基羰基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.75g，1.26mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.52g，3.6mmol)，HATU(0.82g，2.16mmol)和iPr2NEt(1.04mL，6mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯氧基羰基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.45g，56％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H31Cl2F2N3O5+H[(M+H)+]的计算值：598.1682，实测：598.1679。
实施例105a
制备中间体[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
将2，2-二甲基-丙-1，3-二醇(Aldrich)(10g，96mmol)和咪唑(9.8g，140mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物加入叔丁基二甲基氯硅烷(15.9g，10.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5h。加入水。分离有机层，然后用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丙-1-醇，为无色油状物(20.4g，97％)。
步骤B
向0℃的3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丙-1-醇(20.4g，93mmol)和三乙胺(26g，186mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(Aldrich)(8.69mL，112mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)。将反应混合物于0℃搅拌2h。加入水。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用稀HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到甲磺酸3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丙酯，为黄色油状物(24g，87％)。
步骤C
向甲磺酸3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丙酯(5g，16.8mmol)在无水二甲亚砜(50mL)中的溶液中加入KCN(2.85g，44mmol)。将反应混合物在120℃加热16h。冷却混合物并且加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；4)纯化，得到4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁腈，为黄色油状物(2.2g，57％)。
步骤D
向-78℃的4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁腈(2.2g，9.67mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加DIBAL的甲苯溶液(1M)(10.6mL，10.6mmol)。将反应混合物于0℃搅拌3h。将混合物倾倒入饱和NH4Cl水溶液中。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶4)纯化，得到4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁醛，为无色油状物(收率：0.84g，38％)。
步骤E
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.52g，3.64mmol)与4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁醛(0.84g，3.64mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(1.25g，100％)。
实施例105b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例105a中制备的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1.25g，3.64mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(0.93g，3mmol)，AgF(0.57g，4.5mmol)和三乙胺(1.05mL，7.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，接着与DBU(3.6ml)在叔丁醇(15mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色固体(1.2g，61％)。
实施例105c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例105b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.1g，1.68mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1g，100％)。
实施例105d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例105c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(1g，1.67mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.73g，5mmol)，HATU(1.14g，3mmol)和iPr2NEt(1.46mL，8.4mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.3g，64％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：570.1733，实测：570.1731。
实施例105e
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.24g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(102mg，43％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(93mg，39％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：570.1733，实测：570.1730。
实施例106a
制备中间体[3，3-二乙基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
向0℃的丙二酸二甲酯(10g，75mmol)，3-戊酮(6.5g，75mmol)和吡啶(7.9g，100mmol)在无水四氢呋喃(300mL)中的溶液中加入TiCl4的二氯甲烷溶液(1M)(100mL，100mmol)，历时1h。在加入完成后，将反应混合物逐渐温热至室温并且搅拌18h。加入水以猝灭反应。用乙醚萃取混合物。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；20)纯化，得到2-(1-乙基-亚丙基)-丙二酸二甲酯，为淡黄色油状物(7g，46％)。
步骤B
向-50℃的CuI(7.61g，40mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的悬浮液中加入氯化乙基镁(2M，40mL，80mmol)，历时15min。在加入完成后，将反应混合物逐渐温热至室温并且搅拌20min。然后使混合物的温度降低到-50℃，加入2-(1-乙基-亚丙基)-丙二酸二甲酯(3.5g，17.5mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)。使反应混合物缓慢温热到室温并且搅拌3h。加入饱和NH4Cl水溶液以猝灭反应。过滤混合物，并且将滤液浓缩以除去大多数的四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；30)纯化，得到2-(1，1-二乙基-丙基)-丙二酸二甲酯，为无色油状物(2.6g，57％)。
步骤C
向2-(1，1-二乙基-丙基)-丙二酸二甲酯(2.5g，11mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中加入LiCl(0.91g，21.6mmol)和H2O(0.19mL，11mmol)。将反应混合物于170℃加热4h，然后倾倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3，3-二乙基-戊酸甲酯，为黄色油状物(1.9g，100％)。
步骤D
在氮气下向0℃的3，3-二乙基-戊酸甲酯(1.9g，11mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入LiAlH4的四氢呋喃溶液(2M)(9mL，18mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后倾倒入冰-水中。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水，HCl水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3，3-二乙基-戊-1-醇，为黄色油状物(1.4g，90％)。
步骤E
向-78℃的草酰氯(0.86mL，9.9mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(1.4mL，19.8mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。5min后，滴加3，3-二乙基-戊-1-醇(1.3g，9mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(4.5mL，32mmol)，将反应混合物缓慢温热至室温并且在室温搅拌45min。然后加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3，3-二乙基-戊醛，为黄色油状物(收率：1g，78％)。
步骤F
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.92g，7mmol)与3，3-二乙基-戊醛(1g，7mmol)在CH2Cl2中于室温反应5h，得到[3，3-二乙基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(1.8g，100％)。
实施例106b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例106a中制备的[3，3-二乙基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1.8g，7mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.74g，5.6mmol)，AgF(1.1g，8.6mmol)和三乙胺(1.95mL，14mmol)在二氯甲烷(150mL)中于室温反应18h，接着与DBU(7ml)在叔丁醇(30mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色胶状物(1.8g，57％)。
实施例106c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例106b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.8g，3.2mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为淡黄色固体(2g，100％)。
实施例106d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例106c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.8mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.35g，2.4mmol)，HATU(0.55g，1.4mmol)和iPr2NEt(0.7mL，4mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.33g，70％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H37Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：596.2253，实测：596.2254。
实施例107a
制备中间体[3-乙基-3-甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
向-50℃的CuI(5.7g，30mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的悬浮液中加入氯化甲基镁(3M，20mL，60mmol)，历时15min。在加入完成后，将反应混合物逐渐温热至室温并且搅拌20min。然后将混合物的温度降低到-50℃，加入在实施例106a步骤A中制备的2-(1-乙基-亚丙基)-丙二酸二甲酯(3g，15mmol)四氢呋喃溶液(20mL)。使反应混合物缓慢温热到室温并且搅拌1h。加入饱和NH4Cl水溶液以猝灭反应。将混合物过滤，和将滤液浓缩以除去大多数的四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；30)纯化，得到2-(1-乙基-1-甲基-丙基)-丙二酸二甲酯，为无色油状物(3g，93％)。
步骤B
向2-(1-乙基-1-甲基-丙基)-丙二酸二甲酯(3g，14mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中加入LiCl(1.2g，28mmol)和H2O(0.25mL，14mmol)。将反应混合物于170℃加热3h，然后倾倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3-乙基-3-甲基-戊酸甲酯，为黄色油状物(1.5g，68％)。
步骤C
在氮气下向0℃的3-乙基-3-甲基-戊酸甲酯(1.5g，9.4mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入LiAlH4的四氢呋喃溶液(2M)(5mL，10mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后倾倒入冰-水中。混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水，HCl水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3-乙基-3-甲基-戊-1-醇，为黄色油状物(1.3g，100％)。
步骤D
向-78℃的草酰氯(0.96mL，11mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(1.56mL，22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。5min后，滴加3-乙基-3-甲基-戊-1-醇(1.3g，10mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(5mL，36mmol)，将反应混合物缓慢温热至室温并且在室温搅拌45min。然后加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3-乙基-3-甲基-戊醛，为淡黄色油状物(收率：1g，78％)。
步骤F
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(1.0g，7.8mmol)与3-乙基-3-甲基-戊醛(1g，7.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应5h，得到[3-乙基-3-甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(1.9g，100％)。
实施例107b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例107a中制备的[3-乙基-3-甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1.9g，7.8mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.9g，6.2mmol)，AgF(1.2g，9.4mmol)和三乙胺(2.1mL，15mmol)在二氯甲烷(150mL)中于室温反应18h，接着与DBU(7ml)在叔丁醇(30mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为淡黄色胶状物(2.5g，74％)。
实施例107c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例107b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.8g，3.2mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为淡黄色固体(2.5g，91％)。
实施例107d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
        M.W.582.52    C29H35Cl2F2N3O3
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例106c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.6g，1mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.43g，3mmol)，HATU(0.67g，1.8mmol)和iPr2NEt(0.86mL，4.9mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.3g，53％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H35Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：582.2097，实测：582.2096。
实施例108a
制备中间体(Z)-2-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
步骤A
向4-氯-2，6-二氟苄基溴(Alfa)(2.5g，10mmol)在乙醇(13mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入KCN(1.75g，27mmol)。将反应混合物于100℃加热1h。将混合物冷却并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；4)纯化，得到(4-氯-2，6-二氟-苯基)-乙腈，为黄色油状物(1.1g，57％)。
步骤B
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使(4-氯-2，6-二氟-苯基)-乙腈(1.1g，6mmol)与2-氟-3-氯苯甲醛(1.2g，7mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(1.5mL，7mmol)在甲醇(40mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-2-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈，为白色固体(1.5g，75％)。
实施例108b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1g，5mmol)与在实施例109a中制备的(Z)-2-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.3g，4mmol)，AgF(0.77g，6mmol)和三乙胺(1.4mL，10mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，接着与DBU(4.8ml)在叔丁醇(20mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色胶状物(0.9g，41％)。
实施例108c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例108b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.9g，1.7mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(0.9g，91％)。
实施例108d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例108c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.67mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.29g，2mmol)，HATU(0.46g，1.2mmol)和iPr2NEt(0.58mL，3.3mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.3g，77％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H30Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：572.1689，实测：572.1691。
实施例109a
制备中间体(Z)-2-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈
步骤A
向0℃的4-氯-2，5-二氟苯甲酸(Oakwood)(6.08g，31mmol)在无水四氢呋喃(75mL)中的溶液中加入BH3.THF溶液(1M，62mL，62mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。加入HCl水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到(4-氯-2，5-二氟-苯基)-甲醇，为无色油状物(5.5g，98％)。
步骤B
将(4-氯-2，5-二氟-苯基)-甲醇(5.5g，32mmol)在亚硫酰二氯(25mL)中的混合物在回流(100℃)加热30min。将混合物冷却到室温并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液，水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到1-氯-4-氯甲基-2，5-二氟-苯，为黄色油状物(2.1g，34％)。
步骤C
向1-氯-4-氯甲基-2，5-二氟-苯(2.1g，11mmol)在乙醇(13mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入KCN(1.8g，28mmol)。将反应混合物于100℃加热1h。将混合物冷却并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；4)纯化，得到4-氯-2，5-二氟-苯基)-乙腈，为淡黄色油状物(1.0g，50％)。
步骤D
以与在实施例1b中描述的方法类似的方式，使4-氯-2，5-二氟-苯基)-乙腈(1.0g，5mmol)与2-氟-3-氯苯甲醛(1.0g，6mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(1.3mL，5.9mmol)在甲醇(40mL)中于50℃反应3h，得到(Z)-2-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈，为白色固体(1.3g，75％)。
实施例109b
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例1a中制备的[3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(5mmol)与在实施例109a中制备的(Z)-2-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.3g，3mmol)，AgF(0.77g，6mmol)和三乙胺(1.4mL，10mmol)在二氯甲烷(120mL)中于室温反应18h，接着与DBU(4.8ml)在叔丁醇(20mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为淡黄色胶状物(1.5g，69％)。
实施例109c
制备中间体外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例109b中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.5g，2.8mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为灰白色固体(1.5g，91％)。
实施例109d
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例108c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.84mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.36g，2.5mmol)，HATU(0.57g，1.5mmol)和iPr2NEt(0.73mL，4.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.3g，50％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H30Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：572.1689，实测：572.1689。
实施例110a
制备中间体[4-甲氧基-3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A.
将0℃的2，2-二甲基-丙-1，3-二醇(Aldrich)(5g，48mmol)在无水乙醚(100mL)中的混合物加入亚硫酰二氯(8.7mL，120mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2h。加入水。分离有机层，然后用乙醚萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硫杂环己烷(dioxathiane)2-氧化物，为淡粉红色油状物(4.8g，82％)。
步骤B
向5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硫杂环己烷2-氧化物(4.8g，39mmol)在无水二甲亚砜(50mL)中的溶液中加入NaCN(5.8g，118mmol)。将反应混合物于120℃加热5h。冷却混合物并且加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；4)纯化，得到4-羟基-3，3-二甲基-丁腈，为黄色油状物(1.6g，38％)。
步骤C
向4-羟基-3，3-二甲基-丁腈(0.8g，7mmol)在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入NaH(60％，0.42g，11mmol)。将混合物在室温搅拌15min，然后加入碘代甲烷(0.88mL，14mmol)。将混合物在室温搅拌1h。加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到4-甲氧基-3，3-二甲基-丁腈，为黄色油状物(0.85g，94％)。
步骤D
向-78℃的4-甲氧基-3，3-二甲基-丁腈(0.85g，6.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加DIBAL的甲苯溶液(1M)(7.4mL，7.4mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1h。将混合物倾倒入饱和NH4Cl水溶液中。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到4-甲氧基-3，3-二甲基-丁醛，为无色油状物(收率：0.3g，34％)。
步骤E
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.3g，2.3mmol)与4-甲氧基-3，3-二甲基-丁醛(0.3g，2.3mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[4-甲氧基-3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(0.56g，100％)。
实施例110b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例110a中制备的[4-甲氧基-3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(3.8mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(0.94g，3mmol)，AgF(0.58g，4.6mmol)和三乙胺(1.06mL，7.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，接着与DBU(3.6ml)在叔丁醇(20mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(1g，59％)。
实施例110c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例105b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g，1.8mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为黄色固体(0.9g，82％)。
实施例110d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例110c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.45g，0.74mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.32g，2.2mmol)，HATU(0.5g，1.3mmol)和iPr2NEt(0.64mL，3.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.28g，65％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H33Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：584.1889，实测：584.1890。
实施例110e
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.24g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(114mg，48％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(114mg，48％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H33Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：584.1889，实测：584.1892。
实施例111a
制备中间体3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-乙基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
将0℃的2，2-二乙基-丙-1，3-二醇(Aldrich)(5.5g，40mmol)在无水乙醚(100mL)中的混合物加入亚硫酰二氯(10.6g，90mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2h。加入水。分离有机层，然后用乙醚萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到5，5-二乙基-[1，3，2]二氧杂硫杂环己烷2-氧化物，为无色油状物(7g，98％)。
步骤B
向5，5-二乙基-[1，3，2]二氧杂硫杂环己烷2-氧化物(7g，39mmol)在无水二甲亚砜(40mL)中的溶液中加入NaCN(3.9g，80mmol)。将反应混合物于120℃加热20h。冷却混合物并且加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；2)纯化，得到3-乙基-3-羟基甲基-戊腈，为黄色油状物(1.7g，31％)。
步骤C
向3-乙基-3-羟基甲基-戊腈(1.7g，12mmol)和咪唑(1.2g，18mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(2g，13mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。加入水。分离有机层，然后用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-乙基-戊腈，为无色油状物(2.28g，74％)。
步骤D
向-78℃的3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-乙基-戊腈(2.28g，8.9mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加DIBAL的甲苯溶液(1M)(9.8mL，9.8mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1h。将混合物倾倒入饱和NH4Cl水溶液中。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-乙基-戊醛，为无色油状物(收率：1.5g，65％)。
步骤E
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.78g，5.8mmol)与3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-乙基-戊醛(1.5g，5.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[4-甲氧基-3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(2.2g，100％)。
实施例111b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-乙基-丁基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例111a中制备的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.2g，5.8mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.43g，4.6mmol)，AgF(0.89g，7mmol)和三乙胺(1.6mL，12mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，接着与DBU(7ml)在叔丁醇(20mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-乙基-丁基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(1.8g，58％)。
实施例111c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-羟基甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例111b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-乙基-丁基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.8g，2.6mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-羟基甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为淡黄色固体(1.5g，94％)。
实施例111d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-羟基甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例111c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-羟基甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(1.1g，1.8mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.78g，5mmol)，HATU(1.2g，3mmol)和iPr2NEt(1.6mL，9mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-羟基甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.11g，10％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H35Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：598.2046，实测：598.2045。
实施例112a
制备中间体[2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
向0℃的3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(Aldrich)(3.5g，34mmol)和三乙胺(10g，103mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(Aldrich)(5.08g，45mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)。将反应混合物于0℃搅拌2h。加入水。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用稀HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到甲磺酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯，为黄色油状物(6g，97％)。
步骤B
向甲磺酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯(6g，33mmol)在无水二甲亚砜(30mL)中的溶液中加入NaCN(3.2g，67mmol)。将反应混合物于130℃加热3h。冷却混合物并且加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙腈，为黄色油状物(2.5g，68％)。
步骤C
向-78℃的(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙腈(2.5g，22.5mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加DIBAL的甲苯溶液(1M)(24.7mL，24.7mmol)。将反应混合物于0℃搅拌3h。将混合物倾倒入饱和NH4Cl水溶液中。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙醛，为无色油状物(收率：0.8g，31％)。
步骤D
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.92g，7mmol)与(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙醛(0.8g，7mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(1.6g，100％)。
实施例112b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
        M.W.537.44    C27H28Cl2F2N2O3
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例112a中制备的[2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1.6g，7mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.7g，5.6mmol)，AgF(1.1g，8.5mmol)和三乙胺(1.9mL，14mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，接着与DBU(6.7ml)在叔丁醇(20mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为淡黄色胶状物(1.0g，33％)。
实施例112c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例112b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g，1.9mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(1g，91％)。
实施例112d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例112c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.84mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.36g，2.5mmol)，HATU(0.57g，1.5mmol)和iPr2NEt(0.73mL，4.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.23g，48％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H29Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：568.1576，实测：568.1579。
实施例113a
制备中间体[2-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基)-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
以与在实施例112a步骤A.步骤B.和步骤C.中描述的方法类似的方式，使3-乙基-3-氧杂环丁烷甲醇(TCI-US)(3.5g，30mmol)与三乙胺(6.6g，60mmol)反应并且用NaCN(2.2g，46mmol)在无水二甲亚砜中于130℃进行处理，接着与DIBAL(1M的庚烷溶液，27mL，27mmol)在二氯甲烷中于0℃反应，得到(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基)-乙醛，为淡黄色油状物(收率：2.5g，三步合计26％)。
步骤B
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(1g，7.8mmol)与(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基)-乙醛(1g，7.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[2-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基)-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为黄色油状物(1.9g，100％)。
实施例113b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例113a中制备的[2-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基)-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1.9g，7.8mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.9g，6.2mmol)，AgF(1.2g，9.5mmol)和三乙胺(2.2mL，16mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，接着与DBU(7.5ml)在叔丁醇(10mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色固体(2g，58％)。
实施例113c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例113b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(2g，3.6mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(2g，91％)。
实施例113d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例105c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(1g，1.6mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.7g，5mmol)，HATU(1.1g，3mmol)和iPr2NEt(1.4mL，8mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.56g，58％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H31Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：582.1733，实测：582.1732。
实施例114a
制备中间体[2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙基]-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
以与在实施例111a步骤A.，步骤B.，步骤C.和步骤D.中描述的方法类似的方式，使1，1-双(羟基甲基)-环丙烷(Aldrich)(4g，39mmol)与亚硫酰二氯(14g，126mmol)在无水乙醚中于0℃反应，然后与NaCN(2.4g，49mmol)在无水二甲亚砜中于120℃反应18h，然后用叔丁基二甲基氯硅烷(1.4g，9mmol)和咪唑(0.85g，13mmol)在二氯甲烷中于室温处理，接着与DIBAL(1M的庚烷溶液，8.3mL，8.3mmol)于0℃反应，得到[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙基]-乙醛，为无色油状物(收率：1.3g，四步合计15％)。
步骤B
