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HK1156032B - Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal composition thereof - Google Patents

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Publication number
HK1156032B
HK1156032B HK11110402.8A HK11110402A HK1156032B HK 1156032 B HK1156032 B HK 1156032B HK 11110402 A HK11110402 A HK 11110402A HK 1156032 B HK1156032 B HK 1156032B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
phenyl
compound
bicyclo
formula
fluoro
Prior art date
Application number
HK11110402.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1156032A1 (en
Inventor
Gabriele Amari
Maurizio Delcanale
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP08162066A external-priority patent/EP2154136A1/de
Application filed by Chiesi Farmaceutici S.P.A. filed Critical Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Publication of HK1156032A1 publication Critical patent/HK1156032A1/en
Publication of HK1156032B publication Critical patent/HK1156032B/en

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Claims (25)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin:
    A Aryl, worin ein oder mehr Wasserstoffatom(e) gegebenenfalls durch ein oder mehr Halogenatom(e) ersetzt ist/sind, oder Phenyl oder Heteroaryl, worin ein oder mehr Wasserstoffatom(e) gegebenenfalls durch ein oder mehr Halogenatom(e) ersetzt ist/sind, oder Arylalkyl oder Heteroarylalkyl oder eine Gruppe der Formel (a) sein kann, worin
    R3 und R4 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sein können aus der Gruppe, bestehend aus H, (C3-C8)-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus OH, O-(C1-C10)-Alkyl, Oxo (=O), SH, S-(C1-C10)-akyl, NO2, CN, CONH2, COOH, (C1-C10)-Alkoxycarbonyl, (C1-C10)-Alkylsulfanyl, (C1-C10)-Alkylsulfinyl, (C1-C10) -Alkylsulfonyl, (C1-C10) -Alkyl und (C1-C10)-Alkoxyl, oder, wenn R3 und R4 beide unabhängig Aryl oder Heteroaryl sind, sie durch eine Y-Gruppe, welche ein (CH2)n, wobei n = 0-2, sein kann, verknüpft sein können, wobei, wenn n = 0, Y eine Einfachbindung ist, wobei ein tricyclischer Ringsystem gebildet wird, in dem das Kohlenstoffatom von (CH2)n durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S, N, ersetzt sein kann, und mit der Maßgabe, dass R3 und R4 niemals beide H sind;
    R ein Rest ist, ausgewählt aus:
    - (C1-C10)-Alkyl, (C2-C10) -Alkenyl und (C2-C10) -Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus:
    - einer Gruppe, ausgewählt aus NH2, NR1R2, CONR1R2, NR2COR1, OH, SOR1, SO2R1, SH, CN, NO2 und alicyclischen Verbindungen;
    - Z-R1, worin Z ausgewählt ist aus CO, O, COO, OCO, SO2, S, SO, COS und SCO oder eine Bindung ist, und
    - (C3-C8) -Cycloalkyl;
    R1 ein Rest ist, ausgewählt aus:
    - alicyclischer Verbindung, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus OH, Oxo (=O), SH, NO2, CN, CONH2, NR2CO-(C1-Cx)-Alkyl, COOH, (C1-C10)-Alkoxycarbonyl, (C1-C10)-Alkylsulfanyl, (C1-C10)-Alkylsulfinyl, (C1-C10)-Alkylsulfonyl, (C1-C10)-Alkyl und (C1-C10)-Alkoxyl, NR2CO-(C1-C10) -Alkyl;
    - Aryl, gegebenenfalls substituiert mit NR2CO-(C1-C10)-Alkyl und
    - Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit NR2CO-(C1-C10)-Alkyl, (C1-C10)-Alkyl, O-(C1-C10)-Alkyl oder Halogen;
    R2 ein Rest ist, ausgewählt aus H, Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, (C1-C10)-Alkoxycarbonyl, (C1-C10)-Alkylcarbonyl, (C1-C10)-Alkylsulfonyl und (C1-C10)-Alkyl;
    X- ein physiologisch verträgliche Anion ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R (C1-C6)-Alkyl ist, das mit -Z-R1 substituiert ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R (C1-C6) -Alkyl ist, das mit -Z-R1 substituiert ist, worin Z O, CO oder eine Bindung ist und R1 Aryl oder Heteroaryl ist, das vorzugsweise mit einem oder mehr Halogenatom(en) substituiert ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R CH2 ist, Z CO ist und R1 Thienyl ist, die der Formel (II) entspricht:
