HK1160035B - Co-crystals of tramadol and nsaids - Google Patents

Claims (10)

1. Co-Kristall, umfassend Tramadol, entweder als freie Base oder als physiologisch verträgliches Salz, und Naproxen, seine Enantiomere oder Salze davon, wobei das molekulare Verhältnis zwischen Tramadol und Naproxen 1:2 beträgt.
2. Co-Kristall gemäß Anspruch 1, wobei das Naproxen derart gewählt ist, dass im Vergleich entweder zu Tramadol alleine oder zu einer Mischung von Tramadol und dem entsprechenden NSAR als Wirkstoff/e:

   die Löslichkeit des Co-Kristalls erhöht ist; und/oder

   die Dosiswirkung des Co-Kristalls erhöht ist; und/oder

   die Wirksamkeit des Co-Kristalls erhöht ist; und/oder

   die Auflösung des Co-Kristalls erhöht ist; und/oder

   die biologische Verfügbarkeit des Co-Kristalls erhöht ist; und/oder

   die Stabilität des Co-Kristalls erhöht ist; und/oder

   die Hygroskopizität des Co-Kristalls erniedrigt ist; und/oder

   die Formenvielfalt des Co-Kristalls erniedrigt ist; und/oder

   die Morphologie des Co-Kristalls moduliert ist.
3. Co-Kristall gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das NSAR (S)-Naproxen oder (R) -Naproxen oder ein Salz davon ist.
4. Co-Kristall gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Tramadol (-)-Tramadol oder (+)-Tramadol ist.
5. Co-Kristall gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt aus:

   einem Co-Kristall, umfassend (-)-Tramadol entweder als freie Base oder als physiologisch verträgliches Salz und (S)-Naproxen;

   einem Co-Kristall, umfassend (+)-Tramadol, entweder als freie Base oder als physiologisch verträgliches Salz und (R)-Naproxen;

   einer Enantiomerenmischung von Co-Kristallen, umfassend (-)-Tramadol entweder als freie Base oder als physiologisch verträgliches Salz und (S)-Naproxen und Co-Kristallen, umfassend (+)-Tramadol entweder als freie Base oder als physiologisch verträgliches Salz und (R)-Naproxen;

   irgendeinem der obigen Co-Kristalle, die Solvat-Co-Kristalle sind, vorzugsweise Alkoholsolvat-Co-Kristalle, am meisten, bevorzugt Methanolsolvat-Co-Kristalle.
6. Co-Kristall gemäß Anspruch 1, umfassend (-)-Tramadol, entweder als freie Base oder als physiologisch verträgliches Salz, und (S)-Naproxen oder umfassend (+)-Tramadol, entweder als freie Base oder als physiologisch verträgliches Salz, und (R)-Naproxen, oder Enantiomerenmischungen dieser Co-Kristalle, dadurch gekennzeichnet, dass er ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm mit Spitzen [2θ] bei 4,3, 8,7, 9,5, 10,2, 10,6, 11,3, 12,1, 12,7, 13,2, 13,7, 14,3, 14,6, 14,8, 15,5, 15,7, 16,0, 16,2, 17,0, 17,4, 17,9, 18,1, 18,7, 19,1, 19,4, 19,7, 20,1, 20,5, 20,8, 21,1, 21,4, 21,6 und 21,8 [°] aufweiset, wobei die 2θ-Werte unter Verwendung von Kupferstrahlung (Cu_Kα1 1,54060Å) erhalten wurden, oder der Co-Kristall ist in der Form eines Methanolsolvates, umfassend (+)-tramadol, entweder als freie Base oder als physiologisch verträgliches Salz, und (R)-Naproxen, dadurch gekennzeichnet, dass er ein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm mit Spitzen [2θ] bei 4.1, 6.6, 9.0, 9.2, 10.4, 11.0, 11.5, 12.3, 12.5, 12.7, 13.0, 13.2, 13.8, 14.9, 15.4, 16.2, 17.2, 17.6, 18.1, 18.5, 19.1, 19.3, 19.6, 19.9, 20.1, 20.4, 20.9, 21.0, 21.5, 22.0, 22.3 und 22.6 [°] aufweist, wobei die 2θ-Werte unter Verwendung von Kupferstrahlung (Cu_Kα1 1,54060Å) erhalten wurden.
7. Co-Kristall gemäß Anspruch 1, umfassend (-)-Tramadol, entweder als freie Base oder als physiologisch verträgliches Salz, und (S)-Naproxen oder umfassend (+)-Tramadol, entweder als freie Base oder als physiologisch verträgliches Salz, und (R)-Naproxen, oder Enantiomerenmischungen dieser Co-Kristalle, dadurch gekennzeichnet dass er eine monokline Elementarzelle mit den folgenden Dimensionen aufweiset :

   a = 9,512 (2) Å

   b = 40,5736(11) Å

   c = 10,323(4) Å

   α = 90°

   β = 96,29(1) °

   γ = 90°

   oder der Co-Kristall umfasst (-)-Tramadol, entweder als freie Base oder als physiologisch verträgliches Salz, und (S)-Naproxen oder er umfasst (+)-Tramadol, entweder als freie Base oder als physiologisch verträgliches Salz, und (R)-Naproxen, oder Enantiomerenmischungen dieser Co-Kristalle, dadurch gekennzeichnet, dass der endotherme scharfe Peak, der dem Schmelzpunkt entspricht, einen Beginn bei 82 °C bis 84 °C aufweist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Co-Kristalls gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte:

   (a) Auflösen oder Suspendieren von Naproxen in einem Lösemittel; gegebenenfalls Erhitzen der Lösung oder Dispersion auf eine Temperatur oberhalb der Umgebungstemperatur und unterhalb des Siedepunkts der Lösung oder Dispersion;

   (b) Auflösen, zusammen mit oder nach oder vor Schrift (a), von Tramadol entweder als eine freie Base oder als Salz in einem Lösemittel, gegebenenfalls in Verbindung mit Schritt (a) durch Auflösen vorn Tramadol bereits zusammen mit Naproxen in Schritt (a);

   (c) gegebenenfalls Zugeben der Lösung von (b) zu der Lösung von (a) und Vormischen derselben;

   (d) gegebenenfalls Zugeben eines Lösemittels zu der Lösung von (a), (b) oder (c) und Vermischen derselben;

   (e) Abfühlen der vermischten Lösung/Dispersion von Schritt (a), (b), (c) oder (d) auf Umgebungstemperatur oder darunter;

   (f) gegebenenfalls Verdampfen eines Teils oder des gesamten Lösemittels; und

   (g) Abfiltrieren der resultierenden Co-Kristalle.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine therapeutisch wirksame Menge des Co-Kristalls gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in einem physiologisch verträglichen Medium umfasst.
10. Verwendung eines Co-Kristalls gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von Schmerzen, vorzugsweise von akuten Schmerzen, chronischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen, schwerer bis mittelstarker Schmerzen, Hyperalgesie, Allodynie oder Krebsschmerz, einschließlich diabetischer Neuropathie oder diabetischer peripherer Neuropathie und Arthrose, Fibromyalgie; rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans, Schultersteife oder Ischiasschmerz.