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.75g，5.7mmol)与[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙基]-乙醛(1.3g，5.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙基]-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(1.9g，100％)。
实施例114b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例114a中制备的[2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙基]-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1.9g，5.7mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.4g，4.6mmol)，AgF(0.89g，7.1mmol)和三乙胺(1.6mL，12mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，接着与DBU(5ml)在叔丁醇(20mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色固体(0.4g，30％)。
实施例114c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例114b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.4g，0.74mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(0.4g，91％)。
实施例114d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例114c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.4g，0.67mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.29g，2mmol)，HATU(0.46g，1.2mmol)和iPr2NEt(0.58mL，3.4mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.15g，40％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H29Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：568.1576，实测：568.1578。
实施例114e
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.12g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(46mg，38％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(48mg，40％)。
HRMS(ES+)m/z对于C27H29Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：568.1576，实测：568.1578。
实施例115a
制备中间体[2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丁基]-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
以与在实施例111a步骤A，步骤B.，步骤C.和步骤D.中描述的方法类似的方式，使1，1-双(羟基甲基)-环丁烷(Waterstone)(3.8g，33mmol)与亚硫酰二氯(8g，72mmol)在无水乙醚中于0℃反应，然后与NaCN(2g，41mmol)在无水二甲亚砜中于120℃反应18h，然后用叔丁基二甲基氯硅烷(1g，6mmol)和咪唑(1g，15mmol)在二氯甲烷中于室温处理，接着与DIBAL(1M的庚烷溶液，6.4mL，6.4mmol)于0℃反应，得到[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丁基]-乙醛，为无色油状物(收率：0.48g，四步合计6％)。
步骤B
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.26g，2mmol)与[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丁基]-乙醛(0.48g，2mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙基]-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(0.71g，100％)。
实施例115b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丁基甲基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例115a中制备的[2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙基]-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(0.71g，2mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(0.49g，1.6mmol)，AgF(0.3g，2.4mmol)和三乙胺(0.55mL，4mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，接着与DBU(1ml)在叔丁醇(15mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丁基甲基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为黄色胶状物(0.7g，67％)。
实施例115c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例115b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丁基甲基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.7g，1mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(0.6g，100％)。
实施例115d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例115c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.6g，1mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.43g，3mmol)，HATU(0.67g，1.8mmol)和iPr2NEt(0.86mL，4.9mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.32g，56％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H31Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：582.1733，实测：582.1733。
实施例115e
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.25g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(104mg，41％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(103mg，41％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H31Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：582.1733，实测：582.1733。
实施例116a
制备中间体[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸甲酯
步骤A
向0℃的3，3-二甲基戊二酸(Aldrich)(5.1g，32mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入BH3.THF溶液(1M，100mL，100mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。加入HCl水溶液并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc)纯化，得到3，3-二甲基-戊-1，5-二醇，为无色油状物(1.5g，34％)。
步骤B
将3，3-二甲基-戊-1，5-二醇(1.5g，11mmol)和咪唑(1.4g，20mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.7g，11mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。加入水。分离有机层，然后用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-戊-1-醇，为无色油状物(2.7g，100％)。
步骤C
向-78℃的草酰氯(0.97mL，11mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(1.6mL，22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。5min后，滴加5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-戊-1-醇(2.5g，10mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(5mL，36mmol)，将反应混合物缓慢温热至室温并且在室温搅拌45min。然后加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-戊醛，为淡黄色油状物(收率：1.75g，71％)。
步骤D
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸甲酯盐酸盐(0.9g，7.2mmol)与5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-戊醛(1.75g，7.2mmol)和三乙胺(1.49mL，11mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸甲酯，为无色油状物(2.3g，100％)。
实施例116b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丁基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例116a中制备的[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸甲酯(6.4mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.58g，5.1mmol)，AgF(1g，7.8mmol)和三乙胺(1.8mL，13mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应48h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丁基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯，为黄色胶状物(1.6g，50％)。
实施例116c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸
向在四氢呋喃(10mL)中的在实施例116b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丁基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.7g，1.1mmol)中加入TBAF的四氢呋喃溶液(1M，Aldrich)(1.34mL，1.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用MgSO4干燥并且浓缩。将残余物溶解到四氢呋喃(10mL)中并且加入LiOH的水溶液(1M)(10mL，10mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。用HCl水溶液将混合物的“pH”调节到～4-5。浓缩混合物。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸，为淡黄色固体(0.3g，54％)
实施例116d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例116c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(0.18g，0.36mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.16g，1mmol)，HATU(0.25g，0.65mmol)和iPr2NEt(0.07mL，0.43mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HC1水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.1g，54％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H33Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：584.1889，实测：584.1889。
实施例116e
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.35g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(157mg，45％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(155mg，44％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H33Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：584.1889，实测：584.1891。
实施例117a
制备中间体[2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己-3-烯基]-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
以与在实施例111a步骤A，步骤B.，步骤C.和步骤D.中描述的方法类似的方式，使3-环己烯-1，1-二甲醇(Aldrich)(5.3g，37mmol)与亚硫酰二氯(15g，135mmol)在无水乙醚中于0℃反应，然后与NaCN(3g，61mmol)在无水二甲亚砜中于120℃反应18h，然后用叔丁基二甲基氯硅烷(3.9g，26mmol)和咪唑(2.4g，36mmol)在二氯甲烷中于室温处理，接着与DIBAL(1M的庚烷溶液，26mL，26mmol)于0℃反应，得到1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己-3-烯甲醛，为淡黄色油状物(收率：6g，四步合计64％)。
步骤B
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(1.2g，9mmol)与1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己-3-烯甲醛(2.5g，9mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己-3-烯基]-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为淡黄色油状物(3.5g，100％)。
实施例117b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己-3-烯基甲基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例117a中制备的[2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己-3-烯基]-乙-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(3.5g，9mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(2.3g，7mmol)，AgF(1.4g，11mmol)和三乙胺(2.6mL，19mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，接着与DBU(9ml)在叔丁醇(10mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己-3-烯基甲基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色固体(2.6g，51％)。
实施例117c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己-3-烯基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例117b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己-3-烯基甲基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(2.6g，3.8mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己-3-烯基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为白色固体(2.2g，92％)。
实施例117d
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己-3-烯基甲基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺
将在实施例117c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己-3-烯基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(1g，1.6mmol)，HATU(1.07g，2.8mmol)和iPr2NEt(1.37mL，7.8mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温搅拌18h。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。分离有机层，用CH2Cl2萃取水层。将有机层合并并且浓缩。将残余物溶解到四氢呋喃(5mL)中并且加入饱和K2CO3水溶液(5mL)。将混合物在室温搅拌30min，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥和浓缩。残余物用急骤色谱(EtOAc)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己-3-烯基甲基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺，为白色固体(0.48g，47％)。
实施例117e
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己-3-烯基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42d中描述的方法类似的方式，使在实施例117d中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己-3-烯基甲基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(0.2g，0.3mmol)与HCl水溶液(1N，1mL，1mol)在四氢呋喃(9mL)中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己-3-烯基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.14g，75％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H33Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：608.1889，实测：608.1888。
实施例118a
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺
向在实施例117d中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己-3-烯基甲基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(0.28g，0.43mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入PtO2(0.1g)。将悬浮液在H2气氛(50psi)下剧烈振荡1h。将混合物通过短的硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺，为白色固体(0.27g，96％)
实施例118b
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42d中描述的方法类似的方式，使在实施例118a中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(0.27g，0.4mmol)与HCl水溶液(1N，1mL，1mol)在四氢呋喃(9mL)中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.23g，91％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H35Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：610.2046，实测：610.2042。
实施例119a
制备中间体[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
向在实施例116a步骤A.中制备的3，3-二甲基-戊-1，5-二醇(1.5g，11mmol)在无水二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入NaH(60％，0.68g，17mmol)。将混合物在室温搅拌15min，然后加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(3.3g，14mmol)。将混合物于室温搅拌1h。加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶3)纯化，得到5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊-1-醇，为黄色油状物(0.3g，9％)。
步骤B
向-78℃的草酰氯(0.1mL，1mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(0.16mL，2.2mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。5min后，滴加5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊-1-醇(0.3g，1mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(0.5mL，3.6mmol)，将反应混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌45min。然后加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊醛，为黄色油状物(收率：0.27g，94％)。
步骤C
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.13g，1mmol)与5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊醛(0.27g，1mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(0.4g，100％)。
实施例119b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例119a中制备的[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(0.4g，1mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(0.3g，1mmol)，AgF(0.2g，1.5mmol)和三乙胺(0.3mL，2.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中于室温反应18h，接着与DBU(1ml)在叔丁醇(2mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为白色胶状物(0.49g，60％)。
实施例119c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-{2，2-二甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙酰氧基)-乙氧基]-丁基}-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
向室温下的在实施例119b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.49g，0.55mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将反应混合物在室温搅拌18h。将混合物在减压下浓缩，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-{2，2-二甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙酰氧基)-乙氧基]-丁基}-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为黄色油状物(0.37g，97％)。
实施例119d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-2，2-二甲基-丁基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例117d和117e中描述的方法类似的方式，使在实施例119c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-{2，2-二甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙酰氧基)-乙氧基]-丁基}-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.37g，0.58mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.25g，1.7mmol)，HATU(0.4g，1mmol)和iPr2NEt(0.5mL，2.9mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后用饱和K2CO3水溶液在四氢呋喃中处理，接着与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-2，2-二甲基-丁基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为淡黄色固体(90mg，25％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H37Cl2F2N3O5+H[(M+H)+]的计算值：628.2151，实测：628.2150。
实施例120a
制备中间体[5-叠氮基-3，3-二甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
向0℃的在实施例116a步骤B.中制备的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-戊-1-醇(1.1g，5mmol)和三乙胺(1.39mL，10mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(Aldrich)(0.46mL，6mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。将反应混合物于0℃搅拌1h。加入水。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用稀HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到甲磺酸5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-戊酯，为黄色油状物(1.48g，99％)。
步骤B
向甲磺酸5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-戊酯(1.48g，4.96mmol)在无水二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入NaN3(1.6g，25mmol)。将反应混合物于60℃加热18h。将混合物冷却并且加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥，得到(5-叠氮基-3，3-二甲基-戊基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物(0.8g，67％)。
步骤C
向(5-叠氮基-3，3-二甲基-戊基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(0.8g，3mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入TBAF的四氢呋喃溶液(1M，Aldrich)(4.9mL，4.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。浓缩混合物，在乙酸乙酯和水之间分配残余物。将有机层分离，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶3)纯化，得到5-叠氮基-3，3-二甲基-戊-1-醇，为无色油状物(0g，76％)。
步骤D
向-78℃的草酰氯(0.24mL，2.7mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(0.38mL，5.5mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。5min后，滴加5-叠氮基-3，3-二甲基-戊-1-醇(0.39g，2.5mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(1.2mL，9mmol)，将反应混合物缓慢温热至室温并且在室温搅拌45min。然后加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到5-叠氮基-3，3-二甲基-戊醛，为黄色油状物(收率：0.38g，99％)。
步骤C
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.32g，2.45mmol)与5-叠氮基-3，3-二甲基-戊醛(0.38g，2.45mmol)在CH2Cl2中于室温反应18h，得到[5-叠氮基-3，3-二甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为黄色油状物(0.65g，100％)。
实施例120b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
        M.W.578.49    C28H31Cl2F2N5O2
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例120a中制备的[5-叠氮基-3，3-二甲基-戊-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(0.65g，2.45mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(0.76g，2.45mmol)，AgF(0.47g，3.7mmol)和三乙胺(0.55mL，6mmol)在二氯甲烷(80mL)中于室温反应18h，接着与DBU(3ml)在叔丁醇(3mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为黄色胶状物(0.5g，36％)。
实施例120c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例120b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.5g，0.86mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为黄色固体(0.54g，96％)。
实施例120d
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺
以与在实施例42c中描述的方法类似的方式，使在实施例120c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.54g，0.85mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.37g，2.54mmol)，HATU(0.58g，1.5mmol)和iPr2NEt(0.74mL，4.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺，为淡黄色固体(0.5g，91％)。
实施例120e
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42d中描述的方法类似的方式，使在实施例120d中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(40mg，0.06mmol)与HCl水溶液(1N，3mL，3mol)在四氢呋喃(7mL)中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为灰白色固体(29mg，79％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H32Cl2F2N6O3+H[(M+H)+]的计算值：609.1954，实测：609.1954。
实施例121a
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺
以与在实施例118a中描述的方法类似的方式，将在实施例120d中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-叠氮基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(0.5g，0.77mmol)用PtO2和H2在乙酸乙酯中处理，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺，为黑色胶状物(0.47g，98％)
实施例121b
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42d中描述的方法类似的方式，使在实施例121a中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(50mg，0.08mmol)与HCl水溶液(1N，3mL，3mol)在四氢呋喃(7mL)中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为灰白色固体(29mg，62％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H34Cl2F2N4O3+H[(M+H)+]的计算值：583.2049，实测：583.2047。
实施例122a
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-乙酰氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺
向在实施例121a中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(60mg，0.096mmol)和三乙胺(0.033mL，0.24mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.08mL，0.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后加入水。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(在EtOAc中的2％MeOH)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-乙酰氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺，为灰白色胶状物(60mg，94％)。
实施例122b
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-乙酰氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42d中描述的方法类似的方式，使在实施例122a中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-乙酰氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(60mg，0.09mmol)与HCl水溶液(1N，1mL，1mol)在四氢呋喃(5mL)中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-乙酰氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(50mg，89％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H36Cl2F2N4O4+H[(M+H)+]的计算值：625.2155，实测：625.2151。
实施例123
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-甲磺酰基氨基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例122a和122b中描述的方法类似的方式，使在实施例121a中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(60mg，0.096mmol)与三乙胺和甲磺酰氯(13mg，0.11mmol)在二氯甲烷中反应，接着与HCl水溶液在四氢呋喃中反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-甲磺酰基氨基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为灰白色固体(57mg，90％)
HRMS(ES+)m/z对于C29H36Cl2F2N4O5S+H[(M+H)+]的计算值：661.1825，实测：661.1821。
实施例124
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-苯甲酰基氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例122a和122b中描述的方法类似的方式，使在实施例121a中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(80mg，0.13mmol)与三乙胺和苯甲酰氯(22mg，0.16mmol)在四氢呋喃中反应，接着与HCl水溶液在四氢呋喃中反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-苯甲酰基氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为灰白色固体(57mg，90％)。
HRMS(ES+)m/z对于C35H38Cl2F2N4O4+H[(M+H)+]的计算值：687.2311，实测：687.2308。
实施例125a
制备中间体[3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
向0℃的丙二酸二甲酯(6.5g，49mmol)，2-乙酰基-5-甲基呋喃(6.1g，49mmol)和吡啶(16g，200mmol)在无水四氢呋喃(300mL)中的溶液中加入TiCl4的二氯甲烷溶液(1M)(100mL，100mmol)，历时1h。在加入完成后，将反应混合物逐渐温热至室温并且搅拌18h。加入水以猝灭反应。将混合物用乙醚萃取。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；10)纯化，得到2-[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-亚乙基]-丙二酸二甲酯，为黄色油状物(3.7g，32％)。
步骤B
向-50℃的CuI(7.61g，40mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的悬浮液中加入氯化甲基镁(3M，27mL，80mmol)，历时15min。在加入完成后，将反应混合物逐渐温热至室温并且搅拌20min。然后将混合物温度降低到-50℃，加入2-[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-亚乙基]-丙二酸二甲酯(3.7g，15.5mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)。使反应混合物缓慢温热到室温并且搅拌3h。加入饱和NH4Cl水溶液以猝灭反应。过滤混合物，并且将滤液浓缩以除去大多数的四氢呋喃。将残余物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶20，1∶10)纯化，得到2-[1-甲基-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基]-丙二酸二甲酯，为无色油状物(2.5g，63％)。
步骤C
向2-[1-甲基-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基]-丙二酸二甲酯(2.5g，9.8mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中加入LiCl(1g，23.7mmol)和H2O(0.17mL，9.8mmol)。将反应混合物于170℃加热3h，然后倾倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶20，1∶20)纯化，得到3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁酸甲酯，为无色油状物(1.5g，78％)。
步骤D
在氮气下向0℃的3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁酸甲酯(1.5g，7.8mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入LiAlH4的四氢呋喃溶液(1M)(10mL，10mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后倾倒入冰-水中。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水，HCl水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁-1-醇，为黄色油状物(1.2g，77％)。
步骤E
向-78℃的草酰氯(0.91g，7.1mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(1mL，14.3mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。5min后，滴加3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁-1-醇(1.2g，7.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(3.6mL，26mmol)，并且将反应混合物缓慢温热至室温并且在室温搅拌45min。然后加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁醛，为黄色油状物(收率：1g，83％)。
步骤F
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.79g，6mmol)与3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁醛(1g，6mmol)在CH2Cl2中于室温反应5h，得到[3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为无色油状物(1.7g，100％)。
实施例125b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例125a中制备的[[3-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(1.7g，6mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.48g，4.8mmol)，AgF(0.9g，7mmol)和三乙胺(1.7mL，12mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，接着与DBU(5.7ml)在叔丁醇(10mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为黄色固体(1.3g，46％)。
实施例125c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例125b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g，2.2mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为棕色固体(1.3g，92％)。
实施例125d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例125c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.6g，0.93mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.4g，2.8mmol)，HATU(0.6g，1.7mmol)和iPr2NEt(0.8mL，4.6mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.16g，29％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H33Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：620.1889，实测：620.1889。
实施例126a
制备中间体[4-(4-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸甲酯
步骤A.
