HK1158648A - 作为抗菌剂的3-氰基吡咯烷基-苯基-恶唑烷酮 - Google Patents

Description

作为抗菌剂的3-氰基吡咯烷基-苯基-噁唑烷酮

技术领域

本发明涉及对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性细菌有活性的抗微生物噁唑烷酮化合物，其对革兰氏阳性细菌的利奈唑胺-抗性(LNZ-R)菌株并且更特别对革兰氏阳性病原性呼吸道细菌显示特别有效的活性。

背景技术

噁唑烷酮是抗革兰氏阳性微生物剂。噁唑烷酮结合至原核核糖体的50S亚单元，并阻止形成蛋白质合成的起始复合物。这是新的作用模式。其它蛋白质合成抑制剂阻断多肽延长或导致mRNA误读。利奈唑胺(N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺)，US5688792，是第一种经批准用于美国和其它地区的临床用抗微生物性噁唑烷酮。利奈唑胺的结构式为：

利奈唑胺

利奈唑胺最低抑制浓度(MICs)随试验模式、实验室和归因于细菌存活薄雾的显著性而轻微变化，但是所有工作人员都认为对于链球菌、肠球菌和葡萄球菌其易感性分布较窄并且在0.5至4μg/mL的MIC值范围中为单峰。对于革兰氏阳性球菌保持了完全活性，所述球菌对其它抗生素包括甲氧西林抗性葡萄球菌和万古霉素抗性肠球菌有抗性。对于莫拉氏菌属(Moraxella)、巴氏杆菌属(Pasteurella)和类杆菌属(Bacteroides spp.)MICs为2-8μg/mL，但是由于内源流出活性以及革兰氏阴性细菌外膜细胞的摄入导致其它革兰氏阴性细菌有抗性。利奈唑胺适于治疗患有下述感染的成年患者：万古霉素抗性的屎肠球菌(Enterococcus faecium)感染，包括伴发性菌血症；医源性肺炎；并发性皮肤和皮肤结构感染；人群获得性肺炎，包括伴发性菌血症；糖尿病足感染；和非并发性皮肤和皮肤结构感染。

不幸的是，某些革兰氏阳性细菌比如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(LNZ-R 432)，流感杆菌(Haemophylus influenzae)(ATCC 49247)，脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis)(ATCC 25285)，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)(HCl-78)，和屎肠球菌(Enterococcus faecium)(LNZ-R)显示对利奈唑胺的重大抗性。

还已知其它噁唑烷酮用于治疗微生物感染。例如，WO 2005/054234描述哌啶基取代的苯基噁唑烷酮用于治疗或预防革兰氏阳性或革兰氏阴性微生物感染，包括多抗性菌株例如利奈唑胺抗性菌株导致的那些。

国际专利申请WO 96/13502公开具有多重取代的氮杂环丁烷基或吡咯烷基部分的苯基噁唑烷酮。这些化合物是有用抗微生物剂，其有效地对抗许多人类和兽医学病原体特别是需氧革兰氏阳性细菌，包括针对多重抗性葡萄球菌、肠球菌和链球菌的一些活性。

尽管已知对利奈唑胺抗性革兰氏阳性细菌有某种活性的一些噁唑烷酮，还是需要对这些菌株有活性的新噁唑烷酮化合物，原因是它们当中的某些是严重感染和某些情况下是致命性感染比如脓毒症和脓毒性休克的来源。还需要针对革兰氏阳性病原性呼吸道细菌比如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感杆菌(Haemophylus influenzae)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)的改进试剂。

发明概要

令人惊讶地，本申请化合物是有效的活性抗微生物剂，其显示对LNZ-R革兰氏阳性细菌且更特别地对革兰氏阳性病原性呼吸道细菌的有关活性。本发明化合物相对利奈唑胺的不同特性指出其在不能用利奈唑胺适当治疗的严重感染中的潜在用途。

在第一方面中，本发明是指式(I)化合物，

其为游离的或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或对映体形式，其中：

R₁和R₂是等同或不同的残基并且独立选自氢和氟；

R₃是线型或支化的(1-6C)烷基，其任选由选自氟、羟基和OR₄的基团取代；和

R₄是线型或支化的(1-6C)烷基。

在第二方面中，本发明涉及制备游离的或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或对映体形式的如本发明第一方面中所定义的式(I)化合物的方法，其包括：