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei A Aryl, worin ein oder mehr Wasserstoffatom(e) gegebenenfalls durch ein oder mehr Halogenatome ersetzt ist/sind, oder Phenyl oder Heteroaryl, worin ein oder mehr Wasserstoffatom(e) gegebenenfalls durch ein oder mehr Halogenatome ersetzt ist/sind, oder Arylalkyl oder Heteroarylalkyl oder eine Gruppe der Formel (a) ist, worin R3 und R4 beide unabhängig Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise mit einem oder mehr Halogenatom(en) substituiert, sind.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei A eine Gruppe der Formel (a) ist, worin R3 und R4 beide Phenyl, vorzugsweise mit einem oder mehr Halogenatom(en) substituiert, sind.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei A eine Gruppe der Formel (a) ist, worin R3 und R4 beide unabhängig Phenyl sind und sie durch eine Y-Gruppe verknüpft sind, welche ein (CH2)n mit n = 0-2 sein kann, wobei, wenn n = 0, Y eine Einfachbindung ist, wodurch ein tricyclisches Ringsystem der Formel (b) gebildet wird worin das Kohlenstoffatom von (CH2)n durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S, N, ersetzt sein kann.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei A ein 9H-Fluoren-9-yl, das vorzugsweise mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert ist, ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei A ein Benzyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert ist, ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei A ein Biphenylmethyl, das vorzugsweise mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert ist, ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei A ein Thiophenylmethyl, das vorzugsweise mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert ist, ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R eine Propylgruppe, substituiert mit einer Z-R1-Gruppe, worin Z O ist und R1 Phenyl ist, ist, die der Formel (III) entspricht:
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei A Aryl oder Heteroaryl oder Arylalkyl oder Heteroarylalkyl oder eine Gruppe der Formel (a), worin R3 und R4 beide unabhängig Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert, sind, ist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei A eine Gruppe der Formel (a) ist, wobei R3 und R4 beide Phenyl, das vorzugsweise mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert ist, sind.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei A eine Gruppe der Formel (a) ist, worin R3 und R4 beide unabhängig Aryl oder Heteroaryl sind und sie durch eine Y-Gruppe verknüpft sind, welche ein (CH2)n mit n = 0-2 sein kann, wobei, wenn n = 0, Y eine Einfachbindung ist, wodurch ein tricyclisches Ringsystem der Formel (b) gebildet wird wobei das Kohlenstoffatom von (CH2)n durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S, N, ersetzt sein kann.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei A ein 9H-Fluoren-9-yl, das vorzugsweise mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert ist, ist.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei A ein Benzyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert ist, ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei A ein Biphenylmethyl, das vorzugsweise mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert ist, ist.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei A ein Thiophenylmethyl, das vorzugsweise mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert ist, ist.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 19 im Gemisch mit einem oder mehr pharmazeutisch verträglichen Träger(n) und/oder Exzipiens/Exzipientien.
  21. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Verwendung bei der Behandlung von broncho-obstruktiven oder inflammatorischen Krankheiten, vorzugsweise Asthma oder chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD).
  22. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Verwendung als Medikament.
  23. Vorrichtung, umfassend die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 20.
  24. Vorrichtung gemäß Anspruch 23, die ein Single-Dose- oder Multi-Dose-Trockenpulverinhalator, ein Dosieraerosol oder ein Soft-Vernebler ist.
  25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte (i) Umsetzen eines Aminoalkohols der Formel (II) mit 1,1'-Carbonyldiimidazol unter Erhalt eines Imidazolderivats der Formel (III)
    (ii) danach Umsetzen mit einem Alkohol der Formel (IV) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (V)
    (iii) danach Alkylieren mit Hilfe eines Alkylierungsmittels RX, wodurch ein quarternäres Ammoniumsalz der Formel (I) erhalten wird.
HK11110402.8A 2008-08-08 2009-07-21 Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal composition thereof HK1156032B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08162066.8 2008-08-08
EP08162066A EP2154136A1 (de) 2008-08-08 2008-08-08 Chinuclidin-Carbonat-Derivate und medizinische Zusammensetzungen damit
PCT/EP2009/005272 WO2010015324A1 (en) 2008-08-08 2009-07-21 Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal composition thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1156032A1 HK1156032A1 (en) 2012-06-01
HK1156032B true HK1156032B (en) 2012-10-05

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