在氩气下，将NaOH(2.8g，70mmol)，碘化四丁基铵(0.6g，1.6mmol)在苯(8mL)和H2O(2.8mL)中的混合物于70℃加热以形成均匀的混合物。滴加4-甲氧基苄基氯(Aldrich)(10g，64mmol)和异丁醛(5.76g，80mmol)在苯(22mL)中的混合物。将所得反应混合物于70℃加热3h。将混合物冷却，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1；30)纯化，得到2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙醛，为无色油状物(4.1g，33％)。
步骤B
向0℃的氯化甲氧基甲基三苯基(14.6g，42mmol)在无水四氢呋喃(60mL)中的混合物滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(Aldrich，1M)(42mL，42mmol)。在加入完成后，将反应混合物于0℃搅拌20min。然后加入2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙醛(4.1g，21mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)。使反应混合物缓慢温热到室温并且搅拌1h。加入水以猝灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶30，1∶20)纯化，得到黄色油状物(3.5g)。将油状物溶解到HCl水溶液(2N，50mL，100mmol)和四氢呋喃(50mL)的溶液中。将反应混合物在回流加热1h，然后冷却到室温并且浓缩。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。将有机层分离，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶10，1∶5)纯化，得到3-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁醛，为无色油状物(2.1g，47％)。
类似的转化报道于US6531494中，并且将所述的程序不加修改地使用。
步骤C
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸甲酯盐酸盐(1.25g，10mmol)与3-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁醛(2.1g，10mmol)和三乙胺(2.2g，20mmol)在CH2Cl2中于室温反应5h，得到[4-(4-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸甲酯，为无色油状物(2.7g，97％)。
实施例126b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯
以与在实施例1c中描述的方法类似的方式，使在实施例126a中制备的[4-(4-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸甲酯(2.7g，9.7mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(3.1g，10mmol)，AgF(1.27g，10mmol)和三乙胺(6g，60mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯，为黄色固体(4g，70％)。
实施例126c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸
向在四氢呋喃(60mL)中的在实施例126b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(4g，6.8mmol)中加入NaOH的水溶液(1N)(20mL，20mmol)和甲醇(20mL)。将反应混合物在室温搅拌3h。用HCl水溶液将混合物的“pH”调节到～4-5。将混合物浓缩。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。将有机层分离，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸，为淡黄色固体(4g，100％)。
实施例126d
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例126c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸(0.5g，0.87mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.25g，1.7mmol)，HATU(0.6g，1.7mmol)和iPr2NEt(0.45mL，2.6mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.16g，29％)。
HRMS(ES+)m/z对于C34H37Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：660.2202，实测：660.2198。
实施例127a
制备中间体[3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
        M.W.370.54  C23H34N2O2
步骤A
向-50℃的LDA的四氢呋喃溶液(Aldrich，1.8M)(60mL，109mmol)中滴加异丁酸乙酯(Alfa)(12.2mL，91mmol)。将反应混合物在-50℃搅拌1h，然后滴加1-苄基-哌啶-4-酮(12mL，68mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。将反应混合物温热至室温并且搅拌18h。加入饱和NH4Cl水溶液以猝灭反应。用乙醚萃取混合物。分离有机层，并且用乙醚萃取水层。将有机层合并，用盐水，水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到2-(1-苄基-4-羟基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯，为橙色油状物(18.5g，89％)。
步骤B
向2-(1-苄基-4-羟基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(18.5g，61mmol)在氯仿(75mL)中的溶液中加入亚硫酰二氯(8.9mL，120mmol)和二甲基甲酰胺(0.17mL)。将反应混合物于100℃加热18h，然后冷却到室温并且浓缩。向得到的残余物中加入NaOH水溶液(10N)以将混合物的“pH”调节到碱性。然后将混合物用乙醚萃取两次。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯，为棕色油状物(13g，75％)。
步骤C
在氮气下向0℃的2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(6g，21mmol)在无水四氢呋喃(75mL)中的溶液中加入LiAlH4的四氢呋喃溶液(1M)(84mL，84mmol)。将反应混合物在回流加热3h，然后冷却到室温。加入水和NaOH水溶液(2N)。过滤混合物以除去沉淀物，并且浓缩滤液。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水，HCl水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙-1-醇，为棕色油状物(4.73g，77％)。
步骤D
向-78℃的草酰氯(2.46mL，28mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(4mL，56mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。5min后，滴加2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙-1-醇(6.3g，25.6mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(12.8mL，92mmol)，并且将反应混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌45min。然后加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙醛，为棕色油状物(收率：5.6g，89％)。
步骤E
向0℃的氯化甲氧基甲基三苯基(12.6g，37mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的混合物中滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(Aldrich，1M)(46mL，46mmol)。在加入完成后，将反应混合物于0℃搅拌20min。然后加入2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙醛(5.6g，23mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)。将反应混合物于0℃搅拌2h。加入水以猝灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，浓缩。将残余物溶解到HCl水溶液(2N，50mL，100mmol)和四氢呋喃(50mL)的溶液中。将反应混合物在回流加热30min，然后冷却到室温并且浓缩。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。将有机层分离，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶3)纯化，得到3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3-甲基-丁醛，为黄色油状物(1.65g，28％)。
步骤F
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(0.84g，6.4mmol)与3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3-甲基-丁醛(1.65g，6.4mmol)在CH2Cl2中于室温反应5h，得到[3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为黄色油状物(2.4g，100％)。
实施例127b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例127a中制备的[3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.4g，6.4mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(1.8g，6.4mmol)，AgF(1.3g，10mmol)和三乙胺(2mL，14.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，接着与DBU(7ml)在叔丁醇(30mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(3.2g，81％)。
实施例127c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例127b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.5g，2.2mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为黄色固体(1.6g，98％)。
实施例127d
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺
以与在实施例42c中描述的方法类似的方式，使在实施例127c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(1.6g，2.2mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.94g，6.5mmol)，HATU(2.5g，6.5mmol)和iPr2NEt(2.3mL，13mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺，为淡黄色胶状物(1g，83％)。
实施例127e
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42d中描述的方法类似的方式，使在实施例127d中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(1g，1.3mmol)与HCl水溶液(1N，5mL，5mol)在四氢呋喃(5mL)中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.3g，32％)。
HRMS(ES+)m/z对于C38H42Cl2F2N4O3+H[(M+H)+]的计算值：711.2675，实测：711.2675。
实施例128
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例118a中描述的方法类似的方式，将在实施例127e中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(60mg，0.08mmol)用PtO2和H2在乙酸乙酯中处理，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为灰白色固体(15mg，25％)
HRMS(ES+)m/z对于C38H44Cl2F2N4O3+H[(M+H)+]的计算值：713.2832，实测：713.2837。
实施例129a
制备中间体[3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯
步骤A
向-50℃的在四氢呋喃(100mL)中的LDA的己烷溶液(Aldrich，2M)(78mL，160mmol)中滴加异丁酸乙酯(Alfa)(17mL，127mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将反应混合物-50℃搅拌1h，然后滴加四氢-吡喃-4-酮(Aldrich)(9.8g，98mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。将反应混合物温热至室温并且搅拌18h。加入饱和NH4Cl水溶液以猝灭反应。用乙醚萃取混合物。分离有机层，并且用乙醚萃取水层。将有机层合并，用盐水，水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到2-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯，为黄色油状物(19.5g，92％)。
步骤B
向2-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(19.5g，90mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中加入亚硫酰二氯(13.3mL，180mmol)和二甲基甲酰胺(0.28mL)。将反应混合物于100℃加热18h，然后冷却到室温并且浓缩。向得到的残余物中加入NaOH水溶液(10N)以将混合物的“pH”调节到碱性。然后将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯，为棕色油状物(17.6g，99％)。
步骤C
在氮气下向0℃的2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(6g，30mmol)在无水四氢呋喃(75mL)中的溶液中加入LiAlH4的四氢呋喃溶液(1M)(100mL，100mmol)。将反应混合物在回流加热3h，然后冷却到室温。加入水和NaOH水溶液(2N)。过滤混合物以除去沉淀物，并且浓缩滤液。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用水，HCl水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙-1-醇，为棕色油状物(4.63g，98％)。
步骤D
向-78℃的草酰氯(2.84mL，33mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(4.6mL，65mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。5min后，滴加2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙-1-醇(4.6g，29mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(14.8mL，110mmol)，并且将反应混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌45min。然后加入水。分离有机层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用10％的HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙醛，为棕色油状物(收率：5.6g，89％)。
步骤E
向0℃的氯化甲氧基甲基三苯基(31.3g，91mmol)在无水四氢呋喃(150mL)中的混合物滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(Aldrich，1M)(110mL，110mmol)。在加入完成后，将反应混合物于0℃搅拌20min。然后加入2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙醛(4.4g，28.5mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)。将反应混合物于0℃搅拌1h。加入水以猝灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，浓缩。残余物溶解到HCl水溶液(2N，50mL，100mmol)和四氢呋喃(50mL)的溶液中。将反应混合物在回流加热30min，然后冷却到室温并浓缩。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。将有机层分离，浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶3)纯化，得到3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-丁醛，为棕色油状物(2.61g，54％)。
步骤F
以与在实施例1a中描述的方法类似的方式，使甘氨酸叔丁酯(2g，15.5mmol)与3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-丁醛(2.6g，15.5mmol)在CH2Cl2中于室温反应5h，得到[3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，为黄色油状物(4.3g，100％)。
实施例129b
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
以与在实施例100b中描述的方法类似的方式，使在实施例129a中制备的[3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(4.3g，15.5mmol)与在实施例52a中制备的(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯腈(3.8g，12.4mmol)，AgF(2.4g，19mmol)和三乙胺(4.3mL，31mmol)在二氯甲烷(100mL)中于室温反应18h，接着与DBU(19ml)在叔丁醇(18mL)中于100℃反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯，为黄色胶状物(5.5g，75％)。
实施例129c
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸
        M.W.535.42  C27H26Cl2F2N3O3.C2HF3O2
以与在实施例25a中描述的方法类似的方式，使在实施例129b中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(5.5g，9.29mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸，为暗色固体(6g，99％)。
实施例129d
制备中间体外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺
以与在实施例42c中描述的方法类似的方式，使在实施例129c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.8g，1.2mmol)与2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.36g，2.5mmol)，HATU(0.84g，2.2mmol)和iPr2NEt(0.64mL，3.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-[2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺，为灰白色胶状物(0.6g，74％)。
实施例129e
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例42d中描述的方法类似的方式，使在实施例129d中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(0.6g，0.9mmol)与HCl水溶液(1N，3mL，3mol)在四氢呋喃(7mL)中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为白色固体(0.52g，93％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H35Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：622.2046，实测：622.2046。
实施例130
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
以与在实施例118a中描述的方法类似的方式，将在实施例127e中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(0.28g，0.45mmol)用PtO2和H2在乙酸乙酯中处理，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯(hloro)-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，为灰白色固体(0.15g，54％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H37Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：624.2202，实测：624.2207。
实施例131a
制备中间体2-((S)-2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺
步骤A.
向L-(-)-苹果酸(Aldrich)(10.3g，77mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(20mL)中的悬浮液中加入一水合对甲苯磺酸(0.4g)。将反应混合物在室温搅拌30min。将混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到((S)-2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酸，为白色固体(10.1g，75％)。
步骤B
向0℃的((S)-2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酸(10.1g，58mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入BH3.THF溶液(1M，70mL，70mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。加入HCl水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc)纯化，得到(S)-5-(2-羟基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮，为无色油状物(6.8g，72％)。
步骤C
将(S)-5-(2-羟基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(6.8g，42mmol)和咪唑(7.5g，107mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物加入叔丁基二甲基氯硅烷(7g，45mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。加入水。分离有机层，然后将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到(S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮，为无色油状物(8.6g，74％)。
步骤D
向0℃的(S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(8.5g，31mmol)在二乙醚(200mL)中的溶液中滴加甲基锂的二乙醚(1.6M)溶液(50mL，78mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30min。将混合物倾倒入饱和NH4Cl水溶液中。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲基-戊-2，3-二醇，为黄色油状物(收率：6.8g，88％)。
步骤E
向(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲基-戊-2，3-二醇(6.8g，27mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(35mL)中的悬浮液中加入一水合对甲苯磺酸(0.2g)。将反应混合物在室温搅拌30min。在水和二氯甲烷之间分配混合物。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶20)纯化，得到叔丁基-二甲基-[2-((S)-2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙氧基]-硅烷，为黄色油状物(4.56g，58％)。
步骤F
向0℃的叔丁基-二甲基-[2-((S)-2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙氧基]-硅烷(4.56g，15.8mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入氟化四丁基铵溶液(1M，20mL，20mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到2-((S)-2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙醇，为黄色油状物(2.7g，100％)。
步骤G
向0℃的2-((S)-2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙醇(2.7g，15.8mol)和三乙胺(4.6g，45mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(2.7g，24mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1.5h，然后加入水。将有机层分离，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到甲磺酸2-((S)-2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酯，为黄色油状物(2.5g，62％)。
步骤H
向甲磺酸2-((S)-2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酯(2.5g，9.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入NaN3(6g，70mmol)。将反应混合物于95℃加热4h。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用水，盐水洗涤数次，用MgSO4干燥，浓缩，得到(S)-5-(2-叠氮基-乙基)-2，2，4，4-四甲基-[1，3]二氧戊环，为黄色油状物(1.6g，80％)。
步骤I
将(S)-5-(2-叠氮基-乙基)-2，2，4，4-四甲基-[1，3]二氧戊环(1.6g，8mmol)和PtO2(0.32g)在乙酸乙酯(15mL)中的悬浮液于帕尔瓶(Parr)中在H2气氛(50psi)下剧烈振荡18h。将混合物通过短的硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到2-((S)-2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺，为无色油状物(1.3g，94％)。
实施例131b
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例105c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.82g，1.37mmol)与在实施例131a中制备的2-((S)-2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.5g，2.88mmol)，HATU(0.94g，2.5mmol)和iPr2NEt(1.2mL，6.9mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应2h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，为白色固体(0.53g，70％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H35Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：598.2046，实测：598.2047。
实施例131c
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺(0.47g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，为白色固体(0.18g，38％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，为白色固体(0.18g，38％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H35Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：598.2046，实测：598.2045。
实施例132a
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例52c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.67g，1.15mmol)与在实施例131a中制备的2-((S)-2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.4g，2.3mmol)，HATU(0.79g，2.1mmol)和iPr2NEt(1mL，5.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，为白色固体(0.29g，43％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H35Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：582.2097，实测：582.2098。
实施例132b
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺(0.25g)，提供手性-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，为白色固体(103mg，41％)，和手性-(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，为白色固体(114mg，45％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H35Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：582.2097，实测：582.2098。
实施例133a
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例102c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.72g，1.15mmol)与在实施例131a中制备的2-((S)-2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.4g，2.3mmol)，HATU(0.79g，2.1mmol)和iPr2NEt(1mL，5.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，为白色固体(0.25g，42％)。
HRMS(ES+)m/z对于C32H39Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：622.2410，实测：622.2411。
实施例133b
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺(0.2g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，为白色固体(61mg，32％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，为白色固体(78mg，39％)。
HRMS(ES+)m/z对于C32H39Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：622.2410，实测：622.2412。
实施例134
制备外消旋-(2S，3R，4S，5R)-4-(3-氯(cloro)-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯烷-3-甲腈
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例52c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.25g，0.43mmol)与氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(Matrix)(0.25g，2.7mmol)，HATU(0.4g，1mmol)和iPr2NEt(0.6g，4.6mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-(2S，3R，4S，5R)-4-(3-氯(cloro)-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，为白色固体(0.2g，89％)。
HRMS(ES+)m/z对于C26H27Cl2F2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：522.1521，实测：522.1520。
实施例135a
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例105c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.55g，0.92mmol)与1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(0.17g，1.1mmol)，EDCI(0.26g，1.38mmol)，HOBT(0.19g，1.4mmol)和NEt3(0.26mL，1.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为白色固体(0.11g，20％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H33Cl2F2N5O3+H[(M+H)+]的计算值：620.2002，实测：620.1997。
实施例135b
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.11g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(([1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为白色固体(40mg，36％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为白色固体(39mg，35％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H33Cl2F2N5O3+H[(M+H)+]的计算值：620.2002，实测：620.1999。
实施例136a
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例116c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(0.48g，0.78mmol)与1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(0.15g，0.9mmol)，HATU(0.6g，1.6mmol)和iPr2NEt(0.41mL，2.4mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为白色固体(0.27g，55％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H35Cl2F2N5O3+H[(M+H)+]的计算值：634.2158，实测：634.2153。
实施例136b
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.25g)，提供手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为白色固体(105mg，42％)，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为白色固体(105mg，42％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H35Cl2F2N5O3+H[(M+H)+]的计算值：634.2158，实测：634.2157。
实施例137