(i)将式(II)中间体，

其中R₁和R₂如前文所定义而R₅选自线型或支化的(1-6C)烷基和任选在苯基上被多至三个线型或支化的(1-6C)烷基取代的苄基，与式(III)中间体反应，

其中R₃如前文所定义，R6是线型或支化的(1-6C)烷基，而X是卤素原子；和

(ii)回收所产生的游离的或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或对映体形式的式(I)化合物。

在第三方面中，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的根据本发明第一方面的通式(I)化合物，以及适量的药物赋形剂或载体。

在第四方面中，本发明涉及根据本发明第一方面的式(I)化合物用作药物。

在第五方面中，本发明涉及根据本发明第一方面的式(I)化合物用于制备治疗动物或人类中细菌感染的药物的用途。该方面还可以描述为根据本发明第一方面的式(I)化合物在治疗细菌感染中的用途。

本发明的又一目的是通过给予治疗有效量的游离的或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或对映体形式的式(I)化合物提供治疗罹患细菌感染的哺乳动物包括人类的新方法。

发明详述

本文所用的术语“药学上可接受的盐”涵盖自有机和无机酸形成的任意盐，所述酸是比如氢溴酸，盐酸，磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，己二酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，柠檬酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，谷氨酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，杏仁酸，甲磺酸，1，5-萘磺酸，草酸，新戊酸，丙酸，对-甲苯磺酸，琥珀酸，酒石酸等，和自有机和无机碱形成的任意盐，所述碱是比如碱金属和碱土金属盐，特别是钠和钾盐，铵盐和胺的盐，所述胺包括较低烷基化的胺，比如甲胺，乙胺，三甲胺等，羟基低级烷基胺，比如乙醇胺和二乙醇胺，和杂环胺，比如吗啉和哌嗪。

在优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明第一方面的化合物，其中R₁是氟，R₂选自氟和氢，而R₃是甲基。

优选，根据本发明第一方面的化合物选自：

N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；

N-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(3-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；

N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3(R)-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；

N-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(3(R)-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；

N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3(S)-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；和

N-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(3(S)-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺。

通式(I)化合物可以这样制备：

(i)将式(II)中间体，

其中R₁和R₂如前文所定义而R₅选自线型或支化的(1-6C)烷基和任选在苯基上被多至三个线型或支化的(1-6C)烷基取代的苄基，与式(III)中间体反应，

其中R₃如前文所定义，R6是线型或支化的(1-6C)烷基，而X是卤素原子，在惰性溶剂中且在强碱性催化剂存在下；和

(ii)回收所产生的游离的或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或对映体形式的式(I)化合物。

优选R₅是苄基，R₆是甲基而X是溴。

步骤(i)中的惰性溶剂优选非质子溶剂。适宜的非质子溶剂是极性醚，例如四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二噁烷，叔丁基甲基醚，或二甲氧基乙基醚，或酰胺，例如二甲基甲酰胺，或内酰胺，例如N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。适宜的溶剂还是上述非质子溶剂和醇比如甲醇或乙醇的混合物。

强碱性催化剂的实例包括氢氧化物比如氢氧化锂，氢氧化钠，和氢氧化钾，醇盐比如叔丁醇锂，叔丁醇钠，和叔丁醇钾，烷基锂比如叔丁基锂，正-丁基锂，和甲基锂，二烷基胺化物比如二异丙基氨基锂，二甲硅烷基胺化物比如六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钾，和六甲基二硅基氨基钠，和氢化物比如氢化锂，氢化钠，和氢化钾。

步骤(ii)中回收所产生的化合物的有用方法包括本领域技术人员已知的常规方法，比如结晶和色谱方法，通过色谱分离用手性固定相进行外消旋形式拆分，并且还包括牵涉分布结晶的方法。这尤其可牵涉单独对映异构体的分离，比如说与手性酸例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸形成非对映体盐。

本发明化合物是有用的抗微生物剂，其对许多人类和兽医学微生物有效。在优选的实施方式中，本发明化合物有效地对抗利奈唑胺抗性菌株产生的感染。在又一优选的实施方式中，本发明化合物有效地对抗革兰氏阳性病原性呼吸道细菌产生的感染。这些微生物的某些非限制性实例是金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，流感杆菌，脆弱类杆菌，粘膜炎莫拉氏菌，和屎肠球菌。正如实施例4和6中的说明，本发明化合物相比两种利奈唑胺和现有技术中结构上最接近的取代噁唑烷酮对利奈唑胺抗性菌株更具活性。它们相比两种利奈唑胺和现有技术中结构上最接近的取代噁唑烷酮对革兰氏阳性病原性呼吸道细菌同样更具活性。

