HK1155175B - Hcv protease inhibitors - Google Patents

Description

Hepatitis c virus protease inhibitors

background

Hepatitis C Virus (HCV) is a (+) sense single-stranded RNA virus ((+) -sense-stranded RNA) and is also a causative agent mainly responsible for non-a, non-b hepatitis. HCV infection is a health threatening problem. See, for example, WO 05/007681; WO 89/04669; EP 381216; j.hepatology, 31 (supplement 1), 17-24(1999) by Alberti et al; alter, j.hepatology, 31 (supplement 1), 88-91 (1999); and Lavanchy, hepatitis j.viral, 6, 35-47 (1999).

Hepatitis caused by HCV infection is difficult to treat because the virus mutates rapidly and evades the innate immune response. The only anti-HCV therapeutic agents currently available are interferon- α, interferon- α/ribavirin combinations, and pegylated (pegylated) interferon- α. However, the sustained response rate of interferon- α or interferon- α/ribavirin combinations was found to be < 50% and patients were greatly affected by the side effects of these therapeutic agents. See, e.g., Walker, DDT, 4, 518-529 (1999); weiland, FEMS micro. rev., 14, 279-288 (1994); and WO 02/18369. Thus, there remains a need to develop more effective and more acceptable anti-HCV drugs.

The HCV protease required for viral replication comprises about 3000 amino acids. It includes nucleocapsid protein (C), envelope proteins (E1 and E2), and some non-structural proteins (NS2, NS3, NS4a, NS5a, and NS5 b).

The NS3 protein has serine protease activity and is thought to be essential for viral replication and infection. This is demonstrated by the fact that variation of the NS3 protease of yellow fever virus reduces viral infectivity and that variation of the active site of the HCV NS3 protease completely suppresses HCV infection in a chimpanzee model. See, for example, Chamber et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 8898-. In addition, the HCV NS3 protease was found to promote proteolysis at the NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a, NS5a/NS5b junctions. The HCV NS3 serine protease is therefore thought to be involved in the production of four viral proteins during viral replication. See, for example, US 2003/0207861. Thus, the HCV NS3 protease is an attractive target for the treatment of HCV infection. Possible NS3 HCV protease inhibitors can be found in the following documents: WO 02/18369, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679, WO 97/43310, US5,990,276, Dunsdon et al, Biorg. Med. chem. Lett.10, 1571-1579 (2000); Llinas-Brunet et al, Biorg.Med.chem.Lett.10, 2267-; and S.LaPlante et al, Biorg.Med.chem.Lett.10, 2271-2274 (2000).

Disclosure of Invention

The present invention is based on the unexpected discovery that certain macrocyclic compounds are capable of blocking NS3-4A protease activity, reducing HCV RNA levels, inhibiting HCV protease mutants that are resistant to other inhibitors, and have an extended half-life in the blood circulation.

In one aspect, the invention relates to compounds of formula (I) below:

formula (I)

Wherein R is₁is-H, -OH, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -Z-R, or-NH-Z-R; wherein R is H, or a moiety selected from: c_1-6Alkyl radical, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, each of which is optionally mono-, di-or tri-substituted with: halogen, nitro, cyano, amino, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_2-6Alkenyl radical, C_2-6Alkynyl, aryl or heteroaryl; z is-C (O) -, -C (O) O-, -C (O) NH-, -C (O) NR ' -, -OC (S) -, -C (S) NR ' -, or-C (NH) O-, R ' is H, C_1-6Alkyl radical, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; r₂Is H, or is a moiety selected from: c_1-6Alkyl radical, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, each of which is optionally mono-, di-or tri-substituted with: halogen, nitro, cyano, amino, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_2-6Alkenyl radical, C_2-6Alkynyl, aryl or heteroaryl; a is N or CH; u is-O-, -NH- (CO) -, -NHS (O) -or-NHSO₂-; w is- (CH)₂)_m-、-NH(CH₂)_n-、-(CH₂)_nNH-、-O(CH₂)_n-、-(CH₂)_nO-、-S(CH₂)_n-、-(CH₂)_nS-、-S(O)-、-SO(CH₂)_n-、-(CH₂)_nS(O)-、-SO₂(CH₂)_n-or- (CH)₂)_nSO₂-, m is 1, 2 or 3, n is 0, 1 or 2; x is-O-, -S-, -NH-or-OCH₂-; y isWherein V and T are each independently-CH-or-N-; a. the₁And A₂Each independently is a moiety selected from: c_4-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, each of which is optionally mono-, di-or tri-substituted with: halogen, nitro, cyano, amino, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_2-6Alkenyl radical, C_2-6Alkynyl, aryl or heteroaryl, or optionally with C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl fused; and R is_iIs H, halogen, nitro, cyano or amino, or is a moiety selected from: c_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_2-6Alkenyl radical, C_2-6Alkynyl, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, said C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_2-6Alkenyl and C_2-6Each alkynyl is optionally mono-, di-or tri-substituted with: halogen, nitro, cyano, amino, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_2-6Alkenyl radical, C_2-6Alkynyl, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl are each optionally mono-, di-or tri-substituted withAnd (3) substitution: halogen, nitro, cyano, amino, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_2-6Alkenyl radical, C_2-6Alkynyl, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, or optionally with C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl fused;is a single bond or a double bond.

The radicals designated by the variables U, W, X and Z are divalent radicals. The orientation of each group shown above is the same as the orientation of the variables shown in the structural formula. For example, where the variable U designates an-NHSO-group, as shown in this formula, these are inserted between C ═ O and R₂In the meantime. The N atom of the-nhs (O) -group is bonded to C ═ O, and the S atom is bonded to R₂Are connected. Another example is where the variable Z specifies that-C (O) O-is inserted between NH and R (i.e., -NH-Z-R). C atom of-C (O) -O-is bonded to NH and O atom is bonded to R.

See formula (I), a subgroup of compounds characterized in that R₁is-NH-Z-R, wherein Z is-C (O) -, -C (O) O-, -C (O) O-or-C (O) NH-; r₂Is thatX is O; a is CH; w is-CH₂CH₂-、-OCH₂-、-SCH₂-or-SOCH₂-; u is-NHSO₂-；Is a double bond; or Y isWherein T is CH or N; r_iIs optionally substituted by halogen, amino, C_1-6Alkyl or C_1-6Alkoxy-substituted phenyl or thiazolyl (thioazolyl); r_ii，R_iii，R_ivAnd R_vEach independently is H, halogen, nitro, cyano, amino, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_2-6Alkenyl or C_2-6Alkynyl, or a moiety selected from: c_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, each of which is optionally mono-, di-or tri-substituted with: halogen, nitro, cyano, amino, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_2-6Alkenyl radical, C_2-6Alkynyl, aryl or heteroaryl, or optionally with C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl fused. R₁Examples of (d) are-NH-C (O) O-t-Bu, -NH-C (O) O-cyclopentyl and-NH-C (O) -furyl.

Another subgroup of the compounds is characterized by the fact that Y is

Wherein R is_i，R_ii，R_iii，R_iv，R_vAnd R_viEach independently is H, halogen, nitro, cyano, amino, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_2-6Alkenyl radical, C_2-6Alkynyl, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl are each optionally mono-, di-or tri-substituted with: halogen, nitro, cyano, amino, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_2-6Alkenyl radical, C_2-6Alkynyl, aryl or heteroaryl; and optionally with C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl fused.

In the above compounds, R_iThe following may be mentioned, for example:

wherein n is 1 or 2.

The compounds of the present invention are also characterized in that,is a single bond, R₂Is thatOr R₁is-H, -OH, C1-6 alkyl, C_1-6Alkoxy radical, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, or-Z-R.

The term "alkyl" denotes a saturated straight or branched chain hydrocarbyl moiety, such as-CH₃or-CH (CH)₃)₂. The term "alkoxy" denotes-O- (C)_1-6Alkyl) groups. The term "alkenyl" denotes a straight or branched chain hydrocarbyl moiety comprising at least one double bond, e.g., -CH ═ CH-CH₃. The term "alkynyl" denotes a straight or branched chain hydrocarbyl moiety comprising at least one triple bond, e.g. -C.ident.C-CH₃. The term "cycloalkyl" denotes a saturated cyclic hydrocarbyl moiety, such as cyclohexyl. The term "cycloalkenyl" denotes a non-aromatic cyclic hydrocarbyl moiety comprising at least one double bond. The term "heterocycloalkyl" denotes a saturated cyclic moiety having at least one ring heteroatom (e.g., N, O or S), such as 4-tetrahydropyranyl. The term "heterocycloalkenyl" denotes a non-aromatic cyclic moiety having at least one ring heteroatom (such as N, O or S) and at least one ring double bond, for example pyranyl. The term "aryl" denotes a hydrocarbyl moiety having one or more aromatic rings. Examples of aryl moieties include: phenyl (Ph), phenylene, naphthyl, naphthylene, pyrenyl, anthracenyl and phenanthrenyl. The term "heteroaryl" denotes a moiety comprising one or more aromatic rings having at least one heteroatom (e.g., N, O or S). Examples of heteroaryl moieties include furyl, and the like,Furanylene, fluorenyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, quinazolinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, and indolyl. The term "amino" denotes-NH₂、-NH-(C_1-6Alkyl) or-N (C)_1-6Alkyl radical)₂A group of (1).

Unless otherwise specifically indicated, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, aryl, and heteroaryl groups described herein include both substituted and unsubstituted moieties. Possible substituents on cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, aryl, and heteroaryl include, but are not limited to: c₁-C₁₀Alkyl radical, C₂-C₁₀Alkenyl radical, C₂-C₁₀Alkynyl, C₃-C₂₀Cycloalkyl radical, C₃-C₂₀Cycloalkenyl radical, C₁-C₂₀Heterocycloalkyl radical, C₁-C₂₀Heterocycloalkenyl, C₁-C₁₀Alkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, amino, C₁-C₁₀Alkylamino radical, C₁-C₂₀Dialkylamino, arylamino, diarylamino, C₁-C₁₀Alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, C₁-C₁₀Alkylimino, arylimino, C₁-C₁₀Alkylsulfoimino, arylsulfoimino, hydroxy, halogen, thio, C₁-C₁₀Alkylthio, arylthio, C₁-C₁₀Alkylsulfonyl, arylsulfonyl, acylamino, aminoacyl, aminothioacyl, amidino, guanidino, ureido, cyano, nitro, nitroso, azido, acyl, thioacyl, acyloxy, carboxyl and carboxylate groups. On the other hand, the substituent on the alkyl group, alkenyl group or alkynyl group includes all the substituents described above, but C₁-C₁₀Except for alkyl groups. Cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, aryl and heteroaryl groups may also be fused to one another.

The 281 exemplary compounds of the present invention are listed below.

In another aspect, the present invention relates to a method of treating an HCV infection comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) above.

Alternatively, the method comprises administering to a subject in need thereof a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I).

In another preferred embodiment, the composition is administered to the subject once a day.

In another preferred embodiment, the composition is administered orally.

In another preferred embodiment, the compound is one of compounds 1-281.

In another aspect, the present invention relates to the use of a compound of formula (I) above for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of hepatitis C virus infection.

In another preferred embodiment, the composition is administered to the subject once a day.

In another preferred embodiment, the composition is administered orally, or is formulated into an oral dosage form.

In another preferred embodiment, the compound is one of compounds 1-281.

In yet another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating HCV infection. The composition comprises an effective amount of at least one compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. Inhibitors of targets other than HCV NS3 protease in the HCV life cycle may be included, such as NS5B polymerase, NS5A, NS4B, or p 7.

Examples of such inhibitors include, but are not limited to: n- [3- (1-cyclobutylmethyl-4-hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydro-quinolin-3-yl) -1, 1-dioxo-1, 4-dihydro-116-benzo [1, 2, 4] thiadiazin-7-yl ] -methanesulfonamide (WO04041818), trans-1, 2-bis-4- [ (phenylacetyl-pyrrolidine-2- (S) -carbonyl) amino ] -phenylethene (WO 1410403) and 1-aminoadamantane (Amentadine, Griffin, 2004, J.Gen.Virol.85: p 451). The pharmaceutical composition may further comprise an immunomodulatory agent or a second anti-viral agent. An immunomodulator refers to an active agent that mediates an immune response. Examples of immunomodulators include, but are not limited to, Nov-205 (Novelos Therapeutics Inc.), WO02076490, and IMO-2125 (Idera Pharmaceuticals Inc.), WO 05001055). Antiviral agents refer to agents that are active in killing or inhibiting the replication of viruses. Examples of antiviral agents include, but are not limited to: ribavirin, ribavirin (ribamidin), interferon-alpha, Peg interferons, and HCV protease inhibitors, such as 2- (2- { 2-cyclohexyl-2- [ (pyrazine-2-carbonyl) -amino ] -acetylamino } -3, 3-dimethyl-butyryl) -octahydro-cyclopenta [ c ] pyrrole-1-carboxylic acid (1-cyclopropylaminooxalyl-butyl) -amide (Telaprevir, apical Pharmaceuticals Inc. (Vertex Pharmaceuticals Inc.), WO02018369), 3- [2- (3-tert-butyl-ureido) -3, 3-dimethyl-butyryl ] -6, 6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylic acid (2-carbamoyl-1-cyclobutylmethyl-2-oxolanyl) -ethyl) -amide (Boceprevir, prodigler Research Institute (Schering-Plough Research Institute), WO03062265) and 4-fluoro-1, 3-dihydro-isoindole-2-carboxylic acid 14-tert-butoxycarbonylamino-4-cyclopropylsulfonylaminocarbonyl-2, 15-dioxo-3, 16-diazacyclo [14.3.0.04, 6] nonadec-7-en-18-yl ester (ITMN-191, intermone inc., US 2005/0267018).

The use of such compositions in the treatment of HCV infection or in the manufacture of a medicament for such treatment is also within the scope of the present invention.

One or more embodiments of the present invention are described in detail below. Other features, objects, and advantages of the invention will be apparent from the description and from the claims.

Detailed Description

The compounds of the present invention can be prepared from commercially available starting materials by methods well known in the art. For example, the compounds of the invention can be synthesized by the following route shown in scheme 1:

course 1

As shown in scheme 1, the polycyclic compound (i) is first coupled with N- (tert-butoxycarbonyl) -L-proline (ii) and then methylated to form intermediate (iii). Intermediate (iii) is subjected to a deprotection reaction to remove the N-butoxycarbonyl group to form the N-free compound (iv), which is coupled with carboxylic acid (v) to form intermediate (vi). By hydrolyzing intermediate (vi), acid (vii) is obtained, which is coupled with amine compound (viii), to produce pyrrolidine compound (ix) having two alkenyl terminal groups. Intermediate (ix) is subjected to an olefin metathesis reaction in the presence of a grubbs catalyst to obtain the desired macrocyclic compound (x). The double bond of the macrocyclic analogue (xi) can be further hydrogenated in the presence of Pd-C to obtain the saturated-macrocyclic compound (xi).

Schemes 2 and 3 below show alternative synthetic routes to two compounds of the invention.

History 2

History 3

The above methods also include steps performed before or after the steps specifically described in schemes 1-3 to add or remove suitable protecting groups to ultimately enable synthesis of the desired compounds. Furthermore, the different synthetic steps may be performed in an alternative order or sequence to obtain the desired compound. Synthetic chemical transformations and protecting group methods (protection and deprotection) for synthesizing the applicable compounds of formula (I) are known in the art and include, for example, those described in: larock, Comprehensive organic transformations (integrated organic transformations), VCH publishers (1989); greene and p.g.m.wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, John power and samsung press (John Wiley and Sons) (1991); fieser and m.fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (fisher and fisher Reagents in Organic Synthesis), john wiley and samsung press (1994); and Encyclopedia of reagents for Organic Synthesis, by paquette, john wil and sanson press (1995), and subsequent versions thereof.

Practical preparation of compounds 1-281 are described in detail in examples 1-281 below.

The compounds described herein contain a non-aromatic double bond and an asymmetric center. Thus, the compounds may be in the form of various racemates and racemic mixtures, simple enantiomers, individual diastereomers, diastereomeric mixtures, tautomers, and cis-or trans-isomers. All these isomeric forms are contemplated. For example, the compound of structural formula (I) shown above may have the following stereochemical configuration (II):

the compounds described above include the compounds themselves, including salts, prodrugs and solvates thereof, if applicable. For example, salts may be formed from an anion and a positively charged group (e.g., amino) on a compound of formula (I). Suitable anions include: chloride, bromide, sulfate, nitrate, phosphate, citrate, methanesulfonate, trifluoroacetate, acetate, malate, toluenesulfonate, tartrate, fumarate, glutamate, glucuronide, lactate, glutarate and maleate ions. Similarly, salts may also be formed from cations and negatively charged groups (e.g., carboxylate groups) on the compounds of formula (I). Suitable cations include sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium cations, such as tetramethylammonium. The compounds of formula (I) also include those salts containing quaternary nitrogen atoms. Examples of prodrugs include esters and other pharmaceutically acceptable derivatives, which upon administration to a patient provide the active compound of formula (I). Solvates refer to the complexes formed between the active compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable solvent. Examples of pharmaceutically acceptable solvents include water, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, acetic acid and ethanolamine.

One method of treating HCV infection within the scope of the present invention is by administering to a patient an effective amount of one or more compounds of formula (I). The terms "therapeutic" or "treatment" mean the administration of the compound to a subject infected with HCV, exhibiting symptoms of infection with HCV, or susceptible to HCV infection, to achieve a therapeutic effect, e.g., cure, alleviate, alter, affect, ameliorate or prevent HCV infection, symptoms of infection with HCV, or a predisposition to infection with HCV. The term "effective amount" means the amount of the active compound of the present invention required to obtain a therapeutic effect in the subject being treated. One skilled in the art will recognize that the effective dosage may vary depending on the type of disease being treated, the route of administration, the excipients used, and other treatments that may be concurrently employed.

The compounds of the present invention can be retained in the blood circulation at effective levels for a long period of time. Thus, these compounds may be administered once daily in an amount effective to provide a therapeutic effect.

To practice the methods of the present invention, a composition comprising one or more compounds of the present invention may be administered parenterally, orally, intranasally, rectally, topically, or buccally. The term "parenteral" means subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, wound or intracranial injection, as well as any suitable injection technique.

The sterile injectable composition may be a solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1, 3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are mannitol, water, ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, non-volatile oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium (e.g., synthetic mono-or diglycerides). Fatty acids, such as oleic acid and its glyceride derivatives are useful in the preparation of injectables, for example, pharmaceutically-acceptable natural oils, such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylenated forms. These oil solutions or suspensions may also contain a long chain alcohol diluent or suspending agent, carboxymethyl cellulose or similar dispersing agents. Other commonly used surfactants, such as Tween (Tween) or Span (Span) or other similar emulsifying agents or bioavailability enhancers, commonly used in the manufacture of pharmaceutically acceptable solid, liquid or other dosage forms, may also be used to formulate the pharmaceutical composition.

Compositions for oral administration may be in any acceptable oral dosage form, including capsules, tablets, emulsions, and aqueous suspensions, dispersions, and solutions. For tablets, commonly used carriers include lactose and corn starch. Lubricating agents, such as magnesium stearate, are also typically added. For oral administration in capsule form, useful diluents include lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions or emulsions are administered orally, the active ingredient may be suspended or dissolved in an oil phase combined with emulsifying or suspending agents. If desired, certain sweeteners, flavors or colorants may be added.

Nasal spray or inhalation compositions may be prepared according to techniques well known in the art of pharmaceutical formulation. For example, such compositions may be prepared as solutions in saline using benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption promoters to enhance bioavailability, hydrofluorocarbons, and/or other solubilizing or dispersing agents known in the art.

Compositions containing one or more of the active compounds of the present invention may also be in the form of suppositories for rectal administration of the drug.

The carrier in the pharmaceutical composition must be "acceptable", i.e., compatible with (preferably capable of stabilizing) the active ingredient of the composition, and not deleterious to the subject being treated. One or more solubilizing agents may be used as pharmaceutical excipients for the delivery of the active compounds of the present invention. Examples of other carriers include colloidal silica, magnesium stearate, cellulose, sodium lauryl sulfate, and D & C #10 yellow.

The compounds of the present invention can be used to treat HCV with second anti-HCV agents, including, for example, inhibitors of targets other than HCV NS3 protease in the HCV life cycle, immunomodulators and other antiviral agents. The compound of the invention and the second anti-HCV agent can be administered simultaneously or at different times. For simultaneous administration, the two agents may be mixed to form a single pill, or separately formulated into a pill. The two agents are each administered in an amount such that their total amount is an effective HCV treatment amount as recognized by the skilled artisan.

The compounds of the invention described above can be screened initially for efficacy in treating HCV infection by in vitro assays (see examples 282 and 283) and then determined by animal testing and clinical trials. Other methods will also be apparent to those of ordinary skill in the art.

The following examples are illustrative only and are not intended to limit the remainder of the specification in any way. It is believed that one skilled in the art can, based on the description herein, utilize the present invention to its fullest extent without additional work. All publications cited herein are incorporated by reference in their entirety.