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例52c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.86mmol)与氨的二烷溶液(0.5M)(2mL，1mmol)，HATU(0.38g，1mmol)和iPr2NEt(0.6g，4.6mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺，为白色固体(0.3g，75％)。
HRMS(ES+)m/z对于C23H23Cl2F2N3O+H[(M+H)+]的计算值：466.1259，实测：466.1259。
实施例138
制备外消旋-6-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例52c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.86mmol)与6-氨基-烟酸甲酯(Aldrich)(0.3g，2mmol)，HATU(0.38g，1mmol)和iPr2NEt(0.6g，4.6mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-6-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯，为白色固体(0.3g，58％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H28Cl2F2N4O3+H[(M+H)+]的计算值：601.1580，实测：601.1578。
实施例139
制备外消旋-6-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺
向在实施例138中制备的外消旋-6-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯(0.2g，0.33mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(1mL，1mmol)和甲醇(1mL)。将反应混合物在室温搅拌20h，并且用HCl水溶液将溶液的“pH”调节到5-6。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到外消旋-6-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-烟酸，为白色泡沫(0.12g)。
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使外消旋-6-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-烟酸(0.12g，0.2mmol)与2-氨基-2-甲基-1-丙醇(Aldrich)(0.1g，1.1mmol)，HATU(0.2g，0.5mmol)和iPr2NEt(0.3g，2.3mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-6-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，为白色固体(30mg，22％)。
HRMS(ES+)m/z对于C33H35Cl2F2N5O3+H[(M+H)+]的计算值：658.2158，实测：658.2155。
实施例140
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例52c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.16g，0.28mmol)与N-(5-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺(Aldrich)(0.12g，0.79mmol)，HATU(0.1g，0.26mmol)和iPr2NEt(0.2g，1.5mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-酰胺，为白色固体(0.15g，89％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H29Cl2F2N5O2+H[(M+H)+]的计算值：600.1739，实测：600.1739。
实施例141a
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例52c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.2g，0.43mmol)与4-氨基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(Molbridge)(0.11g，0.86mmol)，HATU(0.29g，0.77mmol)和iPr2NEt(0.15mL，0.86mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，为白色固体(35mg，14％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H28Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]的计算值：573.1630，实测：573.1633。
实施例141b
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺(68mg)，提供手性-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，为白色固体(16mg，24％)，和手性-(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，为白色固体(16mg，24％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H28Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]的计算值：573.1630，实测：573.1626。
实施例142
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺
以与在实施例42c和42d中描述的方法类似的方式，使在实施例52c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.1g，0.2mmol)与5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基胺(46mg，0.24mmol)，T3P(Aldrich)(0.32mL，0.53mmol)和iPr2NEt(0.11mL，0.64mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，然后与HCl水溶液在四氢呋喃中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺，为白色固体(14mg，11％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H29Cl2F2N5O3+H[(M+H)+]的计算值：604.1689，实测：604.1687。
实施例143
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例116c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.8mmol)与4-氨基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(Molbridge)(0.18g，1.5mmol)，HATU(0.62g，1.6mmol)和iPr2NEt(0.71mL，4.1mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，为白色固体(25mg，5.1％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H30Cl2F2N4O3+H[(M+H)+]的计算值：603.1736，实测：603.1739。
实施例144
制备外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酸甲酯
向0℃的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(0.5g，1.07mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入草酰氯(0.11mL，1.28mmol)和DMF(0.03mL)。将反应混合物于0℃搅拌3h，然后浓缩。将残余物溶解到二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0.45mL，3.2mmol)和DMAP(20mg，0.14mmol)，接着加入5-氨基-2-糠酸甲酯(Lancaster)(0.38g，2.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。加入水，并且将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc∶己烷＝1∶3)纯化，得到外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酸甲酯，为灰白色固体(0.1g，16％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H27Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：590.1420，实测：590.1418。
实施例145
制备外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酸
向在实施例144中制备的外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酸甲酯(80mg，0.14mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入LiOH(32mg，1.35mmol)的水溶液(2mL)。将反应混合物在室温搅拌66h，并且用HCl水溶液将溶液的“pH”调节到5-6。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酸，为黄色固体(60mg，74％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H25Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]的计算值：576.1263，实测：576.1264。
实施例146
制备外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酰胺
向在实施例145中制备的外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酸(60mg，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入NH4Cl(28mg，0.5mmol)，EDCI(40mg，0.2mmol)，HOBT(28mg，0.2mmol)和NEt3(0.029mL，0.2mmol)。将反应混合物于75℃加热20h。将混合物冷却到室温，并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物用色谱(EtOAc)纯化，得到外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酰胺，为白色固体(30mg，50％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H26Cl2F2N4O3+H[(M+H)+]的计算值：575.1423，实测：575.1425。
实施例147
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例52c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.3g，0.51mmol)与3-氨基-6-氯-哒嗪(Alfa)(0.15g，1.2mmol)，HATU(0.2g，0.5mmol)和iPr2NEt(0.6g，4.6mmol)在CH2Cl2中于室温反应48h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺，为黄色固体(0.15g，51％)。
实施例148
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例52c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.3g，0.52mmol)与3-氨基-2-甲基-吡啶(Aldrich)(0.11g，1.1mmol)，HATU(0.36g，0.94mmol)和iPr2NEt(0.27g，1.6mmol)在CH2Cl2中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺，为黄色固体(0.16g，55％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H28Cl2F2N4O+H[(M+H)+]的计算值：557.1681，实测：557.1677。
实施例149a
制备中间体2-(4-氨基-苯氧基)-乙醇
将2-(4-硝基苯氧基)乙醇(Aldrich)(2g，10.9mmol)和Pd/C(Aldrich，10％，0.2g)在甲醇(50mL)中的悬浮液于帕尔瓶中在H2气氛(50psi)下剧烈振荡1h。通过短的硅藻土垫过滤混合物。将滤液浓缩，得到2-(4-氨基-苯氧基)-乙醇，为淡黄色固体(1.6g，96％)。
实施例149b
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(0.4g，0.86mmol)与2-(4-氨基-苯氧基)-乙醇(0.24g，1.5mmol)，HATU(0.58g，1.5mmol)和iPr2NEt(0.3mL，1.7mmol)在CH2Cl2(20mL)中于室温反应20h，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺，为白色固体(0.4g，78％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：602.1784，实测：602.1783。
实施例149c
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺
通过手性SFC色谱分离外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.25g)，提供手性-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺，为白色固体(94mg，37％)，和手性-(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺，为白色固体(100mg，40％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：602.1784，实测：602.1784。
实施例150
制备外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯
以与在实施例144中描述的方法类似的方式，使外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(0.3g，0.64mmol)与草酰氯(0.12mL，1.4mmol)，三乙胺(0.22mL，1.6mmol)，DMAP(5mg)和5-氨基-2-噻吩-甲酸酯(Princeton)(0.14g，0.96mmol)反应，得到外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯，为黄色固体(0.11g，28％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H27Cl2F2N3O3S+H[(M+H)+]的计算值：606.1191，实测：606.1191。
实施例151a
制备外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸
向在实施例150中制备的外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.15mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入LiOH(36mg，1.5mmol)的水溶液(3mL)。将反应混合物在室温搅拌66h，并且用HCl水溶液将溶液的“pH”调节到5。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，为黄色固体(60mg，74％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H25Cl2F2N3O3S+H[(M+H)+]的计算值：592.1035，实测：592.1035。
实施例151b
制备5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸
通过手性SFC色谱分离外消旋-5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸(50mg)，提供手性5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，为白色固体(12mg，24％)，和手性5-{[(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，为白色固体(12mg，24％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H25Cl2F2N3O3S+H[(M+H)+]的计算值：592.1035，实测：592.1035。
实施例152
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基-吡啶-4-基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(0.4g，0.75mmol)与2-甲氧基-吡啶-4-基胺(Oakwood)(0.1g，0.9mmol)，HATU(0.51g，1.35mmol)和iPr2NEt(0.33mL，1.9mmol)在CH2Cl2中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基-吡啶-4-基)-酰胺，为白色固体(0.2g，47％)。
HRMS(ES+)m/z对于C29H28Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]的计算值：573.1630，实测：573.1633。
实施例153
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-吡啶-4-基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(0.49g，1.1mmol)与4-氨基-吡啶-2-醇(Molbridge)(0.14g，1.3mmol)，HATU(0.72g，1.9mmol)和iPr2NEt(0.46mL，2.6mmol)在CH2Cl2中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-吡啶-4-基)-酰胺，为灰白色固体(20mg，3.4％)。
HRMS(ES+)m/z对于C28H26Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]的计算值：559.1474，实测：559.1477。
实施例154
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(0.35g，0.75mmol)与1-(4-氨基-苯基)-乙酮(Aldrich)(0.12g，0.9mmol)，HATU(0.5g，1.3mmol)和iPr2NEt(0.33mL，2.6mmol)在CH2Cl2中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，为白色固体(0.12g，27％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H29Cl2F2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：584.1678，实测：584.1680。
实施例155
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-酰胺
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(0.35g，0.75mmol)与1-(4-氨基-苯基)-2-溴-乙酮(Astatech)(0.17g，0.9mmol)，HATU(0.5g，1.3mmol)和iPr2NEt(0.33mL，2.6mmol)在CH2Cl2中于室温反应，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-酰胺，为白色固体(36mg，7％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H28BrCl2F2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：662.0783，实测：662.0782。
实施例156
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-二甲氨基-乙酰基)-苯基]-酰胺
向外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-酰胺(30mg，0.045mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入2M的二甲胺的四氢呋喃溶液(0.057mL，0.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将混合物浓缩，并且在乙酸乙酯和水之间分配残余物。将有机层分离，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-二甲氨基-乙酰基)-苯基]-酰胺，为黄色固体(10mg，35％)。
HRMS(ES+)m/z对于C33H34Cl2F2N4O2+H[(M+H)+]的计算值：627.2100，实测：627.2102。
实施例157
制备4-氯-3-氟-苯基)-乙腈
向-78℃的4-溴-1-氯-2-氟-苯在二异丙醚(50mL)中的溶液中加入叔丁基锂，同时保持温度低于-70℃。形成白色沉淀物。在30分钟后，加入氯化锌，并保持温度低于-50℃。将得到的混合物加入溴乙腈(0.8mL，12.1mmol)，乙酰丙酮镍(II)(0.1485g，0.578mmol)和三邻甲苯基膦(0.1787g，0.578mmol)在THF(100mL)中的溶液中并且将反应物在回流下加热2小时，同时通过蒸馏除去戊烷。将反应物在减压下浓缩，并且在乙酸乙酯和2N氢氧化钠水溶液之间分配。保留有机层，水层用乙酸乙酯再次萃取。将有机部分合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到棕色油状物。通过柱色谱，40g二氧化硅柱，(1至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到4-氯-3-氟-苯基)-乙腈，0.47g，33.6％。
实施例158
制备(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-3-氟-苯基)-丙烯腈
在室温搅拌4-氯-3-氟苄基氰(1.0g，5.92mmol)，3-氯-2-氟苯甲醛(0.938g，5.92mmol)，2N NaOH(4mL)和异丙醇的混合物。将混合物搅拌10min，通过过滤收集并且多次水洗，得到固体ppt。将固体在减压下干燥，得到白色固体(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-3-氟-苯基)-丙烯腈，1.62g，89.3％；HRMS(ES+)m/z对于C15H7Cl2F2N+H[(M+H)+]的计算值：308.9924，实测：308.9926。
实施例159
制备外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯和外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
向(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-3-氟-苯基)-丙烯腈和[3，3-二甲基-丁-(Z)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯在二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入TEA(1.46mL，10.44mmol)，AgF(0.661g，5.22mmol)并且在室温搅拌过夜。然后将混合物用NH4Cl(饱和)溶液猝灭并且用CH2Cl2萃取。将有机相分离，通过硅藻土过滤并用Na2SO4干燥。通过减压除去溶剂，得到粗制油状物，将其用二氧化硅柱色谱(1-20％EtOAc/庚烷)纯化，得到两种产物；外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.410g，15％)，为黄色固体。HRMS(ES+)m/z对于C27H30Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：523.1725，实测：523.1725，和外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.92g，33.7％)，为黄色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C27H30Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]的计算值：523.1725，实测：523.1722。
实施例160
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.6g，1.15mmol)的混合物冷却到0℃，然后缓慢加入浓H2SO4(2mL)。将反应物在室温搅拌2小时。然后将混合物倾倒入冰中并且用EtOAc萃取。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂，得到残余物，其用乙酸乙酯/庚烷研磨，并且将沉淀物通过过滤收集并用乙醚洗涤，得到产物：外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(0.526g，98.1％)，为白色固体。HRMS(ES+)m/z对C23H22Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]于的计算值：467.1099，实测：467.1097。
实施例161
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(125mg，0.267mmol)，2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(0.2mg，1.3mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，114.1mg，0.3mmol)和iPr2NEt(0.3mL，3.22mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩和用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺(101mg，63.5％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C30H35Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：594.2097，实测：594.2096。
实施例162
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺和外消旋-(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(81mg，0.133mmol)，对甲苯磺酸吡啶(5mg，0.0198mmol)和甲醇(4mL)的混合物于120℃微波处理5min。蒸发溶剂并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(20.7mg，22％)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：554.1784，实测：554.1780。外消旋-(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺(18.8mg，20％)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C27H31Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：554.1784，实测：554.1781。
实施例163
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
        M.W.604.526    C30H33Cl2F2N5O2
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)，1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(62mg，0.3mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，114.06mg，0.3mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.6mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(23.1mg，20.8％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C30H33Cl2F2N5O2+H[(M+H)+]的计算值：604.2052，实测：604.2052。
实施例164
制备手性2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
对外消旋物2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.25g)进行SFC纯化(30％甲醇/水，100psi)，以提供手性2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(117mg，21％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C30H33Cl2F2N5O2+H[(M+H)+]的计算值：604.2052，实测：604.2051，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(110mg，19.8％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C30H33Cl2F2N5O2+H[(M+H)+]的计算值：604.2052，实测：604.2052。
实施例165
制备1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇
将2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(0.3g，1.6mmol)，Zn粉(0.42g，6.5mmol)，氯化铵(0.85g，16mmol)和甲醇(2mL)的混合物于120℃微波处理10min。得到的悬浮液通过硅藻土过滤并用甲醇和THF洗涤。在减压下除去溶剂，得到粗产物，其用乙酸乙酯研磨并且再次过滤，以除去氯化铵盐。产物1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇为黄色固体(233mg，94％)。
实施例166
制备2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇
将3-硝基-1H-吡唑(10.0g，88.43mmol)，2，2-二甲基-环氧乙烷(15.7mL，176.9mmol)，碳酸钾(18.2g，132mmol)和DMF(100mL)的混合物于100℃搅拌1h，然后在室温继续搅拌。然后将混合物用乙酸乙酯和水稀释，将有机层分离，用Na2SO4干燥，并且过滤。将得到的混合物在减压下浓缩，得到粗产物，该粗产物经(50％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇，为蜡状固体(4.88g，30％)。
实施例167
制备1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-3-硝基-1H-吡唑
将2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(1.31g，7.07mmol)和DMF(60mL)的混合物于0℃搅拌5min，然后加入NaH(在油中的60％分散体，0.85g，21.2mmol)并且于0℃搅拌20min。加入R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(2.75g，10.6mmol)并且于0℃搅拌1h，然后温热到室温14h。然后将混合物用NH4Cl(s)，乙酸乙酯稀释，将有机相分离，用NaHCO3(饱和)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。然后将混合物浓缩并且用柱色谱(40-240gAnalogix柱，70％EtoAc/庚烷)纯化，得到产物1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-3-硝基-1H-吡唑，为白色固体(0.7g，41％)。
实施例168
制备1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3基胺
以1mL/min在10℃，10psi氢气，使1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-3-硝基-1H-吡唑(0.3g，1.24mmol)和乙酸乙酯(15mL)，乙醇(15mL)的混合物经历H-Cube(Thales Nano)。第一次通过没有完全还原。再次进行并且由NMR证实硝基完全还原。在减压下除去溶剂，得到1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3基胺，为油状物(0.27g，100％)。
实施例169
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(0.56g，1.2mmol)，1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3基胺(0.27g，1.12mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.912g，2.4mmol)和iPr2NEt(1.5mL，8.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用柱色谱(25-80g Analgix柱，1-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(222mg，28％)，为灰白色固体。HRMS(ES+)m/z对于C33H37Cl2F2N5O3+H[(M+H)+]的计算值：660.2315，实测：660.2312。
实施例170
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((R)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(43.6mg，0.066mmol)，异丙醇(2mL)和氢氧化铵(1mL)的混合物于130℃微波处理15min。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((R)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(11.4mg，26％)，为灰白色固体。HRMS(ES+)m/z对于C33H40Cl2F2N6O3+H[(M+H)+]的计算值：677.2580，实测：677.2576。
实施例171
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-{2-[(R)-2-羟基-3-(3-羟基-丙氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-1H-吡唑-3-基)-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(43.6mg，0.066mmol)，异丙醇(2mL)，二异丙基乙胺(0.1mL，0.56mmol)和3-氨基-1-丙醇(0.1mL，1.3mmol)的混合物于130℃微波处理15min。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-{2-[(R)-2-羟基-3-(3-羟基-丙氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-1H-吡唑-3-基)-酰胺(10.1mg，20.8％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C36H46Cl2F2N6O4+H[(M+H)+]的计算值：735.2999，实测：735.2998。
实施例172
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-{2-[(R)-2-羟基-3-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-1H-吡唑-3-基)-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(43.6mg，0.066mmol)，异丙醇(2mL)，二异丙基乙胺(0.1mL，0.56mmol)和丝氨醇(0.1mL，1.09mmol)的混合物于130℃微波处理15min。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-{2-[(R)-2-羟基-3-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-1H-吡唑-3-基)-酰胺(14.2mg，28.6％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C36H46Cl2F2N6O5+H[(M+H)+]的计算值：751.2948，实测：751.2943。
实施例173
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(0.12g，0.28mmol)，1-[2-甲基-2-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3基胺(52.4mg，0.248mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.212g，0.56mmol)和iPr2NEt(0.25mL，1.4mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用柱色谱(4g柱，1-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(58mg，35.4％)，为灰白色固体。HRMS(ES+)m/z对于C33H37Cl2F2N5O3+H[(M+H)+]的计算值：660.2315，实测：660.2316。
实施例174