本发明的化合物通常可按照标准药物实践配制为药物组合物。

本发明的药物组合物可以以对希望治疗的疾病病症的标准方式进行给予，例如通过口服，肠胃外，吸入的，直肠的，经皮的或局部给药。对于这些意图，本发明的化合物可以通过本领域已知方法以例如片剂，胶囊，糖浆剂，油性或水性溶液剂或悬浮剂，乳剂，可分散粉剂，吸入溶液剂，栓剂，软膏剂，霜剂，滴剂和注射用无菌水性或油性溶液剂或悬浮剂等形式进行配制。药物组合物可以在适宜的固体或液体载体或稀释剂或者在适宜的无菌媒介中含有矫味试剂、甜味剂等以形成适于静脉内、皮下或肌内注射的悬浮剂或溶液剂。上述组合物一般含有1至40％，优选1至10％重量的活性化合物，组合物的其余部分是药学上可接受的载体、稀释剂、溶剂等。

式(I)化合物以0.1至100mg/kg体重/天，优选1至50mg/kg体重/天的量给予。本发明的化合物和组合物用以治疗的病症是比如医源性肺炎，人群获得性肺炎，其由甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)引起，包括伴发性菌血症，青霉素抗性和敏感性肺炎链球菌，糖尿病足感染以及皮肤和皮肤结构感染，和由对本发明所描述化合物敏感的细菌所引起的全部其它感染。本发明的化合物有效地对抗许多人类或动物病原体，临床分离株，包括万古霉素-抗性有机体，甲氧西林-抗性有机体，和LNZ-R有机体。

在整个说明书和权利要求中措辞″包含″以及该措辞的变体，比如″包括″并不期望排除其它技术特征、添加剂、组分或步骤。在参阅说明书之后本发明的额外目的、优势和特征将对本领域技术人员变得明显或者可以通过实施本发明而获悉。下述实施例以举例方式提供，其并非意在限制本发明。

实施例

实施例1：N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺

a)3-氟-4-(3-氰基吡咯烷-1-基)硝基苯

将3-腈吡咯烷(133mg)和碳酸钾(268mg)溶于二甲基甲酰胺(1mL)，加入3，4-二氟硝基苯(198mg)。在室温下于氮下搅拌混合物20小时。将二氯甲烷(DCM)加入反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。残余物通过柱色谱法(11g硅胶，DCM)纯化，获得249mg的标题产品(收率＝80％)。

HPLC(t，％)：8.04分钟，100％。

MS(ESI)m/z＝236(M+1)

¹H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl³)：2.38(2H，m)，3.27(1H，m)，3.67(1H，m)，3.77(1H，m)，3.89(2H，m)，6.57(1H，t，J＝9.2Hz)，7.92(2H，m)

b)3-氟-4-(3-氰基吡咯烷-1-基)苯基胺

将3-氟-4-[3-氰基吡咯烷基]硝基苯(220mg)溶于乙醇(20mL)，用氯化亚锡(SnCl₂.2H₂0，1.5g)处理。搅拌混合物并在氮下加热至回流6小时。加入碳酸氢钠水溶液和DCM，分开有机层，水层用DCM萃取。干燥经合并的有机层，浓缩，提供标题产品(141mg，收率＝73％)。

HPLC(t，％)：6.41分钟，100％。

MS(ESI)m/z＝206(M+1)

¹H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl₃)：2.68(2H，m)，3.21(1H，m)，3.30(2H，m)，3.35(1H，m)，3.49(1H，m)，6.45(2H，m)，6.59(1H，t，J＝8Hz)

c)3-氟-4-(3-氰基吡咯烷-1-基)苯基氨基甲酸苄基酯

将3-氟-4-[3-氰基吡咯烷基]苯基胺(120mg)溶于丙酮(4mL)并冷却至0℃。加入碳酸氢钠(196mg，4当量)水(2mL)溶液，随后在30分钟内加入氯甲酸苄酯(199mg，2eq)。搅拌混合物，在3小时内让温度升至环境温度。加入DCM，分开有机层，用水和盐水洗涤。经合并的有机层在硫酸镁上干燥，浓缩。残余物通过柱色谱法(10克硅胶)纯化，用DCM和DCM/MeOH 98/2洗脱，提供185mg的标题产品(收率＝93％)。

HPLC(t，％)：9.06分钟，100％。

MS(ESI)m/z＝340(M+1)