Example 1：

Synthesis of { 4-Cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2, 15-dioxo-18- [2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -benzo [4, 5] furo [3, 2-d ] pyrimidin-4-yloxy ] -3, 16-diazacyclo [14.3.0.04, 6] nonadecan-14-yl } -carbamic acid cyclopentyl ester (Compound 1)

Compound I-3 was first prepared from commercially available ethyl 1-tert-butoxycarbonylamino-2-vinyl-cyclopropanecarboxylate by the route shown below:

to a solution of ethyl 1-tert-butoxycarbonylamino-2-vinyl-cyclopropanecarboxylate (0.34 g, 1.3 mmol) in THF (5 ml) and methanol (5 ml) was added a suspension of LiOH (0.13 g, 5.3 mmol) in water (1.4 ml). After stirring overnight at room temperature, the reaction was quenched with 10% HCl (2 ml) and the solvent was removed in vacuo. The resulting solid powder was washed with water (10 ml) to give compound I-1(0.27 g, 90%). MS M/z249.9 (M)⁺+23)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.35(brs，1H)，5.84-5.71(m，1H)，5.29(d，J＝17.4Hz，1H)，5.12(d，J＝10.2Hz，1H)，2.23-2.14(m，1H)，1.87-1.65(m，1H)，1.58-1.41(m，1H)，1.43(s，9H)。

Compound I-1(0.52 g, 2.3 mmol), 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium (uronium) hexafluoro-methylammonium phosphate (HATU, 1.74 g, 4.6 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1.39 g, 11.6 mmol) were stirred at room temperature in CH₂Cl₂(40 ml) followed by slow addition of cyclopropanesulfonamide (0.57 g, 4.7 mmol), diisopropylethylamine (1.81 ml, 14.0 mmol) and 1, 8-diazabicyclo [5, 4, 0] over 15 minutes]Undec-7-ene (1.80 g, 11.7 mmol). After stirring the reaction mixture at room temperature overnight, the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography to give compound I-2(0.51 g, 66%). MS M/z 353.1 (M)⁺+23)；¹H NMR(CDCl₃)δ9.75(brs，1H)，5.64-5.51(m，1H)，5.30(d，J＝17.4H)，5.16(d，J＝10.2Hz，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.47(s，9H)，1.46-1.38(m，1H)，1.32-1.23(m，2H)，1.15-1.00(m，2H)。

To a solution of compound I-2(0.50 g, 1.5 mmol) in MeOH (8 mL) at room temperature was added SOCl₂(0.26 g, 2.2 mmol). After the reaction mixture was refluxed for 1 hour, MeOH and SOCl were removed in vacuo₂. The residue was triturated with pentaneFiltration afforded intermediate I-3 as an off-white solid (0.32 g, 91%). MS M/z (M)⁺+1)；¹H NMR(CD₃COD)δ5.77-5.65(m，1H)，5.43(d，J＝17.4Hz，1H)，5.32(d，J＝10.2Hz，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.45(dd，J＝17.4Hz，J＝7.8，1H)，2.16(dd，J＝8.0Hz，J＝7.8Hz，1H)，1.75(dd，J＝10.1Hz，J＝7.8Hz，1H)，1.32-0.86(m，4H)。

Compound 1 was prepared by the following route:

a solution of 3-amino-benzofuran-2-carboxylic acid amide (1.00 g, 5.7 mmol) and pyridine (1 ml, 12.26 mmol) in THF (25 ml) was stirred at 0 ℃ for 10 minutes. To the resulting solution was slowly added 4-trifluoromethyl-benzoyl chloride (1.48 g, 7.1 mmol). The temperature was then raised to room temperature and the mixture was stirred for 12 hours. After removal of the solvent under reduced pressure, the solid formed was collected, washed with water and air dried to give I-4(1.92 g, 96.0%). MS: m/z 349.0 (M)⁺+1)。

A suspension of I-4(1.92 g, 5.5 mmol) and 2N NaOH (13 mL) in EtOH (25 mL) was heated at 85 ℃ for 12 h. After cooling, the mixture was acidified and then EtOH was removed. The solid formed was collected, filtered, washed with water and dried to yield I-5(1.71 g, 95.0%). MS M/z 331 (M)⁺+1)。

I-5(1.71 g, 5.2 mmol) and excess phosphorus oxychloride (POCl)₃) The solution was refluxed for 2 hours. After cooling and complete concentration, the mixture was extracted with dichloromethane and 10% sodium hydroxide. The organic layer was MgSO₄Drying, concentrating, and adding CH₂Cl₂And n-hexane to give compound I-6(1.49 g, 82%). MS M/z348.8, 350.9 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.70(d，2H)，8.34(d，1H)，7.82-7.75(m，4H)，7.57(ddd，1H)。

To a suspension of Boc-trans-4-hydroxy-L-proline (0.53 g, 2.3 mmol) in DMSO (25 ml) was added t-BuOK (0.82 g, 5.1 mmol) at 0 ℃. After allowing the mixture to warm to room temperature and stirring for 1 hour, compound I-6(0.81 g, 2.3 mmol) was added slowly at 10 ℃. Stirring was continued overnight. Methyl iodide (1.02 g, 6.9 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 30 minutes. The reaction mixture was neutralized to pH 6-7 with 10% aqueous HCl and extracted with dichloromethane. The organic layer was MgSO₄Drying, evaporation in vacuo, and purification by column chromatography on silica gel afforded compound I-7(1.12 g, 86%). MS M/z 557.8 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.63(d，2H)，8.28(d，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.70(d，2H)，7.51(ddd，1H)。

To a solution of compound I-7(1.13 g, 2.0 mmol) in MeOH (20 mL) at room temperature was added SOCl₂(1.21 g, 9.8 mmol. the reaction mixture was refluxed for 1 hour, MeOH and SOCl were removed₂. The residue was triturated with pentane. The suspension was filtered to give compound I-8 as an off-white solid (0.87 g, 95%). MS M/z 458.1 (M)⁺+1)。

To HATU (1.12 g, 3.0 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT, 0.41 g, 3.0 mmol), I-8(0.86 g, 1.9 mmol) and 2-tert-butoxycarbonylamino-non-8-enoic acid (1.21 g, 1.9 mmol) in CH at room temperature₂Cl₂To the solution (40 ml) was added N-methylmorpholine (NMM, 1.02 g, 9.9 mmol). After stirring overnight, the compound was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography to give compound I-9(1.03 g, 73%). MS M/z 711.3 (M)⁺+1)。

To a solution of compound I-9(1.01 g, 1.4 mmol) in THF (20 ml) was added 0.5M LiOH (5.7 ml, 2.9 mmol) at rt. After stirring overnight, the reaction mixture was neutralized to pH < 7 with 10% HCl and concentrated in vacuo. The resulting residue was filtered and washed with water to give compound I-10(0.91 g, 92%). MS: m/z 697.3 (M)⁺+1)。

NMM (0.12 g, 1.2 mmol) was added to compound I-3(0.28 g, 0.4 mmol), HATU (0.31 g, 0.8 mmol), HOBT (0.08 g, 0.6 mmol) and compound I-10(0.09 g, 0.4 mmol) in CH at room temperature₂Cl₂(10 ml) in water. After stirring overnight, the reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel to give compound I-11(0.10 g, 85%). MS M/z 921.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.24(s，1H)，8.61(d，2H)，8.26(d，1H)，7.77(d，2H)，7.73-7.64(m，2H)，7.54-7.47(m，1H)，7.11(s，1H)，6.19(d，1H)，5.88-5.70(m，2H)，5.38-5.25(m，2H)，5.16(d，1H)，5.00-4.90(m，2H)，4.60(dd，1H)，4.88-4.34(m，2H)，4.18-4.10(m，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.68(dd，2H)，2.18-1.96(m，6H)，1.50-1.32(m，7H)，1.28(s，9H)，1.09-1.25(m，2H)。

At room temperature, in N₂To compound I-11(0.10 g, 0.11 mmol) in CH under an atmosphere₂Cl₂(10 ml) to the solution was added Hoveyda-Grubbs (Hoveyda-Grubbs) dibasic (35 mg, 0.056 mmol). Then, the reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 24 hours to conduct metathesis cyclization (metathesis). The reaction was quenched and the reaction mixture was purified by column chromatography to give compound I-12(30 mg, 31%). MS: m/z 893.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.39(s，1H)，8.59(d，2H)，8.21(d，1H)，7.77(d，2H)，7.69-7.57(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.20(s，1H)，6.12(s，1H)，5.69(q，1H)，5.12(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.81-4.68(m，2H)，4.28-4.07(m，2H)，2.96-2.49(m，3H)，2.30(q，1H)，1.96-1.12(m，14H)，1.08(s，9H)，0.96-0.82(m，2H)。

At room temperature, in N₂To a solution of compound I-12(30 mg, 0.034 mmol) in MeOH (10 ml) was added 5% Pd-C (5 mg) under atmosphere. The reaction mixture was then stirred at room temperature under a pressure of 60psi under a hydrogen atmosphere for 4 hours. The reaction mixture was filtered and purified by column chromatography to give compound 1 (16).5 mg, 55%). MS: m/z 895.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.79(s，1H)，8.57(d，2H)，8.21(d，1H)，7.75(d，2H)，7.64(m，2H)，7.46(d，1H)，7.11(s，1H)，6.11(s，1H)，5.29(d，1H)，4.72(m，2H)，4.38(m，2H)，4.12(m，1H)，3.02-2.58(m，3H)，1.98-0.86(m，29H)。

Examples 2 to 141: synthesis of Compounds 2-141

Compounds 2-141 were each prepared in a similar manner as described in example 1.

Compound 2: MS: m/z 883.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.51(s，1H)，8.53(d，2H)，8.16(d，1H)，7.73(d，2H)，7.62(m，2H)，7.22(m，2H)，6.07(s，1H)，5.23(d，1H)，4.77(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.35(m，1H)，4.13(m，1H)，3.02-2.57(m，3H)，1.99-0.91(m，30H)。

Compound 3: MS: m/z 823.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.38(s，1H)，8.53(d，2H)，8.16(d，1H)，7.73(d，2H)，7.61(m，2H)，7.41(m，2H)，6.13(m，2H)，5.69(q，1H)，4.98(dd，1H)，4.78(m，1H)，4.55(m，1H)，4.42(m，1H)，4.19(m，1H)，2.89(m，1H)，2.78(m，2H)，2.52(m，1H)，2.23(q，1H)，1.96-0.84(m，15H)，1.90(s，3H)。

Compound 4: MS: m/z 882.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.47(s，1H)，8.64(d，1H)，8.52(m，3H)，7.70(d，2H)，7.44(dd，1H)，6.07(s，1H)，5.63(q，1H)，5.01-4.73(m，3H)，4.07-4.01(m，2H)，2.90-2.22(m，4H)，1.97-1.09(m，17H)，0.94(s，9H)，0.90-0.88(m，1H)。

Compound 5: MS: m/z 840.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(s，1H)，8.64-8.47(m，4H)，7.80(d，2H)，7.50-7.27(m，2H)，6.15(s，1H)，5.69(q，1H)，5.23(d，1H)，5.02(dd，1H)，4.84(dd，1H)，4.53(d，1H)，4.25-4.11(m，2H)，3.32(s，3H)，2.93-2.15(m，4H)，1.92-0.83(m，16H)。

Compound 6: MS: m/z 824.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.48(s，1H)，8.63(d，1H)，8.62-8.48(m，3H)，7.78(d，2H)，7.44-7.40(m，1H)，6.16-6.14(m，2H)，5.73(q，1H)，5.04(dd，1H)，4.85(dd，1H)，4.55(s，1H)，4.51(s，1H)，4.15(d，1H)，2.93-2.89(m，2H)，2.77-2.22(m，3H)，1.95-1.85(m，1H)，1.79(s，3H)，1.76-0.83(m，15H)。

Compound 7: MS: m/z 839.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.39(s，1H)，8.46(d，2H)，8.15(d，1H)，7.71(d，2H)，7.62-7.37(m，3H)，7.16(s，1H)，6.08(s，1H)，5.71(q，1H)，5.25(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.44(d，1H)，4.35-4.09(m，2H)，3.34(s，3H)，2.96-2.71(m，2H)，2.57(brs，1H)，2.28(q，1H)，2.08-0.87(m，16H)。

Compound 8: MS: m/z 849.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.54(s，1H)，8.45(d，2H)，8.06(d，1H)，7.71(d，2H)，7.57(m，3H)，7.35(s，1H)，6.28(d，1H)，6.04(s，1H)，5.71(q，1H)，4.96(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.47(d，1H)，4.45(brs，1H)，4.11(m，1H)，2.92-2.45(m，4H)，2.32(q，1H)，1.96-0.84(m，20H)。

Compound 9: MS: m/z 880.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.45(s，1H)，8.40(d，2H)，8.14(s，1H)，7.97(d，1H)，7.64(d，2H)，7.48-7.41(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，5.96(s，1H)，5.63(q，1H)，4.92-4.86(m，2H)，4.77(d，1H)，4.44(s，1H)，4.20(dd，1H)，4.03(dd，1H)，2.90-2.84(m，2H)，2.80-2.63(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，1.98-1.02(m，15H)，0.91(s，9H)，0.90-.086(m，1H)。

Compound 10: MS: m/z 911.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.23(s，1H)，8.54(d，2H)，7.87-7.80(m，1H)，7.71(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.33-7.20(m，1H)，6.88(s，1H)，6.13(s，1H)，5.65(q，1H)，5.07-4.94(m，2H)，4.69(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.24-4.01(m，2H)，2.91-2.80(m，2H)，2.74(s，3H)，2.65-2.63(m，1H)，2.60-2.41(m，1H)，2.22(q，1H)，1.98-0.86(m，20H)。

Compound 11: MS: m/z 907.3 (M)⁺+1)。

Compound 12: MS: m/z 923.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(s，1H)，8.57(d，2H)，8.06(d，1H)，7.76(d，2H)，7.51(s，1H)，7.14-6.93(m，2H)，6.13(s，1H)，5.80-5.60(m，1H)，5.31(d，1H)，4.97-4.83(m，2H)，4.79(dd，1H)，4.64-4.04(m，3H)，3.88(s，3H)，2.94-2.43(m，3H)，2.36-0.86(m，25H)。

Compound 13: MS: m/z 852.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.68(s，1H)，8.38(d，2H)，7.95(d，1H)，7.72-7.58(m，3H)，7.47(d，2H)，7.24-7.19(m，1H)，6.01(s，1H)，5.69(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.70(d，1H)，4.46(d，1H)，4.22-3.98(m，2H)，2.97-2.80(m，2H)，2.57(s，6H)，2.67-2.41(m，1H)，2.23(q，1H)，1.85-0.84(m，16H)。

Compound 14: MS: m/z 766.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.62(m，2H)，8.24(m，1H)，7.77(d，2H)，7.67(m，2H)，7.48(m，1H)，6.90(s，1H)，6.18(s，1H)，5.72(q，1H)，4.98(dd，1H)，4.65(dd，1H)，4.24(m，1H)，4.05(m，1H)，2.92(m，1H)，2.76(m，2H)，2.58-2.28(m，4H)，1.94-1.05(m，13H)，0.97-0.86(m，2H)。

Compound 15: MS: m/z 893.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(s，1H)，8.88(s，1H)，8.68(d，1H)，8.26(d，1H)，7.80-7.65(m，4H)，7.35-7.26(m，1H)，6.98(d，1H)，6.20(d，1H)，5.71(q，1H)，5.18(d，1H)，5.00(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.64(d，1H)，4.46(s，1H)，4.25(dd，1H)，4.15(dd，1H)，2.92-2.28(m，4H)，2.17-0.82(m，24H)。

Compound 16: MS: m/z 877.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.40(s，1H)，8.45(d，2H)，8.04(d，1H)，7.62(d，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.44(s，1H)，7.35(dd，1H)，6.02(s，1H)，5.95(d，1H)，5.63(q，1H)，4.81(dd，1H)，4.70(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.42-4.38(m，1H)，4.04(dd，1H)，2.90-2.20(m，6H)，1.96-0.83(m，23H)。

Compound 17: MS: m/z 907.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(s，1H)，8.73(s，1H)，8.62(d，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.59-7.25(m，3H)，6.11(s，1H)，5.62(q，1H)，5.21(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.79(dd，1H)，4.61(d，1H)，4.52(s，1H)，4.25-4.10(m，2H)，2.95-2.51(m，3H)，2.47(s，3H)，2.31(q，1H)，2.03-0.91(m，24H)。

Compound 18: MS: m/z 767.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.38(s，1H)，8.49(d，2H)，8.15(d，1H)，7.77(d，2H)，7.64-7.58(m，2H)，7.41-7.32(m，1H)，7.29(s，1H)，6.08(s，1H)，5.78(q，1H)，5.08(dd，1H)，4.66(dd，1H)，4.42(d，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.85-3.62(m，4H)，2.93-2.45(m，4H)，2.04-0.87(m，13H)。

Compound 19: MS: m/z 899.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(s，1H)，8.51(d，2H)，7.80(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.51-7.42(m，1H)，7.37-7.23(m，1H)，6.97(s，1H)，6.06(s，1H)，5.63(q，1H)，4.96-4.85(m，2H)，4.75-4.63(m，2H)，4.09-4.02(m，2H)，2.93-2.43(m，4H)，2.21(q，1H)，1.96-0.76(m，24H)。

Compound 20: MS: m/z 895.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(s，1H)，8.43(d，2H)，7.81(s，1H)，7.67(d，2H)，7.51(s，1H)，7.35-7.28(m，2H)，5.92(s，1H)，5.57(q，1H)，5.19(d，1H)，4.88-4.61(m，3H)，4.14-4.00(m，2H)，2.83-2.41(m，4H)，2.38(s，3H)，2.24(q，1H)，1.96-1.16(m，15H)，1.05(s，9H)，0.97-0.78(m，1H)。

Compound 21: MS: m/z 923.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(s，1H)，8.50(d，2H)，7.67(d，2H)，7.59(s，1H)，7.41(d，1H)，7.34(s，1H)，7.16(d，1H)，6.06(s，1H)，5.64(q，1H)，5.23(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.87(dd，1H)，4.58-4.42(m，2H)，4.30-4.02(m，2H)，3.84(s，3H)，2.88-2.44(m，4H)，2.21(q，1H)，1.84-0.78(m，23H)。

Compound 22: MS: m/z 752.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.76(s，1H)，8.61(d，2H)，8.25(m，1H)，7.79(d，2H)，7.67(d，2H)，7.52(m，1H)，6.70(s，1H)，6.19(s，1H)，5.69(q，1H)，5.08(m，1H)，4.65(dd，1H)，4.23(dd，1H)，4.02(m，1H)，3.05-1.98(m，7H)，1.96-0.82(m，13H)。

Compound 23: MS: m/z 907.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.40(s，1H)，8.56(d，2H)，8.08(d，1H)，7.73(d，2H)，7.29(s，1H)，7.26-7.20(m，2H)，6.13(s，1H)，5.71(q，1H)，5.22(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.82-4.73(m，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.33-4.06(m，2H)，2.96-2.51(m，4H)，2.53(s，3H)，2.24(q，1H)，1.96-0.94(m，24H)。

Compound 24: MS: m/z 916.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.37(s，1H)，8.48(d，2H)，8.08(s，1H)，7.68(d，2H)，7.50-7.37(m，3H)，6.01(s，1H)，5.59(q，1H)，5.13(d，1H)，4.83(dd，1H)，4.74-4.63(m，2H)，4.15(dd，1H)，4.05(d，1H)，2.94-2.41(m，4H)，2.21(q，1H)，1.89-1.14(m，14H)，1.03(s，9H)，0.96-0.85(m，1H)。

Compound 25: MS: m/z 923.3 (M)⁺+1)。

Compound 26: MS: m/z 923.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ1035(s，1H)，8.50(d，2H)，7.69(d，2H)，7.52(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.12(d，1H)，6.75(d，1H)，6.05(s，1H)，5.63(q，1H)，5.27(d，1H)，4.97-4.83(m，1H)，4.75(dd，1H)，4.42(brs，1H)，4.28-4.08(m，2H)，4.08(s，3H)，2.91-2.38(m，4H)，2.23(q，1H)，1.96-0.82(m，24H)。

Compound 27: MS: m/z 894.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.38(s，1H)，8.47(d，2H)，8.08(d，1H)，7.62(d，2H)，7.58-7.54(m，2H)，7.40-7.33(m，1H)，7.31(s，1H)，6.07(s，1H)，5.63(q，1H)，4.95(dd，1H)，4.83(d，1H)，4.87(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.31-4.19(m，1H)，4.09(dd，1H)，3.40-3.32(m，4H)，3.01-2.41(m，8H)，2.19(q，1H)，1.92-0.83(m，15H)。

Compound 28: MS: m/z 878.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.56(s，1H)，8.41(d，2H)，8.02(d，1H)，7.74(s，1H)，7.68(d，2H)，7.53-7.47(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，6.01(s，1H)，5.62(q，1H)，4.90(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.59-4.43(m，2H)，4.35-4.25(m，1H)，4.05(dd，1H)，3.61-3.49(m，1H)，3.01-2.45(m，8H)，2.21(q，1H)，1.85-0.83(m，18H)。

Compound 29: MS: m/z 909.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(s，1H)，8.53(d，2H)，8.16(d，1H)，7.67(d，2H)，7.64-7.43(m，4H)，6.03(s，1H)，5.61(q，1H)，5.22-5.19(m，1H)，4.87(dd，1H)，4.66(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.19-4.01(m，3H)，3.71-3.42(m，4H)，3.19-2.97(m，2H)，2.91-2.43(m，4H)，2.20(q，1H)，1.95-0.81(m，17H)。