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(203mg，0.307mmol)，异丙醇(2mL)和氢氧化铵(2.5mL)的混合物于130℃微波处理15min。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(50.2mg，24.1％)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C33H40Cl2F2N6O3+H[(M+H)+]的计算值：677.2580，实测：677.2577。
实施例175
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(51.2mg，0.078mmol)，水(2mL)和丙酮(10mL)的混合物冷却到0℃，然后滴加35％的高氯酸溶液(0.1mL)。将反应物另外搅拌0.5h。然后在0℃加入另外的1mL 35％高氯酸溶液，使反应物温热到室温12h。然后将混合物用乙酸乙酯稀释并且用碳酸氢钠(饱和的)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(22.1mg，42％)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C33H39Cl2F2N5O4+H[(M+H)+]的计算值：678.2420，实测：678.2416；C33H39Cl2F2N5O4+[(Na+H)+]：700.2239，实测：700.2235。
实施例176
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基)-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(87.5mg，0.133mmol)，异丙醇(2mL)和二甲胺(0.133mL，0.266mmol，2M的二烷溶液)的混合物于130℃微波处理15min。用二氯甲烷和水萃取混合物。将有机层分离并且在减压下蒸发溶剂。将得到的油状物用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基)-酰胺(20.6mg，20.8％)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C35H44Cl2F2N6O3+H[(M+H)+]的计算值：705.2890，实测：705.2893。
实施例177
制备外消旋-{(S)-3-[2-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-乙氧基]-2-羟基-丙氨基}-乙酸
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(85.8mg，0.133mmol)，异丙醇(2mL)和叔丁基甘氨酸(35mg，0.266mmol)的混合物于130℃微波处理15min。在减压下蒸发溶剂。将得到的油状物溶解在二氯甲烷(2mL)中并且冷却到0℃；然后缓慢加入TFA(1mL)并且搅拌4h。将混合物在减压下浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-{(S)-3-[2-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-乙氧基]-2-羟基-丙氨基}-乙酸(18.1mg，19％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C35H42Cl2F2N6O5+H[(M+H)+]的计算值：735.2635，实测：735.2631。
实施例178
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-2-羟基-3-甲氨基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(87.5mg，0.133mmol)，异丙醇(2mL)和甲基胺(1.0mL，2mmol，2M的甲醇溶液；老瓶(old bottle))的混合物于130℃微波处理15min。在减压下蒸发溶剂。将得到的油状物用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-2-羟基-3-甲氨基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(14.9mg，16.2％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C34H42Cl2F2N6O3+H[(M+H)+]的计算值：691.2737，实测：691.2731。
实施例179
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((R)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基)-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(0.69g，1.04mmol)，异丙醇(2mL)和二甲胺(1.04mL，2.08mmol，2M的THF溶液)的混合物于130℃微波处理15min。用二氯甲烷和水萃取混合物。将有机层分离并且在减压下蒸发溶剂。将得到的油状物用柱色谱(50％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((R)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基)-酰胺(147.2mg，20.05％)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C35H44Cl2F2N6O3+H[(M+H)+]的计算值：705.2893，实测：705.2893。
实施例180
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)，1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(72.42mg，0.3mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(77.3mg，59％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C34H45Cl2N5O2+H[(M+H)+]的计算值：654.2793，实测：654.2790。
实施例181
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)，1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基胺(59.14mg，0.3mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(91.2mg，74.68％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C34H45Cl2N5O2+H[(M+H)+]的计算值：610.2346，实测：610.2345。
实施例182
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-2，3-二羟基-丙基)-酰胺和外消旋-(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-2，3-二羟基-丙基)-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(0.86，2.0mmol)，(S)-3-氨基-丙-1，2-二醇(0.27g，3.0mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.76g，2.0mmol)和iPr2NEt(1.0mL，5.5mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩，得到产物，该产物用二氧化硅柱色谱(1-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到1.09g，100％的两个非对映异构体。将混合物送入SFC进行分离(35％CH3OH，100巴，30℃)，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-2，3-二羟基-丙基)-酰胺(187.6mg，21.7％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C26H31Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：504.455，实测：504.455，和外消旋-(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-2，3-二羟基-丙基)-酰胺(188.1mg，74.68％)，为灰白色泡沫。HRMS(ES+)m/z对于C26H31Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：504.1815，实测：504.1815。
实施例183
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(65.2mg，0.0995mmol)，乙酸(2.0mL，31mmol)，水(1mL)和的混合物在室温搅拌过周末(48h)。反应完成50％。然后将混合物用EtOAc稀释并且用NaHCO3(s)洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物在真空下浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(21.6mg，40.22％)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C28H31Cl2N5O2+H[(M+H)+]的计算值：540.1928，实测：540.1926。
实施例184
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(81mg，0.133mmol)，对甲苯磺酸吡啶(5mg，0.0198mmol)和甲醇(4mL)的混合物于120℃微波处理5min。蒸发溶剂并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(26.5mg，35％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C29H33Cl2N5O3+H[(M+H)+]的计算值：570.2033，实测：570.2032。
实施例185
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸2-三氟甲基-苯甲基酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)，2-三氟甲基-苄胺(52.55mg，0.3mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸2-三氟甲基-苯甲基酰胺(38mg，32.3％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C31H30Cl2F3N3O+H[(M+H)+]的计算值：588.1791，实测：588.1795。
实施例186
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲基酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)，4-氨基甲基苯基吡咯烷-2-酮(42.94mg，0.3mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲基酰胺(48.9mg，40.5％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C34H36Cl2N4O2+H[(M+H)+]的计算值：603.2288，实测：603.2289。
实施例187
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)，4-氨基甲基四氢吡喃(34.5mg，0.3mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(10.8mg，10.2％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C29H35Cl2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：528.2179，实测：528.2180。
实施例188
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-2-羟基甲基-丙基)-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)，2-氨基甲基-丙-1，3-二醇(31.5mg，0.3mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-2-羟基甲基-丙基)-酰胺(31.2mg，30.9％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C26H31Cl2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：504.455，实测：504.1815。
实施例189
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)，2，2’-氧双(乙胺)(31.3mg，0.3mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺(20.3mg，19.6％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C27H34Cl2N4O2+H[(M+H)+]的计算值：517.2132，实测：517.2133。
实施例190
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基-丙基)-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲硫基-丙基)-酰胺(119.2mg，0.23mmol)和二氯甲烷(2mL)的混合物加入回流的乙酸(5mL，79.4mmol)和30％过氧化氢(2mL)的溶液中，历时5min。将反应混合物冷却到室温并且在冰箱中储存过夜。用水和二氯甲烷稀释混合物，分离有机层并且在减压下除去溶剂。通过加入乙酸(5mL，79.4mmol)和锌粉(0.85g，13mmol)，将得到的油状物直接进行下一步骤。在室温搅拌3h后，加入另外量的锌粉(0.85g，13mmol)并且在室温搅拌另外3h。反应后处理(worked up)如下：通过硅藻土过滤，用二氯甲烷(50mL)洗涤。将滤液用水(2x)洗涤并且将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂，得到粗制油状物。通过反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基-丙基)-酰胺(36.5mg，28.8％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C27H33Cl2N3O3S+H[(M+H)+]的计算值：550.1693，实测：550.1692。
实施例191
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)，2-甲磺酰基-乙胺(54.6mg，0.3mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-2-羟基甲基-丙基)-酰胺(65.2mg，60.8％)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C26H31Cl2N3O3S+H[(M+H)+]的计算值：536.1536，实测：536.1536。
实施例192
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-环己氨基-1-甲酸叔丁酯
以与在实施例42c，42d中描述的方法类似的方式，使在实施例52c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(582mg，1mmol)与4-氨基-环己氨基-1-甲酸叔丁酯(APAC，429mg，2mmol)，HATU(Aldrich，760.4mg，2mmol)和iPr2NEt(Aldrich，350uL，2mmol)在CH2Cl2中于室温反应1.5hr。减少溶剂并且将残余物装载在40g硅胶柱上并用MeOH/CH2Cl2(2-5％)洗脱，得到白色泡沫。783mg
HRMS(ES+)m/z对于C34H42Cl2F2N4O3+H[(M+H)+]的计算值：663.2675，实测：663.2675。
实施例193
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己胺三氟乙酸盐
在室温向搅拌着的三氟乙酸的二氯甲烷溶液(3mL/7mL)中加入外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-环己氨基-1-甲酸叔丁酯(760mg)，并且将混合物搅拌30min.。除去溶剂并且将残余物用乙醚/己烷处理。将固体过滤并且用己烷洗涤，得到白色固体。860mg。[(M+H)+]：563。
实施例194
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己基-N-甲磺酰胺
向搅拌着的外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己胺三氟乙酸盐(80mg，0.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(Aldrich，11.6uL，0.15mmol)，接着加入三乙胺(70uL，0.50mmol)。将混合物在室温搅拌1hr并且加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物在ISCO机(柱，12g，洗脱剂5％MeOH/CH2Cl2)上色谱分离，得到白色固体。44mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：641.1926，实测：641.1926。
实施例195
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己基-N-甲磺酰胺
向搅拌着的外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己胺三氟乙酸盐(80mg，0.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入乙酸酐(Aldrich，16uL，0.15mmol)，接着加入三乙胺(70uL，0.50mmol)。将混合物在室温搅拌30min。并且加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物在ISCO机(柱，12g，洗脱剂5％MeOH/CH2Cl2)上色谱分离，得到白色固体。30mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：605.2256，实测：605.2259。
实施例196
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己基-(1，1-二氧代)-2-异噻唑烷
向搅拌着的外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己胺三氟乙酸盐(200mg，0.253mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入3-氯-正丙基磺酰氯(Aldrich，40uL，0.328mmol)，接着加入三乙胺(176uL，1.265mmol)。将混合物在室温搅拌4小时并且加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物在ISCO机(柱，12g，洗脱剂5％MeOH/CH2Cl2)上色谱分离，得到白色固体。122mg。
将白色固体(80mg，0.114mmol)溶解在乙腈/水(3∶1，1mL)中并且加入KI(10mg)和KOAc(55mg，0.56mmol)，将混合物在微波上于150℃加热30min。冷却混合物并加入水。将得到的混合物用乙酸乙酯(3x8mL)萃取。萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物色谱分离(5％MeOH/CH2Cl2)，得到固体。46mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：667.2083，实测：667.2084。
实施例197
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己基-脲
向搅拌着的外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己胺三氟乙酸盐(100mg，0.126mmol)在1，4-二烷(5mL)中的溶液中，加入N-三甲硅基异氰酸酯(Aldrich，42uL，0.316mmol)接着加入三乙胺(44uL，0.316mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物在反相HPLC上纯化，得到白色固体。39mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：606.2209，实测：606.2209
实施例198
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸N-[1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基]酰胺
向搅拌着的外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己胺三氟乙酸盐(80mg，0.103mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中，加入2-溴乙醇(Aldrich，11uL，0.15mmol)，接着加入碳酸钠(106mg，1mmol)。将混合物在回流搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用EtOAc(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(12g柱，洗脱剂，5MeOH/CH2Cl2)上纯化残余物，得到白色固体。22mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：593.2256，实测：593.2256。
实施例199
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-磺酰胺
向搅拌着的外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己胺三氟乙酸盐(50mg，0.091mmol)在THF(3mL)中的溶液中，加入磺酰胺(Aldrich，40mg，0.416mmol)并且将混合物在微波炉上于110℃搅拌25min。加入水猝灭反应。将混合物用EtOAc(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物在反相HPLC(25-90，乙腈/水)上纯化，得到白色固体。49mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：678.1722，实测：678.1728。
实施例200
制备外消旋3-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸
向搅拌着的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸三氟乙酸盐(475mg，0.871mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，490mg，1.29mmol)，接着加入DIPEA(0.9mL，5.2mmol)和哌嗪-1-基-乙酸叔丁酯(352mg，1.29mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，50％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。525mg。
将该固体(500mg)溶解在30％TFA/二氯甲烷中并且将溶液在室温搅拌2小时。在减压下除去溶剂并且将残余物用乙醚和己烷研磨，得到白色固体。560mg
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：592.1820，实测：592.1819
实施例201
制备外消旋3-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺
向搅拌着的外消旋3-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸(80mg，0.113mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，65mg，0.17mmol)，接着加入DIPEA(0.06mL，0.34mmol)二-(2-甲氧基)-乙胺(Aldrich，35uL，0.17mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(12g柱，洗脱剂，20％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。70mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：708.2890，实测：708.2887
实施例202
制备外消旋3-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-羟基-乙基)-乙酰胺
向搅拌着的外消旋3-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸(80mg，0.113mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，65mg，0.17mmol)，接着加入DIPEA(0.06mL，0.34mmol)二-(2-羟基)-乙胺(Across，35uL，0.17mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物在反相HPLC(10-90％)上纯化，得到白色固体。30mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：680.2577，实测：680.2575
实施例203
制备外消旋3-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-乙酰胺
向搅拌着的外消旋3-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸(80mg，0.113mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，65mg，0.17mmol)，接着加入DIPEA(0.06mL，0.34mmol)和3-甲氧基-丙胺(Aldrich，0.17mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(12g柱，洗脱剂，20％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。80mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：664.2628，实测：664.2625
实施例204
制备外消旋2-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(80mg，0.138mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，79mg，0.21mmol)，接着加入DIPEA(0.145mL，0.83mmol)和2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Chembridge，45mg，0.21mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(12g柱，洗脱剂，20％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。87mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：592.2052，实测：592.2054
实施例205
制备外消旋(2S，3R，4S，5R)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(80mg，0.138mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，79mg，0.21mmol)，接着加入DIPEA(0.145mL，0.83mmol)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood，44mg，0.21mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(12g柱，洗脱剂，20％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。63mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：662.2471，实测：662.2471
实施例206
制备外消旋2-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-乙酰胺
向搅拌着的外消旋3-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸(80mg，0.113mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，86mg，0.23mmol)，接着加入DIPEA(0.06mL，0.34mmol)和2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙胺(之前制备，33mg，0.23mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物在反相HPLC上纯化(洗脱剂，40-90％ACN/水)，得到白色固体。27mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：720，实测：720
实施例207
制备外消旋2-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-((S)-3，4-二羟基-丁基)-乙酰胺
向搅拌着的外消旋2-{4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙基]-乙酰胺(32mg，0.0445mmol)在1，4-二烷(5mL)中的溶液中，加入4M HCl(2mL)并且将混合物在室温搅拌4小时。将混合物浓缩，将残余物溶解在1，4-二烷混合物中并且冻干，得到白色固体。31mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：680，实测：680。
实施例208
制备外消旋{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(581mg，1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，500mg，1.3mmol)，接着加入DIPEA(0.35mL，2.2mmol)和哌啶-4-基-乙酸甲酯(Oakwood，205mg，1.3mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(12g柱，洗脱剂，20％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。586mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：606.2097，实测：606.2096。
实施例209
制备外消旋{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸盐酸盐
向搅拌着的外消旋{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯(556mg，0.92mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中，加入在1mL水中的LiOH.H2O(Aldrich，80mg)。将混合物于60℃搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物过滤并且将滤液浓缩以除去甲醇。将水层用EtOAc(2x5mL)洗涤并且用3N HCl酸化。然后将混合物用EtOAc(3x6mL)萃取。将萃取物合并，用硫酸钠干燥并且浓缩，得到白色固体。649mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：592.1940，实测：592.1939。
实施例210
制备外消旋2-{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(80mg，0.138mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，79mg，0.21mmol)，接着加入DIPEA(0.145mL，0.83mmol)和哌啶-4-基-乙酰胺(Chembridge，41mg，0.21mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后在加入3mL的DMF后搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(12g柱，洗脱剂，20％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。21mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：591.2100，实测：591.2100
实施例211
制备外消旋2-{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-双-(2-羟基-乙基)-乙酰胺
向搅拌着的外消旋{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸盐酸盐(80mg，0.127mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(80uL，0.339mmol)，接着加入2-(2-羟基-乙胺)-乙醇(Across，16uL，0.17mmol)并且将混合物在室温搅拌过夜。用水猝灭反应，用二氯甲烷(3x10mL)萃取混合物，并且将萃取物合并和用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物在反相HPLC(乙腈/水，25-85％)上色谱分离，得到白色固体。45mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：679，实测：679。
实施例212
制备外消旋2-{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-乙酰胺
向搅拌着的外消旋{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸盐酸盐(80mg，0.127mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入HATU(77mg，0.28mmol)和DIPEA(94uL，0.54mmol)，接着加入2-羟基-乙基-甲胺(Oakwood，20mg，0.27mmol)并且将混合物在室温搅拌过夜。用水猝灭反应，用二氯甲烷(3x10mL)萃取混合物，并且将萃取物合并和用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物在反相HPLC(乙腈/水，25-85％)上色谱分离，得到白色固体。46mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：649.2519，实测：645.2518
实施例213
制备外消旋2-{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羟基-丙基)-乙酰胺
向搅拌着的外消旋{1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸盐酸盐(80mg，0.127mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入HATU(77mg，0.28mmol)和DIPEA(94uL，0.54mmol)，接着加入2-羟基-2-甲基-乙胺(Aldrich，20mg，0.27mmol)并且将混合物在室温搅拌数小时(hers)。用水猝灭反应，用二氯甲烷(3x10mL)萃取混合物，并且将萃取物合并和用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物在反相HPLC(乙腈/水，25-85％)上色谱分离，得到白色固体。48mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：649.2519，实测：645.2519
实施例214
制备外消旋{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(515mg，1.11mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，422mg，1.11mmol)，接着加入DIPEA(0.5mL)和2-氨基-叔丁基-乙酸酯(Aldrich，145mg，1.11mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，30％EtOAc/己烷氯化物)上纯化残余物，得到白色固体。510mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：579.1867，实测：579.1866。
实施例215
制备外消旋{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸三氟乙酸盐。
向搅拌着的{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯(500mg)在二氯甲烷(7mL)中的溶液中，加入TFA(3mL)并且将混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到白色固体。508mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：524，实测：524。
实施例216
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺
向搅拌着的外消旋{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸三氟乙酸盐(100mg，0.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，95mg，0.25mmol)，接着加入DIPEA(0.5mL)和4N的氨的甲醇溶液(0.2mL)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(3X7mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，50％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。34mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：523，实测：523。
