HK1156032B - Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal composition thereof - Google Patents

Claims (25)

1. Composé de formule générale (I) : dans laquelle A peut être un groupe aryle dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont facultativement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un groupe phényle ou hétéroaryle dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont facultativement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un groupe arylalkyle ou hétéroarylalkyle ou un groupe de formule (a) : dans laquelle R₃ et R₄ sont identiques ou différents et peuvent être indépendamment choisis dans le groupe constitué par H, cycloalkyle en C₃-C₈, aryle ou hétéroaryle, ledit groupe aryle ou hétéroaryle pouvant être facultativement substitué par un atome d'halogène ou par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi OH, O-alkyle en C₁-C₁₀, oxo (=O), SH, S-alkyle en C₁-C₁₀, NO₂, CN, CONH₂, COOH, (alcoxy en C₁-C₁₀)carbonyle, (alkyle en C₁-C₁₀)sulfanyle, (alkyle en C₁-C₁₀)sulfinyle, (alkyle en C₁-C₁₀)sulfonyle, alkyle en C₁-C₁₀ et alcoxy en C₁-C₁₀, ou lorsque R₃ et R₄ sont tous les deux indépendamment un groupe aryle ou hétéroaryle, ils peuvent être liés par le biais d'un groupe Y qui peut être un groupe (CH₂)_n avec n = 0 à 2, où lorsque n = 0, Y est une liaison simple, formant un système de cycles tricyclique dans lequel l'atome de carbone de (CH₂)_n peut être substitué par un hétéroatame choisi parmi O, S, N et à condition que R₃ et R₄ ne soient jamais tous les deux H ; R est un résidu choisi parmi :

   - un groupe alkyle en C₁-C₁₀, un groupe alcényle en C₂-C₁₀, et un groupe alcynyle en C₂-C₁₀ facultativement substitués par un groupe choisi parmi :

   - NH₂, NR₁R₂, CONR₁R₂, NR₂COR₁, OH, SOR₁, SO₂R₁, SH, CN, NO₂ et des composés alicycliques ;

   - Z-R₁ où Z est choisi parmi CO, O, COO, OCO, SO₂, S, SO, COS et SCO ou c'est une liaison, et

   - un groupe cycloalkyle en C₃-C₈;

   R₁ est un résidu choisi parmi :

   - un composé alicyclique facultativement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi OH, oxo (=O), SH, NO₂, CN, CONH₂, NR₂CO-alkyle en C₁-C_x, COOH, (alcoxy en C₁-C₁₀)carbonyle, (alkyle en C₁-C₁₀)sulfanyle, (alkyle en C₁-C₁₀)sulfinyle, (alkyle en C₁-C₁₀)sulfonyle, alkyle en C₁-C₁₀ et (alcoxy en C₁-C₁₀)NR₂CO-alkyle en C₁-C₁₀;

   - un groupe aryle facultativement substitué par un groupe NR₂CO-alkyle en C₁-C₁₀; et

   - un groupe hétéroaryle facultativement substitué par un groupe NR₂CO-alkyle en C₁-C₁₀, un groupe alkyle en C₁-C₁₀, un groupe O-alkyle en C₁-C₁₀, ou un atome d'halogène ;

   R₂ est un résidu choisi parmi H, phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, (alcoxy en C₁-C₁₀)carbonyle, (alkyle en C₁-C₁₀)carbonyle, (alkyle en C₁-C₁₀)sulfonyle et alkyle en C₁-C₁₀; X est un anion physiologiquement acceptable.
2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupe alkyle en C₁-C₆ substitué par Z-R₁.
3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupe alkyle en C₁-C₆ substitué par Z-R₁ où Z est O, CO ou une liaison et R₁ est un groupe aryle ou hétéroaryle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est CH₂, Z est CO et R₁ est un groupe thiényle, répondant à la formule (II) :
5. Composé selon la revendication 4, dans lequel A est un groupe aryle dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont facultativement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un groupe phényle ou hétéroaryle dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont facultativement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un groupe arylalkyle ou hétéroarylalkyle ou un groupe de formule (a) : dans laquelle R₃ et R₄ sont tous les deux indépendamment un groupe aryle ou hétéroaryle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
6. Composé selon la revendication 4, dans lequel A est un groupe de formule (a) dans laquelle R₃ et R₄ sont tous les deux un groupe phényle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
7. Composé selon la revendication 4, dans lequel A est un groupe de formule (a) dans laquelle R₃ et R₄ sont tous les deux indépendamment un groupe phényle et ils sont liés par le biais d'un groupe Y qui peut être un groupe (CH₂)_n avec n = 0 à 2, où lorsque n = 0, Y est une liaison simple, formant un système de cycles tricyclique de formule (b) : dans laquelle l'atome de carbone de (CH₂)_n peut être substitué par un hétéroatome choisi parmi O, S, N.
8. Composé selon la revendication 4, dans lequel A est un groupe 9H-fluorén-9-yle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
9. Composé selon la revendication 4, dans lequel A est un groupe benzyle, facultativement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
10. Composé selon la revendication 4, dans lequel A est un groupe biphénylméthyle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
11. Composé selon la revendication 4, dans lequel A est un groupe thiophénylméthyle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
12. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupe propyle, substitué par un groupe Z-R₁ où Z est O et R₁ est un groupe phényle, répondant à la formule (III) :
13. Composé selon la revendication 12, dans lequel A est un groupe aryle ou hétéroaryle ou arylalkyle ou hétéroarylalkyle ou un groupe de formule (a) dans laquelle R₃ et R₄ sont tous les deux indépendamment un groupe aryle ou hétéroaryle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
14. Composé selon la revendication 12, dans lequel A est un groupe de formule (a) dans laquelle R₃ et R₄ sont tous les deux un groupe phényle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halagène.
15. Composé selon la revendication 12, dans lequel A est un groupe de formule (a) dans laquelle R₃ et R₄ sont tous les deux indépendamment un groupe aryle ou hétéroaryle, et ils sont liés par le biais d'un groupe Y qui peut être un groupe (CH₂)_n avec n = 0 à 2, où lorsque n = 0, Y est une liaison simple, formant un système de cycles tricyclique de formule (b) : dans laquelle l'atome de carbone de (CH₂)_n peut être substitué par un hétéroatome choisi parmi O, S, N.
16. Composé selon la revendication 12, dans lequel A est un groupe 9H-fluorén-9-yle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
17. Composé selon la revendication 12, dans lequel A est un groupe benzyle, facultativement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
18. Composé selon la revendication 12, dans lequel A est un groupe biphénylméthyle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
19. Composé selon la revendication 12, dans lequel A est un groupe thiophénylméthyle, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
20. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon les revendications 1 à 19 en mélange avec un ou plusieurs supports et/ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
21. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour une utilisation dans le traitement de maladies broncho-obstructives ou inflammatoires, de préférence l'asthme ou la bronchite chronique ou la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
22. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour une utilisation en tant que médicament.
23. Dispositif comprenant la composition pharmaceutique selon la revendication 20.
24. Dispositif selon la revendication 23, qui est un inhalateur de poudre sèche mono- ou multi-dose, un aérosol doseur ou un aérosol atomiseur.
25. Procédé pour la préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1, comprenant les étapes consistant à :

    (i) faire réagir un alcool aminé de formule (2) : avec du 1,1'-carbonyldiimidazole pour donner un dérivé d'imidazole de formule (3) :

    (ii) puis le faire réagir avec un alcool de formule (4) : pour obtenir un composé de formule (5) :

    (iii) puis l'alkyler par le biais d'un agent d'alkylation RX, pour donner un sel d'ammonium quaternaire de formule (I).