Compound 30: MS: m/z 906.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.18(s，1H)，8.62(d，2H)，8.25(d，1H)，7.78(d，2H)，7.70-7.61(m，2H)，7.55-7.46(m，1H)，7.01(1H)，6.18(1H)，5.71(q，1H)，5.12(d，1H)，5.02(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.64(d，1H)，4.53-4.43(1H)，4.31-4.18(m，2H)，，2.83-2.44(m，3H)，2.28(q，1H)，1.95-1.22(m，23H)，0.83(s，3H)。

Compound 31: MS: m/z 907.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.39(s，1H)，8.57(d，2H)，8.05(d，1H)，7.77(d，2H)，7.42-7.26(m，3H)，6.15(s，1H)，5.69(q，1H)，5.29(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.63-4.56(m，1H)，4.40-4.13(m，3H)，2.91-2.64(m，3H)，2.62(s，3H)，2.56-2.22(m，2H)，1.89-0.96(m，23H)。

Compound 32: MS: m/z 895.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.45(s，1H)，8.60(d，2H)，8.22(d，1H)，7.55(d，2H)，7.67-7.60(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.20(s，1H)，6.12(s，1H)，5.65(q，1H)，5.13(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.81-4.71(m，2H)，4.14-4.10(m，2H)，2.82-2.45(m，3H)，2.27(q，1H)，1.97-1.21(m，14H)，1.08(s，9H)，0.89-0.80(m，4H)。

Compound 33: MS: m/z 853.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.22(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(d，2H)，8.08(d，1H)，7.57(d，2H)，7.53-7.44(m，2H)，7.39-7.26(m，1H)，6.05(s，1H)，5.65(q，1H)，5.21(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.82(dd，1H)，4.40(d，1H)，4.21-4.03(m，2H)，3.27(s，3H)，2.81-2.40(m，3H)，2.22(q，1H)，1.95-1.20(m，15H)，0.81(s，3H)。

Compound 34: MS: m/z 923.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.17(s，1H)，8.61(d，2H)，8.25(d，1H)，7.80(d，2H)，7.65-7.50(m，2H)，7.41(dd，1H)，6.97(s，1H)，6.18(s，1H)，5.72(q，1H)，5.15(d，1H)，5.05(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.65(d，1H)，4.29-4.10(m，2H)，3.78-3.52(m，2H)，3.23-3.03(m，2H)，2.79-2.85(m，2H)，2.56(brs，1H)，2.27(q，1H)，1.98-1.19(m，20H)，0.88(s，3H)。

Compound 35: MS: m/z 894.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.45(s，1H)，8.47(d，2H)，8.12(s，1H)，8.05(d，1H)，7.70(d，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.31-7.22(m，1H)，6.03(s，1H)，5.70(q，1H)，5.03-4.84(m，4H)，4.24(d，1H)，2.95-2.47(m，3H)，2.38(q，1H)，1.94-1.11(m，25H)，0.85(s，3H)。

Compound 36: MS: m/z 889.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.26(s，1H)，8.47(d，2H)，8.07(d，1H)，7.65(d，2H)，7.57(s，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.38-7.27(m，2H)，6.82(d，1H)，6.62(d，1H)，5.63(dd，1H)，6.15(s，1H)，5.63(q，1H)，4.92(dd，1H)，4.74-4.59(m，2H)，4.42(d，1H)，4.17(dd，1H)，2.79-2.42(m，3H)，2.23(q，1H)，1.95-1.05(m，15H)，0.76(s，3H)。

Compound 37: MS: m/z 837.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.16(s，1H)，8.48(d，2H)，8.11(d，1H)，7.69(d，2H)，7.58(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.17(s，1H)，6.15(s，1H)，6.04(d，1H)，5.64(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.41(d，1H)，4.12(dd，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.43(brs，1H)，2.22(q，1H)，1.98-1.64(m，7H)，1.53-1.11(m，12H)，0.78(s，3H)。

Compound 38: MS: m/z 863.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.52(s，1H)，8.38(d，2H)，7.92(d，1H)，7.88(s，1H)，7.65(d，2H)，7.58-7.52(m，2H)，7.35-7.21(m，1H)，6.19(d，1H)，5.92(s，1H)，5.71(q，1H)，5.01(dd，1H)，4.81(dd，1H)，4.62(d，1H)，4.37(brs，1H)，4.11-4.01(m，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.74-2.52(m，2H)，2.33(q，1H)，1.98-1.19(m，16H)，0.88(s，3H)，0.68-0.41(m，4H)。

Compound 39: MS: m/z 908.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.26(s，1H)，8.48(d，2H)，8.15(d，1H)，7.67(d，2H)，7.57-7.46(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，6.07(s，1H)，5.62(q，1H)，4.98-4.86(m，2H)，4.77(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.02(dd，1H)，3.38-3.24(m，4H)，2.99-2.81(m，4H)，2.82-2.42(m，3H)，2.19(q，1H)，1.88-1.04(m，15H)，0.92-0.72(m，4H)。

Compound 40: MS: m/z 866.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.51(s，1H)，8.37(d，2H)，7.91(d，1H)，7.69(s，1H)，7.61(d，2H)，7.53-7.42(m，2H)，7.23-7.14(m，1H)，6.01(s，1H)，5.67(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.61(d，1H)，4.43(d，1H)，4.30-4.02(m，2H)，2.94-2.60(m，3H)，2.57(s，6H)，2.20(q，1H)，1.80-1.15(m，15H)，0.77(s，3H)。

Compound 41: MS: m/z 892.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.40(s，1H)，8.51(d，2H)，8.16(d，1H)，7.85(d，2H)，7.65(s，1H)，7.58(d，1H)，7.41-7.37(m，1H)，6.14(s，1H)，5.59(q，1H)，4.99(dd，1H)，4.80(dd，1H)，4.62(d，1H)，4.57(d，1H)，4.45-4.37(m，1H)，4.17(dd，1H)，3.75-3.65(m，2H)，3.60-3.48(m，2H)，2.80-2.45(m，3H)，2.24(q，1H)，1.89-1.41(m，20H)，0.8(s，3H)。

Compound 42: MS: m/z 907.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.20(s，1H)，8.43(d，2H)，8.10(d，1H)，7.65(d，2H)，7.60-7.55(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.25(s，1H)，6.05(s，1H)，5.98(d，1H)，5.66(q，1H)，4.93(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.52-4.42(m，2H)，4.08(dd，1H)，3.78-3.60(m，2H)，3.21-3.11(m，2H)，3.81-2.43(br，3H)，2.19-2.05(m，2H)，1.85-1.09(m，19H)，0.77(s，3H)。

Compound 43: MS: m/z 890.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.16(s，1H)，8.55(d，2H)，8.21(d，1H)，8.14(s，1H)，7.68(d，2H)，7.58-7.41(m，4H)，7.21(s，1H)，6.40(s，1H)，6.18(s，1H)，5.63(q，1H)，4.95(dd，1H)，4.78-4.62(m，2H)，4.44(d，1H)，4.16(dd，1H)，2.69-2.44(m，3H)，2.24(q，1H)，1.98-1.15(m，15H)，0.79(s，3H)。

Compound 44: MS: m/z 879.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.22(s，1H)，8.59(d，2H)，8.22(d，1H)，7.76(d，2H)，7.75-7.60(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.17(s，1H)，6.20(s，1H)，6.16(d，1H)，5.71(q，1H)，5.02(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.60-4.52(m，2H)，4.20(dd，1H)，2.79-2.45(m，3H)，2.21(q，1H)，1.96-1.07(m，15H)，1.03(s，9H)，0.82(s，3H)。

Compound 45: MS: m/z 933.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.22(s，1H)，8.56(d，2H)，8.19(d，1H)，7.88(d，2H)，7.69-7.42(m，3H)，7.19(s，1H)，6.81-6.62(m，4H)，6.11(s，1H)，5.68(q，1H)，5.00(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.55(d，2H)，4.41-4.12(m，2H)，2.82-2.42(m，3H)，2.28(q，1H)，2.01-1.11(m，15H)，0.83(s，1H)。

Compound 46: MS: m/z 891.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.34(s，1H)，8.35(d，2H)，7.94(d，1H)，7.66(s，1H)，7.62(d，2H)，7.54-7.46(m，2H)，7.22(dd，1H)，5.93-5.84(m，2H)，5.61(q，1H)，4.92(dd，1H)，4.87(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.04(dd，1H)，2.82-2.75(m，1H)，2.65-2.50(m，2H)，2.24(q，1H)，1.80-1.00(m，24H)，0.81(s，3H)。

Compound 47: MS: m/z 867.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.35(s，1H)，8.54(d，2H)，8.18(d，1H)，7.86(d，1H)，7.66(d，2H)，7.61(m，2H)，7.46(m，2H)，6.13(s，1H)，5.67(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.77(m，1H)，4.61(m，1H)，4.40(d，1H)，4.20(m，1H)，3.72(s，3H)，2.91(m，1H)，2.72-2.39(m，3H)，2.25(q，1H)，1.96-0.82(m，15H)。

Compound 48: MS: m/z 908.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(s，1H)，8.44(d，1H)，8.23(d，1H)，7.67(m，3H)，7.52(m，1H)，7.07(s，1H)，6.04(s，1H)，5.68(q，1H)，5.12(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.79-4.68(m，2H)，4.34(s，1H)，4.20(dd，1H)，4.00(m，1H)，2.95(s，3H)，2.93(m，1H)，2.72(m，2H)，2.52(m，1H)，2.26(q，1H)，1.94-0.82(23H)。

Compound 49: MS: m/z 920.2 (M)⁺+1)。

Compound 50: MS: m/z 806.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.47(s，1H)，8.77-8.53(m，2H)，8.19(d，1H)，8.13(d，1H)，7.73(s，1H)，7.53-7.30(m，2H)，7.26-7.18(m，1H)，6.07(s，1H)，5.70-5.40(m，2H)，4.98-4.61(m，2H)，4.40-4.03(m，3H)，3.47(s，3H)，2.95-2.90(m，1H)，2.87-2.50(m，3H)，2.20(dd，1H)，2.10-1.86(m，3H)，1.61-1.08(m，11H)，0.96(m，1H)。

Compound 51: MS: m/z 822.3, 824.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(s，1H)，8.69-8.44(m，3H)，8.34(d，2H)，7.65(s，1H)，7.42-7.30(m，3H)，6.04(s，1H)，5.70-5.45(m，2H)，4.91-4.63(m，2H)，4.35-4.03(m，3H)，3.42(s，3H)，2.84(s，1H)，2.72-2.50(m，3H)，2.22(dd，1H)，2.19(m，3H)，1.54-0.78(m，11H)。

Compound 52: MS: m/z 774.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(s，1H)，8.65-8.58(m，1H)，8.46(d，1H)，8.18(d，1H)，8.06(d，1H)，7.46-7.38(m，3H)，7.19-7.11(m，1H)，6.13(s，1H)，6.04(d，1H)，5.66(dd，1H)，5.27-5.08(m，1H)，5.07-4.67(m，2H)，4.52-4.39(m，2H)，4.13-4.09(m，1H)，3.62-3.60(m，1H)，2.95-2.10(m，4H)，1.98(s，3H)，1.90-0.81(m，14H)。

Compound 53: MS: m/z 825.3 (M)⁺+1)。

Compound 54: MS: m/z 805.3, 807.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.46(s，1H)，8.28-8.19(m，1H)，7.98(s，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.63-7.39(m，6H)，6.07(s，1H)，5.67-5.46(m，2H)，4.96-4.79(m，2H)，4.41-4.09(m，3H)，3.37(s，3H)，2.97-0.88(m，20H)。

Compound 55: MS: m/z 789.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.61(s，1H)，8.49(s，1H)，8.39-8.24(m，2H)，8.05-7.94(m，2H)，7.56-7.04(m，5H)，5.90(s，1H)，5.47(br，1H)，4.93-4.69(br，2H)，4.40-4.07(m，3H)，3.46(s，1H)，3.23(s，3H)，2.91-2.07(m，11H)，1.99-1.54(m，4H)，1.32-0.81(m，5H)。

Compound 56: MS: m/z 839.3, 843.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(s，1H)，8.24(d，1H)，7.89(d，1H)，7.63(d，1H)，7.56(s，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.14(brs，1H)，6.08(s，1H)，5.69(q，1H)，5.30(brs，1H)，4.97(dd，1H)，4.74(dd，1H)，4.46(d，1H)，4.40-4.22(m，1H)，4.13-4.08(m，1H)，3.36(s，3H)，2.99-2.05(m，5H)，1.90-1.10(m，15H)，0.99-0.88(m，1H)。

Compound 57: MS: m/z 827.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.17(s，1H)，8.42(d，2H)，7.84(d，1H)，7.49-7.41(m，4H)，7.28(m，1H)，7.13(brs，1H)，6.16(s，1H)，5.63(q，1H)，4.95(m，1H)，4.70(dd，1H)，4.63(m，1H)，4.31-4.11(m，2H)，2.97-2.70(m，3H)，2.50-1.06(m，17H)，0.91(m，1H)。

Compound 58: MS: m/z 803.3 (M)⁺+1)。

Compound 59: MS: m/z 789.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.39(s，1H)，8.53-8.41(m，3H)，7.81(d，1H)，7.59-7.42(m，4H)，7.26(m，1H)，7.18(s，1H)，6.17(s，1H)，5.17(q，1H)，5.28(dd，1H)，4.95(dd，1H)，4.75(m，1H)，4.43(d，1H)，4.38-4.04(m，2H)，3.40(s，3H)，2.96-2.67(m，3H)，2.60-2.41(m，1H)，2.37-2.22(m，1H)，1.99-0.85(m，14H)。

Compound 60: MS: m/z 773.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(s，1H)，8.46(d，2H)，7.88-7.84(m，1H)，7.60-7.50(m，4H)，7.35-7.17(m，1H)，6.20(s，1H)，6.08(d，1H)，5.72(q，1H)，4.98(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.56(m，1H)，4.41(d，1H)，4.21(m，1H)，2.94-2.90(m，1H)，2.80-2.77(m，1H)，2.55-2.52(m，1H)，2.23(q，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.84(s，3H)，1.80-0.80(m，16H)。

Compound 61: MS: m/z 845.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.41(s，1H)，8.34(d，2H)，7.84(d，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.19(s，1H)，6.14(s，1H)，5.71(q，1H)，5.15(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.89-4.80(m，2H)，4.25-4.19(m，2H)，2.95-2.90(m，1H)，2.88-2.42(m，3H)，2.44(s，3H)，2.29(m，1H)，1.98-1.20(m，14H)，1.11(s，9H)，1.00-0.87(1H)。

Compound 62: MS: m/z 841.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.21(s，1H)，8.35(d，2H)，7.89(d，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.33(d，2H)，7.17(d，1H)，7.05(s，1H)，6.22(s，1H)，5.68(q，1H)，4.97(dd，1H)，4.77-4.64(m，2H)，4.33-4.17(m，2H)，2.93-2.74(m，3H)，2.44(s，3H)，2.21(m，1H)，1.95-0.91(m，17H)。

Compound 63: MS: m/z 903.3; 905.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.18(s，1H)，8.45(d，2H)，8.23(d，1H)，7.64(m，2H)，7.49(d，3H)，7.01(s，1H)，6.17(s，1H)，5.72(q，1H)，5.13(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.53(brs，1H)，4.27(m，1H)，4.14(m，1H)，2.83-2.44(m，3H)，2.27(q，1H)，1.95-1.22(m，23H)，0.83(s，3H)。

Compound 64: MS: m/z 787.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.45(s，1H)，8.25(d，2H)，7.75(d，1H)，7.67(s，1H)，7.53-7.52(m，1H)，7.26(d，2H)，6.29(d，1H)，6.19(s，1H)，5.67(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.52(brs，1H)，4.42(d，1H)，4.10-4.18(m，1H)，2.89-2.50(m，3H)，2.43(s，3H)，2.35-2.20(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.82(s，3H)，1.62-0.81(m，16H)。

Compound 65: MS: m/z 803.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.46(s，1H)，8.30(d，1H)，8.17(d，2H)，7.63(d，1H)，7.55(s，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.25-7.20(m，2H)，5.97(s，1H)，5.65-5.59(m，1H)，5.36(d，1H)，4.91-4.87(m，1H)，4.73(dd，1H)，4.37-4.05(m，3H)，3.30(s，3H)，2.84-2.47(m，3H)，2.38(s，3H)，2.40-2.16(m，1H)，1.90-0.87(m，16H)。

Compound 66: MS: m/z 871.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(s，1H)，8.19-8.02(m，2H)，7.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.47-7.26(m，3H)，6.05(s，1H)，5.62(q，1H)，5.34(d，1H)，4.96-4.42(m，4H)，4.36-4.10(m，2H)，2.95-2.90(m，1H)，2.77(s，3H)，2.76-2.48(m，3H)，2.35(s，3H)，2.30-0.87(m，24H)。

Compound 67: MS: m/z 875.3 (M)⁺+1)。

Compound 68: TG-2379: MS: m/z 871.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(s，1H)，8.34(d，2H)，7.85(d，1H)，7.73(s，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.38-7.22(m，3H)，6.12(s，1H)，5.65(q，1H)，5.35(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.62-4.50(m，2H)，4.32-4.08(m，2H)，2.81-2.42(m，3H)，2.40(s，3H)，2.26(q，1H)，1.93-1.11(m，23H)，0.80(s，3H)。

Compound 69: MS: m/z 861.3 (M)⁺+1)。

Compound 70: MS: m/z 857.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.23(s，1H)，8.09(s，H)，8.05(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.47-7.19(m，3H)，7.06(d，1H)，6.21(s，1H)，5.69(q，1H)，4.95(dd，1H)，4.81-4.60(m，2H)，4.35-4.17(m，2H)，3.94(s，3H)，2.92-2.41(m，3H)，2.23(q，1H)，1.92-0.82(m，17H)。

Compound 71: MS: m/z 819.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.01-7.81(m，3H)，7.71(d，1H)，7.34-7.22(m，3H)，6.96(d，1H)，6.01(s，1H)，5.61(q，1H)，5.27(dd，1H)，4.90(dd，1H)，4.69(dd，1H)，4.38(d，1H)，4.22-4.03(m，2H)，3.87(s，3H)，3.28(s，3H)，2.86-2.42(m，3H)，2.20(q，1H)，1.97-0.88(m，16H)。

Compound 72: MS: m/z 861.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.38(s，1H)，8.10-7.98(m，2H)，7.86(d，1H)，7.54-7.22(m，3H)，7.20(s，1H)，7.06(d，1H)，6.10(s，1H)，5.70(q，1H)，5.29(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.79-4.67(m，2H)，4.18-4.04(m，2H)，3.94(s，3H)，2.95-2.57(m，3H)，2.28(q，1H)，1.91-0.87(m，25H)。

Compound 73: MS: m/z 803.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.37(s，1H)，8.12-8.96(m，2H)，7.85(d，1H)，7.56-7.26(m，4H)，7.05(d，1H)，6.19-6.15(m，2H)，5.71(q，1H)，4.96(dd，1H)，4.74(s，1H)，4.53-4.42(m，2H)，4.19(d，1H)，3.93(s，3H)，2.91-2.20(m，4H)，2.10-0.82(m，19H)。

Compound 74: MS: m/z 861.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(s，1H)，8.39(d，2H)，7.81(d，1H)，7.50-7.26(m，3H)，7.00(d，2H)，6.05(s，1H)，5.65(q，1H)，5.21(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.84(dd，1H)，4.68(d，1H)，4.21-4.07(m，2H)，3.90(s，3H)，2.90-2.45(m，4H)，2.22(q，1H)，1.98-1.20(m，14H)，1.13(s，9H)，0.99-0.84(m，1H)。

Compound 75: MS: m/z 887.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(s，1H)，8.38(d，2H)，7.82(d，1H)，7.61(s，1H)，7.59-7.43(m，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.01(d，2H)，6.07(s，1H)，5.68(q，1H)，5.42(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.58(s，1H)，4.38-4.13(m，3H)，3.88(s，3H)，2.86(br，2H)，2.59-2.11(m，2H)，1.96-1.20(m，22H)，0.92-0.78(m，4H)。

Compound 76: MS: m/z 903.3, 905.3 (M)⁺+1)。

Compound 77: MS: m/z 887.3 (M)⁺+1)。

Compound 78: MS: m/z 883.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.19(s，1H)，8.46(d，2H)，8.25(d，1H)，7.62(m，2H)，7.46(m，1H)，7.04(d，2H)，6.96(s，1H)，6.19(s，1H)，5.73(q，1H)，5.15(d，1H)，5.02(dd，1H)，4.77(m，1H)，4.58(m，2H)，4.30(m，1H)，4.15(m，3H)，2.79(m，2H)，2.54(m，1H)，2.26(q，1H)，1.92-0.83(m，26H)，0.83(s，3H)。

Compound 79: MS: m/z 869.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.44(d，2H)，8.24(d，1H)，7.60(m，2H)，7.44(m，1H)，7.04(s，1H)，7.00(d，2H)，6.16(s，1H)，5.71(q，1H)，5.21(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.74(m，1H)，4.57(m，2H)，4.30(m，1H)，4.15(m，3H)，2.91(m，1H)，2.75(m，2H)，2.56(m，1H)，2.26(q，1H)，1.92-0.83(m，26H)。