实施例217
制备{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸三氟乙酸盐。
将外消旋{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸三氟乙酸盐在sfc机上分离(30％MeOH，100巴，30℃)，得到所需的对映体。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：524，实测：524。
实施例218
制备外消旋3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.172mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.258mmol)，接着加入DIPEA(90uL，0.52mmol)和3-氨基苯甲酸乙酯(Aldrich，43mg，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(24g柱，洗脱剂，10％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。55mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：614.1784，实测：614.1783
实施例219
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.172mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.258mmol)，接着加入DIPEA(90uL，0.52mmol)和3-氨基苯甲酰胺(Oakwood，35mg，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(24g柱，洗脱剂，30％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。58mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：585.1630，实测：585.1629
实施例220
制备外消旋3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.172mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.258mmol)，接着加入DIPEA(90uL，0.52mmol)和3-氨基苯甲酸叔丁酯(Aldrich，50mg，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(24g柱，洗脱剂，5％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。80mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：642.2097，实测：642.2101
实施例221
制备外消旋3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
将外消旋3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(20mg，0.031mmol)用30％TFA/二氯甲烷(10mL)处理过夜。除去溶剂并且冻干残余物，得到白色粉末。12mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：586.1471，实测：586.1467
实施例222
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基甲基-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(80mg，0.172mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，104mg，0.27mmol)，接着加入DIPEA(80uL，)和3-氨基苄醇(Aldrich，80uL)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物用反相HPLC(24g柱，洗脱剂，ACN/水，20-90)纯化，得到白色固体。40mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：572.1678，实测：572.1679
实施例223
制备外消旋(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(800mg，1.74mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，662mg，1.74mmol)，接着加入DIPEA(1.74mmol)和(3-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich，1.74mmol)。将混合物在室温搅拌1hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(24g柱，洗脱剂，EtOAc/己烷，20％)上纯化残余物，得到白色固体。810mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：623，实测：623
实施例224
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺
将外消旋(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(815mg)用30％TFA/二氯甲烷(10mL)处理过夜。除去溶剂并且冻干残余物，得到白色粉末。800mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：523，实测：523
实施例225
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(氨基磺酰基-氨基)-丙基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺(100mg)在DMF(3mL)中的溶液中，加入磺酰胺(Aldrich，62mg)和碳酸钾(50mg)并且将混合物于100℃搅拌6小时。在减压下除去溶剂并且将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离并且用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物在ISCO机(70-100％EtOAc/己烷)上色谱分离，得到白色固体。25mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：602，实测：602
实施例226
制备外消旋2-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(120mg，0.21mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，157mg，0.41mmol)，接着加入DIPEA(110uL，0.62mmol)和2-氨基苯甲酸叔丁酯(Aldrich，80mg，0.41mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，20％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。71mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：642.2100，实测：642.2009
实施例227
制备外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(120mg，0.21mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，157mg，0.41mmol)，接着加入DIPEA(110uL，0.62mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(Aldrich，80mg，0.41mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，20％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。55mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：642.2097，实测：642.2100
实施例228
制备外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.26mmol)，接着加入DIPEA(90uL，0.52mmol)和4-氨基苯甲酸乙酯(43mg，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，20％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。37mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：614.1784，实测：614.1786
实施例229
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.26mmol)，接着加入DIPEA(90uL，0.52mmol)和2-氨基苯甲酰胺(Aldrich，35mg，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，20％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。30mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：585.1630，实测：585.1628
实施例230
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.26mmol)，接着加入DIPEA(90uL，0.52mmol)和4-氨基苯甲酰胺(Aldrich，35mg，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，20％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。30mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：585，实测：585
实施例231
制备外消旋2-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.26mmol)，接着加入DIPEA(90uL，0.52mmol)和2-氨基苯甲酸乙酯(Aldrich，43mg，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，20％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。13mg。HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：614.1784，实测：614.1787
实施例232
制备外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
将外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(35mg，0.031mmol)用30％TFA/二氯甲烷(10mL)处理过夜。除去溶剂并且冻干残余物，得到白色粉末。31mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：586.1471，实测：586.1470
实施例233
制备外消旋2-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
将外消旋2-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(50mg，0.031mmol)用30％TFA/二氯甲烷(10mL)处理过夜。除去溶剂并且冻干残余物，得到白色粉末。15mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：586.1471，实测：586.1473
实施例234
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(250mg，0.54mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，247mg，0.65mmol)，接着加入DIPEA(0.65mmol)和3-氨基苄腈(Aldrich，77mg，0.65mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，35-50％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。84mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：567，实测：567
实施例235
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(80mg，0.14mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，105mg，0.28mmol)，接着加入DIPEA(0.34mmol)和2-羟基-2-甲基-丙胺(Matrix，25mg，028mmol)。将混合物在室温搅拌1hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，35-50％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。50mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：538.1834，实测：538.1834
实施例236
制备外消旋3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸2-羟基-2-甲基-丙酯
向搅拌着的外消旋3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸(80mg，0.14mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，104mg，0.27mmol)，接着加入DIPEA(0.41mmol)和2-羟基-2-甲基-丙胺(Matrix，24mg，027mmol)。将混合物在室温搅拌1hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，35-50％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。75mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：657.2206，实测：657.2208
实施例237
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基氨基-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，83mg，0.22mmol)，接着加入DIPEA(0.20mL)和3-氨基苯基-甲磺酰胺(Aldrich，0.25mmol)。将混合物在室温搅拌1hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，洗脱剂，35-80％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。64mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：634，实测：634
实施例238
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，83mg，0.22mmol)，接着加入DIPEA(0.20mL)和1H-四唑-5-基-甲胺氢溴酸盐(Aldrich，54mg，0.3mmol)。将混合物在室温搅拌4.5hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物在反相HPLC上纯化，得到白色固体。47mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：548，实测：548
实施例239
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-脲基-丙基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺(100mg)在DMF(3mL)中的溶液中，加入N-三甲硅基异氰酸酯(Aldrich，0.13mmol)和异丙基乙胺(Aldrich，0.15mL)并且将混合物在室温搅拌2小时。在减压下除去溶剂并且将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离并且用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物在ISCO机(4-9％MeOH/EtOAc)上色谱分离，得到白色固体。52mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：566，实测：566
实施例240
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲硫基-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(250mg，0.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，332mg，0.88mmol)，接着加入DIPEA(0.230mL，1.31mmol)和3-氨基-苯基甲基硫醚(Aldrich，122mg，0.88mmol)。将混合物在室温搅拌2hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(50g柱，洗脱剂EtOAc/己烷，5-10％)上纯化残余物，得到白色固体。178mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：588.1449，实测：588.1450。
实施例241
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺
在室温，向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲硫基-苯基)-酰胺(32mg，0.0544mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入McPBA(Aldrich，77％，20.6mg，0.12mmol)并且将混合物搅拌2小时。用硫代硫酸钠水溶液猝灭反应并且分离各层。将有机层用10％碳酸钠(10mL)洗涤并且用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物装载在硅胶柱(12g，10％EtOAc/二氯甲烷)上，得到白色固体。28mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：620.1348，实测：620.1347
实施例242
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基亚磺酰基-苯基)-酰胺
在室温，向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲硫基-苯基)-酰胺(12mg，0.02mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入McPBA(Aldrich，77％，6mg，0.026mmol)并且将混合物搅拌1.5小时。用硫代硫酸钠水溶液猝灭反应并且分离各层。将有机层用10％碳酸钠(10mL)洗涤并且用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物装载在硅胶柱(12g，10％EtOAc/二氯甲烷)上，得到白色固体。6mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)]，604.1399，实测：604.1399
还获得2mg的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺。
实施例243
制备3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
将外消旋3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(26mg，0.411mmol)用50％TFA/二氯甲烷(10mL)处理过夜。除去溶剂并且冻干残余物，得到白色粉末。250mg。将固体在Berger SFC系统上、在Whelk柱上、在100巴，30℃和45％的甲醇下拆分，得到两个峰：峰1，不需要的对映体，78mg；峰2，77mg，为白色固体。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：586.1471，实测：586.1467
实施例244
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.172mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.258mmol)，接着加入DIPEA(90uL，0.52mmol)和3-氨基苯甲酰胺(Oakwood，35mg，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(24g柱，洗脱剂，30％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。58mg。将固体在Berger SFC系统上、在Whelk柱上、在100巴，30℃，和35％的甲醇下拆分，得到两个峰：峰1，不需要的对映体，19mg；峰2，21mg，为白色固体。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：585.1630，实测：585.1629
实施例245
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.172mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，130mg，0.344mmol)，接着加入DIPEA(90uL，0.52mmol)和3-(1H-四唑-5-基)-苯基胺(Alfa，55mg，0.344mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物在反相HPLC(24g柱，洗脱剂，30％EtOAc/二氯甲烷)上纯化，得到黄色固体。21mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：610.1695，实测：610.1698
实施例246
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.172mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，130mg，0.344mmol)，接着加入DIPEA(90uL，0.52mmol)和4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺(Alfa，55mg，0.344mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物在反相HPLC(24g柱，洗脱剂，30％EtOAc/二氯甲烷)上纯化，得到黄色固体。21mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：610.1695，实测：610.1696
实施例247
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(300mg，0.66mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，266mg，0.66mmol)，接着加入DIPEA(0.30mL)和4-氨基-苯胺(Aldrich，143mg，1.32mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(24g柱，洗脱剂，40-85％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到灰白色固体。298mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：557，实测：557
实施例248
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基-苯基)-酰胺(40mg，0.072mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，在室温加入乙酸酐(0.072mmol)，接着加入三乙胺(0.10mL)。将混合物搅拌1hr，然后在ISCO机(12g，40-85％EtOAc/己烷)上色谱分离，得到白色固体。34mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：599，实测：599
实施例249
制备外消旋2-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-甲酸乙酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，83mg，0.25mmol)，接着加入DIPEA(100uL)和2-氨基-噻唑-4-甲酸乙酯(Oakwood，43mg，0.25mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(24g柱，洗脱剂，40-80％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到固体。32mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：621，实测：621
实施例250
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-酰胺
向搅拌着的亚硫酰二氯溶液(2mL)中，加入外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(110mg，0.24mmol)并且将混合物在室温搅拌2小时。除去过量的亚硫酰二氯，并且将残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且加入5-氨基-异吲哚-1，3-二酮(Aldrich，0.30mmol)，接着加入三乙胺(0.2mL)。将混合物搅拌过夜。除去溶剂并且在ISCO机(24g柱，洗脱剂，40-80％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到浅黄色固体。10mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：611，实测：611
实施例251
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.44mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，166mg，0.50mmol)，接着加入DIPEA(200uL)和5-氨基-2-吡啶酮(Alfa，97mg，0.88mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(24g柱，洗脱剂，40-80％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到固体。168mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：559，实测：559
实施例252
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
将(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺(168mg)在Berger SFC机上、在100巴，30℃下、采用40％的甲醇，于2mL/min的速率拆分，得到两个分开的峰。峰1，62mg，峰2，64mg(需要的)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：559，实测：559
实施例253
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(250mg，0.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，332mg，0.88mmol)，接着加入DIPEA(0.230mL，1.31mmol)和4-氨基-苯基甲基硫醚(Aldrich，122mg，0.88mmol)。将混合物在室温搅拌2hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(50g柱，洗脱剂EtOAc/己烷，5-10％)上纯化残余物，得到白色固体。135mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：588.1449，实测：588.1452。
实施例254
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺
在室温，向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲硫基-苯基)-酰胺(41mg，0.085mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入MCPBA(Aldrich，77％，32mg，0.187mmol)并且将混合物搅拌2小时。用硫代硫酸钠水溶液猝灭反应并且分离各层。将有机层用10％碳酸钠(10mL)洗涤并且用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物装载在硅胶柱(12g，10％EtOAc/二氯甲烷)上，得到白色固体。38mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：620.1348，实测：620.1348
实施例255
制备4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯
将外消旋的4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(670mg)在Berger SFC系统上、在30℃，100巴，20％MeOH下、在O.D.柱上拆分，得到两个峰。峰1，需要的，267mg，白色固体；峰2，另一对映体，不需要的，267mg，白色固体；
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：42，实测：642
实施例256
制备4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
将4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(255mg，0.397mmol)用50％TFA/二氯甲烷(10mL)处理过夜。除去溶剂并且用乙腈和水处理残余物，在过滤和干燥后得到白色固体。236mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：586.1471，实测：586.1467
实施例257
制备4-{[(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
将4-{[(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(如上制备，255mg，0.397mmol)用50％TFA/二氯甲烷(10mL)处理过夜。除去溶剂并且将残余物用乙腈和水处理，在过滤和干燥后得到白色固体。239mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：586.1471，实测：586.1467
实施例258
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺
将外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺(475mg)在Berger SFC系统上、在30℃，100巴，35％MeOH下、在O.D.柱上拆分，得到两个峰。峰1，需要的，38mg白色固体；峰2，不需要的，38mg白色固体；
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：585，实测：585
实施例259
制备(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺
将外消旋(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺(475mg)在Berger SFC系统上、在30℃，100巴，35％MeOH下、在O.D.柱上拆分，得到两个峰。峰1，不需要的，38mg白色固体；峰2，需要的，38mg白色固体；
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：585，实测：585
实施例260
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲磺酰基氨基-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基-苯基)-酰胺(如上制备，40mg，0.072mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，在室温加入甲磺酸酐(Aldrich，0.072mmol)，接着加入三乙胺(0.10mL)。将混合物搅拌1hr，然后在ISCO机(12g，40-85％EtOAc/己烷)上色谱分离，得到白色固体。31mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：635，实测：635
实施例261
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-三氟-甲磺酰基氨基-苯基)-酰胺
向搅拌着的0℃的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基-苯基)-酰胺(80mg，0.15mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，在室温加入三氟甲磺酸酐(Aldrich，0.15mmol)，接着加入三乙胺(0.10mL)。将混合物搅拌1hr，然后在ISCO机(12g，40-85％EtOAc/己烷)上色谱分离，得到白色固体。64mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：689，实测：689
实施例262
制备外消旋(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺(44mg，0.172mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中，加入碳酸氢钠(84mg，1mmol)和硫酸二甲酯(30uL，0.22mmol)并且将混合物在室温搅拌5小时。除去溶剂并且将残余物悬浮在3mL的二氯甲烷中。过滤混合物并且将滤液装载在硅胶柱上。用35-70％EtOAc/己烷在ISCO机器上洗脱，得到所需产物(12mg)和另一区域异构体(26mg)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：624，实测：624
实施例263
制备外消旋(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺(44mg，0.172mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中，加入碳酸氢钠(84mg，1mmol)和硫酸二甲酯(30uL，0.22mmol)并且将混合物在室温搅拌5小时。除去溶剂并且将残余物悬浮在3mL的二氯甲烷中。将混合物过滤并且将滤液装载在硅胶柱上。用35-70％EtOAc/己烷在ISCO机器上洗脱，得到所需产物(26mg)和另一区域异构体(12mg)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：624，实测：624
实施例264
制备(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
将外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺(168mg)在Berger SFC机上、在100巴，30℃下、采用40％的甲醇于2mL/min的速率拆分，得到两个分开的峰。峰1，62mg(需要的)，峰2，64mg(不需要的)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：559，实测：559
实施例265
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
将外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺(522mg)在Berger SFC机上、在100巴，30℃下、用35％的甲醇在O.D.柱上拆分，得到两个分开的峰。峰1，186mg(需要的)，峰2，185mg(不需要的)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：610，实测：610
实施例266
制备(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
将外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺(522mg)在Berger SFC机上、在1000巴，30℃下、用35％的甲醇在O.D.柱上拆分，得到两个分开的峰。峰1，186mg(不需要的)，峰2，185mg(需要的)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：610，实测：610
实施例267
制备外消旋(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺(32mg，0.0524mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中，加入碳酸氢钠(45mg，0.6mmol)和硫酸二甲酯(0.11mmol)，并且将混合物在室温搅拌5小时。除去溶剂并且将残余物悬浮在3mL的二氯甲烷中。将混合物过滤并且将滤液装载在硅胶柱上。用35-70％EtOAc/己烷在ISCO机器上洗脱，得到所需产物(18mg)和另一区域异构体(3mg)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：624，实测：624
实施例268
制备外消旋(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺(32mg，0.0524mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中，加入碳酸氢钠(45mg，0.6mmol)和硫酸二甲酯(0.11mmol)，并且将混合物在室温搅拌5小时。除去溶剂并且将残余物悬浮在3mL的二氯甲烷中。将混合物过滤并且将滤液装载在硅胶柱上。用35-70％EtOAc/己烷在ISCO机器上洗脱，得到所需产物(3mg)和另一区域异构体(18mg)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：624，实测：624
实施例269
制备外消旋5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.26mmol)，接着加入DIPEA(0.150mL，0.855mmol)和5-氨基-2-氟-苯甲酸乙酯(Oakwood，63mg，0.34mmol)。将混合物在室温搅拌1.5hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(50g柱，洗脱剂EtOAc/己烷，5-20％)上纯化残余物，得到白色固体。64mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：632，实测：632
实施例270
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
将外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺(690mg)在Berger SFC机上、在100巴，30℃下、用10％的甲醇在O.D.柱上拆分，得到两个分开的峰。峰1，256mg(需要的)，峰2，186mg(不需要的)。MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：610，实测：610
实施例271
制备(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
将外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺(690mg)在Berger SFC机上、在100巴，30℃下、用10％的甲醇在O.D.柱上拆分，得到两个分开的峰。峰1，256mg(不需要的)，峰2，186mg(需要的)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：610，实测：610
实施例272
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.26mmol)，接着加入DIPEA(0.150mL，0.855mmol)和4-氨基-2-氯-苯甲酰胺(Chembridge，58mg，0.34mmol)。将混合物在室温搅拌1.5hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物在反相HPLC上纯化，得到白色固体。6mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：619，实测：619
实施例273
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-氯-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.26mmol)，接着加入DIPEA(0.150mL，0.855mmol)和3-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯胺(以下制备，67mg，0.34mmol)。将混合物在室温搅拌1.5hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且将残余物在反相HPLC上纯化，得到白色固体。52mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：644，实测：644
实施例274
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.26mmol)，接着加入DIPEA(0.150mL，0.855mmol)和4-氟-苯胺(Aldrich，38mg，0.32mmol)。将混合物在室温搅拌1.5hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(20g柱，0-10％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。67mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：560，实测：560
实施例275
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.26mmol)，接着加入DIPEA(0.150mL，0.855mmol)和3-氟-苯胺(Aldrich，38mg，0.32mmol)。将混合物在室温搅拌1.5hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(20g柱，0-10％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。60mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：560，实测：560
实施例276
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.26mmol)，接着加入DIPEA(0.150mL，0.855mmol)和3-氯-苯胺(Aldrich，44mg，0.32mmol)。将混合物在室温搅拌1.5hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(20g柱，0-10％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。48mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：576，实测：576
实施例277
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，98mg，0.26mmol)，接着加入DIPEA(0.150mL，0.855mmol)和4-氯-苯胺(Aldrich，44mg，0.32mmol)。将混合物在室温搅拌1.5hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(20g柱，0-10％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。46mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：576，实测：576
实施例278
制备外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸叔丁酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(150mg，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，147mg，0.39mmol)，接着加入DIPEA(0.225mL，1.29mmol)和4-氨基-2-氟-苯甲酸叔丁酯(Aldrich，44mg，0.32mmol)。将混合物在室温搅拌5.5hr。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，0-15％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。19mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：660，实测：660
实施例279
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙基氨基甲酰基-3-氟-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(150mg，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，147mg，0.39mmol)，接着加入DIPEA(0.225mL，1.29mmol)和4-氨基-2-氟-乙基-苯甲酰胺(通过还原相应的硝基前体制备，56mg，0.34mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，0-15％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。42mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：631，实测：631
实施例280
制备外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸
将外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸叔丁酯(35mg，0.053mmol)用50％TFA/二氯甲烷(10mL)处理过夜。除去溶剂并且将残余物用乙腈和水处理，在过滤和干燥后得到白色固体。29mg。
HRMS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：604.1376，实测：604.1376
实施例281
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.217mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，118mg，0.31mmol)，接着加入DIPEA(0.15mL，0.86mmol)和3-氨基-6-甲氧基-吡啶(Aldrich，43mg，0.34mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，0-5％MeOH/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。73mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：573.1630，实测：573.1630。
实施例281
制备外消旋3-({[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(150mg，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入HATU(Aldrich，177mg，0.46mmol)，接着加入DIPEA(0.36mL，2.06mmol)和3-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(Aldrich，104mg，0.52mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，5-15％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。118mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：614，实测：614
实施例282
制备外消旋4-({[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(150mg，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，177mg，0.46mmol)，接着加入DIPEA(0.36mL，2.06mmol)和4-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(Aldrich，104mg，0.52mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，5-15％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。119mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：614，实测：614
实施例283
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，234mg，0.62mmol)，接着加入DIPEA(0.30mL，1.71mmol)和4-氯-苯胺(Aldrich，88mg，0.68mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，5-15％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。105mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：576，实测：576
实施例284
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺
将外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺(100mg)在Berger SFC机上、在100巴，30℃和45％的MeOH下，通过Whelk柱分离，得到白色固体(peak 2，41mg)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：576，实测：576
实施例285
制备(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺
将外消旋(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺(100mg)在Berger SFC机上、在100巴，30℃和45％的MeOH下，通过Whelk柱分离，得到白色固体(峰1，40mg)
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：576，实测：576
实施例286
制备外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，118mg，0.31mmol)，接着加入DIPEA(0.15mL，0.86mmol)和4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸(Avocado，62mg，0.34mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，5-15％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。29mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：630.1733，实测：630.1732
实施例287
制备外消旋3-({[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸
将外消旋3-({[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(40mg)在稍微加热的帮助下溶解在MeOH(10mL)中。向搅拌着的溶液中加入NaOH(1N，2mL)并且将混合物搅拌1.5小时。除去溶剂并且将残余物用1N HCl处理以使混合物呈酸性。将白色悬浮液用EtOAc(3x10mL)萃取并且将萃取物合并且用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物冻干，得到白色粉末。38mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：600，实测：600
实施例288
制备外消旋4-({[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸
将外消旋4-({[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(40mg)在稍微加热的帮助下溶解在MeOH(10mL)中。向搅拌着的溶液中加入NaOH(1N，2mL)并将混合物搅拌1.5小时。除去溶剂并且将残余物用1NHCl处理以使混合物呈酸性。将白色悬浮液用EtOAc(3x10mL)萃取并且将萃取物合并且用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物冻干，得到白色粉末。38mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：600，实测：600
实施例289
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺
将外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺(360mg)在Berger SFC机上、在100巴，30℃和45％的MeOH下，通过OJ柱分离，得到白色固体(峰1，103mg)
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：599，实测：599
实施例290
制备(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺
将外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺(360mg)在Berger SFC机上、在100巴，30℃和45％的MeOH下，通过OJ柱分离，得到白色固体(峰2，100mg)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：599，实测：599
实施例291
制备(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺
将外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺(165mg)在Berger SFC机上、在100巴，30℃和20％的MeOH下分离，得到白色固体(峰1，90mg)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：620，实测：620
实施例292
制备(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺
将外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺(165mg)在Berger SFC机上、在100巴，30℃和20％的MeOH下分离，得到白色固体(峰2，90mg)。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：620，实测：620
实施例293
制备外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸
将外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸酯(40mg)在稍微加热的帮助下溶解在MeOH(10mL)中。向搅拌着的溶液中加入NaOH(1N，2mL)并将混合物于50℃搅拌4小时。除去溶剂并且将残余物用1N HCl处理以使混合物呈酸性。将白色悬浮液用EtOAc(3x10mL)萃取并且将萃取物合并且用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物冻干，得到白色粉末。27mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：616，实测：616
实施例294
制备外消旋5-溴-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，235mg，0.62mmol)，接着加入DIPEA(0.30mL，1.72mmol)和4-氨基-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸(Aldrich，179mg，0.69mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，5-15％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。7.3mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：709，实测：709
实施例295
制备外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，235mg，0.62mmol)，接着加入DIPEA(0.30mL，1.72mmol)和4-氨基-2-甲基-苯甲酸(Aldrich，114mg，0.69mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，5-15％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。102mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：614，实测：614
实施例296
制备4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯。
将4-硝基-2-氯苯甲酸甲酯(Aldrich，700mg，3.24mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液用10％Pd/C(50mg)处理并且在1个大气压下氢化3小时。将混合物过滤并且浓缩，得到淡黄色固体，其直接用于下一步骤。
实施例297
制备外消旋2-氯-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，235mg，0.62mmol)，接着加入DIPEA(0.30mL，1.72mmol)和4-氨基-2-氯-苯甲酸(如上制备，128mg，0.69mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，5-15％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。74mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：634，实测：634
实施例298
制备4-氨基-2-三氟甲基苯甲酸甲酯。
将4-硝基-2-三氟甲基苯甲酸甲酯(Aldrich，700mg，3.24mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液用10％Pd/C(50mg)处理并且在一个大气压下氢化3小时。将混合物过滤并且浓缩，得到淡黄色固体，其直接用于下一步骤。
实施例299
制备外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(166mg，0.29mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，195mg，0.54mmol)，接着加入DIPEA(0.25mL，1.425mmol)和4-氨基-2-三氟甲基-苯甲酸(如上制备，125mg，0.57mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，5-15％EtOAc/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。40mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：668，实测：668
实施例300
制备外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸
将外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯(82mg)在稍微加热的帮助下溶解在MeOH(10mL)中。向搅拌着的溶液中加入NaOH(1N，2mL)并将混合物于50℃搅拌3小时。除去溶剂并且将残余物用1N HCl处理以使混合物呈酸性。将白色悬浮液用EtOAc(3x10mL)萃取并且将萃取物合并且用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物冻干，得到白色粉末。67mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：600，实测：600
实施例301
制备外消旋2-氯-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
将外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-氯-苯甲酸甲酯(54mg)在稍微加热的帮助下溶解在MeOH(10mL)中。向搅拌着的溶液中加入NaOH(1N，2mL)并且将混合物于55℃搅拌1小时。除去溶剂并且将残余物用1N HCl处理以使混合物呈酸性。将白色悬浮液用EtOAc(3x10mL)萃取并且将萃取物合并且用硫酸钠干燥。除去溶剂并且将残余物冻干，得到白色粉末。40mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：620，实测：620
实施例302
制备4-硝基-苯甲亚胺酸(benzimidic acid)甲酯盐酸盐
向搅拌着的4-硝基-苄腈(Aldrich，17g)在甲醇(200mL)中的溶液中加入0.53g的甲醇钠。将溶液搅拌12小时，加入另外的1.5g甲醇钠并且将混合物搅拌6小时。将溶液冷却到0℃并且将HCl气体向其中鼓泡直至形成白色固体。将溶剂减少至约100mL，将固体过滤并且在真空下干燥，得到白色固体。12.1g。
实施例303
制备5-(4-硝基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑
将4-硝基-苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(635mg，2.93mmol)悬浮在吡啶(7mL)中，加入甲酰肼(formic hydrazide)(Aldrich，178mg，2.95mmol)并且将混合物在室温搅拌1hr。除去溶剂，将残余物溶解在甲苯(10mL)中并且将混合物在回流搅拌1.5小时。冷却混合物并且加入水。将有机层分离和用硫酸钠干燥。除去溶剂，将残余物悬浮在25％EtOAc/己烷中，并且将固体过滤，得到固体。510mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：191，实测：191
实施例304
制备5-(4-氨基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑
将5-(4-硝基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(510mg)悬浮在50mL的乙酸乙酯中并且加入56mg的10％Pd/C。将混合物在50Psi下氢化100min.。将混合物过滤并且浓缩滤液，得到固体。497mg
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：161，实测：161
实施例305
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(150mg，0.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，152mg，0.4mmol)，接着加入DIPEA(0.1mL)和5-(4-氨基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(如上制备，64mg，0.4mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，70％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到白色固体。140mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：609，实测：609
实施例306
制备N′-[亚氨基-(4-硝基-苯基)-甲基]-肼羧酸叔丁酯
向搅拌着的4-硝基-苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(500mg，2.31mmol)在乙醇(8mL)中的溶液中，加入肼羧酸叔丁酯(305mg，2.31mmol)，接着加入三乙胺。将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并且将残余物悬浮在二氯甲烷(10mL)中。过滤混合物，将滤液浓缩至约4mL并且装载在20g硅胶柱上。在ISCO机器上用40-90％EtOAc/己烷洗脱，得到黄色固体。410mg。其直接用于下一步骤.
实施例307
制备5-(4-硝基-苯基)-1，2-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
将N′-[亚氨基-(4-硝基-苯基)-甲基]-肼羧酸叔丁酯(如上制备，410mg)悬浮在3mL的乙腈中并且将混合物在200℃加热5min.。冷却混合物，将固体过滤并且干燥。341mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：207，实测：207
实施例308
制备5-(4-氨基-苯基)-1，2-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
将5-(4-氨基-苯基)-1，2-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(如上制备，340mg)悬浮在THF和EtOAc(各自10mL)的混合物中。加入10％Pd/C(100mg)并且将混合物在50psi下氢化4小时。过滤并且将滤液浓缩，得到白色固体。217mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：177，实测：177。
实施例309
制备外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(5-氧代-2，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-酰胺
向搅拌着的外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(264mg，0.56mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入HATU(Aldrich，213mg，0.56mmol)，接着加入DIPEA(0.1mL)和5-(4-氨基-苯基)-1，2-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(如上制备，100mg，0.56mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。加入水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2X10mL)萃取并且用硫酸镁干燥萃取物。除去溶剂并且在ISCO机(40g柱，5％MeOH/二氯甲烷)上纯化残余物，得到白色固体。47mg。
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：625，实测：625
实施例310
制备3-氯-4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺
向搅拌着的4-氨基-2-氯-苄腈(Aldrich，765mg，5mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中，加入叠氮化钠(423mg，6.5mmol)和三乙胺盐酸盐(895mg，6.5mmol)并且将混合物于115℃剧烈搅拌过夜。冷却混合物并且倾倒入水中。通过加入6N HCl将水层调节到PH＝5，并且将形成的固体过滤且干燥。175mg，
MS(ES+)m/z计算值：[(M+H)+]：196，实测：196
实施例311
制备外消旋-(5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸
将外消旋-(5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸甲酯(20mg，0.033mmol)的混合物溶解在THF(0.6mL)和甲醇(0.2mL)中，然后加入2N LiOH(0.2mL)并且在室温搅拌3小时。浓缩混合物并且用水和乙酸乙酯稀释。将有机相分离然后浓缩，得到外消旋-(5-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸(6.7mg，34％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C27H26Cl2F2N6O3+H[(M+H)+]的计算值：591.1485，实测：591.1483。
实施例312
制备外消旋-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸
        M.W.590.46  C28H27Cl2F2N5O3
将外消旋-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸叔丁酯(25mg，0.039mmol)的混合物骤冷至0℃。然后加入浓硫酸(1mL)并且将反应物搅拌2小时。立刻加入冰和水，过滤晶体并且用水洗涤。将晶体与甲苯共沸三次然后处理至高真空过夜，得到外消旋-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸，为灰白色粉末(12.1mg，53％)。HRMS(ES+)m/z对于C28H27Cl2F2N5O3+H[(M+H)+]的计算值：590.1532，实测：590.1532。
实施例313
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1H-咪唑-4-基甲基)-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.43mmol)，1H-(咪唑-4-基)甲胺(62mg，0.64mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，243.3mg，0.64mmol)和iPr2NEt(0.22mL，1.2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(15-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1H-咪唑-4-基甲基)-酰胺(6.2mg，2.6％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C27H26Cl2F2N5O+H[(M+H)+]的计算值：546.1634，实测：546.1632。
实施例314
制备外消旋-(2S，3R，4S，5R)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-吡咯烷-3-甲腈
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.43mmol)，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(oxylate)(123mg，0.65mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，243.3mg，0.64mmol)和iPr2NEt(0.22mL，1.2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2S，3R，4S，5R)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-吡咯烷-3-甲腈(78mg，33.3％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C28H29Cl2F2N3O2+H[(M+H)+]的计算值：548.1678，实测：548.1678。
实施例316
制备外消旋-1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氮杂环丁烷3-甲酸
        M.W.550.44  C27H27Cl2F2N3O3
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.43mmol)，氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(200mg，1.32mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，243.3mg，0.64mmol)和iPr2NEt(0.22mL，1.2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(26mg，10.7％)。将该酯直接进行水解步骤：将其溶解在THF(0.6mL)和甲醇(0.2mL)中，然后加入2N LiOH(0.2mL)并且在室温搅拌3小时。将混合物浓缩并且用水和乙酸乙酯稀释。将有机相分离然后浓缩，得到外消旋-1-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氮杂环丁烷3-甲酸(11.8mg，46.6％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C27H27Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：550.1471，实测：550.1471。
实施例317
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.43mmol)，2-[1，2，3]三唑-1-基乙胺(200mg，1.78mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，243.3mg，0.64mmol)和iPr2NEt(0.22mL，1.2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(15-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-酰胺(83.7mg，34.7％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C27H28Cl2F2N6O+H[(M+H)+]的计算值：561.1743，实测：561.1741。
实施例318
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
将外消旋-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸(85mg，0.144mmol)，氨(0.57mL，0.288mmol，0.5M的二烷溶液)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，109mg，0.288mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.43mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-酰胺(12.3mg，14.5％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C28H28Cl2F2N6O2+H[(M+H)+]的计算值：589.1692，实测：589.1693。
实施例319
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)，1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(93.12mg，0.3mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)和iPr2NEt(0.1mL，0.55mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(54.1mg，47.6％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C30H35Cl2N5O2+H[(M+H)+]的计算值：568.2241，实测：568.2246。