¹H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl₃)：2.31(2H，m)，3.17(1H，m)，3.43(2H，m)，3.54(1H，m)，3.67(1H，m)，5.17(2H，s)，6.50(1H，m)，6.61(1H，t，J＝9Hz)，6.90(1H，m)，7.38(5H，m)

d)N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺

向175mg的3-氟-4-[3-氰基吡咯烷基]-苯基氨基甲酸苄基酯的350L二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入1.5mL的1M叔丁醇锂四氢呋喃(THF)溶液并在室温下搅拌30分钟。加入42μL甲醇和246mg的(S)-N-(3-溴-2-乙酰氧基丙基)乙酰胺的350μL的DMF溶液，让其在室温下放置两天，此时HPLC显示30％的转化。加入相同量的叔丁醇锂THF溶液、甲醇和(S)-N-(3-溴-2-乙酰氧基丙基)乙酰胺，在室温下再搅拌反应混合物两天。将饱和氯化铵加入反应水溶液，分开的有机层用水、盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(DCM，甲醇，极性递增)纯化，提供113mg的标题化合物(收率＝63％)。

HPLC(t，％)：6.58分钟，100％。

MS(ESI)m/z＝347(M+1)

¹H NMR(400MHz，δ，ppm，DMSO)：2.16(1H，m)，2.30(1H，m)，3.38(4H，m)，3.66(1H，dd，J＝6.8，8.8Hz)，4.05(1H，t，J＝9Hz)，4.67(1H，m)，6.83(1H，t，J＝9Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.4，9Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.8，16Hz)

实施例2：N-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(3-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺

其按与实施例1化合物类似的方法获得，起始自用3-腈吡咯烷来烷基化3，4，5-三氟硝基苯。

HPLC(t，％)：6.94分钟，92％。

MS(ESI)m/z＝365(M+1)

¹H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl₃)：1.82(3H，s)，2.25(2H，m)，3.13(1H，q，J＝7.2Hz)，3.58(7H，m)，3.96(1H，t，J＝9.2Hz)，4.75(1H，m)，6.04(1H，NH)，7.06(2H，d，J＝10.8Hz)

实施例3：药物组合物

下述实施例说明在人类或动物中用于抗微生物用途的代表性药物组合物，其含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

片剂1                   mg/片

活性成分                100

乳糖                    179

交联羧甲纤维素钠        12

聚乙烯基吡咯烷酮        6

硬脂酸镁                3

片剂2                   mg/片

活性成分                50

乳糖                    229

交联羧甲纤维素钠        12

聚乙烯基吡咯烷酮        6

硬脂酸镁                3

片剂3               mg/片

活性成分            1

乳糖                92

交联羧甲纤维素钠    4

聚乙烯基吡咯烷酮    2

硬脂酸镁            1

胶囊                mg/胶囊

活性成分            10

乳糖                389

交联羧甲纤维素钠    100

硬脂酸镁            1

注射剂              50mg/mL

活性成分            5.0％w/v

等渗水溶液          至100％

可以用缓冲剂，药学上可接受的共溶剂比如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或者配合剂来帮助配制。

上述配制剂可以通过药物领域熟知的常规程序来制备。片剂1-3可以通过常规方法用肠衣包覆，例如提供醋酸纤维素邻苯二甲酸酯包衣。

实施例4：与利奈唑胺相比的抗菌活性

根据The National Committee for Laboratory Standards Standards(NCCLS)，第5次审批标准M7-A5，2001，Wayne，PA，USA，通过用标准微稀释方法确定MICs。针对显示相关的不同易感性和抗性特性的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌测试全部化合物。所用微生物选自实验室标准细菌和临床分离株。测试浓度为在96-孔微滴定板中从0.06μg/mL至128μg/mL的双重稀释液。

对于厌氧菌种在经补充的布鲁菌属(Brucella)血液媒介中测定MICs，而对于需氧细菌在Mueller-Hinton培养基(经阳离子调节)中进行测定。

将测试化合物溶于DMSO，并用根据各组菌株的特定要求的不同媒介稀释直至2560μg/mL。在取决于微生物性质的不同实验室条件，温育含有细菌的96-孔密封微滴定板。因此，在16-24小时期间于35℃温育需氧细菌，而在20-24小时期间于35℃在含5％CO₂的微需氧气氛(Anaerocult C，MERCK)中温育所谓的苛求细菌比如粘膜炎莫拉氏菌和肺炎链球菌。这些测试的结果示于表1。

表1

表1的MIC值显示实施例1和2化合物抑制已生长细菌的所需浓度较利奈唑胺更低。因此，前述结果显示本发明化合物对利奈唑胺抗性菌株更具活性。

比较实施例5：(S)-N-[[3-[4-(3-羟基吡咯烷基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺

其根据公开于国际专利申请WO 9613502第50页实施例10的方法获得。

实施例6：与比较实施例5化合物相比的抗菌活性

该实施例比较本发明实施例1化合物与实施例5对照化合物对利奈唑胺抗性菌株和革兰氏阳性病原性呼吸道细菌的抗菌活性。实施例5化合物是现有技术中结构上最接近的噁唑烷酮，其中吡咯烷环含有羟基部分而不是氰基基团。

为了比较两种化合物的抗菌活性，通过实施例4中描述的相同方法测定MICs，而测试样品也按实施例4所示制备。

结果总结于表2。

表2

	实施例1(μg/mL)	实施例5(μg/mL)
			金黄色葡萄球菌临床菌株cfr.甲基化酶	4	16
金黄色葡萄球菌1199	1	2
			金黄色葡萄球菌199B	1	2
MRSE	0.25	1
			MRSE-128	8	32
S.Haemolyticus	8	32
				实施例1(μg/mL)	实施例5(μg/mL)
粪肠球菌ECFL-1	0.125	2
			粪肠球菌ECFL-1-128	32	64
粪肠球菌ECFL-2	1	4
			屎肠球菌ECFM-1	0.5	2
屎肠球菌ECFM-1-128	32	64
			屎肠球菌ECFM-2	0.5	2
几何平均MIC，葡萄球菌	0.4	1.2
			几何平均MIC，肠球菌	0.3	1.7
几何平均MIC，革兰氏+	0.3	1.4
			金黄色葡萄球菌ATCC33591，体内	0.25	2
肺炎链球菌ATCC6303，体内	0.25	0.5
			金黄色葡萄球菌ATCC25923MS	0.5	2

金黄色葡萄球菌ATCC43300MR	0.5	1
			金黄色葡萄球菌1199B NorA overE	0.5	1
S.epidermidis ATCC12228MR	0.25	1
			肺炎链球菌ATCC49619PR	0.25	1
粪肠球菌ATCC29212	0.25	2
			粪肠球菌ATCC51575MDR	0.25	2
屎肠球菌ATCC10541	0.25	2
			屎肠球菌ATCC51559MDR	0.25	1
屎肠球菌LNZ-R LR-4	8	32
			大肠杆菌TG1	32	64
大肠杆菌KAM-3	1	4

表2的MIC值显示实施例1化合物抑制已生长细菌所需的浓度相对实施例5化合物更低。

因此，在全部抗菌物质测试中实施例1化合物作为针对包括利奈唑胺抗性菌株和革兰氏阳性病原性呼吸道细菌的抗菌剂远更有效。

Claims (13)

1.式(I)化合物，

其为游离的或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或对映体形式，其中：

R₁和R₂是等同或不同的残基并且独立选自氢和氟；

R₃是线型或支化的(1-6C)烷基，其任选由选自氟、羟基和OR₄的基团取代；和

R₄是线型或支化的(1-6C)烷基。

2.根据权利要求1的化合物，其中R₁是氟。

3.根据权利要求1的化合物，其中R₂选自氟和氢。

4.根据权利要求1的化合物，其中R₃是甲基。

5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其选自：

N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；

N-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(3-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；

N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3(R)-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；

N-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(3(R)-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；

N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3(S)-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺；和

N-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(3(S)-氰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基}乙酰胺。

6.制备游离的或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或对映体形式的式(I)化合物的方法，其包括：

(i)将式(II)中间体，

其中R₁和R₂如前文所定义而R₅选自线型或支化的(1-6C)烷基和任选在苯基上被多至三个线型或支化的(1-6C)烷基取代的苄基，与式(III)中间体反应，

其中R₃如前文所定义，R6是线型或支化的(1-6C)烷基，而X是卤素原子；和

(ii)回收所产生的游离的或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或对映体形式的式(I)化合物。

7.权利要求6的方法，其中R₅是苄基，R₆是甲基而X是溴。

8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至5中任一项所定义的式(I)化合物，以及适量的药物赋形剂或载体。

9.权利要求1至5中任一项所定义的式(I)化合物用作药物的用途。

10.权利要求1至5中任一项所定义的式(I)化合物用于制备在动物或人类中治疗细菌感染的药物的用途。

11.权利要求1至5中任一项所定义的式(I)化合物在治疗细菌感染中的用途。

12.根据权利要求11的式(I)化合物，其中所述细菌感染是利奈唑胺抗性菌株产生的感染。

13.根据权利要求11的式(I)化合物，其中所述细菌感染是革兰氏阳性病原性呼吸道细菌产生的感染。