Compound 80: MS: m/z 883.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(s，1H)，8.43(d，2H)，8.23(d，1H)，7.61-7.39(m，4H)，7.03(d，2H)，6.18(s，1H)，5.71(q，1H)，5.30(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.79-4.57(m，4H)，4.41-4.22(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，2.96-2.67(m，3H)，2.57-2.42(m，1H)，2.25(q，1H)，1.98-0.87(m，29H)。

Compound 81: MS: m/z 897.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(s，1H)，8.42(d，2H)，8.21(d，1H)，7.57-7.25(m，4H)，7.02(d，2H)，6.14(s，1H)，5.67-5.64(m，1H)，5.40(d，1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.79-4.54(m，4H)，4.39-4.12(m，2H)，2.77-2.72(m，2H)，2.54(br，1H)，2.26(q，1H)，2.03-1.24(m，29H)，0.80(s，3H)。

Compound 82: MS: m/z 915.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.38(d，2H)，7.74(d，1H)，7.57-7.24(m，3H)，7.27(d，2H)，6.14(s，1H)，5.66(q，1H)，5.32(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.76(dd，1H)，4.71-4.48(m，3H)，4.39-4.08(m，2H)，2.85-2.42(m，3H)，2.31(q，1H)，2.03-1.24(m，29H)，0.80(s，3H)。

Compound 83: MS: m/z 901.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(s，1H)，8.46(d，2H)，7.82(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，1H)，6.98(d，2H)，6.14(s，1H)，5.65(q，1H)，5.33(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.76(dd，1H)，4.71-4.50(m，3H)，4.41-4.08(m，2H)，2.93-2.42(m，4H)，2.31(q，1H)，2.03-0.80(m，29H)。

Compound 84: MS: m/z 885.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.26(s，1H)，8.42(d，2H)，8.23(d，1H)，7.58(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.01(d，2H)，6.17(s，1H)，5.67(q，1H)，5.16(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.62(m，2H)，4.38-4.08(m，2H)，2.80-2.42(m，3H)，2.32(q，1H)，1.96-1.20(m，21H)，1.13(s，9H)，0.81(m，3H)。

Compound 85: MS: m/z 923.2 (M)⁺+1)。

Compound 86: MS: m/z 883.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.41(s，1H)，8.19(d，1H)，8.06(d，1H)，7.95(s，1H)，7.61-7.41(m，4H)，6.92(d，1H)，6.12(s，1H)，6.04(s，2H)，5.67(q，1H)，5.35(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.36-4.11(m，2H)，2.85-2.43(m，3H)，2.27(q，1H)，1.98-1.21(m，24H)，0.81(s，3H)。

Compound 87: MS: m/z 869.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.17(d，1H)，7.97(d，1H)，7.88(s，1H)，7.58-7.32(m，4H)，6.85(d，1H)，6.02(s，1H)，5.98(s，2H)，5.59(q，1H)，5.37(d，1H)，4.87(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.52-4.02(m，3H)，2.90-2.38(m，4H)，2.23(q，1H)，1.91-0.88(m，24H)。

Compound 88: MS: m/z 868.5 (M)⁺+1)。

Compound 89: MS: m/z 882.5 (M)⁺+1)。

Compound 90: MS: m/z 910.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.32(s，1H)，8.34(d，2H)，8.22(d，1H)，7.61-7.43(m，3H)，7.44(dd，1H)，6.76(d，2H)，6.14(s，1H)，5.62(q，1H)，5.39(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.63(brs，1H)，4.55(d，1H)，4.41-4.04(m，2H)，3.42(q，4H)，2.80-2.42(m，3H)，2.32(q，1H)，1.98-1.17(m，29H)，0.83(s，3H)。

Compound 91: MS: m/z 896.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.46(s，1H)，8.33(d，2H)，8.21(d，1H)，7.62-7.43(m，3H)，7.43(dd，1H)，6.77(d，2H)，6.13(s，1H)，5.65(q，1H)，5.39(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.73(dd，1H)，4.64(brs，1H)，4.53(d，1H)，4.43-4.05(m，2H)，3.43(q，4H)，2.94-2.42(m，4H)，2.29(q，1H)，2.14-0.83(m，29H)。

Compound 92: MS: m/z 901.4, 903.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.40(s，1H)，8.36(d，2H)，8.23(s，1H)，7.58-7.26(m，5H)，6.15(s，1H)，5.65(q，1H)，5.19(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.62-4.52(m，2H)，4.33-4.08(m，2H)，3.01-2.42(m，5H)，2.25(q，1H)，1.96-0.89(m，29H)。

Compound 93: MS: m/z 915.4, 917.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(s，1H)，8.38(d，2H)，8.22(s，1H)，7.59-7.34(m，5H)，6.13(s，1H)，5.70(q，1H)，5.29(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.62-4.55(m，2H)，4.35-4.08(m，2H)，3.04-2.96(m，1H)，2.80-2.43(m，3H)，2.25(q，1H)，1.97-1.20(m，29H)，0.81(s，3H)。

Compound 94: MS: m/z 867.4 (M)⁺+1)。

Compound 95: MS: m/z 881.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(s，1H)，8.41(d，2H)，8.22(d，1H)，7.63-7.21(m，4H)，7.20(d，2H)，6.16(s，1H)，5.65(q，1H)，5.38(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.80(dd，1H)，4.65-4.56(m，2H)，4.38-4.12(m，2H)，3.08-2.92(m，1H)，2.83-2.67(m，2H)，2.59-2.41(m，1H)，2.25(q，1H)，1.98-1.08(，m，28H)，0.95-0.86(m，4H)。

Compound 96: MS: m/z 881.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.47(s，1H)，8.40(d，2H)，8.23(d，1H)，7.76(s，1H)，7.62-7.41(m，5H)，6.13(s，1H)，5.65(q，1H)，5.33(d，1H)，5.03-4.87(m，2H)，4.78(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.38-4.04(m，2H)，2.95-2.43(m，4H)，2.21(q，1H)，2.01-1.37(m，20H)，1.33(s，9H)，1.21-0.86(m，3H)。

Compound 97: MS: m/z 895.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.40(d，2H)，8.23(d，1H)，7.59-7.43(m，5H)，6.98(d，1H)，6.16(s，1H)，5.65(q，1H)，5.41(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.79(q，1H)，4.62-4.52(m，1H)，4.36-4.09(m，3H)，2.75(brs，2H)，2.59-2.56(m，1H)，2.28(q，1H)，1.91-1.18(m，31H)，0.89-0.78(m，4H)。

Compound 98: MS: m/z 869.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.41(s，1H)，8.42(d，2H)，8.23(d，1H)，7.62-7.43(m，5H)，7.44(dd，1H)，6.17(s，1H)，5.64(q，1H)，5.17(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.77-4.63(m，2H)，4.21-4.10(m，2H)，2.94-2.55(m，4H)，2.27(q，1H)，1.891.15(m，23H)，1.10(s，9H)，0.98-0.87(m，1H)。

Compound 99: MS: m/z 925.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(s，1H)，8.37(d，2H)，8.03(d，1H)，7.50(d，2H)，7.48(s，1H)，7.01-6.92(m，2H)，6.13(s，1H)，5.65(q，1H)，5.39(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.88(dd，1H)，4.64(s，1H)，4.53(d，1H)，4.41-4.23(m，1H)，4.19-4.11(m，1H)，3.88(s，3H)，2.78-2.42(m，3H)，2.26(q，1H)，2.04-1.18(m，31H)，0.89-0.78(m，4H)。

Compound 100: MS: m/z 925.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.23(s，1H)，8.35(d，2H)，7.77(d，1H)，7.48(d，2H)，7.38-7.22(m，1H)，7.04-6.81(m，2H)，6.16(s，1H)，5.68(q，1H)，5.21(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.22-4.03(m，3H)，4.00(s，3H)，2.80-2.43(m，3H)，2.31(q，1H)，1.96-1.20(m，31H)，0.95-0.78(m，4H)。

Compound 101: MS: m/z 827.3 (M)⁺+1)。

Compound 102: MS: m/z 897.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.39(d，2H)，8.20(d，1H)，7.59-7.37(m，5H)，7.14(s，1H)，6.04(s，1H)，5.61(q，1H)，5.21(d，1H)，4.87(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.19-4.07(m，4H)，3.67-3.42(m，2H)，3.17-2.40(m，6H)，2.20(q，1H)，1.93-0.78(m，27H)。

Compound 103: MS: m/z 866.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.45(s，1H)，8.31(d，2H)，8.12(d，1H)，7.51-7.42(m，5H)，7.32-7.25(m，1H)，6.09(s，1H)，5.61(q，1H)，4.90(dd，1H)，4.81(dd，1H)，4.59(d，1H)，4.50-4.36(m，2H)，4.13(dd，1H)，3.69-3.27(m，3H)，3.10(brs，4H)，2.90-2.41(m，4H)，2.19(q，1H)，1.98-0.78(m，25H)。

Compound 104: MS: m/z 811.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.38(s，1H)，8.38(d，2H)，8.19(d，1H)，7.60-7.31(m，5H)，7.32-7.25(m，1H)，6.15(s，1H)，5.65(q，1H)，4.88(dd，1H)，4.70(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.40(d，1H)，4.21-4.05(m，2H)，2.95-2.41(m，4H)，2.22(q，1H)，2.01(s，3H)，1.98-0.79(m，24H)。

Compound 105: MS: m/z 868.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.57(s，1H)，8.37(d，2H)，8.15(d，1H)，8.09(s，1H)，7.58-7.51(m，4H)，7.27(dd，1H)，6.09(s，1H)，5.61(q，1H)，4.98-4.79(m，4H)，4.44(s，1H)，4.10(dd，1H)，3.79-3.68(m，2H)，2.92-2.45(m，4H)，2.24(q，1H)，1.98-0.88(m，32H)。

Compound 106: MS: m/z 882.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.37(s，1H)，8.35(d，2H)，8.16(d，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.42(d，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.30(s，1H)，6.09(s，1H)，5.63(q，1H)，4.97-4.86(m，2H)，4.76(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.28-4.11(m，2H)，3.39-3.25(m，4H)，3.01-2.82(m，5H)，2.75-2.44(m，2H)，2.16(q，1H)，1.95-0.76(m，25H)。

Compound 107: MS: m/z 863.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.34(s，1H)，8.33(d，2H)，8.32(d，1H)，7.59-7.40(m，6H)，7.37(s，1H)，6.81(d，1H)，6.65(d，1H)，6.25(s，1H)，6.13(s，1H)，5.62(q，1H)，4.87(dd，1H)，4.69-4.52(m，2H)，4.42(d，1H)，4.18(dd，1H)，2.95-2.40(m，4H)，2.24-0.78(m，25H)。

Compound 108: MS: m/z 840.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.67(s，1H)，8.32(d，2H)，8.19(d，1H)，7.77(s，1H)，7.58-7.44(m，4H)，7.34-7.25(m，1H)，6.14(s，1H)，5.77(q，1H)，4.98(dd，1H)，4.78-4.71(m，2H)，4.44(d，1H)，4.29(brs，1H)，4.11-4.05(m，1H)，2.96-2.72(m，2H)，2.64(s，6H)，2.41(br，1H)，2.20(q，1H)，1.96-0.78(m，25H)。

Compound 109: MS: m/z 837.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.49(s，1H)，8.35-8.25(m，3H)，7.71(s，1H)，7.55-7.41(m，4H)，7.26(s，1H)，6.19(d，1H)，6.01(s，1H)，5.63(q，1H)，4.88(dd，1H)，4.71(brs，1H)，4.56(d，1H)，4.39(brs，1H)，4.06(d，1H)，2.81-2.45(m，4H)，2.23(q，1H)，1.99-1.64(m，4H)，1.58-0.77(m，21H)，0.51(brs，4H)。

Compound 110: MS: m/z 865.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.39(s，1H)，8.29(d，2H)，8.15(d，1H)，7.56-7.42(m，5H)，7.36-7.24(m，1H)，6.05(s，1H)，5.98(d，1H)，5.64(q，1H)，4.87(dd，1H)，4.69(dd，1H)，4.55(d，1H)，4.42(dd，1H)，4.04(dd，1H)，2.81-2.05(m，5H)，1.95-1.71(m，4H)，1.57-0.76(m，29H)。

Compound 111: MS: m/z 881.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.33(d，2H)，8.30(s，1H)，7.58-7.41(m，4H)，7.39(dd，1H)，7.22(s，1H)，6.10(s，1H)，5.98(d，1H)，5.62(q，1H)，4.91(dd，1H)，4.68(dd，1H)，4.46-4.40(m，2H)，4.05(dd，1H)，3.79-3.62(m，2H)，3.21-3.09(m，2H)，2.88-2.40(m，3H)，2.22-1.72(m，6H)，1.47-0.78(m，25H)。

Compound 112: MS: m/z 864.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.38(d，2H)，8.23(d，1H)，8.09(s，1H)，7.57-7.45(m，5H)，7.41(dd，1H)，7.28(s，1H)，6.42(s，1H)，6.15(s，1H)，5.62(q，1H)，4.86(dd，1H)，4.75-4.66(m，2H)，4.49(d，1H)，4.17(dd，1H)，2.83-2.43(m，3H)，2.25(q，1H)，1.99-0.78(m，25H)。

Compound 113: MS: m/z 853.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.34(s，1H)，8.36(d，2H)，8.30(d，1H)，7.62-7.46(m，4H)，7.41-7.36(m，1H)，7.17(s，1H)，6.19(s，1H)，6.17(d，1H)，5.68(q，1H)，4.92(dd，1H)，4.73(dd，1H)，4.58-4.43(m，2H)，4.19(dd，1H)，2.89-2.43(m，3H)，2.22(q，1H)，1.99-1.82(m，6H)，1.59-0.83(m，28H)。

Compound 114: MS: m/z 907.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.39(d，2H)，8.21(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.48(d，2H)，7.40(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.18(d，2H)，7.03(d，2H)，6.92(s，1H)，6.06(s，1H)，5.74(d，1H)，5.61(q，1H)，4.87(dd，1H)，4.70(dd，1H)，4.42(d，1H)，4.31(dd，1H)，4.08(dd，1H)，2.84-2.79(m，1H)，2.65-2.43(m，2H)，2.23(q，1H)，1.88-1.62(m，6H)，1.49-0.78(m，19H)。

Compound 115: MS: m/z 895.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(s，1H)，8.40(d，2H)，8.01(s，1H)，7.55(d，2H)，7.46-7.32(m，3H)，6.13(s，1H)，5.61(q，1H)，5.32(brs，1H)，5.01-4.87(m，1H)，4.89(dd，1H)，4.62-4.55(m，2H)，4.34-4.08(m，2H)，2.94-2.55(m，4H)，2.50(s，3H)，2.23(q，1H)，1.95-1.10(m，32H)。

Compound 116: MS: m/z 909.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.40(d，2H)，8.01(s，1H)，7.55(d，2H)，7.47-7.26(m，3H)，6.14(s，1H)，5.69(q，1H)，5.37(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.60(d，1H)，4.40-4.05(m，3H)，2.80-2.51(m，3H)，2.50(s，3H)，2.29(q，1H)，1.98-1.12(m，32H)，0.82(s，3H)。

Compound 117: MS: m/z 855.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.08(s，1H)，8.22(d，2H)，8.03(d，2H)，7.44-7.18(m，3H)，7.26-7.17(m，1H)，7.13(d，1H)，6.12(s，1H)，5.65(q，1H)，4.89(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.13(dd，1H)，3.16(s，1H)，2.84-2.46(m，4H)，2.16(q，1H)，1.95-0.77(m，31H)。

Compound 118: MS: m/z 895.4 (M)⁺+1)。

Compound 119: MS: m/z 895.4 (M)⁺+1)。

Compound 120: MS: m/z 840.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.26(s，1H)，8.38(d，2H)，8.20(d，1H)，8.00(d，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.50(d，2H)，7.41-7.35(m，1H)，7.15(s，1H)，6.72(d，1H)，6.10(d，1H)，5.63(q，1H)，5.27(d，1H)，4.89(dd，1H)，4.68(dd，1H)，4.51-4.42(m，2H)，4.12(dd，1H)，2.84-2.43(m，4H)，2.22(q，1H)，1.98-0.84(m，24H)。

Compound 121: MS: m/z 829.3 (M)⁺+1)。

Compound 122: MS: m/z 833.3 (M)⁺+1)。

Compound 123: MS: m/z 821.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.32-7.20(m，2H)，6.91(s，1H)，6.53(dd，1H)，6.03(s，1H)，5.64(q，1H)，4.98-4.89(m，2H)，4.71-4.58(m，2H)，4.14-4.03(m，2H)，2.86-2.80(m，1H)，2.67-2.40(m，2H)，2.22(q，1H)，1.98-1.10(m，15H)，1.05(s，9H)，0.98-0.82(m，1H)。

Compound 124: MS: m/z 779.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.65-7.55(dd，1H)，7.41-7.26(m，2H)，7.04(s，1H)，6.61(s，1H)，6.15(s，1H)，5.72(q，1H)，5.37(d，1H)，5.01-4.91(m，1H)，4.77(dd，1H)，4.46(d，1H)，4.37-4.09(m，2H)，3.36(s，3H)，2.92-2.53(m，3H)，2.23(q，1H)，1.99-0.86(m，16H)。

Compound 125: MS: m/z 817.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(s，1H)，7.98(d，1H)，7.66(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.40-7.09(m，3H)，6.11(s，1H)，6.60(s，1H)，6.17(s，1H)，5.72(q，1H)，4.99(dd，1H)，4.76-4.67(m，2H)，4.31-4.18(m，2H)，2.91-2.75(m，2H)，2.45(br，1H)，2.22-0.84(m，17H)。

Compound 126: MS: m/z 763.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.35-7.18(m，3H)，6.52(d，1H)，6.13-6.01(m，2H)，5.61(q，1H)，4.83(dd，1H)，4.62(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.38(d，1H)，4.17(dd，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.67(d，1H)，2.41(m，1H)，2.21-0.84(m，20H)。

Compound 127: MS: m/z 821.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.37(s，1H)，8.15(s，1H)，7.79(d，1H)，7.45-7.42(m，3H)，7.35-7.25(m，1H)，7.01(s，1H)，5.89(s，1H)，5.54(q，1H)，5.19(d，1H)，4.85(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.54(d，1H)，4.20(dd，1H)，4.04(d，1H)，2.91-2.44(m，3H)，2.24(q，1H)，2.01-1.11(m，15H)，1.06(s，9H)，0.83-0.78(m，1H)。

Compound 128: MS: m/z 833.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.37(s，1H)，8.07(d，1H)，7.56-7.22(m，5H)，6.89(d，1H)，5.96(s，1H)，5.57-5.49(m，1H)，5.21-5.17(m，1H)，4.96-4.83(m，1H)，4.72(dd，1H)，4.67(d，1H)，4.18-4.03(m，2H)，2.90-2.79(m，1H)，2.69(s，3H)，2.64-2.46(m，2H)，2.22(q，1H)，1.97-1.04(m，15H)，1.04(s，9H)，0.96-0.87(m，1H)。

Compound 129: MS: m/z 836.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，7.88(d，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.49(dd，1H)，7.19(s，1H)，6.65(s，1H)，6.04(s，1H)，5.70-5.50(m，1H)，5.12-4.48(m，4H)，4.19-3.98(m，2H)，2.95-2.58(m，3H)，2.48(s，3H)，2.32-2.12(m，1H)，1.97-1.18(m，15H)，1.00(s，9H)，0.98-0.86(m，1H)。

Compound 130: MS: m/z 832.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.20(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.39(，1H)，7.38-7.26(m，2H)，6.62(s，1H)，6.05(s，1H)，5.60(q，1H)，4.83(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.55(dd，1H)，4.36(d，1H)，4.08(dd，1H)，2.81-2.50(m，3H)，2.48(s，3H)，2.45-2.37(m，1H)，2.18(q，1H)，1.99-0.87(m，15H)。

Compound 131: MS: m/z 888.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.23(d，1H)，7.41(s，1H)，7.30(m，2H)，7.11(s，1H)，6.16(s，1H)，5.68(q，1H)，5.23(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.75(brs，1H)，4.54(d，1H)，4.36-4.11(m，3H)，3.39-3.27(m，1H)，2.96-2.63(m，3H)，2.54(s，3H)，2.25(q，1H)，1.89-0.93(m，30H)。

Compound 132: MS: m/z 888.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.24(s，1H)，8.37(d，1H)，7.74-7.51(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.22(s，1H)，7.12(s，1H)，6.17(s，1H)，5.70(q，1H)，5.28(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.76(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.52(brs，1H)，4.35-4.16(m，2H)，3.40-3.35(m，1H)，2.79-2.43(m，3H)，2.25(q，1H)，1.95-1.23(m，29H)，0.87-0.76(m，3H)。

Compound 133: MS: m/z 887.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.37(s，1H)，8.59(s，1H)，8.22(d，1H)，7.81(d，1H)，7.58-7.42(m，3H)，6.95-6.89(m，2H)，6.09(s，1H)，5.68(q，1H)，5.32(d，1H)，4.99(m，1H)，4.74(m，1H)，4.54(d，1H)，4.39-4.22(m，1H)，4.14-4.11(m，1H)，2.90(m，1H)，2.78(m，2H)，2.55(m，1H)，2.27(q，1H)，1.90-1.10(m，21H)，1.45(s，9H)，0.94-0.83(m，2H)。

Compound 134: MS: m/z 901.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.21(s，1H)，8.8.51(s，1H)，8.23(d，1H)，7.81(d，1H)，7.59-7.43(m，3H)，7.13(s，1H)，6.90(d，1H)，6.09(s，1H)，5.68(q，1H)，5.22(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.55(d，1H)，4.39-4.22(m，1H)，4.14-4.11(m，1H)，2.78(m，2H)，2.55(m，1H)，2.27(q，1H)，1.90-0.83(m，23H)，1.46(s，9H)。

Compound 135: MS: m/z 888.3 (M)⁺+1)。

Compound 136: MS: m/z 902.3 (M)⁺+1)。

Compound 137: MS: m/z 899.4 (M)⁺+1)。

Compound 138: MS: m/z 885.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.17(d，1H)，7.58(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，6.63(m，1H)，6.07(s，1H)，5.67(q，1H)，5.29(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.77(m，1H)，4.57(m，1H)，4.42-4.03(m，3H)，2.89(m，1H)，2.75(m，5H)，2.52(m，1H)，2.27(q，1H)，1.91-0.82(m，32H)。

Compound 139: MS: m/z 803.3 (M)⁺+1)。

Compound 140: MS: m/z 817.3 (M)⁺+1)。

Compound 141: MS: m/z 831.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(s，1H)，8.05(s，1H)，7.56-7.48(m，3H)，6.06(s，1H)，5.62(q，1H)，5.15(dd，1H)，4.91(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.59(d，1H)，4.35-4.02(m，3H)，2.96-2.88(m，1H)，2.74-2.65(m，2H)，2.53(s，3H)，2.24(q，1H)，1.96-0.89(m，24H)。

Examples 142 and 143:

synthesis of [ 4-Cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2, 15-dioxo-18- (2-phenyl-benzo [4, 5] furo [3, 2-b ] pyridin-4-yloxy) -3, 16-diazacyclo [14.3.0.04, 6] nonadec-7-en-14-yl ] -carbamic acid tert-butyl ester (Compound 142) and [ 4-Cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2, 15-dioxo-18- (2-phenyl-benzo [4, 5] furo [3, 2-b ] pyridin-4-yloxy) -3, 16-diazacyclo [14.3.0.04, 6] nonadec-7-en-14-yl ] -carbamic acid cyclopentyl ester (Compound 143).