实施例320
制备外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基氨基-丙基)-酰胺
将外消旋(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺(120mg，0.24mmol)，甲磺酰氯(49L，0.6mmol)和二甲氨基吡啶(97.6mg，0.8mmol)在CH2Cl2(8mL)中的混合物在室温搅拌5h。然后将混合物用NaHCO3(s)，水萃取，并且将有机层用MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂，用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，过滤并且用Na2SO4干燥。然后将混合物用反相色谱(20-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基氨基-丙基)-酰胺(112.1mg，80.5％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C27H34Cl2N4O3S+H[(M+H)+]的计算值：565.1802，实测：565.1800。
实施例321
制备手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(86.2mg，0.20mmol)，(S)-1-[2-(3-氨基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-乙氧基]-3-二甲氨基-丙-2-醇(370mg，1.44mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，950mg，2.5mmol)和iPr2NEt(1.4mL，8mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用反相色谱(15-95％的ACN/水)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(255mg，18％)，为灰白色粉末。对外消旋物混合物进行SFC纯化，得到手性(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(85.1mg，6.1％)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C35H44Cl2F2N6O3+H[(M+H)+]的计算值：705.2893，实测：705.2891，和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(23.1mg，20.8％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C35H44Cl2F2N6O3+H[(M+H)+]的计算值：705.2893，实测：705.2889。
实施例322
制备(S)-1-[2-(3-氨基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-乙氧基]-3-二甲氨基-丙-2-醇
如下制备化合物(S)-1-二甲氨基-3-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙氧基]-丙-2-醇：使1-[2-甲基-2-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-3-硝基-1H-吡唑(0.39g，1.62mmol)，异丙醇(6mL)和二甲胺(3mL，6mmol，2M，在二烷中)在微波条件下于130℃反应15rmin。用二氯甲烷和水萃取混合物。分离有机层并且在减压下蒸发溶剂，得到(S)-1-二甲氨基-3-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙氧基]-丙-2-醇(0.4g，87％)。将该化合物在以下条件下还原-将(S)-1-二甲氨基-3-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙氧基]-丙-2-醇(0.39g，1.66mmol)，乙酸乙酯(30mL)，乙醇(30mL)的混合物加入到含10％Pd/C(0.22g)的帕尔瓶中并且在Parr Shaker Apparatus条件下经受氢气(20psi)2h。用通过玻璃膜滤纸的过滤进行后处理，在减压下除去溶剂，得到(S)-1-[2-(3-氨基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-乙氧基]-3-二甲氨基-丙-2-醇，为油状物(0.37g，97.5％)。
实施例323
制备1-[2-甲基-2-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-3-硝基-1H-吡唑
将2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(0.64g，3.46mmol)和DMF(30mL)的混合物在0℃搅拌5min，然后加入NaH(在油中的60％分散体，0.415g，17.3mmol)并且在0℃搅拌20min。加入S-(+)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.79g，6.92mmol)，并且在0℃搅拌1h然后温热到25℃3h。然后将混合物用NH4Cl(s)，乙酸乙酯稀释，将有机相分离，用NaHCO3(饱和)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。然后将混合物浓缩并且用柱色谱(40-120g Analogix柱，80％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物1-[2-甲基-2-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-丙基]-3-硝基-1H-吡唑，为白色固体(0.36g，43.1％)。
实施例324
制备手性-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸和手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸
由Synthesis组(Lot# 40476-42-2，84g)合成外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸的混合物。对于一部分(20.5g，40526-055-1)进行SFC分离CH#3978；AD柱，方法#05200916，2mL/min；10％甲醇，100巴，30℃，得到手性-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸，为白色固体(10.12g)HRMS(ES+)m/zC23H22Cl2F2N2O2+H[(M+H)计算值：467.1099；实测：467.1099，以及手性(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸，为白色固体(9.6g)HRMS(ES+)m/zC23H22Cl2F2N2O2+H[(M+H)计算值：467.1099；实测：467.1099。
实施例325
制备外消旋-1-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-环丙烷甲酸
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.43mmol)，1-氨基-环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(100mg，0.86mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，243.3mg，0.64mmol)和iPr2NEt(0.22mL，1.2mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用急骤柱色谱(1-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到外消旋-1-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸甲酯，为白色粉末(120mg，49.6％)。HRMS(ES+)m/z对于C28H29Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：564.1627，实测：564.1627。
将该酯直接进行水解步骤：溶解在THF(3mL)和甲醇(1mL)中，然后加入2N LiOH(1mL)并且在室温搅拌3小时。将混合物用水和乙酸乙酯稀释，将有机相分离然后在减压下浓缩，得到外消旋-1-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-环丙烷羧酸(65.2mg，67.2％)，为灰白色粉末。HRMS(ES+)m/z对于C27H27Cl2F2N3O3+H[(M+H)+]的计算值：550.1471，实测：550.1471。
实施例326
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(4-羟基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(500mg，1.0mmol)，4-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(592mg，2.0mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，593mg，1.5mmol)和iPr2NEt(0.718mL，4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用急骤柱色谱(1-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到外消旋-4-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色粉末(480mg，64.4％)。
将该化合物直接进行脱保护步骤：将其溶解在30％TFA的二氯甲烷溶液(3mL)中并且在室温搅拌3小时。将混合物用NaHCO3(s)和二氯甲烷稀释并且将有机相分离，然后在减压下浓缩，得到油状物，该油状物通过用乙酸乙酯和庚烷研磨而纯化，得到白色泡沫，外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(4-羟基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(370mg，64.3％)。HRMS(ES+)m/z对于C32H36Cl2F2N6O2+H[(M+H)+]的计算值：645.2318，实测：645.2315。
实施例327
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-乙酰基-噻吩-3-基)-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.43mmol)，1-(3-氨基噻吩-2-基)乙酮(140mg，0.98mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，243.3mg，0.64mmol)和iPr2NEt(0.3mL，1.67mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用急骤柱色谱(1-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-乙酰基-噻吩-3-基)-酰胺，为灰白色粉末(40mg，15.8％)。HRMS(ES+)m/z对于C29H27Cl2F2N3O2S+H[(M+H)+]的计算值：590.1242，实测：590.1244。
实施例328
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-噻吩-3-基)-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.43mmol)，3-氨基噻吩-2-甲酰胺(160mg，1.1mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，243.3mg，0.64mmol)和iPr2NEt(0.3mL，1.67mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用急骤柱色谱(1-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-噻吩-3-基)-酰胺，为灰白色粉末(15.8mg，6.2％)。HRMS(ES+)m/z对于C28H26Cl2F2N4O2S+H[(M+H)+]的计算值：591.1195，实测：591.1191。
实施例329
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.43mmol)，(S)-1-(3-氨基-吡唑-1-基)-3-二甲氨基-丙-2-醇(158mg，0.86mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，243.3mg，0.64mmol)和iPr2NEt(0.3mL，1.67mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释并且用水，盐水洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用急骤柱色谱(1-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为灰白色粉末(63.2mg，43.6％)。HRMS(ES+)m/z对于C31H36Cl2F2N6O2+H[(M+H)+]的计算值：633.2318，实测：633.2313。
实施例330
制备(S)-1-(3-氨基-吡唑-1-基)-3-二甲氨基-丙-2-醇
如下制备化合物((S)-1-二甲氨基-3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇：使3-硝基-1-(R)-1-环氧乙基甲基-1H-吡唑(0.8g，4.73mmol)，异丙醇(6mL)和二甲胺(4mL，8mmol，2M的二烷溶液)在微波条件下于130℃反应15min。用二氯甲烷和水萃取混合物。分离有机层并且在减压下蒸发溶剂，得到(S)-1-二甲氨基-3-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙氧基]-丙-2-醇(0.76g，75.2％)。将该化合物在以下条件下还原-
将(S)-1-二甲氨基-3-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙氧基]-丙-2-醇(0.76g，3.54mmol)，乙酸乙酯(30mL)，乙醇(30mL)的混合物加入含10％Pd/C(0.14g)的帕尔瓶中并且在Parr Shaker Apparatus条件下经受氢气(20psi)2h。通过玻璃膜滤纸过滤后处理，在减压下除去溶剂，得到(S)-1-(3-氨基-吡唑-1-基)-3-二甲氨基-丙-2-醇，为油状物(0.62g，96.1％)。
实施例331
制备3-硝基-1-(R)-1-环氧乙基甲基-1H-吡唑
将3-硝基-1H-吡唑(0.76g，6.72mmol)，(S)-(+)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(2g，7.72mmol)，碳酸铯(5.6g，17.16mmol)和DMF(30mL)的混合物在25℃搅拌16小时。然后将混合物用乙酸乙酯和水(3x)稀释，将有机相分离，用NaHCO3(饱和)洗涤、用Na2SO4干燥并且过滤。然后将混合物浓缩并且用柱色谱(40-120g Analogix柱，1-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物3-硝基-1-(R)-1-环氧乙基甲基-1H-吡唑，为蜡状灰白色固体(0.89g，78.8％)。
实施例332
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-羟基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
向在实施例232中制备的外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸(50mg，0.09mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入NH2OH.HCl(18mg，0.26mmol)，EDCI(33mg，0.17mmol)，HOBT(21mg，0.15mmol)和NEt3(0.036mL，0.26mmol)。将反应混合物于80℃加热48h。将混合物冷却到室温并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-羟基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，为白色固体(24mg，47％)。
HRMS(ES+)m/z对于C30H28Cl2F2N4O3+H[(M+H)+]的计算值：601.1580，实测：601.1577。
实施例333
制备外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲磺酰基氨基羰基-苯基)-酰胺
将在实施例232中制备的外消旋4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸(0.14g，0.24mmol)和CDI(97mg，0.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在60℃加热2h，然后向该溶液中加入已经在室温搅拌2h的甲磺酰胺(0.14g，1.43mmol)和NaH(60％，在矿物油中，63mg，1.58mmol)的混合物。将得到的混合物在室温搅拌1h，然后倾倒入水中。通过加入HCl水溶液将混合物酸化到“pH”1-2，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩。残余物通过色谱(EtOAc)纯化，得到外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲磺酰基氨基羰基-苯基)-酰胺，为白色固体(11mg，7％)。
HRMS(ES+)m/z对于C31H30Cl2F2N4O4S+H[(M+H)+]的计算值：663.1406，实测：663.1407。
实施例336
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例98c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.5g，0.89mmol)与4-氨基苯甲酸甲酯(0.24g，1.6mmol)，HATU(0.61g，1.6mmol)和iPr2NEt(0.39mL，2.2mmol)在CH2Cl2中于室温反应，得到外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，为白色固体(0.14g，27％)。
实施例337
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
        M.W.586.46    C30H27Cl2F2N3O3
向在实施例336中制备的外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(125mg，0.21mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(3mL，3mmol)和甲醇(1mL)。将反应混合物于80℃加热2h，并且用HCl水溶液将溶液的“pH”调节到5。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，为白色固体(90mg，73％)。
实施例338
制备外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例69c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.25g，0.43mmol)与4-氨基苯甲酸甲酯(0.12g，0.8mmol)，HATU(0.29g，0.43mmol)和iPr2NEt(0.19mL，1.1mmol)在CH2Cl2中于室温反应，得到外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，为白色固体(0.125g，48％)。
实施例339
制备外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
向在实施例338中制备的外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(0.11g，0.18mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(9mL，9mmol)和甲醇(3mL)。将反应混合物于80℃加热2h，并且用HCl水溶液将溶液的“pH”调节到5。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，为白色固体(0.1g，94％)。
实施例340
制备外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例66c中制备的外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.44g，0.74mmol)与4-氨基苯甲酸甲酯(0.1g，1.32mmol)，HATU(0.3g，0.4mmol)和iPr2NEt(0.32mL，1.8mmol)在CH2Cl2中于室温反应，得到外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，为白色固体(0.17g，37％)。
实施例341
制备外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
向在实施例340中制备的外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(0.15g，0.25mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(9mL，9mmol)和甲醇(3mL)。将反应混合物于80℃加热2h，并且用HCl水溶液将溶液的“pH”调节到5。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到外消旋-4-{[(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，为白色固体(90mg，60％)。
实施例342
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例26c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.38g，0.55mmol)与4-氨基苯甲酸甲酯(0.33g，2.2mmol)，HATU(0.38g，1mmol)和iPr2NEt(0.29mL，1.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应，得到外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，为白色固体(0.11g，34％)。
实施例343
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
向在实施例342中制备的外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(95mg，0.16mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(6mL，6mmol)和甲醇(2mL)。将反应混合物于80℃加热2h，并且用HCl水溶液将溶液的“pH”调节到5。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，为白色固体(80mg，86％)。
实施例344
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
以与在实施例1e中描述的方法类似的方式，使在实施例102c中制备的外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸·三氟乙酸(0.41g，0.66mmol)与4-氨基苯甲酸甲酯(0.2g，1.3mmol)，HATU(0.45g，1.2mmol)和iPr2NEt(0.29mL，1.7mmol)在CH2Cl2中于室温反应，得到外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，为白色固体(0.17g，41％)。
实施例345
制备外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
向在实施例344中制备的外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(0.16g，0.24mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(3mL，3mmol)和甲醇(1mL)。将反应混合物于80℃加热2h，并且用HCl水溶液将溶液的“pH”调节到5。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩，得到外消旋-4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，为白色固体(0.14g，90％)。
实施例346
制备外消旋-[4-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酸
将外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(4-羟基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(80mg，0.12mmol)的混合物溶解在DMF(3mL)中，加入碳酸铯(100mg，0.31mmol)，然后加入乙酸叔丁酯(0.1mL，0.677mmol)，在25℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水(3x)分离，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。混合物用反相柱色谱(20-95％乙腈/水)纯化，得到化合物[4-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酸叔丁酯(68mg，74.7％)。
将该化合物直接进行脱保护步骤：将其溶解在30％TFA在二氯甲烷中的溶液(3mL)中并且在室温搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，然后置于乙酸乙酯和NaHCO3(s)中，分离有机层，在减压下浓缩，得到化合物外消旋-[4-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酸(41.2mg，65.4％)。HRMS(ES+)m/z对于C34H38Cl2F2N6O4+H[(M+H)+]的计算值：703.2373，实测：703.2376。
实施例347
核心基团
的反应是采用以下片断进行的，
按照在实施例325，326和327中所述的反应，
或者经由使用BOP，HBTU，CDI，DIC，EDCI的传统偶联条件，或者其它已知方法，包括用BOC保护N-吡咯烷，用于反应性较低的片断。
实施例348
以与实施例143中所述的方法类似的方式，通过以下反应制备这些化合物：使
与以下的胺反应，
这三种原料可以由
通过与相应的取代的低级烷基卤化物或甲磺酸低级烷基酯和碱如NaH在DMF中进行N-烷基化而制备。
实施例349
体外活性试验
由HTRF(均相时间分辨荧光)试验，测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力，在HTRF(均相时间分辨荧光)试验中，重组GST-标记的MDM2结合到肽上，所述的肽类似于p53的MDM2-相互作用区(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在其N-末端上生物素酰化)的结合是通过在铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链酶抗生物素-缀合的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量传递)记录的。
在总体积为40uL，容纳有：90nM生物素酰化肽，160ng/mlGST-MDM2，20nM链酶抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)，0.2％牛血清清蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐盐水(TBS)缓冲液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下进行测试：将10uL在反应缓冲液中的GST-MDM2(640ng/ml工作溶液)加入到每个孔中。将10uL稀释的化合物(在反应缓冲液中以1∶5稀释)加入到每个孔中，通过振动混合。将20uL在反应缓冲液中的生物素酰化p53肽(180nM工作溶液)加入到每个孔中，并且在振动器上混合。于37℃温育1h。加入20uL在含有0.2％BSA的TBS缓冲液中的链酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nM Eu-抗-GST和60nM链酶抗生物素-APC工作溶液)，于室温振动30分钟，并且在665和615nm使用能够TRF的读板器(Victor 5，Perkin ElmerWallac)读数。如果没有指定，试剂购自Sigma化学有限公司(Sigma Chemical Co.)。
一些实施例化合物的以IC50:bsa:0.02％表示的活性数据如下。

Claims (30)

1.式I的化合物
其中
X选自由以下基团组成的组：F，Cl，Br，和I；
Y是独立地选自由以下基团组成的组的1至4个基团：H，F，Cl，Br，I和低级烷基，
R1和R2中的一个选自由以下基团组成的组：低级烷基，取代的低级烷基，并且另一个是氢或低级烷基；
R3是H或低级烷基；
R4和R5中的一个选自由以下基团组成的组：芳基和取代的芳基，并且另一个是氢；
R6和R7选自由以下基团组成的组：(CH2)n-R’，(CH2)n-OR’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’和(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’，其中R’选自：H或低级烷基；
m，n和p独立地为0至6；并且所述“取代的”是指被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下基团组成的组：低级烷基，卤素，羟基，CF3，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，低级烷氧基，硫代-低级烷氧基，氟-低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，NH2-低级烷氧基，N(H，低级烷基)-低级烷氧基，N(低级烷基)2-低级烷氧基，低级烷基-1-环氧乙基-低级烷氧基-低级烷基，和可以任选被卤素，羟基，NH2，N(H，低级烷基)或N(低级烷基)2取代的低级烷基，
其中，
低级烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，
低级烷氧基是指连接到氧原子上的低级烷基，
芳基是指一价的6-10元单环或双环的芳族碳环烃基，
及其药用盐。
2.权利要求1所述的化合物，其具有式II
其中
X选自由以下基团组成的组：F，Cl，Br，和I；
Y是独立地选自由以下基团组成的组的1至4个基团：H，F，Cl，Br，I和低级烷基；
R1选自由以下基团组成的组：低级烷基和取代的低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
R3是H或低级烷基；
R5选自由以下基团组成的组：芳基和取代的芳基；
R4是氢；
R6和R7选自由以下基团组成的组：(CH2)n-R’，(CH2)n-OR’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’，(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’和(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’，其中R’选自：H或低级烷基；
m，n和p独立地为0至6；以及
其药用盐。
3.权利要求2所述的化合物，其中
X是F，Cl或Br；
Y是独立地选自由以下基团组成的组的1至2个基团：H，F，Cl，Br，I和低级烷基；
R2是氢；并且
R3是H；
以及
其药用盐。
4.权利要求2所述的化合物，其中
X是F，Cl或Br；并且
Y是选自H或F的单取代基团。
5.权利要求2所述的化合物，其中
R1是下式的取代的低级烷基：
其中R8、R9都是甲基；
R10是(CH2)m-R11；
m是0，1或2，
R11选自氢，羟基，低级烷基，或低级烷氧基；
R2是H；
R3是H；
R5是取代的苯基，其选自：
W是F，Cl或Br；
V是H或F；
R6和R7中的一个是氢并且另一个是(CH2)n-R’；并且
n是0或1。
6.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-羟基-丁基)-酰胺。
7.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-羟基甲基-环丙基甲基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-羟基甲基-环丁基甲基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)吡咯烷-2-甲酸(3，3-二甲基-丁基)-酰胺，和
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺。
8.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺，和
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺。
9.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-4-羟基-3-甲基-丁基)-酰胺，和
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
10.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5，5-二乙基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-异丙基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-叔丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
11.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2S，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(2，3-二氟-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
12.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2S，3R，4R，5S)-3-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-3-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
13.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-乙基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-5-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
14.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-2，3-二羟基-丙基)-酰胺，和
外消旋-(2S，3S，4S，5R)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-2，3-二羟基-丙基)-酰胺。
15.权利要求1所述的化合物，其是：
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-3-(3-氯-苯基)-4-(4-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-2-羟基甲基-丙基)-酰胺。
16.权利要求1所述的化合物，其为：
外消旋(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺。
17.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
18.式1的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，6-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
19.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-乙基-2-羟基甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
20.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-2，2-二甲基-丁基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-5-(4-氨基-2，2-二甲基-丁基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
21.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，和
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺。
22.权利要求1所述的化合物，其是：
外消旋-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺。
23.一种药物组合物，其包含权利要求1至22中任何一项所述的化合物，以及药用赋形剂或载体。
24.用作药物的根据权利要求1至22中任何一项所述的化合物。
25.用作药物的根据权利要求1至22中任何一项所述的化合物，所述药物用于治疗癌症。
26.用作药物的根据权利要求1至22中任何一项所述的化合物，所述药物用于治疗实体瘤。
27.用作药物的根据权利要求1至22中任何一项所述的化合物，所述药物用于治疗乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
28.根据权利要求1至22中任何一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗癌症。
29.用作药物的根据权利要求1至22中任何一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗实体瘤。
30.用作药物的根据权利要求1至22中任何一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
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