HK1160035B - Co-crystals of tramadol and nsaids - Google Patents

Claims (10)

1. Co-cristal comprenant du tramadol soit sous la forme d'une base libre soit sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable et du naproxène, ses énantiomères ou les sels de celui-ci, dans lequel le rapport moléculaire entre le tramadol et le naproxène est de 1:2.
2. Co-cristal selon la revendication 1, dans lequel le naproxène est sélectionné de telle manière que s'il est comparé au Tramadol seul, ou à un mélange de tramadol et de l'AINS correspondant, en tant qu'agent(s) actif(s) :

   - la solubilité du co-cristal augmente ; et/ou

   - la dose-réponse du co-cristal augmente ; et/ou

   - l'efficacité du co-cristal augmente ; et/ou

   - la dissolution du co-cristal augmente : et/ou

   - la biodisponibilité du co-cristal augmente ; et/ou

   - la stabilité du co-cristal augmente ; et/ou

   - l'hygroscopie du co-cristal diminue ; et/ou

   - la diversité de forme du co-criscal diminue ; et/ou

   - la morphologie du co-cristal est modulée.
3. Co-cristal selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, dans lequel l'AINS est le (S)-naproxène ou le (R)-naproxène ou les sels de ceux-ci.
4. Co-cristal selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le tramadol est le (-)-tramadol ou le (+)-tramadol.
5. Co-cristal selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sélectionné parmi:

   - un co-cristal comprenant du (-)-tramadol soit sous la forme d'une base libre soit sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable et du (S) - naproxène ;

   - un co-cristal comprenant du (+)-tramadol soit sous la forme d'une base libre soit sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable et du (R)-naproxène ;

   - un mélange énantiomères de co-cristaux comprenant du (-)-tramadol. soit sous la forme d'une base libre soit sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable et du (S)-naproxène et des co-cristaux comprenant du (+)-tramadol soit sous la forme d'une base libre soit sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable et du (R)-naproxène ;

   - l'un quelconque des co-cristaux ci-dessus étant des co-cristaux de solvate, de préférence étant des co-cristaux de solvate d'alcool, idéalement étant des co-cristaux de solvate de méthanol.
6. Co-cristal selon la revendication 1, comprenant du (-)-tramadol soit sous la forme d'une base libre soit. sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable et du (S)-naproxène ou comprenant du (+)-tramadol soit sous la forme d'une base libre soit sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable et du (R)-naproxène, ou des mélanges énantiomères de ces co-cristaux, caractérisé en ce qu'il présente un diagramme de diffraction des rayons X sur poudre avec des pics [2θ] à 4,3, 8,7, 9,5, 10,2, 10,6, 11,3, 12,1, 12,7, 13,2, 13,7, 14,3, 14,6, 14,8, 15,5, 15,7, 16,0, 16,2, 17,0, 17,4, 17,9, 18,1, 18,7, 19,1, 19,4, 19,7, 20,1, 20,5, 20,8, 21,1, 21,4, 21,6 et 21,8 [°], les valeurs 2θ étant obtenues en utilisant un rayonnement du cuivre (Cu_Kα1 1, 54060Å), ou le co-cristal sous la forme d'un solvate de méthanol comprenant du (+)-tramadol soit sous la forme d'une base libre soit sous la forme d'un sel physiologiquememt acceptable et du (R)-naproxène, caractérisé en ce qu'il présente un diagramme de diffraction des rayons X sur poudre avec des pics [2θ] à 4,1, 6,6, 9,0, 9,2, 10,4, 11,0, 11,5, 12,3, 12, 5, 12,7, 13,0, 13,2, 13,8, 14,9, 15,4, 16,2, 17,2, 17,6, 18,1, 18, 5, 19,1, 19,3, 19,6, 19,9, 20,1, 20,4, 20,9, 21,0, 21,5, 22,0, 22,3 et 22,6 [°], les valeurs 2θ étant obtenues en utilisant un rayonnement du cuivre (Cu_Kα1 1, 54060 Å).
7. Co-cristal selon la revendication 1, comprenant du (-)-tramadol soit sous la forme d'une base libre soit sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable et du (S)-naproxène ou comprenant du (+)-tramadol soit sous la forme d'une base libre soit sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable et du (R)-naproxène, ou un mélange d'énantiomères de ces co-cristaux, caractérisé en ce qu'il a une cellule unitaire monoclinique avec les dimensions suivantes :

   a = 9,512(2) A

   b = 40,5736(11) A

   c = 10,323(4) A

   α = 90°

   β = 96,29(1)°

   γ = 90°

   ou le co-cristal comprend du (-)-tramadol soit sous la forme d'une base libre soit sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable et du (S)-naproxène ou comprend du (+)-tramadol soit sous la forme d'une base libre soit sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable et du (R)-naproxène, ou des mélanges énantiomères de ces co-cristaux, caractérisé en ce que le pic endothermique pointu correspondant au point de fusion à un début à 82 °C à 84 °C.
8. Procédé de production d'un co-cristal selon la revendication 1, comprenant les étapes de :

   (a) dissolution ou mise en suspension de naproxène dans un solvant ; facultativement chauffage de la solution ou dispersion à une température supérieure à la température ambiante et inférieure au point d'ébullition de la solution ou dispersion ;

   (b) dissolution conjointement à, ou après, ou avant l'étape (a) de tramadol soit sous la forme d'une base libre soit sous la forme d'un sel dans un solvant, facultativement en combinaison avec l'étape (a) par dissolution, de tramadol déjà conjointement au naproxène dans l'étape (a) ;

   (c) facultativement ajout de la solution de (b) à la solution de (a) puis mélange de celles-ci ;

   (d) facultativement ajout d'un solvant à la solution de (a), (b) ou (c) puis mélange de ceux-ci ;

   (e) refroidissement de la solution/dispersion mélangée de l'étape (a), (b), (c) ou (d) à température ambiante ou à une température inférieure ;

   (f) facultativement évaporation d'une partie ou de la totalité du solvant ; et

   (g) élimination par filtration des co-cristaux obtenus.
9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace du co-cristal selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans un milieu physiologiquement acceptable.
10. Co-cristal selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour son utilisation dans le traitement de la douleur, de préférence de la douleur aiguë, de la douleur chronique, de la douleur neuropathique, de la douleur sévère à modérée, de l'hyperalgésie, de l'allodynie ou de la douleur cancéreuse, y compris de la neuropathie diabétique ou de la neuropathie périphérique diabétique et de l'arthrose, de la fibromyalgie ; ; de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante, de la capsulite rétractile ou de la sciatique.