Compounds 142 and 143 were prepared by the following synthetic routes:

to a solution of 2-hydroxybenzonitrile (30 g, 251.6 mmol) in ethyl methyl ketone (320 ml) was added potassium carbonate (69.6 g, 755.5 mmol). After stirring at room temperature for 30 minutes, chloroacetone (34.95 g, 377.8 mmol) was added to the resulting mixture, and the solution was then heated at 100 ℃ overnight. Finally, the reaction solvent was removed under reduced pressure, and the resulting solid was washed with water and ether to give I-13(31 g, yield: 70.3%). MS: m/z176.0 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ7.59(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.24(dd，1H)，2.50(s，3H)。

To a solution of 2-acetyl-3-aminobenzofuran I-13(2.17 g, 12.38 mmol) and benzaldehyde (1.31 g, 12.38 mmol) in ethanol (30 ml) was added aqueous sodium hydroxide (70%, 5 ml) dropwise at 5-10 ℃ under constant stirring. After stirring overnight, the crude product as a bright yellow solid was suspended in the reaction solution. The solid was filtered, collected, and recrystallized from ethanol to give filamentous needle form I-14(2.7 g, 90%). MS: m/z264.0 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃) δ 7.83(d, 1H), 7.71(dd, 2H), 7.64(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.58-7.39(m, 5H), 7.29-7.24(m, 1H), 5.83 (width, 2H).

Intermediate I-14(1.32 g, 5.0 mmol) was suspended in acetic anhydride (10 ml) and stirred in a hot water bath. After stirring overnight, the reaction mixture was poured into ice-water. The suspended crude product was isolated and collected, then recrystallized from ethanol to give I-15(1.52g, 90%). MS: m/z 306.0 (M)⁺+1)；¹HNMR(CDCl₃)δ8.58(d，1H)，7.91(d，1H)，7.72(m，3H)，7.54-7.44(m，5H)，7.34-7.7.28(m，1H)，2.35(s，3H)。

Intermediate I-15(1.22 g, 4.0 mmol) was dissolved in CHCl₃(20 ml) solution was slowly added dropwise to bromine (0.72g 4.5 mmol) in CHCl₃(15 ml) in water. After stirring overnight, the reaction mixture was quenched with ice water. Separating suspended solids, collecting and purifying with ethanol/H₂Recrystallization of O gave I-16(1.12 g, 60%). MS: m/z 465.9(M⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.22(brs，1H)，8.63(d，1H)，7.61-7.25(m，8H)，5.92(d，1H)，5.62(d，1H)，2.37(s，3H)。

To a solution of I-16(0.93 g, 2.0 mmol) in acetone (25 mL) was added anhydrous potassium acetate (0.2 g, 2.0 mmol). After stirring overnight, the reaction mixture was poured into cold water. The suspended solid was isolated, collected and recrystallized from ethanol to give monobromide-compound I-17(0.46 g, 60%). MS: m/z 385.9 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.50(brs，1H)，8.54(d，1H)，8.48(s，1H)，7.93(m，2H)，7.56-7.46(m，5H)，7.36-7.31(m，1H)，2.35(s，3H)。

Compound I-17(0.35 g, 1.0 mmol) was refluxed in acetic acid (5 ml) and orthophosphoric acid (5 ml) for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into ice water and stirred for another 30 minutes. The suspended solid was isolated, collected and recrystallized from DMF to give I-18(0.2 g, 80%). MS: m/z 262.0 (M)⁺+1)。

I-18(1.0 g, 3.8 mmol) and phosphorus oxychloride (POCl)₃) The solution (10 ml) was refluxed for 2 hours. After the solution was cooled and completely concentrated, the resulting residue was quenched with 10% sodium hydroxide and extracted with dichloromethane (20 ml × 3). The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated. The crude product is substituted by CH₂Cl₂And n-hexane to obtain I-19(0.7 g, 75%). MS: m/z 279.9 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.45(d，1H)，8.09(d，2H)，7.84(s，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.56-7.47(m，4H)。

To a suspension of Boc-trans-4-hydroxy-L-proline (0.53 g, 2.3 mmol) in DMSO (10 ml) was added t-BuONa (0.49 g, 5.08 mmol) at 0 ℃. After warming to room temperature and stirring for 1 hour, intermediate I-19(0.64 g, 2.3 mmol) was added slowly at 10 ℃. The reaction mixture was stirred for 4 hours and then quenched with 10% aqueous HCl to a pH of 6-7. The crude solid was filtered, washed with water and dried in vacuo to give I-20(0.94g, 86.3%). MS: m/z475.1(M⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.27(d，1H)，7.97(m，2H)，7.86-7.76(m，3H)，7.66-7.44(m，4H)，5.81(s，1H)，4.47(m，1H)，4.03-3.89(m，2H)，2.81(m，1H)，2.50(q，1H)。

To a solution of I-20(1.1 g, 2.3 mmol) in MeOH (20 mL) at room temperature was added SOCl₂(1.17 g, 9.9 mmol). After refluxing for 1 hour, the reaction solvent was removed in vacuo to give crude compound I-21, which was used in the next step without further purification. MS: m/z 389.1 (M)⁺+1)。

To I-21(0.78g, 2.0 mmol), 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate methylammonium (HATU, 1.12 g, 3.0 mmol), N-hydroxybenzotriazole (HOBT, 0.4 g, 3.0 mmol) and 2-tert-butoxycarbonylamino-non-8-enoic acid (1.19 g, 5.2 mmol) in CH at room temperature₂Cl₂To the solution (20 ml) NMM (1.0 g, 9.9 mmol) was added. After stirring the mixture overnight, it was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel to give compound I-22(1.02 g, 80.7%). MS: m/z 642.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.24(d，1H)，8.05(d，2H)，7.58(m，2H)，7.56-7.41(m，4H)，7.28(d，1H)，5.83-5.76(q，1H)，5.71(s，1H)，5.24(d，1H)，5.01-4.82(m，2H)，4.76(dd，1H)，4.75-4.34(m，2H)，4.03(m，1H)，3.77(s，3H)，2.78(m，1H)，2.36(q，1H)，2.01(m，2H)，1.75(m，1H)，1.54(m，1H)，1.42(m，6H)，1.31(s，9H)。

To a solution of I-22(1.0 g, 1.6 mmol) in THF (20 mL) was added 0.5MLiOH (5.7 mL, 2.9 mmol) at room temperature. After stirring the reaction mixture overnight, acidified to pH < 7 with 10% HCl and concentrated in vacuo to give the solid product, which was filtered and washed with water to give I-23. MS: m/z 628.1 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.34(br s，1H)，8.04(d，2H)，7.62(m，2H)，7.60-7.41(m，4H)，7.28(m，2H)，5.81-5.72(q，1H)，5.70(s，1H)，5.29(d，1H)，5.00-4.87(m，3H)，4.48(m，2H)，4.01(m，1H)，2.77(m，2H)，1.98(m，2H)，1.72(m，1H)，1.61(m，1H)，1.44(m，6H)，1.33(s，9H)。

NMM (0.12 g, 1.2 mmol) was added to compound I-23(0.26 g, 0.41 mmol), HATU (0.31 g, 0.81 mmol), HOBT (0.084 g, 0.61 mmol) and cyclopropanesulfonic acid (1-amino-2-vinyl-cyclopropanecarbonyl) -amide (0.094 g, 0.41 mmol) in CH at room temperature₂Cl₂(10 ml) in water. After stirring the reaction mixture overnight, it was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel to give Compound I-24(0.15g, 45%). MS: m/z 804.3 (M)⁺+1)；¹HNMR(CDCl₃)δ10.22(s，1H)，8.35(d，1H)，8.01(d，2H)，7.59(d，2H)，7.48-7.30(m，5H)，7.04(s，1H)，5.78(m，3H)，5.35(d，1H)，5.23(d，1H)，5.15(d，1H)，4.93(m，2H)，4.53(dd，1H)，4.41-4.30(m，2H)，4.05(m，1H)，2.91(m，1H)，2.61(m，2H)，2.14(dd，1H)，2.04(m，3H)，1.91-1.52(m，3H)，1.45-1.22(18H)，1.21(m，2H)。

At room temperature, in N₂Next, Compound I-24(100 mg, 0.12 mmol) in CH₂Cl₂To the solution of (a) was added the hoverda-glaber second generation catalyst (35 mg, 0.056 mmol), and then the reaction mixture was heated to 40 ℃ and stirred for 24 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by column to give compound 142(30 mg, 31%). MS: m/z 812.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.28(d，1H)，8.04(d，2H)，7.61-7.41(m，7H)，7.00(s，1H)，5.69(m，2H)，5.19(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.31(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.55(m，1H)，2.29(q，1H)，1.89-1.11(m，13H)，1.19(s，9H)，0.97-0.86(m，2H)。

To compound 142(0.1 g, 0.14 mmol) in CH at room temperature₂Cl₂To the solution (5 ml) was added a solution of excess 4N HCl in dioxane (2 ml). After stirring for 4 hours, HCl, dioxane and CH were removed by evaporation₂Cl₂To obtain coarseCompound I-25, which was used in the next step without further purification. MS: m/z 712.3 (M)⁺+1)。

I-25 was dissolved in acetonitrile (2 mL) and then saturated NaHCO was added₃(1 ml). The reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cyclopentyl chloroformate (0.02 g, 0.15 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture is taken up with saturated NaHCO₃Quenching with CH₂Cl₂And (4) extracting. The residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 143(0.1 g, 87%). MS: m/z824.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.26(s，1H)，8.29(d，1H)，8.07(d，2H)，7.62-7.32(m，7H)，7.00(s，1H)，5.75(s，1H)，5.70(q，1H)，5.22(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.75(m，2H)，4.56(d，1H)，4.32(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.52(m，1H)，2.29(q，1H)，1.91-0.85(m，23H)。

Example 144-: synthesis of Compound 144-253

Compound 144-253 was prepared in a similar manner as described in examples 142 and 143, respectively.

Compound 144: MS: m/z 7887.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.40(s，1H)，8.21(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.56-7.11(m，7H)，6.80(s，1H)，5.63(m，2H)，4.93(m，1H)，4.79(m，1H)，4.31(m，2H)，4.05(m，1H)，3.45(s，3H)，2.87(m，1H)，2.70(m，2H)，2.52(m，1H)，2.25(q，1H)，1.91-0.84(m，15H)。

Compound 145: MS: m/z 872.3 (M)⁺+1)。

Compound 146: MS: m/z 770.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.35(s，1H)，8.25(d，1H)，8.00(d，2H)，7.56-7.25(m，7H)，6.66(s，1H)，5.69(m，2H)，5.45(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.70(m，1H)，4.40-4.28(m，2H)，4.05(m，1H)，3.52(s，3H)，2.88(m，1H)，2.70(m，2H)，2.51(m，1H)，2.30(q，1H)，1.87-1.09(m，13H)，0.97-0.84(m，2H)。

Compound 147: MS: m/z 697.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.37(s，1H)，8.24(d，1H)，8.04(d，2H)，7.56-7.31(m，8H)，5.63(m，2H)，4.97(dd，1H)，4.63(m，1H)，4.09(m，1H)，3.96(m，1H)，2.84(m，1H)，2.62(m，2H)，2.6-2.03(m，4H)，1.95-0.84(m，15H)。

Compound 148: MS: m/z 872.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.09(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.48-7.14(m，7H)，5.71(m，2H)，5.31(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.74(m，1H)，4.55(d，1H)，4.36(m，1H)，4.05(m，2H)，3.96(s，3H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，2.00-0.88(m，23H)。

Compound 149: MS: m/z 818.2 (M)⁺+1)。

Compound 150: MS: m/z 802.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.23(s，1H)，8.08(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，1H)，7.39-7.13(m，6H)，6.10(d，1H)，5.72(m，2H)，4.95(dd，1H)，4.63(m，2H)，4.17(d，1H)，4.06(m，1H)，3.92(s，3H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.46(m，1H)，2.26(q，1H)，1.94-0.86(m，15H)，1.91(s，3H)。

Compound 151: MS: m/z 854.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.26(s，1H)，8.27(d，1H)，8.03(d，2H)，7.59(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.01(d，2H)，6.88(m，1H)，5.74(m，2H)，5.19(d，1H)，4.96(m，2H)，4.75(s，1H)，4.53(d，1H)，4.32(m，1H)，4.04(m，1H)，3.87(s，3H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.46(m，1H)，2.27(q，1H)，1.90-1.12(m，21H)，0.92-0.87(m，2H)。

Compound 152: MS: m/z 842.3 (M)⁺+1)。

Compound 153: MS: m/z 854.3(M⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(s，1H)，8.58(s，1H)，8.43(m，1H)，7.85(d，1H)，7.59(m，2H)，7.37(m，3H)，7.12(dd，1H)，7.01(d，1H)，5.65(m，2H)，5.31(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.72(m，2H)，4.53(d，1H)，4.37(m，1H)，4.07(m，1H)，3.87(s，3H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.50(m，1H)，2.28(q，1H)，1.88-0.82(m，23H)。

Compound 154: MS: m/z 854.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.50(s，1H)，8.29(d，1H)，7.63(s，1H)，7.56(m，3H)，7.43(m，2H)，7.28(m，1H)，7.11(s，1H)，6.98(dd，1H)，5.74(s，1H)，5.69(q，1H)，5.29(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.57(d，1H)，4.34(m，1H)，4.04(m，1H)，3.92(s，3H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，2.51(m，1H)，2.29(q，1H)，1.87-0.84(m，23H)。

Compound 155: MS: m/z 842.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(s，1H)，8.28(d，1H)，7.85(d，1H)，7.57(m，2H)，7.40(m，3H)，7.14(dd，1H)，7.01(d，2H)，5.68(q，1H)，5.58(s，1H)，5.19(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.33(m，1H)，4.03(m，1H)，3.87(s，3H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.54(m，1H)，2.28(q，1H)，1.90-1.11(m，13H)，1.21(s，9H)，0.97-0.87(m，2H)。

Compound 156: MS: m/z 854.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.24(s，1H)，8.59(s，1H)，8.04(m，2H)，7.84(d，1H)，7.49-7.28(m，4H)，7.08(d，1H)，6.91(s，1H)，5.72(s，1H)，5.68(q，1H)，5.21(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.71-4.67(m，2H)，4.56(d，1H)，4.36(m，1H)，4.05(s，3H)，4.04(m，1H)，2.90(m，1H)，2.69(m，2H)，2.54(m，1H)，2.31(q，1H)，1.96-1.06(m，21H)，0.95-0.83(m，2H)。

Compound 157: MS: m/z 838.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.59(s，1H)，8.27(d，1H)，7.92(d，2H)，7.57(m，2H)，7.44(m，1H)，7.26-7.17(m，3H)，5.68(s，1H)，5.64(q，1H)，5.37(d，1H)，4.96(m，1H)，4.76(m，1H)，4.67(m，1H)，4.56(d，1H)，4.36(m，1H)，4.04(m，1H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.53(m，1H)，2.40(s，3H)，2.31(q，1H)，1.94-1.07(m，21H)，0.95-0.83(m，2H)。

Compound 158: MS: m/z 842.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(s，1H)，8.26(d，1H)，8.05(m，2H)，7.58(m，2H)，7.43(m，1H)，7.25-7.19(m，4H)，5.72(s，1H)，5.68(q，1H)，5.35(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.75-4.69(m，2H)，4.56(d，1H)，4.36(m，1H)，4.04(m，1H)，2.87(m，1H)，2.67(m，2H)，2.50(m，1H)，2.28(q，1H)，1.91-1.07(m，21H)，0.97-0.84(m，2H)。

Compound 159: MS: m/z 872.3 (M)⁺+1)。

Compound 160: MS: m/z 872.1 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.48(s，1H)，8.02(m，2H)，7.68(d，1H)，7.47(d，1H)，7.23-7.17(m，4H)，5.74(m，2H)，5.68(q，1H)，5.23(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.76(s，1H)，4.67(m，1H)，4.54(d，1H)，4.33(m，1H)，4.04(m，1H)，3.93(s，3H)，2.89(m，1H)，2.67(m，2H)，2.52(m，1H)，2.27(q，1H)，1.92-1.06(m，21H)，0.97-0.84(m，2H)。

Compound 161: MS: m/z 860.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.34(s，1H)，8.01(m，2H)，7.67(d，1H)，7.47(d，1H)，7.29-7.16(m，5H)，5.68(m，2H)，5.23(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.69-4.63(m，2H)，4.31(m，1H)，4.04(m，1H)，3.92(s，3H)，2.88(m，1H)，2.67(m，2H)，2.54(m，1H)，2.27(q，1H)，1.92-0.83(m，15H)，1.20(s，9H)。

Compound 162: MS: m/z 856.1 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.23(s，1H)，8.03(m，2H)，7.66(d，1H)，7.48(d，1H)，7.32(s，1H)，7.29-7.15(m，5H)，5.73(m，2H)，4.92(dd，1H)，4.69(m，2H)，4.31(d，1H)，4.06(m，1H)，3.91(s，3H)，2.85(m，1H)，2.68(m，2H)，2.44(m，1H)，2.20(q，1H)，1.93-0.83(m，15H)。

Compound 163: MS: m/z 854.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.60(s，1H)，8.01(m，2H)，7.68(d，1H)，7.46(m，4H)，7.15(m，2H)，5.71(s，1H)，5.68(q，1H)，5.37(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.67(s，1H)，4.64(m，1H)，4.55(d，1H)，4.36(m，1H)，4.03(m，1H)，3.93(s，3H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.94-1.07(m，21H)，0.97-0.84(m，2H)。

Compound 164: MS: m/z 830.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(s，1H)，8.25(d，1H)，8.04(m，2H)，7.57(m，2H)，7.42(m，1H)，7.25-7.14(m，4H)，5.68(m，2H)，5.25(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.66(m，2H)，4.32(m，1H)，4.05(m，1H)，2.87(m，1H)，2.68(m，2H)，2.55(m，1H)，2.28(q，1H)，1.91-1.06(m，13H)，1.20(s，9H)，0.97-0.84(m，2H)。

Compound 165: MS: m/z 868.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.53(s，1H)，8.13(d，1H)，7.91(m，2H)，7.58(m，1H)，7.19(m，1H)，7.00(m，3H)，5.72(s，1H)，5.68(q，1H)，5.28(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.79(s，1H)，4.68(m，1H)，4.53(d，1H)，4.37(m，1H)，4.05(m，1H)，3.91(s，3H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.50(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25(q，1H)，1.90-1.06(m，21H)，0.97-0.83(m，2H)。

Compound 166: MS: m/z 868.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.59(s，1H)，7.98(m，2H)，7.71(s，1H)，7.46(d，1H)，7.27(m，2H)，7.15(m，2H)，5.71(s，1H)，5.68(q，1H)，5.29(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.78(s，1H)，4.67(m，1H)，4.54(d，1H)，4.36(m，1H)，4.04(m，1H)，3.93(s，3H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.40(s，3H)，2.28(q，1H)，1.92-1.08(m，21H)，0.97-0.83(m，2H)。

Compound 167: MS: m/z 872.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.51(s，1H)，8.08(d，1H)，8.01(m，2H)，7.15(d，2H)，7.04(m，3H)，5.73(s，1H)，5.69(q，1H)，5.30(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.79(s，1H)，4.65(m，1H)，4.53(d，1H)，4.37(m，1H)，4.04(m，1H)，3.91(s，3H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.50(m，1H)，2.28(q，1H)，1.90-1.05(m，21H)，0.97-0.83(m，2H)。

Compound 168: MS: m/z 826.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.23(s，1H)，8.28(d，1H)，7.94(d，2H)，7.56(m，2H)，7.42(m，1H)，7.28(m，3H)，7.03(s，1H)，5.68(m，2H)，5.21(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.32(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.55(m，1H)，2.55(s，3H)，2.35(q，1H)，1.94-1.07(m，13H)，1.20(s，9H)，0.97-0.84(m，2H)。

Compound 169: MS: m/z 858.3, 859.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.35(s，1H)，8.58(s，1H)，8.24(d，1H)，8.00(d，2H)，7.57(m，2H)，7.45(m，3H)，7.25(s，1H)，5.71(s，1H)，5.66(q，1H)，5.41(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.75(m，2H)，4.55(d，1H)，4.35(m，1H)，4.04(m，1H)，2.87(m，1H)，2.69(m，2H)，2.57(m，1H)，2.28(q，1H)，1.92-0.83(m，23H)。

Compound 170: MS: m/z 772.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(s，1H)，8.22(d，1H)，8.00(m，2H)，7.59(m，2H)，7.41(m，1H)，7.20-7.10(m，4H)，6.12(d，1H)，5.72(m，2H)，4.96(dd，1H)，4.64(m，1H)，4.55(m，1H)，4.40(d，1H)，4.01(m，1H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.50(m，1H)，2.26(q，1H)，1.92-1.05(m，13H)，1.91(s，3H)，0.97-0.85(m，2H)。

Compound 171: MS: m/z 768.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.26(d，1H)，7.93(d，2H)，7.57(m，2H)，7.42(m，1H)，7.27(m，4H)，6.16(d，1H)，5.69(m，2H)，4.94(dd，1H)，4.67(m，1H)，4.57(m，1H)，4.40(d，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.51(m，1H)，2.39(s，3H)，2.30(q，1H)，1.94-1.05(m，13H)，1.92(s，3H)，0.97-0.84(m，2H)。

Compound 172: MS: m/z 788.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.32(s，1H)，8.22(d，1H)，8.01(m，2H)，7.57(m，2H)，7.42(m，1H)，7.22-7.11(m，4H)，5.72(m，2H)，5.39(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.71(m，1H)，4.39(m，2H)，4.04(m，1H)，3.54(s，3H)，2.89(m，1H)，2.71(m，2H)，2.54(m，1H)，2.25(q，1H)，1.91-1.06(m，13H)，0.93-0.83(m，2H)。

Compound 173: MS: m/z 822.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.15(s，1H)，8.27(d，1H)，7.91(d，2H)，7.59(m，2H)，7.44(m，1H)，7.27(m，3H)，7.15(d，1H)，7.07(s，1H)，5.75(s，1H)，5.69(q，1H)，4.91(dd，1H)，4.68(m，2H)，4.32(d，1H)，4.06(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.41(m，1H)，2.39(s，3H)，2.21(q，1H)，1.96-1.08(m，13H)，0.96-0.83(m，2H)。

Compound 174: MS: m/z 826.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.21(s，1H)，8.22(d，1H)，8.02(m，2H)，7.59(m，2H)，7.41(m，1H)，7.24-7.13(m，5H)，5.73(s，1H)，5.67(q，1H)，4.89(dd，1H)，4.72(m，2H)，4.31(d，1H)，4.05(m，1H)，2.87(m，1H)，2.69(m，2H)，2.47(m，1H)，2.24(q，1H)，1.93-1.04(m，13H)，0.93-0.82(m，2H)。

Compound 175: MS: m/z 842.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.58(s，1H)，8.26(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.61-7.14(m，7H)，6.91(s，1H)，5.67(m，2H)，5.38(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.70(m，1H)，4.56(d，1H)，4.36(m，1H)，4.06(m，1H)，2.88(m，1H)，2.69(m，2H)，2.51(m，1H)，2.28(q，1H)，1.87-0.88(m，23H)。

Compound 176: MS: m/z 844.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(s，1H)，8.00(m，3H)，7.42(d，1H)，7.37(d，1H)，7.19(m，3H)，6.98(s，1H)，5.68(m，2H)，5.19(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.66(m，2H)，4.30(m，1H)，4.04(m，1H)，2.89(m，1H)，2.67(m，2H)，2.52(s，3H)，2.51(m，1H)，2.26(q，1H)，1.94-1.05(m，13H)，1.20(s，9H)，0.98-0.83(m，2H)。

Compound 177: MS: m/z 840.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.25(s，1H)，8.00(m，3H)，7.42(d，1H)，7.35-7.11(m，6H)，5.73(s，1H)，5.69(q，1H)，4.93(dd，1H)，4.66(m，2H)，4.32(d，1H)，4.04(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.51(s，3H)，2.48(m，1H)，2.23(q，1H)，1.95-1.04(m，13H)，0.96-0.82(m，2H)。

Compound 178: MS: m/z 784.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(s，1H)，8.27(d，1H)，7.92(d，2H)，7.55(m，2H)，7.41(m，1H)，7.27(m，4H)，5.70(m，2H)，5.45(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.67(m，1H)，4.36(m，2H)，4.06(m，1H)，3.49(s，3H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.51(m，1H)，2.39(s，3H)，2.26(q，1H)，1.96-1.06(m，13H)，0.97-0.83(m，2H)。

Compound 179: MS: m/z 856.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(s，1H)，7.92(d，2H)，7.69(d，1H)，7.44(d，1H)，7.29(d，2H)，7.15(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.97(s，1H)，5.68(m，2H)，5.22(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.62(m，2H)，4.30(m，1H)，4.03(m，1H)，3.93(s，3H)，2.87(m，1H)，2.66(m，2H)，2.54(m，1H)，2.41(s，3H)，，2.29(q，1H)，1.94-0.82(m，15H)，1.21(s，9H)。

Compound 180: MS: m/z 814.3(M⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.35(s，1H)，7.92(d，2H)，7.63(d，1H)，7.42(d，1H)，7.33-7.21(m，4H)，7.10(dd，1H)，5.66(m，2H)，5.41(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.37(m，2H)，4.03(m，1H)，3.91(s，3H)，3.50(s，3H)，2.87(m，1H)，2.66(m，2H)，2.51(m，1H)，2.41(s，3H)，2.25(q，1H)，1.94-1.07(m，13H)，0.93-0.83(m，2H)。

Compound 181: MS: m/z 852.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.19(s，1H)，7.91(d，2H)，7.71(d，1H)，7.48(d，1H)，7.30-7.15(m，5H)，7.13(dd，1H)，5.66(s，1H)，5.64(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.65(m，2H)，4.30(d，1H)，4.03(m，1H)，3.93(s，3H)，2.84(m，1H)，2.67(m，2H)，2.46(m，1H)，2.40(s，3H)，2.22(q，1H)，1.95-0.84(m，15H)。

Compound 182: MS: m/z 798.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(s，1H)，7.92(d，2H)，7.72(d，1H)，7.43(d，1H)，7.39(s，1H)，7.21(m，3H)，7.11(dd，1H)，6.18(d，1H)，5.70(q，1H)，5.64(s，1H)，4.94(dd，1H)，4.66(dd，1H)，4.56(m，1H)，4.39(d，1H)，4.02(m，1H)，3.93(s，3H)，2.84(m，1H)，2.68(m，2H)，2.47(m，1H)，2.39(s，3H)，2.25(q，1H)，1.95-0.83(m，15H)，1.91(s，3H)。

Compound 183: MS: m/z 802.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.39(s，1H)，7.96(m，3H)，7.44(m，2H)，7.35(m，1H)，7.14(m，3H)，5.66(m，2H)，5.41(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.61(m，1H)，4.30(m，2H)，4.00(m，1H)，3.50(s，3H)，2.89(m，1H)，2.72(m，2H)，2.51(s，3H)，2.50(m，1H)，2.26(q，1H)，1.93-1.06(m，13H)，0.97-0.83(m，2H)。

Compound 184: MS: m/z 786.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(s，1H)，7.96(m，3H)，7.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.15(m，3H)，6.12(d，1H)，5.69(q，1H)，5.65(s，1H)，4.94(dd，1H)，4.64(m，1H)，4.54(m，1H)，4.38(d，1H)，3.98(m，1H)，2.88(m，1H)，2.71(m，2H)，2.50(m，1H)，2.49(s，3H)，2.27(q，1H)，1.92-0.82(m，15H)，1.91(s，3H)。

Compound 185: MS: m/z 812.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.37(s，1H)，7.96(m，3H)，7.41(d，1H)，7.36(d，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，3H)，6.19(d，1H)，5.71(q，1H)，5.64(s，1H)，4.95(dd，1H)，4.66(m，1H)，4.48(m，2H)，3.99(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.51(m，1H)，2.50(s，3H)，2.27(q，1H)，1.91-1.10(m，14H)，0.97-0.80(m，2H)，0.80-0.68(m，4H)。

Compound 186: MS: m/z 856.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(s，1H)，8.00(m，3H)，7.42(d，1H)，7.37(d，1H)，7.25-7.13(m，3H)，7.04(s，1H)，5.72(s，1H)，5.69(q，1H)，5.23(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.77(s，1H)，4.67(m，1H)，4.55(d，1H)，4.35(m，1H)，4.04(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.52(s，3H)，2.51(m，1H)，2.25(q，1H)，1.93-1.06(m，21H)，0.97-0.83(m，2H)。

Compound 187: MS: m/z 830.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.01(d，2H)，7.93(d，1H)，7.50(m，4H)，7.29(m，2H)，7.07(s，1H)，5.67(m，2H)，5.19(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.30(m，1H)，4.04(m，1H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.94-1.05(m，13H)，1.19(s，9H)，0.97-0.84(m，2H)。

Compound 188: MS: m/z 842.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(s，1H)，8.02(d，2H)，7.93(d，1H)，7.52(m，4H)，7.32(s，1H)，7.26(m，1H)，7.08(s，1H)，5.68(s，1H)，5.66(q，1H)，5.22(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.71(m，2H)，4.57(d，1H)，4.33(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.28(q，1H)，1.95-0.83(m，23H)。

Compound 189: MS: m/z 882.4 (M)⁺+1)。

Compound 190: MS: m/z 884.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，7.96(m，3H)，7.54(m，1H)，7.36-7.26(m，5H)，5.70(m，2H)，5.27(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.74(m，1H)，4.53(d，1H)，4.32(m，1H)，4.05(m，2H)，2.95(m，2H)，2.69(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.94-0.83(m，23H)，1.29(d，6H)。

Compound 191: MS: m/z 898.2 (M)⁺+1)。

Compound 192: MS: m/z 880.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(s，1H)，8.28(d，1H)，7.95(d，2H)，7.50(m，4H)，7.42(dd，1H)，7.27(s，1H)，7.21(s，1H)，5.68(s，1H)，5.65(q，1H)，5.35(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.72(m，2H)，4.57(d，1H)，4.35(m，1H)，4.04(m，1H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.28(q，1H)，1.93-1.05(m，21H)，1.36(s，9H)，0.97-0.82(m，2H)。

Compound 193: MS: m/z 894.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.21(s，1H)，8.28(d，1H)，7.95(d，2H)，7.52(m，4H)，7.41(dd，1H)，7.34(s，1H)，7.26(s，1H)，5.70(s，1H)，5.65(q，1H)，5.41(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.75(m，2H)，4.57(d，1H)，4.36(m，1H)，4.05(m，1H)，2.70(m，2H)，2.50(m，1H)，2.29(q，1H)，1.93-0.82(m，23H)，1.46(s，3H)，1.36(s，9H)。

Compound 194: MS: m/z 857.3 (M)⁺+1)。

Compound 195: MS: m/z 857.3 (M)⁺+1)。

Compound 196: MS: m/z 784.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.20(s，1H)，8.27(d，1H)，7.88(d，1H)，7.57(m，2H)，7.39(m，3H)，7.13(dd，1H)，7.01(d，2H)，6.14(d，1H)，5.68(q，1H)，5.62(s，1H)，4.97(dd，1H)，4.64(m，2H)，4.41(d，1H)，4.07(m，1H)，3.87(s，3H)，2.87(m，1H)，2.67(m，2H)，2.45(m，1H)，2.25(q，1H)，1.93-0.85(m，15H)，1.92(s，3H)。

Compound 197: MS: m/z 856.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.34(s，1H)，8.03(s，1H)，8.00(d，2H)，7.45(d，1H)，7.35(d，1H)，7.16(m，2H)，7.00(d，2H)，5.71(s，1H)，5.69(q，1H)，5.23(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.62(m，2H)，4.30(m，1H)，4.03(m，1H)，3.86(s，3H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.51(s，3H)，2.50(m，1H)，2.31(q，1H)，1.91-0.82(m，15H)，1.22(s，9H)。

Compound 198: MS: m/z 784.2 (M)⁺+1)。

Compound 199: MS: m/z 798.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.37(s，1H)，7.96(m，3H)，7.58(s，1H)，7.43(d，1H)，7.32(d，1H)，7.16(s，1H)，6.97(d，2H)，6.24(d，1H)，5.69(q，1H)，5.64(s，1H)，4.96(dd，1H)，4.66(m，1H)，4.55(m，1H)，4.40(d，1H)，4.02(m，1H)，3.84(s，3H)，2.87(m，1H)，2.68(m，2H)，2.49(s，3H)，2.50(m，1H)，2.28(q，1H)，1.91-0.83(m，15H)，1.91(s，3H)。

Compound 200: MS: m/z 852.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.26(s，1H)，8.03(s，1H)，7.96(d，2H)，7.52(s，1H)，7.45(d，1H)，7.34(d，1H)，7.23(s，1H)，6.98(d，2H)，5.67(s，1H)，5.64(q，1H)，5.21(m，1H)，4.93(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.30(d，1H)，4.04(m，1H)，3.85(s，3H)，2.87(m，1H)，2.66-2.40(m，3H)，2.51(s，3H)，2.22(q，1H)，1.95-0.82(m，15H)。

Compound 201: MS: m/z 814.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.41(s，1H)，7.98(m，3H)，7.60(s，1H)，7.43(d，1H)，7.33(d，1H)，7.16(s，1H)，6.98(d，2H)，5.64(m，2H)，5.29(m，2H)，4.93(dd，1H)，4.69(m，1H)，4.36(m，1H)，4.01(m，1H)，3.84(s，3H)，3.42(s，3H)，2.87(m，1H)，2.66(m，2H)，2.50(m，1H)，2.49(s，3H)，2.25(q，1H)，1.94-0.82(m，15H)。

Compound 202: MS: m/z 838.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.23(s，1H)，8.26(d，1H)，8.00(d，2H)，7.60(m，2H)，7.44(m，2H)，7.23(m，2H)，7.01(d，2H)，5.73(s，1H)，5.67(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.68(m，2H)，4.32(d，1H)，4.07(m，1H)，3.86(s，3H)，2.86(m，1H)，2.67(m，2H)，2.41(m，1H)，2.23(q，1H)，1.94-1.08(m，13H)，0.94-0.87(m，2H)。

Compound 203: MS: m/z 842.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.28(d，1H)，7.63(s，1H)，7.57(m，3H)，7.42(m，2H)，7.25(m，1H)，7.08(s，1H)，6.97(dd，1H)，5.71(m，2H)，5.22(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.64(m，2H)，4.31(m，1H)，4.00(m，1H)，3.91(s，3H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.55(m，1H)，2.29(q，1H)，1.85-0.83(m，15H)，1.19(s，9H)。

Compound 204: MS: m/z 784.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(s，1H)，8.26(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(m，3H)，7.41(m，2H)，7.25(m，2H)，6.96(dd，1H)，6.13(d，1H)，5.71(q，1H)，5.68(s，1H)，4.95(dd，1H)，4.63(t，1H)，4.59(m，1H)，4.41(d，1H)，4.04(m，1H)，3.90(s，3H)，2.88(m，1H)，2.71(m，2H)，2.52(m，1H)，2.29(q，1H)，1.92-1.1.05(m，13H)，1.91(s，3H)，0.97-0.84(m，2H)。

Compound 205: MS: m/z 801.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.34(s，1H)，8.25(d，1H)，7.61(s，1H)，7.57(m，3H)，7.39-7.25(m，4H)，6.93(dd，1H)，5.70(m，2H)，5.44(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.70(m，1H)，4.39(d，1H)，4.32(m，1H)，4.03(m，1H)，3.90(s，3H)，3.48(s，3H)，2.88(m，1H)，2.70(m，2H)，2.52(m，1H)，2.26(q，1H)，1.89-0.82(m，15H)。

Compound 206: MS: m/z 838.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.19(s，1H)，8.27(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(m，3H)，7.41(m，2H)，7.25(m，3H)，6.97(dd，1H)，5.71(s，1H)，5.63(q，1H)，4.92(dd，1H)，4.64(m，2H)，4.33(d，1H)，4.05(m，1H)，3.90(s，3H)，2.88(m，1H)，2.69(m，2H)，2.46(m，1H)，2.23(q，1H)，1.94-1.1.03(m，13H)，0.95-0.84(m，2H)。

Compound 207: MS: m/z 800.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.24(s，1H)，8.27(d，1H)，7.86(d，1H)，7.55(m，2H)，7.42(m，3H)，7.12(m，2H)，7.00(d，1H)，5.68(q，1H)，5.62(s，1H)，5.47(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.40(m，2H)，4.04(m，1H)，3.87(s，3H)，3.50(s，3H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.50(m，1H)，2.25(q，1H)，1.91-1.03(m，13H)，0.98-0.82(m，2H)。

Compound 208: MS: m/z 838.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.19(s，1H)，8.27(d，1H)，7.82(d，1H)，7.57(m，2H)，7.39(m，5H)，7.12(dd，1H)，7.02(d，1H)，5.63(q，1H)，5.60(s，1H)，4.90(dd，1H)，4.70(m，2H)，4.32(d，1H)，4.03(m，1H)，3.85(s，3H)，2.86(m，1H)，2.71-2.52(m，2H)，2.39(m，1H)，2.20(q，1H)，1.94-0.84(m，15H)。

Compound 209: MS: m/z 896.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.20(s，1H)，8.31(d，1H)，7.99(d，2H)，7.58(m，2H)，7.42(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.01(d，2H)，5.68(s，1H)，5.66(q，1H)，5.37(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.78-4.51(m，4H)，4.37(m，1H)，4.06(m，1H)，2.69(m，2H)，2.51(m，1H)，2.28(q，1H)，1.94-0.83(m，23H)，1.46(s，3H)，1.37(d，6H)。

Compound 210: MS: m/z 882.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.24(s，1H)，8.27(d，1H)，7.98(d，2H)，7.58(m，2H)，7.42(m，1H)，7.24(m，1H)，7.01(d，2H)，6.89(s，1H)，5.68(s，1H)，5.66(q，1H)，5.22(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.78-4.52(m，4H)，4.36(m，1H)，4.04(m，1H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，2.54(m，1H)，2.29(q，1H)，1.94-1.05(m，21H)，1.37(d，6H)，0.97-0.83(m，2H)

Compound 211: MS: m/z 922.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.13(s，1H)，8.26(d，1H)，8.10(d，2H)，7.59(m，2H)，7.42(m，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.03(s，1H)，5.77(s，1H)，5.66(q，1H)，5.20(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.71(m，2H)，4.56(d，1H)，4.35(m，1H)，4.03(m，1H)，2.70(m，2H)，2.50(m，1H)，2.29(q，1H)，1.90-0.84(m，23H)，0.85(s，3H)。

Compound 212: MS: m/z 892.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.59(s，1H)，8.25(d，1H)，8.18(d，2H)，7.73(d，2H)，7.58(m，2H)，7.45(m，1H)，7.34(s，1H)，5.74(s，1H)，5.68(q，1H)，5.39(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.72(m，2H)，4.55(d，1H)，4.31(m，1H)，4.04(m，1H)，2.86(m，1H)，2.67(m，2H)，2.49(m，1H)，2.26(q，1H)，1.91-1.05(m，23H)。

Compound 213: MS: m/z 880.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.26(d，1H)，8.16(d，2H)，7.74(d，2H)，7.59(m，2H)，7.45(m，1H)，7.30(m，2H)，5.71(s，1H)，5.66(q，1H)，5.25(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.71(m，1H)，4.65(d，1H)，4.28(m，1H)，4.03(m，1H)，2.87(m，1H)，2.70(m，2H)，2.51(m，1H)，2.27(q，1H)，1.92-1.06(m，13H)，1.19(s，9H)，0.97-0.82(m，2H)。

Compound 214: MS: m/z 780.2 (M)⁺+1)。

Compound 215: MS: m/z 822.2 (M)⁺+1)。

Compound 216：MS：m/z 910.3(M⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.15(d，2H)，7.75(d，2H)，7.61(s，1H)，7.47(d，1H)，7.25-7.15(m，3H)，5.72(s，1H)，5.68(q，1H)，5.18(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.28(m，1H)，4.04(m，1H)，3.93(s，3H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.91-0.85(m，15H)，1.20(s，9H)。

Compound 217: MS: m/z 922.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(s，1H)，8.17(m，3H)，7.74(d，2H)，7.26(m，1H)，7.17(s，1H)，7.02(m，2H)，5.77(s，1H)，5.69(q，1H)，5.20(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.77(s，1H)，4.69(m，1H)，4.54(d，1H)，4.33(m，1H)，4.04(m，1H)，3.92(s，3H)，2.89(m，1H)，2.71(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.90-1.05(m，21H)，0.97-0.83(m，2H)。

Compound 218: MS: m/z 892.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.35(s，1H)，8.28(d，1H)，8.24(d，1H)，7.59(m，4H)，7.44(m，1H)，7.33(s，1H)，7.15(s，1H)，5.80(s，1H)，5.67(q，1H)，5.27(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.70(m，2H)，4.58(d，1H)，4.30(m，1H)，4.06(m，1H)，2.88(m，1H)，2.70(m，2H)，2.54(m，1H)，2.28(q，1H)，1.92-0.83(m，23H)。

Compound 219: MS: m/z 880.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(s，1H)，8.34(s，1H)，8.28(d，1H)，8.20(d，1H)，7.60(m，4H)，7.45(m，1H)，7.29(s，1H)，7.13(s，1H)，5.77(s，1H)，5.67(q，1H)，5.19(m，1H)，4.94(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.26(m，1H)，4.05(m，1H)，2.88(m，1H)，2.71(m，2H)，2.53(m，1H)，2.29(q，1H)，1.90-0.83(m，15H)，1.18(s，9H)。

Compound 220: MS: m/z 892.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.39(d，1H)，8.06(d，2H)，7.88(s，1H)，7.71(d，1H)，7.45(m，3H)，7.36(s，1H)，7.18(s，1H)，5.68(s，1H)，5.65(q，1H)，5.33(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.72(m，2H)，4.67(d，1H)，4.36(m，1H)，4.05(m，1H)，2.88(m，1H)，2.70(m，2H)，2.53(m，1H)，2.28(q，1H)，1.92-0.84(m，23H)。

Compound 221: MS: m/z 880.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.39(d，1H)，8.04(d，2H)，7.87(s，1H)，7.69(d，1H)，7.48(m，3H)，7.33(s，1H)，7.25(s，1H)，5.67(m，2H)，5.21(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.68(m，2H)，4.30(m，1H)，4.04(m，1H)，2.88(m，1H)，2.69(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.93-0.84(m，15H)，1.17(s，9H)。

Compound 222: MS: m/z 814.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.46(s，1H)，8.27(d，1H)，7.47(m，3H)，7.41(m，1H)，7.33(s，1H)，7.16(d，1H)，7.05(s，1H)，6.56(d，1H)，5.69(m，2H)，5.24(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.66(m，1H)，4.58(d，1H)，4.38(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.34(m，1H)，2.29(q，1H)，1.90-1.06(m，21H)，0.96-0.83(m，2H)。

Compound 223: MS: m/z 802.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.28(d，1H)，7.54(m，3H)，7.42(m，1H)，7.29(s，1H)，7.20(d，1H)，7.08(s，1H)，6.56(d，1H)，5.66(m，2H)，5.15(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.69(m，2H)，4.30(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.35(m，1H)，2.29(q，1H)，1.89-1.04(m，13H)，1.19(s，9H)，0.97-0.83(m，2H)。

Compound 224: MS: m/z 848.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.08(d，1H)，7.58(d，1H)，7.39(d，1H)，7.14(s，1H)，7.12-6.95(m，4H)，5.70(m，2H)，5.20(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.66(m，1H)，4.59(d，1H)，4.33(m，1H)，4.03(m，1H)，3.91(s，3H)，2.90(m，1H)，2.66(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.89-1.06(m，13H)，1.24(s，9H)，0.94-0.83(m，2H)。

Compound 225: MS: m/z 760.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.35(s，1H)，8.25(d，1H)，7.55(m，3H)，7.40(m，1H)，7.27(m，2H)，7.16(d，1H)，6.54(d，1H)，5.66(m，2H)，5.42(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.67(m，1H)，4.46(d，1H)，4.35(m，1H)，4.04(m，1H)，3.50(s，3H)，2.89(m，1H)，2.66(m，2H)，2.33(m，1H)，2.26(q，1H)，1.92-0.83(m，15H)。

Compound 226: MS: m/z 798.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.20(s，1H)，8.25(d，1H)，7.55(m，3H)，7.41(m，1H)，7.27(m，3H)，7.16(d，1H)，6.56(d，1H)，5.66(m，2H)，4.94(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.35(d，1H)，4.05(m，1H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.43(m，1H)，2.26(q，1H)，1.96-0.83(m，15H)。

Compound 227: MS: m/z 744.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(s，1H)，8.21(d，1H)，7.55(m，3H)，7.39(m，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.12(d，1H)，6.56(d，1H)，6.16(d，1H)，5.66(q，1H)，5.62(s，1H)，4.94(dd，1H)，4.62(m，1H)，4.59(m，1H)，4.41(d，1H)，4.06(m，1H)，2.87(m，1H)，2.68(m，2H)，2.50(m，1H)，2.26(q，1H)，1.95-0.83(m，15H)，1.90(s，3H)。

Compound 228: MS: m/z 857.3 (M)⁺+1)。

Compound 229: MS: m/z 830.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.25(s，1H)，8.26(d，1H)，7.59(m，2H)，7.43(m，2H)，7.25(m，2H)，7.19(m，1H)，7.06(m，1H)，5.76(s，1H)，5.72(q，1H)，5.18(m，1H)，4.97(dd，1H)，4.68(m，2H)，4.56(d，1H)，4.30(m，1H)，4.04(m，1H)，2.90(m，1H)，2.70(m，2H)，2.39(m，1H)，2.27(q，1H)，1.90-0.80(m，23H)。

Compound 230: MS:m/z 860.3(M⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(s，1H)，8.10(d，1H)，7.58(d，1H)，7.39(d，1H)，7.18(s，1H)，7.09-6.97(m，4H)，5.72(s，1H)，5.68(q，1H)，5.24(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.80(s，1H)，4.65(m，1H)，4.54(d，1H)，4.32(m，1H)，4.03(m，1H)，3.91(s，3H)，2.94(m，1H)，2.68(m，2H)，2.54(m，1H)，2.28(q，1H)，1.90-1.05(m，21H)，0.95-0.84(m，2H)。

compound 231: MS: m/z 848.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.26(s，1H)，7.64(d，1H)，7.60(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(s，1H)，7.15(m，2H)，6.88(s，1H)，5.65(m，2H)，5.10(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.63(m，2H)，4.31(m，1H)，4.04(m，1H)，3.94(s，3H)，2.86(m，1H)，2.68(m，2H)，2.56(m，1H)，2.29(q，1H)，1.94-0.83(m，15H)，1.22(s，9H)。

Compound 232: MS: m/z 836.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.22(m，2H)，7.10(m，1H)，7.00(s，1H)，5.68(m，2H)，5.18(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.66(m，2H)，4.29(m，1H)，4.04(m，1H)，2.88(m，1H)，2.67(m，2H)，2.53(m，1H)，2.26(q，1H)，1.92-0.83(m，15H)，1.20(s，9H)。

Compound 233: MS: m/z 806.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.05(d，1H)，7.59(d，1H)，7.38(m，2H)，7.14-6.97(m，4H)，5.70(m，2H)，5.64(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.58(m，2H)，4.04(m，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.25(q，1H)，1.88-0.82(m，15H)。

Compound 234: MS: m/z 860.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(s，1H)，7.63(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(m，2H)，7.10(m，2H)，5.69(s，1H)，5.67(q，1H)，5.30(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.78(s，1H)，4.64(m，1H)，4.55(d，1H)，4.36(m，1H)，4.04(m，1H)，3.94(s，3H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.26(q，1H)，1.93-1.04(m，21H)，0.97-0.82(m，2H)。

Compound 235: MS: m/z 844.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.24(s，1H)，8.04(d，1H)，7.58(d，1H)，7.39(d，1H)，7.31(m，2H)，7.18(s，1H)，7.08(m，3H)，5.70(s，1H)，5.67(q，1H)，4.86(dd，1H)，4.64(m，2H)，4.26(d，1H)，4.02(m，1H)，3.90(s，3H)，2.84(m，1H)，2.65(m，2H)，2.44(m，1H)，2.20(q，1H)，1.91-0.83(m，15H)。

Compound 236: MS: m/z 832.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(s，1H)，8.22(d，1H)，7.58(m，2H)，7.44(m，1H)，7.29(m，1H)，7.10(s，1H)，6.94(d，1H)，6.90(s，1H)，5.69(m，2H)，5.18(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.28(m，1H)，4.05(m，1H)，2.85(m，1H)，2.68(m，2H)，2.55(s，3H)，2.54(m，1H)，2.28(q，1H)，1.91-0.83(m，15H)，1.19(s，9H)。

Compound 237: MS: m/z 844.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.23(s，1H)，8.22(d，1H)，7.58(m，2H)，7.40(m，1H)，7.29(m，2H)，6.96(d，1H)，6.84(s，1H)，5.69(s，1H)，5.66(q，1H)，5.20(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.73(s，1H)，4.67(m，1H)，4.58(d，1H)，4.35(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.56(s，3H)，2.54(m，1H)，2.26(q，1H)，1.91-0.83(m，23H)。

Compound 238: MS: m/z 844.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.26(s，1H)，8.22(d，1H)，7.55(m，2H)，7.43(m，2H)，7.18(m，1H)，6.93(s，1H)，6.75(s，1H)，5.70(m，2H)，5.21(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.78(s，1H)，4.63(m，1H)，4.53(d，1H)，4.35(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.67(m，2H)，2.53(s，3H)，2.52(m，1H)，2.26(q，1H)，1.92-1.04(m，21H)，0.95-0.83(m，2H)。

Compound 239: MS: m/z 790.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.34(s，1H)，8.20(d，1H)，7.54(m，2H)，7.38(m，2H)，7.28(s，1H)，7.14(s，1H)，6.73(s，1H)，5.68(m，2H)，5.43(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.39(m，2H)，4.04(m，1H)，3.58(s，3H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.51(s，3H)，2.50(m，1H)，2.28(q，1H)，1.93-1.06(m，13H)，0.94-0.82(m，2H)。

Compound 240: MS: m/z 828.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.18(s，1H)，8.22(d，1H)，7.56(m，2H)，7.40(m，2H)，7.20(s，2H)，7.08(s，1H)，6.76(d，1H)，5.71(s，1H)，5.66(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.66(m，2H)，4.29(d，1H)，4.04(m，1H)，2.88(m，1H)，2.65(m，2H)，2.53(s，3H)，2.45(m，1H)，2.23(q，1H)，1.96-1.05(m，13H)，0.95-0.83(m，2H)。

Compound 241: MS: m/z 778.1 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.38(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.24(m，2H)，7.05(m，1H)，6.18(d，1H)，5.71(q，1H)，5.62(s，1H)，4.95(dd，1H)，4.63(m，1H)，4.50(m，1H)，4.40(d，1H)，4.00(m，1H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.53(m，1H)，2.22(q，1H)，1.96-0.82(m，15H)，1.91(s，3H)。

Compound 242: MS: m/z 846.4 (M)⁺+1)。

Compound 243: MS: m/z 858.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(s，1H)，8.24(d，1H)，7.57(m，2H)，7.42(m，2H)，7.19(s，1H)，7.08(s，1H)，6.79(d，1H)，5.66(m，2H)，5.24(d，1H)，4.96(m，1H)，4.78(s，1H)，4.67(m，1H)，4.55(d，1H)，4.35(m，1H)，4.03(m，1H)，2.85(m，3H)，2.67(m，2H)，2.53(m，1H)，2.28(q，1H)，1.94-0.84(m，26H)。

Compound 244: MS: m/z 872.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.13(s，1H)，8.24(d，1H)，7.53(m，2H)，7.41(m，2H)，7.19(s，1H)，6.99(s，1H)，6.79(d，1H)，5.69(m，2H)，5.23(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.77(s，1H)，4.65(m，1H)，4.55(d，1H)，4.35(m，1H)，4.04(m，1H)，2.87(q，2H)，2.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.29(q，1H)，1.94-0.84(m，26H)，0.83(s，3H)。

Compound 245: MS: m/z 831.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.21(s，1H)，8.26(d，1H)，7.90(d，2H)，7.58(m，2H)，7.46(d，2H)，7.00(s，1H)，5.69(m，2H)，5.09(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.62(m，3H)，4.27(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.56(m，1H)，2.29(q，1H)，1.94-0.84(m，23H)。

Compound 246: MS: m/z 761.4 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.21(s，1H)，8.17(d，1H)，7.80(d，3H)，7.56(m，2H)，7.41(d，2H)，6.58(s，1H)，5.61(m，2H)，5.21(d，1H)，4.65(m，2H)，4.24(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.56-2.21(m，2H)，1.94-0.84(m，15H)，1.87(s，3H)。

Compound 247: MS: m/z 803.4 (M)⁺+1)。

Compound 248: MS: m/z 845.3 (M)⁺+1)。

Compound 249: MS: m/z 917.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.22(s，1H)，8.08(d，1H)，7.78(s，1H)，7.40(s，1H)，7.06(s，1H)，6.97(m，2H)，5.64(m，2H)，5.32(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.70(m，2H)，4.54(d，1H)，4.34(dd，1H)，4.08(m，1H)，3.83(s，3H)，3.18(m，1H)，2.73-2.43(m，2H)，2.33(q，1H)，2.15-1.20(m，30H)，0.83(s，3H)。

Compound 250: MS: m/z 905.4 (M)⁺+1)。

Compound 251: MS: m/z 901.3 (M)⁺+1)。

Compound 252: MS: m/z 917.4 (M)⁺+1)。

Compound 253: MS: m/z 903.3 (M)⁺+1)。

Example 254: synthesis of [ 4-Cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-18- (2-fluoro-benzo [4, 5] furo [3, 2-b ] quinolin-11-yloxy) -2, 15-dioxo-3, 16-diazacyclo [14.3.0.04, 6] nonacan-14-yl ] -carbamic acid cyclopentyl ester (Compound 254)

Compound 254 was prepared by the following synthetic route.

To a solution of Boc-trans-4-hydroxy-L-proline (0.53 g, 2.30 mmol) in DMSO (10 ml) was added t-BuONa (0.49 g, 5.08 mmol) at 0 ℃. After warming to room temperature and stirring for an additional 1 hour, intermediate I-26(0.62 g, 2.31 mmol) was added slowly at 10 ℃. The reaction mixture was stirred for 4 hours and then quenched with 10% aqueous HCl to a pH of 6-7. The crude suspended solid was filtered, washed with water, and dried in vacuo to give I-27(0.92 g, 86%). MS: m/z 467.1 (M)⁺+1)。

5 ℃ to each of I-27(0.90 g, 1.93 mmol), HATU (58.9 g, 1.55 mmol), HOBt (7.0 g, 0.52 mmol) and NMM (38.3 g, 3.86 mmol) in CH₂Cl₂(10 ml) to the solution was added dropwise cyclopropanesulfonic acid (1-amino-2-vinyl-cyclopropanecarbonyl) -amide (54.0 g, 2.03 mmol) and NMM (0.19 g, 1.93 mmol) dissolved in CH₂Cl₂A mixture of (a). After warming to room temperature and stirring for another 16 hours, the reaction mixture was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain crude product I-28(0.89 g, yield 80%). MS: m/z 679.1 (M)⁺+1)。

At room temperature, will combineMaterial I-28(1.20 g, 1.77 mmol) was dissolved in MeOH (18 ml) and the solution was cooled using an ice bath. Thionyl chloride (0.39 ml, 5.30 mmol) was added dropwise to the reaction mixture. After removal of the ice bath, the reaction mixture was heated at 65 ℃ for 1 hour. The resulting solution was cooled to 40 ℃, filtered, washed with cold MeOH and ether to give a pale yellow powder, I-29 as a white powder, which was used in the next reaction step without further purification. MS: m/z 579.1 (M)⁺+1)。

To 2-cyclopentyloxycarbonylamino-non-8-enoic acid (0.87 g, 2.34 mmol), HATU (1.16 g, 3.05 mmol) and HOBt (0.14 g, 1.02 mmol) in CH at 5 deg.C₂Cl₂To a solution of (10 ml) was added dropwise a mixture of I-29(1.18 g, 2.03 mmol) and NMM (0.49 g, 4.87 mmol) dissolved in DMF (10 ml). After warming to room temperature and stirring for a further 16 h, 10% HCl (1 ml) was added and the reaction mixture was concentrated. The residue was cooled to 5 ℃ with 5% HCl (aq) (10 ml x2) and NaHCO₃(aq) (10 ml x2) were washed sequentially to give a pale yellow solid. The solid was dissolved in MeOH (10 ml) and further precipitated by slow addition of a small amount of ether to afford I-30(1.51 g, 88% yield). MS: m/z 844.3 (M)⁺+1)。

Compound I-30(0.50 g, 0.59 mmol) in CH by nitrogen sparging₂Cl₂The solution in (120 ml) was degassed for 1 hour. A second generation hoverda-glaber catalyst (48 mg, 0.076 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 40 ℃ for 16 hours. After completion of the reaction as indicated by HPLC, the reaction mixture was cooled to 30 ℃, concentrated and purified by silica gel column chromatography to give product I-31(0.30 g, 62% yield). MS: m/z 816.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(s，1H)，8.30(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.43-7.30(m，2H)，6.12(s，1H)，5.64(q，1H)，5.22(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.77(d，1H)，4.66(dd，1H)，4.32-4.22(m，1H)，4.04(dd，1H)，2.93-2.46(m，3H)，2.31(q，1H)，1.92-0.80(m，25H)。

Room temperature N₂To a solution of compound I-31(50 mg, 0.061 mmol) in MeOH (10 ml) was added 5% Pd-C (5 mg) under atmosphere. The reaction mixture was then stirred under hydrogen atmosphere at 60psi pressure and room temperature for 4 hours. The reaction mixture was filtered and purified by column chromatography to give compound 254(27.6 mg, 55%). MS: m/z 818.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.50(s，1H)，8.28(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.80(dd，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.39-7.30(m，2H)，6.11(s，1H)，5.25(d，1H)，4.96(brs，1H)，4.68(dd，1H)，4.60(d，1H)，4.37(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.02-2.57(m，3H)，1.92-0.80(m，29H)。

Example 255-: synthesis of Compound 255-281

Compounds 255-281 were each prepared in a similar manner to that described in example 254.

Compound 255: MS: m/z 764.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.47(s，1H)，7.88-7.84(m，3H)，7.70(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.18(m，1H)，6.20(d，1H)，5.97(s，1H)，5.64(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.61(d，1H)，4.44(m，1H)，4.02(m，1H)，2.85(m，2H)，2.70(m，1H)，2.58(m，1H)，2.25(q，1H)，1.92(s，3H)，1.90-1.03(m，15H)。

Compound 256: MS: m/z 815.6 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(s，1H)，8.32(d，1H)，8.25(m，1H)，7.81(dd，1H)，7.64(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.20(s，1H)，5.66(q，1H)，5.16(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.75-4.64(m，3H)，4.31(m，1H)，4.08(m，1H)，2.88(m，1H)，2.78(m，2H)，2.55(m，1H)，2.29(q，1H)，1.92-0.84(m，23H)。

Compound 257: MS: m/z 804.1 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.52(s，1H)，8.29(d，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.82(dd，1H)，7.63-7.42(m，3H)，7.21(m，1H)，5.97(s，1H)，5.60(q，1H)，5.44(d，1H)，4.85(dd，1H)，4.66(m，2H)，4.29(m，1H)，4.02(m，1H)，3.88-3.62(m，2H)，2.87-2.58(m，5H)，2.33(q，1H)，1.90-0.78(m，15H)，0.97(s，6H)。

Compound 258: MS: m/z 806.1 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.28(d，1H)，8.07(m，1H)，7.84(s，1H)，7.62(m，3H)，7.44(m，2H)，7.18(m，1H)，6.06(s，1H)，5.67(q，1H)，4.96(dd，1H)，4.80(d，1H)，4.60(m，1H)，4.41(m，1H)，4.10(m，2H)，3.66(m，1H)，3.39(m，2H)，3.22(s，3H)，2.91-2.58(m，4H)，2.20(q，1H)，1.90-0.86(m，15H)。

Compound 259: MS: m/z 788.1 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.51(s，1H)，8.28(d，1H)，7.94(m，1H)，7.86(s，1H)，7.64(d，1H)，7.60-7.43(m，4H)，7.16(m，1H)，6.00(s，1H)，5.85(m，1H)，5.62(m，2H)，5.30-5.19(m，2H)，4.93(dd，1H)，4.66(m，1H)，4.58-4.36(m，3H)，4.02(m，1H)，2.87-2.56(m，4H)，2.26(q，1H)，1.86-0.86(m，15H)。

Compound 260: MS: m/z 762.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.63(s，1H)，8.26(d，1H)，8.10(s，1H)，7.88(d，1H)，7.67-7.44(m，4H)，6.84(s，1H)，5.89(s，1H)，5.68(q，1H)，5.38(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.58(d，1H)，4.21(m，1H)，3.96(m，1H)，3.66(s，3H)，2.91-2.60(m，4H)，2.25(q，1H)，1.89-0.89(m，15H)。

Compound 261: MS: m/z 704.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CD₃OD)δ9.26(s，1H)，8.47(d，1H)，8.26(m，1H)，8.15(dd，1H)，7.97-7.82(m，3H)，7.66(m，1H)，6.54(s，1H)，5.74(q，1H)，5.13(dd，1H)，4.60(d，1H)，4.35(m，2H)，3.72-3.58(m，2H)，2.97-2.81(m，3H)，2.51(m，1H)，2.33(q，1H)，1.99-1.06(m，15H)。

Compound 262: MS: m/z 818.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(s，1H)，8.30(d，1H)，8.12(m，1H)，7.86(m，1H)，7.49-7.33(m，5H)，6.10(s，1H)，5.66(m，2H)，5.08-4.66(m，4H)，4.28(m，1H)，4.03(m，1H)，3.86-3.58(m，4H)，2.86-2.57(m，4H)，2.34(q，1H)，2.03-0.87(m，17H)。

Compound 263: MS: m/z 780.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.60(s，1H)，8.04-7.92(m，3H)，7.78(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.38(m，1H)，6.94(m，1H)，5.89(s，1H)，5.67(q，1H)，5.40(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.57(d，1H)，4.20(m，1H)，3.97(m，1H)，3.64(s，3H)，2.94-2.63(m，4H)，2.23(q，1H)，1.88-1.09(m，15H)。

Compound 264: MS: m/z 931.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.43(s，1H)，8.30(d，1H)，8.10(m，1H)，7.86(d，1H)，7.62-7.34(m，5H)，6.08(s，1H)，5.60(q，1H)，5.38(s，1H)，4.90-4.62(m，4H)，4.26(m，1H)，4.03(m，1H)，3.64(m，2H)，3.15(m，2H)，2.85-2.55(m，4H)，2.33(q，1H)，1.83-0.86(m，19H)，1.44(s，9H)。

Compound 265: MS: m/z 780.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.45(s，1H)，8.29(d，1H)，8.05(m，1H)，7.78(d，1H)，7.63-7.25(m，4H)，6.04(m，2H)，5.63(q，1H)，4.91(dd，1H)，4.72-4.63(m，3H)，4.43-4.32(m，2H)，4.02(m，1H)，3.78-3.58(m，1H)，2.85-2.35(m，6H)，2.03-0.86(m，15H)。

Compound 266: MS: m/z 776.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.56(s，1H)，8.24(d，1H)，8.00(s，1H)，7.87-7.79(m，2H)，7.61-7.42(m，4H)，7.06(m，1H)，5.93(s，1H)，5.61(q，1H)，5.44(m，1H)，4.91(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.25-3.96(m，4H)，2.86-2.57(m，4H)，2.29(q，1H)，1.81-0.88(m，18H)。

Compound 267: MS: m-z 812.2(M⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.47(s，1H)，8.27(d，1H)，7.90(m，1H)，7.81(m，2H)，7.76-7.43(m，4H)，7.17(m，1H)，6.03-5.85(m，2H)，5.61(q，1H)，4.88(dd，1H)，4.72-4.61(m，2H)，4.25-3.98(m，4H)，2.86-2.58(m，4H)，2.30(q，1H)，1.84-0.88(m，15H)。

Compound 268: MS: m/z 832.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.50(s，1H)，8.35-8.29(m，1H)，8.15-8.01(m，1H)，7.84-7.32(m，5H)，7.13-7.03(m，1H)，6.10(s，1H)，5.54(m，1H)，5.36(d，1H)，5.05-4.83(m，2H)，4.74-4.65(m，1H)，4.36(m，1H)，4.14-4.05(m，1H)，2.88-2.51(m，4H)，2.12-0.88(m，24H)。

Compound 269: MS: m/z 834.3 (M)⁺+1)。

Compound 270: MS: m/z 792.2 (M)⁺+1)。

Compound 271: MS: m/z 822.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.38(s，1H)，8.09(m，1H)，7.99(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.41-7.25(m，3H)，6.15(s，1H)，5.59(q，1H)，5.16(d，1H)，4.89(dd，1H)，4.78-4.67(m，2H)，4.25(m，1H)，4.07(m，1H)，2.77-2.70(m，3H)，2.57(m，1H)，2.30(q，1H)，1.90-0.82(m，15H)，1.23(s，9H)。

Compound 272: MS: m/z 822.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.37(s，1H)，8.10(m，1H)，7.98(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.42-7.27(m，2H)，7.19(s，1H)，6.16(s，1H)，5.62(q，1H)，5.11(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.78-4.67(m，2H)，4.24(m，1H)，4.07(m，1H)，2.86-2.77(m，3H)，2.56(m，1H)，2.32(q，1H)，1.90-0.82(m，15H)，1.23(s，9H)。

Compound 273: MS: m/z 850.3, 852.3 (M)⁺+1)。

Compound 274: MS: m/z 834.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.43(s，1H)，8.08(m，1H)，7.95(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.37-7.31(m，2H)，6.05(s，1H)，5.58(q，1H)，5.39(d，1H)，4.72-4.67(m，4H)，4.27(m，1H)，4.03(m，1H)，2.89-2.67(m，3H)，2.55(m，1H)，2.29(q，1H)，1.90-0.87(m，23H)。

Compound 275: MS: m/z 780.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.61(s，1H)，8.06-7.92(m，3H)，7.75(m，1H)，7.55(dd，1H)，7.39(m，1H)，6.90(m，1H)，5.89(s，1H)，5.66(q，1H)，5.44(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.77(m，1H)，4.58(d，1H)，4.20(m，1H)，3.96(m，1H)，3.65(s，3H)，2.93-2.67(m，4H)，2.24(q，1H)，1.87-1.09(m，15H)。

Compound 276: MS: m/z 818.1 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.35(s，1H)，8.05(m，1H)，7.96(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.39-7.32(m，3H)，6.06(s，1H)，5.60(q，1H)，4.85-4.73(m，2H)，4.55-4.48(m，2H)，4.06(m，1H)，2.83(m，2H)，2.69(m，1H)，2.50(m，1H)，2.23(q，1H)，1.85-1.05(m，15H)。

Compound 277: MS: m/z 856.3 (M)⁺+1)。

Compound 278: MS: m/z 764.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.49(s，1H)，7.94-7.82(m，3H)，7.72(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.17(m，1H)，6.21(d，1H)，5.99(s，1H)，5.62(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.61(d，1H)，4.45(m，1H)，4.02(m，1H)，2.85(m，2H)，2.71(m，1H)，2.56(m，1H)，2.27(q，1H)，1.92(s，3H)，1.90-1.03(m，15H)。

Compound 279: MS: m/z 834.3 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.43(s，1H)，8.05(m，1H)，7.96(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，6.05(s，1H)，5.57(q，1H)，5.39(d，1H)，4.79-4.67(m，4H)，4.28(m，1H)，4.03(m，1H)，2.87-2.67(m，3H)，2.54(m，1H)，2.29(q，1H)，1.90-0.87(m，23H)。

Compound 280: MS: m/z 818.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.02(m，1H)，7.94(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.54-7.51(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.36-7.30(m，2H)，6.03(s，1H)，5.60(q，1H)，4.86-4.72(m，2H)，4.56-4.48(m，2H)，4.05(m，1H)，2.84(m，2H)，2.68(m，1H)，2.48(m，1H)，2.23(q，1H)，1.88-1.05(m，15H)。

Compound 281 is prepared in a similar manner to that described in example 1:

compound 281: MS: m/z 901.2 (M)⁺+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.25(s，1H)，8.48(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.04(s，1H)，6.14(s，1H)，5.69(ddd，1H)，5.04(m，2H)，4.72(m，1H)，4.56(m，2H)，4.24-4.15(m，2H)，3.97(s，3H)，3.34(tt，1H)，2.55(m，1H)，2.24-2.26(m，1H)，2.01-0.69(m，34H)。

Example 282: inhibition of NS3/4A protease

Expression and purification of proteins

Will contain a code for N-terminal His₆NS4A for the tag_(21-32)-GSGS-NS3_(3-181)Plasmid transformation of the genes into the E.coli (E.coli) strain BL21(DE3) pLysS from Novakin (Novagen) to overexpress proteins. Transformed BL21(DE3) pLysS single colonies were cultured overnight at 37 ℃ in 200 ml Lauria-Bertani (LB) medium containing kanamycin and chloramphenicol. The bacterial culture was transferred to 6 liters of LB medium containing antibiotics from Difco and cultured with shaking at 22 ℃. After an absorbance of 0.6 at 600nm was reached, the culture was induced with 1mM isopropyl-1-thio-. beta. -D-galactopyranoside (IPTG) for 5 hours at 22 ℃. The culture was then collected by centrifugation (4 ℃, 6,000 Xg, 15 minutes). The cell pellet was resuspended in 150 ml buffer A (50mM HEPE)S, pH 7.4, 0.3M NaCl, 0.1% (w/v) CHAPS, 10mM imidazole, 10% (v/v) glycerol). The mixture was dispersed by passing it through a Microfluidizer (Microfluidizer) operated at 30psi four times, and then centrifuged (4 ℃, 58,250 Xg, 30 minutes) to remove cell debris. His-containing samples were prepared using GradiFrac System from Pharmacia in the presence of 10mM imidazole₆Cell lysates of the tag proteins were loaded at 3 ml/min onto a 25 ml Ni-NTA column from QIAGEN (Qiagen). The column was washed with 10 column volumes of lysis buffer. Bound NS4A was eluted with 8 column volumes of buffer A supplemented with 300mM imidazole_(21-32)-GSGS-NS3_(3-181). The pooled fractions were further purified by Q-Sepharose column equilibrated with buffer B (50mM HEPES, pH 7.4, 0.1% (w/v) CHAPS, 10% (v/v) glycerol, 5mM Dithiothreitol (DTT) and 1M NaCl). Collecting the fraction containing NS4A_(21-32)-GSGS-NS3_(3-181)The eluate of (4) was further purified by size exclusion chromatography using a sephacryl-75 column (16X 100cm, pharmacia) pre-equilibrated with buffer C (50mM HEPES, pH 7.4, 0.1% (w/v) CHAPS, 5mM DTT, 10% (v/v) glycerol) at a flow rate of 5 ml/min. The purified protein was frozen and stored at-80 ℃ until use.

HPLC microwell test

Preparation of a composition containing 50mM Tris, pH 7.4, 100mM NaCl, 20% glycerol, 0.012% CHAPS, 10mM DTT, 5. mu.M of the substrate Ac-Asp-Glu-Asp (EDANS) -Glu-Glu-Abu- ψ - [ COOAla [ ]]-Ser-Lys(DABCYL)-NH₂(RET S1, ANASPEC) and 10. mu.M of a test compound. To each well of a 96-well plate, 80 microliters of the solution was added. The reaction was started by adding 20. mu.L of 10nM NS3/4A protease in a buffer containing 50mM Tris buffer, pH 7.4, 100mM NaCl, 20% glycerol and 0.012% CHAPS. The final concentration of NS3/4A protease was 2nM, lower than the Km of the substrate RET S1.

The test solution was incubated at 30 ℃ for 30 minutes. The reaction was then stopped by adding 100. mu.L of 1% TFA. A200. mu.L aliquot was transferred to each well of a 96-well plate from Agilent.

Using the followingThe reaction product was analyzed by reverse phase HPLC. The HPLC system comprises: agilent1100, degassing column G1379A, binary pump G1312A, autosampler G1367A, column thermostatic chamber G1316A, diode array detector G1315B, column: agilent, ZORBAX Eclipse XDB-C18, 4.6mm, 5 μm, P/N993967-: room temperature, injection volume: 100 mu L of the solution; solvent a ═ HPLC grade water + 0.09% TFA, solvent B ═ HPLC grade acetonitrile + 0.09% TFA. The total run time of the HPLC was 7.6 minutes, including a 4 minute linear gradient from 25 to 50% solvent B, 50% solvent B for 30 seconds, and a gradient from 50 to 25% solvent B for an additional 30 seconds. The column was again equilibrated with 25% solvent B for 2.6 minutes, and then the next sample was injected. IC was calculated for each test compound based on HPLC results₅₀Values (concentration at which 50% inhibition of NS3/4A activity was observed).

Compounds 1-281 were tested in the inhibition assay described above. The results show an IC of 274 compounds₅₀IC of less than 20nM, 7 compounds₅₀In the range of 20-100 nM.

Furthermore, it has been found that certain compounds of the present invention are unexpectedly capable of inhibiting HCV protease mutants that are resistant to one or more other HCV drugs in an effective manner.

Example 283: HCV replicon cell assay protocol

HCV replicon-containing cells were cultured in DMEM (medium a) containing 10% Fetal Bovine Serum (FBS), 1.0 mg/ml G418 and appropriate supplements.

On day 1, the replicon cell monolayer was treated with a trypsin/EDTA mixture, removed, and diluted with medium a to a final concentration of 48,000 cells/ml. The solution (1 ml) was inoculated into each well of a 24-well tissue culture plate at 37 ℃ with 5% CO₂Incubate overnight in tissue incubator under atmosphere.

On day 2, test compounds (formulated in 100% DMSO) were diluted sequentially with DMEM (medium B) containing 10% FBS and appropriate supplements. The final concentration of DMSO was maintained at 0.2% in all serial dilutions.

The medium on the replicon cell monolayer was removed and then medium B, which will contain various concentrations of the compound, was added. Medium B without compound was added to the other wells as a no compound control.

37℃，5％CO₂Cells were incubated with compound or 0.2% DMSO in medium B for 72 hours in a tissue incubator under atmosphere. The medium was then removed and the replicon cell monolayer washed once with PBS. RNA extraction reagents (e.g., the reagents of Rneasy kit or TRIZOL reagent) are added immediately to the cells to avoid RNA degradation. Total RNA was extracted following the manufacturer's instructions modified to improve extraction efficiency and consistency. Finally, the total cellular RNA containing HCV replicon RNA was eluted and stored at-80 ℃ for further processing.

Implementation with two sets of specific primersReal-time RT-PCR quantitative determination test: one set was used for HCV and the other set was ACTB (β -actin). The total RNA was added to the PCR reaction to quantitate HCV and ACTB RNA in the same PCR well. Failure of the experiment was marked according to the level of ACTB RNA in each well and discarded. HCV RNA levels in each well were calculated from standard curves obtained in the same PCR plate. Percent inhibition of hcv rna levels by compound treatment was calculated using DMSO or no compound control as 0% inhibition. EC is calculated from the titration curve for any given compound₅₀(concentration at which HCV RNA levels reached 50% inhibition).

Compounds 1-281 were tested in an HCV replicon cell assay. The results showed an EC of 274 compounds₅₀Values lower than 20nM, EC for 7 compounds₅₀Values were between 20-100 nM.

Example 284: pharmacokinetic Studies

One day prior to the trial, male Sprague-Dawley rats (300-400 g) were surgically implanted with polyethylene cannulae in the jugular vein under pentobarbital anesthesia for blood sampling. Any water was fasted overnight, and then the test compound was given by oral gavage (PO) the next day. A series of rat blood samples were collected 48 hours after dosing and heparinized plasma was recovered after centrifugation. Test compounds were extracted from plasma and assayed by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS) analysis.

Standard pharmacokinetic parameters were evaluated by non-compartmental analysis using WinNonlin (version 4.0, Pharsight, Calif., USA). The point of maximum in the plasma concentration versus time curve for the test compound is labeled C_{Maximum of}. Apparent final phase elimination (t)_1/2) According to ln (2)/lambda_zCalculation of where λ_zIs the elimination rate constant. From time point of administration to infinity (AUC)_(0-inf)) The area under the concentration-time curve is calculated according to the linear trapezoidal rule.

Certain compounds of the invention exhibit extended half-lives and large AUC values.

Other embodiments

All features disclosed in the description may be combined in any combination. Various features disclosed in the specification may be replaced by alternative features serving the same, equivalent or similar purpose. Thus, unless expressly stated otherwise, each feature disclosed is one example only of a generic series of equivalent or similar features.

From the above description, one skilled in the art can easily ascertain the essential characteristics of the present invention, and without departing from the spirit and scope thereof, can make various changes and modifications of the invention to adapt it to various usages and conditions. Accordingly, other implementations are within the scope of the following claims.

Claims (25)

1. A compound of the formula:

wherein the content of the first and second substances,

R₁is-H, -OH, or-NH-Z-R; wherein R is H, or a moiety selected from: c_1-6Alkyl radical, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, each of which is optionally substitutedMono-, di-or tri-substituted with: halogen, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy radical, C_2-6Alkenyl radical, C_2-6An alkynyl group; z is-C (O) -, -C (O) O-, -C (O) NH-, -C (O) NR ' -, or-C (S) NR ' -, where R ' is H, C_1-6Alkyl radical, C_3-10Cycloalkyl, or C_1-10A heterocycloalkyl group;

R₂is a moiety selected from: c_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, each of which is optionally mono-, di-or tri-substituted with: halogen, or C_1-6An alkyl group;

a is CH or N;

u is-NH (CO) -, -NHSO-or-NHSO₂-；

W is- (CH)₂)_m-、-NH(CH₂)_n-, or- (CH)₂)_nNH-, m is 1, 2 or 3, n is 0, 1 or 2;

x is-O-, -S-, or-NH-;

y is

Wherein T is-CH-or-N-; r_iIs H, halogen, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; r_ii，R_iii，R_iv，R_v、R_vi、R_viiAnd R_viiiEach independently is: H. halogen, amino, C_1-6Alkyl, or C_1-6Alkoxy, said cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl each optionally mono-, di-or tri-substituted with: halogen, amino, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy, or with C_3-10Cycloalkyl or C_1-10A heterocycloalkyl fused;

and the combination of (a) and (b),is a single or double bond;

wherein the content of the first and second substances,

the aryl group is selected from: phenyl, naphthyl, pyrenyl, anthryl, phenanthryl;

the heteroaryl group is selected from: furyl, furanylidene, fluorenyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, quinazolinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl;

the amino group represents-NH₂、-NH-(C_1-6Alkyl) or-N (C)_1-6Alkyl radical)₂。

2. The compound of claim 1, wherein X is O.

3. The compound of claim 1, wherein A is CH and W is-CH₂CH₂-。

4. The compound of claim 1, wherein a is N and W is-CH₂CH₂-。

5. The compound of claim 1, wherein U is-NHSO₂-。

6. The compound of claim 1,is a double bond.

7. The compound of claim 1, wherein Y isWherein T is CH or N, R_iIs H, halogen, C_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; and R is_ii，R_iii，R_ivAnd R_vEach independently of the others being H, halogen, amino, C_1-6Alkyl, or C_1-6An alkoxy group; said C is_3-10Cycloalkyl radical, C_1-10Heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, each of which is optionally mono-, di-or tri-substituted with: halogen, amino, C_1-6Alkyl radical, C_1-6Alkoxy, or with C_3-10Cycloalkyl or C_1-10The heterocycloalkyl group is fused.

8. The compound of claim 7, wherein Ri is optionally substituted with halogen, amino, C_1-6Alkyl or C_1-6Alkoxy-substituted phenyl or thiazolyl.

9. The compound of claim 7, wherein R is₂Is that

10. The compound of claim 9, wherein Y is

Wherein T is CH or N; r_iIs optionally substituted by halogen, amino, C_1-6Alkyl or C_1-6Alkoxy-substituted phenyl or thiazolyl; r_ii，R_iii，R_ivAnd R_vEach independently is: H. halogen, amino, C_1-6Alkyl, or C_1-6An alkoxy group.

11. The compound of claim 1, wherein R is₁is-NH-Z-R, wherein Z is-C (O)) -, -C (O) O-, -C (O) O-or-C (O) NH-.

12. The compound of claim 11, wherein R is₁is-NH-C (O) O-t-Bu or-NH-C (O) O-cyclopentyl.

13. The compound of claim 12, wherein R is₂Is that

14. The compound of claim 13, wherein Y isWherein T is CH or N; r_iIs optionally substituted by halogen, amino, C_1-6Alkyl or C_1-6Alkoxy-substituted phenyl or thiazolyl; r_ii，R_iii，R_ivAnd R_vEach independently is: H. halogen, amino, C_1-6Alkyl, or C_1-6An alkoxy group.

15. The compound of claim 14, wherein X is O, a is CH, and W is-CH₂CH₂-,; u is-NHSO₂-；Is a double bond.

16. The compound of claim 11, wherein R is₁is-NH-C (O) -furyl.

17. The compound of claim 16, wherein R is₂Is that

18. The compound of claim 17, wherein Y isWherein T is CH or N; r_iIs optionally substituted by halogen, amino, C_1-6Alkyl or C_1-6Alkoxy-substituted phenyl or thiazolyl; r_ii，R_iii，R_ivAnd R_vEach independently is: H. halogen, amino, C_1-6Alkyl, or C_1-6An alkoxy group.

19. The compound of claim 18, wherein X is O, a is CH, and W is-CH₂CH₂-; u is-NHSO₂-；Is a double bond.

20. The compound of claim 1, wherein Ri is a compound

Wherein n is 1 or 2.

21. The compound of claim 1, wherein the compound is one of compounds 1-281:

22. a pharmaceutical composition comprising a compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.

23. Use of a compound according to claim 1 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of hepatitis c virus infection.

24. The use of claim 23, wherein the composition is an oral formulation.

25. The use of claim 23, wherein said compound is one of compounds 1-281: