HK1154005A - 新化合物 - Google Patents

Description

新化合物

本发明涉及新的通式(1)的吲哚满酮(indolinones)及其异构体，

其中基团R¹至R⁴具有在权利要求及说明书中给定的意义，以及这些吲哚满酮的制备方法及其作为药物的用途。

本发明的目的在于提供一种可用于预防和/或治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病的新的活性物质。

发明背景

已有文献公开吲哚满酮(例如)作为受体酪氨酸激酶和细胞周期蛋白/CDK-复合物抑制化合物，其在6-位上被羧酸甲酯(WO02/081445)、氨基甲酰基(WO01/27081)或卤素(WO2004/026829)取代。

发明详述

现已令人惊讶地发现，通式(1)化合物(其中基团R¹至R⁴具有下文给定的意义)可作为具体细胞周期激酶的抑制剂。因此，根据本发明化合物可应用于例如治疗与具体细胞周期激酶的活性相关及特征为过度或异常细胞增殖的疾病。

本发明涉及通式(1)化合物，

其中

R¹表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R⁵取代的选自下列的基团：C_3-10环烷基、3-8员杂环烷基、C_6-15芳基和5-15员杂芳基；及

R²表示任选被一个或多个相同或不同的R⁵取代的选自下列的基团：C_6-15芳基和5-15员杂芳基；及

R³表示任选被一个或多个相同或不同的R⁵所取代的选自下列的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-15芳基和5-12员杂芳基，和

R⁴为氢、C_1-6烷基或R^b，和

R⁵彼此独立地表示选自R^a、R^b及被一个或多个相同或不同的R^b和/或R^c所取代的R^a的基团：及

每一R^a独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基、4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基和6-18员杂芳基烷基：

每一R^b为适宜的基团，且各自独立地选自＝O、-OR^c、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^c、＝NR^c、＝NOR^c、＝NNR^cR^c、＝NN(R^g)C(O)NR^cR^c、-NR^cR^c、-ONR^cR_c、-N(OR^c)R^c、-N(R^g)NR^cR^c、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-O S(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)SR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-C(NR^g)NR^cR^c、-C(NOH)R^c、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OC(NR^g)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-SC(NR^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(NR^g)R^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(S)NR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^c、-N(R^g)C(NR^g)OR^c、-N(R^g)C(NOH)R^c、-N(R^g)C(NR^g)SR^c和-N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c，

每一R^c彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^d和/或R^e所取代的选自下列的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C4_-11环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基、4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基和6-18员杂芳基烷基；

每一R^d为适宜的基团，且各自独立地选自＝O、-OR^e、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^e、＝NR^e、＝NOR^e、＝NNR^eR^e、＝NN(R^g)C(O)NR^eR^e、-NR^eR^e、-ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^e、-S(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂OR^e、-S(O)NR^eR^e、-S(O)₂NR^eR^e、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)₂OR^e、-OS(O)NR^eR^e、-OS(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)SR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-C(NR^g)NR^eR^e、-C(NOH)R^e、-C(NOH)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)SR^e、-OC(O)NR^eR^e、-OC(NR^g)NR^eR^e、-SC(O)R^e、-SC(O)OR^e、-SC(O)NR^eR^e、-SC(NR^g)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]²、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)C(NR^g)R^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]NR^eR^e、-N(R^g)C(S)R^e、-N(R^g)S(O)R^e、-N(R^g)S(O)OR^e、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N[S(O)₂R^e]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^e、-N(R^g)S(O)₂NR^eR^e、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e、-N(R^g)C(O)SR^e、-N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(S)NR^eR^e、-[N(R^g)C(O)]₂R^e、-N(R^g)[C(O)]₂R^e、-N{[C(O)]₂R^e}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^e、-N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e、-N{[C(O)]₂OR^e}₂、-N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^e、-N(R^g)C(NR^g)OR^e、-N(R^g)C(NOH)R^e、-N(R^g)C(NR^g)SR^e和-N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e，

每一R^e彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^f和/或R^g所取代的选自下列的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-11环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基、4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基和6-18员杂芳基烷基；

每一R^f为适宜的基团，且各自独立地选自卤素、-CF₃和-NR^gR^g；和

每一R^g彼此独立地表示氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-11环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基、4-14员杂环烷基、5-12员杂芳基或6-18员杂芳基烷基，

任选呈前药、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选为其药理学可接受的酸加成盐的形式，

其中条件为：在R³为苯基的情形下，其至少被R^b所取代，且条件为下列化合物除外：3-(Z)-{1-[4-(哌啶-1-基-甲基)-苯胺基]-1-苯基-亚甲基}-6-(吡咯-1-基)-2-吲哚满酮和3-(Z)-{1-[4-(哌啶-1-基-甲基)-苯胺基]-1-苯基-亚甲基}-6-(吡咯烷-1-基)-2-吲哚满酮。

在一方面中，本发明涉及通式(1)化合物，其中R³为C_6-15芳基或5-12员杂芳基。

在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物，其中R³为苯基。

在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物，其中R³选自呋喃、吡唑、吡啶、嘧啶和吡嗪。

在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物，其中R⁴为氢。

在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物，其中R³为C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基。

在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物，其中R³为C_2-6炔基。

在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物，其中R²为苯基。

在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物，其中R²表示未经取代的苯基。

在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物或其药学活性盐，其用作药物。

在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物或其药学活性盐，其用于制备具有抗增殖活性的药物。

在另一方面中，本发明涉及药物制剂，其包含作为活性物质的一种或多种通式(1)化合物或其生理学可接受的盐，任选地与常规的赋形剂和/或载体组合。

在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫疾病的药物中的用途。

在另一方面中，本发明涉及药物制剂，其包含通式(1)化合物及至少另一种不同于式(1)的细胞生长抑制或细胞毒性的其他活性物质，任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选为其药理学可接受的酸加成盐的形式。

定义

如文中所用，应用下列定义，除非另有说明。

烷基由子基饱和烃链及不饱和烃链构成，后者可进一步再分成具有双键(烯基)的烃链及具有叁键(炔基)的烃链。烯基包含至少一个双键，炔基包含至少一个叁键。如果烃链兼备至少一个双键及至少一个叁键，那么根据定义，其属于炔基子基。全部以上子基可进一步再分成直链(非支链)及支链。如果烷基被取代，则其可在所有携带氢的碳原子处彼此独立地被单或多取代。

各个子基实例如下。

直链(非支链)或支链的饱和烃链：

甲基；乙基；正丙基；异丙基(1-甲基乙基)；正丁基；1-甲基丙基；异丁基(2-甲基丙基)；仲丁基(1-甲基丙基)；叔丁基(1，1-二甲基乙基)；正戊基；1-甲基丁基；1-乙基丙基；异戊基(3-甲基丁基)；新戊基(2，2-二甲基-丙基)；正己基；2，3-二甲基丁基；2，2-二甲基丁基；3，3-二甲基丁基；2-甲基-戊基：3-甲基戊基；正庚基；2-甲基己基；3-甲基己基；2，2-二甲基戊基；2，3-二甲基戊基；2，4-二甲基戊基：3，3-二甲基戊基；2，2，3-三甲基丁基；3-乙基戊基；正辛基；正壬基；正癸基等。

直链(非支链)或支链烯基：

乙烯基；丙-1-烯基；烯丙基(丙-2-烯基)；异丙烯基；丁-1-烯基；丁-2-烯基；丁-3-烯基；2-甲基-丙-2-烯基；2-甲基-丙-1-烯基；1-甲基-丙-2-烯基；1-甲基-丙-1-烯基；1-亚甲基丙基(1-methylidenepropyl)；戊-1-烯基；戊-2-烯基；戊-3-烯基；戊-4-烯基；3-甲基-丁-3-烯基；3-甲基-丁-2-烯基；3-甲基-丁-1-烯基；己-1-烯基；己-2-烯基；己-3-烯基；己-4-烯基；己-5-烯基；2，3-二甲基-丁-3-烯基；2，3-二甲基-丁-2-烯基；2-亚甲基-3-甲基丁基；2，3-二甲基-丁-1-烯基；己-1，3-二烯基；己-1，4-二烯基；戊-1，4-二烯基；戊-1，3-二烯基；丁-1，3-二烯基；2，3-二甲基丁-1，3-二烯基等。

直链(非支链)或支链炔基：

乙炔基：丙-1-炔基；丙-2-炔基；丁-1-炔基；丁-2-炔基；丁-3-炔基；1-甲基-丙-2-炔基等。

术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，除非另有说明，否则是指具有对应碳原子数的饱和烃基，包括全部异构型。

术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等，除非另有说明，是指具有相应碳原子数及一个双键的不饱和烃基，包括全部异构型，若适当时，还包括(Z)/(E)异构体。

术语丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等，除非另有说明，否则是指具有相应碳原子数及两个双键的不饱和烃基，包括全部异构型，若适当时，还包括(Z)/(E)异构体。

术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等，除非另有说明，否则是指具有相应碳原子数及一个叁键的不饱和烃基，包括全部异构型。

术语杂烷基是指源于如前文最广义定义的烷基的基团，其烃链中，一个或多个彼此独立的基团-CH₃被基团-OH、-SH或-NH₂替代，或者一个或多个彼此独立的基团-CH₂-被基团-O-、-S-或-NH-替代，或者一个或多个基团被基团替代、或者一个或多个基团＝CH-被基团＝N-替代、或者一个或多个基团＝CH₂被基团＝NH替代，或者一个或多个基团≡CH被基团≡N替代，其中一个杂烷基中总的杂原子不可超过三个，在两个氧原子之间、在两个硫原子之间或在一个氧原子及一个硫原子之间必须存在至少一个碳原子，并且该基团整体必须具有化学稳定性。

自烷基间接定义/衍生的直接结果为杂烷基，其由具有杂原子的饱和烃链、杂烯基和杂炔基三个子基所组成，并且杂烷基可进一步再分为直链(非支链)及支链。如果杂烷基被取代，其可在所有携带氢的氧、硫、氮和/或碳原子处彼此独立地被单或多取代。作为取代基的杂烷基本身可通过碳原子及通过杂原子连接至所述分子。

其实例列出如下：

二甲基氨基甲基；二甲基氨基乙基(1-二甲基氨基乙基；2-二甲基-氨基乙基)；二甲基氨基丙基(1-二甲基氨基丙基、2-二甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基)；二乙基氨基甲基；二乙基氨基乙基(1-二乙基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)；二乙基氨基丙基(1-二乙基氨基丙基、2-二乙基氨基-丙基、3-二乙基氨基丙基)；二异丙基氨基乙基(1-二异丙基氨基乙基、2-二异丙基氨基乙基)；双-2-甲氧基乙基氨基；[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-甲基；3-[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基；羟基甲基；2-羟基-乙基；3-羟基丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；甲氧基甲基；2-甲氧基乙基等。

卤素包括氟、氯、溴和/或碘原子。

卤代烷基为源于如前文最广义定义的烷基，其烃链中彼此独立的一个或多个氢原子为被卤原子取代，该卤原子可相同或不同。自烷基间接定义/衍生的直接结果为卤代烷基，其为由饱和卤代烷基链、卤代烯基及卤代炔基三个子基所组成，并且可进一步再分成直链(非支链)及支链。如果卤代烷基被取代，其可在所有携带氢的碳原子处彼此独立地被单或多取代。

典型实例包括，例如：

-CF₃；-CHF₂；-CH₂F；-CF₂CF₃；-CHFCF₃；-CH₂CF₃；-CF₂CH₃；-CHFCH₃；-CF₂CF₂CF₃；-CF₂CH₂CH₃；-CF＝CF₂；-CCl＝CH₂；-CBr＝CH₂；-CI＝CH₂；-C≡C-CF₃；-CHFCH₂CH₃；和-CHFCH₂CF₃。

环烷基为由单环烃环、二环烃环和螺环烃环三个子基所组成，而每一子基可进一步再分成饱和及不饱和(环烯基)。不饱和是指该环体系中存在至少一个双键，但不形成芳香体系。在二环烃环中，两个环连接，其中共享至少两个碳原子。在螺环烃环中，一个碳原子(螺原子)被两个环共享。如果环烷基被取代，则其可在所有携带氢的碳原子处彼此独立地被单或多取代。作为取代基的环烷基本身可经由环体系中任何适宜的位置连接至所述分子。

下列个别子基实例如下：

单环饱和烃环：

环丙基：环丁基；环戊基；环己基：环庚基等。

单环不饱和烃环：

环丙-1-烯基；环丙-2-烯基；环丁-1-烯基；环丁-2-烯基：环戊-1-烯基；环戊-2-烯基；环戊-3-烯基；环己-1-烯基；环己-2-烯基；环己-3-烯基；环庚-1-烯基；环庚-2-烯基；环庚-3-烯基；环庚-4-烯基；环丁-1，3-二烯基；环戊-1，4-二烯基；环戊-1，3-二烯基；环戊-2，4-二烯基；环己-1，3-二烯基；环己-1，5-二烯基；环己-2，4-二烯基；环己-1，4-二烯基；环己-2，5-二烯基等。

饱和及不饱和二环烃环：

二环[2.2.0]己基；二环[3.2.0]庚基；二环[3.2.1]辛基；二环[2.2.2]辛基；二环[4.3.0]壬基(八氢茚基)；二环[4.4.0]癸基(十氢萘基)；二环[2.2.1]庚基(降冰片基)；(二环[2.2.1]庚-2，5-二烯基(降冰片-2，5-二烯基)；二环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)；二环[4.1.0]庚基(降蒈烷基，norcaranyl)；二环-[3.1.1]庚基(蒎烷基)等。

饱和及不饱和螺环烃环：

螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2-烯等。

环烷基烷基表示分别如上文最广义定义的烷基及环烷基的组合。作为取代基的烷基直接连接至分子，且其再被环烷基取代。在两个基团中的烷基及环烷基可通过任何适当碳原子连接。在两个基团的组合中，还包括烷基及环烷基的子基。

芳基表示具有至少一个芳环的单环碳环、二环碳环或三环碳环。如果芳基被取代，该取代可在所有携带氢的碳原子处分别独立被单或多取代。芳基本身可作为取代基，通过由环体系的任何适宜的位置连接至所述分子。

典型实例包括苯基、萘基、茚满基(2，3-二氢茚基)、1，2，3，4-四氢萘基及芴基。

芳基烷基表示分别如上文最广义定义的烷基及芳基的组合。作为取代基的烷基直接连接至分子，且其再被芳基取代。两个基团中的烷基及芳基可经由适于此目的的任何碳原子连接。在两个基团的组合中，还包括烷基及芳基各自的子基。

典型实例包括苯甲基；1-苯乙基；2-苯乙基；苯基乙烯基：苯基烯丙基，等。

杂芳基表示单环芳香环或具有至少一个芳环的多环，与对应的芳基或环烷基相比，其包含一个或多个相同或不同杂原子替代一个或多个碳原子，该杂原子彼此独立地选自氮、硫及氧，而所得基团必须具有化学稳定性。如果杂芳基被取代，则该取代可在所有携带氢的碳原子和/或氮原子处分别独立被单或多取代。杂芳基本身可作为取代基，通过环体系任何适宜的位置(包括碳及氮)连接至所述分子。

典型实例如下。

单环杂芳基：

呋喃基；噻吩基；吡咯基；唑基；噻唑基；异唑基；异噻唑基；吡唑基；咪唑基；三唑基；四唑基；二唑基；噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；三嗪基；吡啶基-N-氧化物；吡咯基-N-氧化物；嘧啶基-N-氧化物；哒嗪基-N-氧化物；吡嗪基-N-氧化物；咪唑基-N-氧化物；异唑基-N-氧化物；唑基-N-氧化物；噻唑基-N-氧化物；二唑基-N-氧化物；噻二唑基-N-氧化物；三唑基-N-氧化物；四唑基-N-氧化物等。

多环杂芳基：

吲哚基；异吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并唑基；苯并噻唑基；苯并异唑基；苯并异噻唑基；苯并咪唑基；吲唑基；异喹啉基；喹啉基；喹喔啉基；噌啉基；酞嗪基；喹唑啉基；苯并三嗪基；吲嗪基(indolizinyl)：唑并吡啶基；咪唑并吡啶基；萘啶基；吲哚满基；异苯并二氢吡喃基；苯并二氢吡喃基；四氢异喹啉基；异吲哚满基；异苯并四氢呋喃基；异苯并四氢噻吩基；异苯并噻吩基；苯并唑基；吡啶并吡啶基；苯并四氢呋喃基；苯并四氢噻吩基；嘌呤基；苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)；吩嗪基(phenoxazinyl)；吩噻嗪基；蝶啶基；苯并噻唑基；咪唑并吡啶基；咪唑并噻唑基；二氢苯并异嗪基；苯并异嗪基；苯并嗪基；二氢苯并异噻嗪基；苯并吡喃基；苯并硫吡喃基；香豆素基；异香豆素基；色酮基；苯并二氢吡喃酮基(chromanonyl)；四氢喹啉基；二氢喹啉基；二氢喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)；二氢异喹啉酮基；二氢香豆素基；二氢异香豆素基；异吲哚满酮基；苯并二烷基(benzodioxanyl)；苯并唑啉酮；喹啉基-N-氧化物；吲哚基-N-氧化物；吲哚满基-N-氧化物；异喹啉基-N-氧化物；喹唑啉基-N-氧化物；喹喔啉基-N-氧化物；酞嗪基-N-氧化物；吲哚嗪基-N-氧化物；吲唑基-N-氧化物；苯并噻唑基-N-氧化物；苯并咪唑基-N-氧化物；苯并硫吡喃基-S-氧化物及苯并硫吡喃基-S，S-二氧化物等。

杂芳基烷基表示分别如上文最广义定义的烷基及杂芳基的组合。作为取代基的烷基直接连接至分子，且其再被杂芳基取代。烷基及杂芳基可在烷基侧经由适于此目的的任何碳原子连接及在杂芳基侧经由适于此目的的任何碳原子或氮原子连接。在两个基团的组合中，还包括烷基及杂芳基各子基。

术语杂环烷基是指源于上文所定义的环烷基的基团，若在烃环中，可由基团-O-、-S-或-NH-彼此独立地置换一个或多个基团-CH₂-，或者由基团＝N-置换一个或多个基团＝CH-而来，其中总计不超过五个杂原子，在两个氧原子之间、在两个硫原子之间或在一个氧原子及一个硫原子之间必须存在至少一个碳原子，且该基团整体必须具有化学稳定性。杂原子可同时存在于所有可能的氧化阶段(硫→亚砜-SO-，砜-SO₂-；氮→N-氧化物)。自环烷基间接定义/衍生可即刻明了：杂环烷基由单环杂环、二环杂环及螺杂环等三个子基组成，每一子基还可进一步再分成饱和及不饱和(杂环烯基)。术语“不饱和”是指所述该环体系中存在至少一个双键，但不形成芳香体系。在二环杂环中，两个环体系连接以致共享至少两个碳原子。在螺杂环中，一个碳原子(螺原子)被两个环所共享。如果杂环烷基被取代，该取代可在所有携带氢的碳原子和/或氮原子处分别独立进行单或多取代。杂环烷基本身可作为取代基，通过环体系任何适宜的位置连接至所述分子。

如下列出各个子基的典型实例。

单环杂环(饱和及不饱和)：

四氢呋喃基；吡咯烷基；吡咯啉基；咪唑烷基；噻唑烷基；咪唑啉基；吡唑烷基；吡唑啉基；哌啶基；哌嗪基；环氧乙烷基；氮杂环丙烷基；氮杂环丁烷基；1，4-二烷基；氮杂环庚烷基(azepanyl)；二氮杂环庚烷基；吗啉基；硫吗啉基：高吗啉基；高哌啶基；高哌嗪基；高硫吗啉基；硫吗啉基-S-氧化物；硫吗啉基-S，S-二氧化物：1，3-二氧戊烷基；四氢吡喃基；四氢硫吡喃基；[1，4]-氧氮杂环庚烷基；四氢噻吩基；高硫吗啉基-S，S-二氧化物；唑烷酮基；二氢吡唑基；二氢吡咯基；二氢吡嗪基；二氢吡啶基；二氢-嘧啶基；二氢呋喃基；二氢吡喃基；四氢噻吩基-S-氧化物；四氢噻吩基-S，S-二氧化物；高硫吗啉基-S-氧化物；2，3-二氢氮杂环丁二烯基(2，3-dihydroazet)；2H-吡咯基；4H-吡喃基；1，4-二氢吡啶基，等。

二环杂环(饱和及不饱和)：

8-氮杂二环[3.2.1]辛基；8-氮杂二环[5.1.0]辛基；2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基；8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基；3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基；2，5-二氮杂-二环-[2.2.1]庚基；1-氮杂-二环[2.2.2]辛基；3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基；3，9-二氮杂-二环[4.2.1]壬基；2，6-二氮杂-二环[3.2.2]壬基；六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃基；等。

螺-杂环(饱和及不饱和)：

1，4-二氧杂-螺[4.5]癸基；1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸基；和2，6-二氮杂-螺[3.3]庚基；2，7-二氮杂-螺[4.4]壬基；2，6-二氮杂-螺[3.4]辛基；3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基；2，8-二氮杂-螺[4.5]癸基等。

杂环烷基烷基表示分别在上文中如其最广义定义的烷基及杂环烷基的组合。作为取代基的烷基直接连接至分子，且其再被杂环烷基取代。烷基及杂环烷基可经由适于此目的的任何碳原子连接在烷基上，和经由适于此目的的任何碳原子或氮原子连接在杂环烷基上。在两个基团的组合中，还包括烷基及杂环烷基的各自子基。

术语“适宜的取代基”是指一方面基于其价数适当及另一方面可产生具有化学稳定性的系统的取代基。

“前药”是指呈其前体代谢物形式的活性物质。可分为部分多段式载体前药系统及生物转化系统。后者包含呈需要化学或生物代谢作用形式的活性物质。技术人员熟知该类型的前药系统(Sloan，Kenneth B.；Wasdo，Scott C.Therole of prodrugs in penetration enhancement.Percutaneous Penetration Enhancers(2nd Edition)(2006)，51-64；Lloyd，Andrew W.Prodrugs.Smith and Williams′Introduction to the Principles of Drug Design and Action(4th Edition)(2006)，211-232；Neervannan，Seshadri.Strategies to impact solubility and dissolutionrate during drug lead optimization；salt selection and prodrug design approaches.American Pharmaceutical Review(2004)，7(5)，108.110-113)。一种适当的前药包含例如一种通式物质，其为经由酶可分裂的连接基(例如氨基甲酸根、磷酸根、N-葡萄糖苷)或二硫化物基团连接至改善溶解性的物质(例如四甘醇、糖类、氨基酸)。载体-前药系统包含活性物质本身，其键结至可按照最简单的可行可控制机制裂解的遮蔽基团(masking group)。根据本发明化合物中的根据本发明遮蔽基团的功能在于中和电荷，以改良细胞吸收性。若所使用的根据本发明化合物具有遮蔽基团时，其还可另外影响其它药理学参数，例如，例如口服生物利用率、组织分布、药物动力学及对非特异性磷酸酶的稳定性。活性物质的延迟释放还可涉及引起持续释放效果。另外，可修饰该代谢作用，因此产生较高效率的活性物质或组织专一性。就前药制剂而言，所选择的遮蔽基团或将遮蔽基团键结至活性物质的连接基应使前药具有足以溶于血清中的亲水性，并具有足以到达活性位置的化学及酶稳定性，且还具有足以确保其适于控制扩散的膜转运的亲水性。此外，其应容许在合理时期内经过化学或酶诱发活性物质释放，且无庸置疑，所释放的辅助组分应无毒。然而，在本发明范围内，无遮蔽基团或连接基及遮蔽基团的化合物还可视为前药，只要其可在细胞中由摄入的化合物经过酶及生化过程制备。

制备根据本发明的化合物

1.制备中间体及成分

1.1.吲哚满酮中间体

未明确叙述的所有吲哚满酮中间体化合物从6-溴吲哚满酮开始，使用自商品购得或自文献已知的成分，利用标准合成法或类似WO 2007/122219及PCT/EP2008057149中叙述的方法制备，其制法在WO2004009547中说明。

1.2.其它中间化合物

1.2.1.5-氟-6-溴-吲哚满酮

a)将1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯(2g)与30mL二烷及1.1mL丙二酸二甲酯混合。当通过冰浴冷却时，分批添加0.8g 60％氢化钠于矿物油中悬浮液。然后混合物在室温下搅拌直到反应完全。该反应混合物与5mL饱和NH₄Cl溶液混合，并反复用DCM萃取。该合并的有机相经干燥、过滤及在真空中除去挥发性组分。该粗产物可直接继续使用。

b)将获得的粗产物与700mg LiCl、150μL水及50mL DMSO混合并在100℃下搅拌3h。然后该反应混合物冷却至室温，与饱和盐水溶液混合，并反复用EtOAc萃取。该混合有机相经干燥、过滤及在真空中除去挥发性组分。将20mL乙酸及2g铁粉添加至剩余混合物中，该混合物然后加热到100℃，直到形成5-氟-6-溴-吲哚满酮为止。除去反应混合物的挥发性组分，与EtOAc混合、过滤，经正相色谱法分离产物。

1.2.2.5-SO₂-取代的吲哚满酮

5-氨基-磺酰基化合物的一般制法

取氯磺酸(30mL)冷却至0℃，在激烈搅拌下与8g的6-溴吲哚满酮混合。除去冰浴，并在室温下再搅拌该混合物16小时。在激烈搅拌下，将该反应混合物缓慢倒至冰上，滤出所形成的沉淀物，并在真空干燥器中干燥。获得呈粗产物的6-溴吲哚满酮-5-磺酰氯，该粗产物可直接继续使用。

将对应的胺(1.62mmol)置入混有2当量iPr2NEt的2mL ACN中。在搅拌下，在其中缓慢添加500mg 6-溴吲哚满酮-5-磺酰氯及2mL ACN的混合物。反应一结束，该反应混合物立即经水萃取及经DCM萃取若干次。干燥混合的有机相并在真空中除去挥发性组分。获得的粗产物可直接继续使用。

a)6-溴-5-(4-氟苯基磺酰基)-吲哚满酮

将4-氟-苯磺酰氯(3.76g)及氯化铝(10g)与40mL 1，2-二氯乙烷中混合且在室温下搅拌达1小时。然后添加4g 6-溴吲哚满酮及该混合物在55℃下搅拌达5小时。将该反应混合物与水及EtOAc混合。分离有机相，经反相色谱法获得产物。

1.2.3.(5-溴吡啶-2-基)烷基胺

方法A(5-溴吡啶-2-基)甲胺

在140℃下，于微波反应器中，将含于NMP(10mL)中的2-氟-5-溴吡啶(2.00g，11.37mmol)、甲胺-盐酸盐(1.92g，28.40mmol)及N-乙基二异丙胺(2.14mL，12.50mmol)搅拌达40分钟。该粗产物混合物经正相色谱法纯化。

产率：1.33g(63％)。

1.2.4.(5-溴嘧啶-2-基)烷基胺

方法B(5-溴嘧啶-2-基)甲胺

在150℃下，于微波反应器中，将含于叔丁醇(4mL)/THF(4mL)中的5-溴-2-氯嘧啶(2.00g，10.34mmol)、甲胺(41％于水中，2.00mL，23.78mmol)及碳酸钾(1.43g，10.34mmol)搅拌15分钟。该粗产物混合物经DCM稀释，有机相经半饱和碳酸钾溶液及水洗涤，干燥，过滤及蒸发至干。

产率：1.90g(98％)。

在类似成分的制备中，依所选择的胺而定，可能有必要增加反应温度或反应时间或添加更多胺来完成反应。

1.2.5.(5-溴吡嗪-2-基)烷基胺

方法C)N-(5-溴吡嗪-2-基)乙酰胺

将2-氨基-5-溴吡嗪(500mg，2.87mmol)在室温下在乙酸酐(5mL)中搅拌12小时。所得固体滤出，用甲苯溶解及干燥。

产率：540mg(98％)。

方法D)N-(5-溴吡嗪-2-基)-N-烷基乙酰胺

在130℃下，于微波反应器中，将N-(5-溴吡嗪-2-基)乙酰胺与含在ACN(1mL/100mL引出物(educt))中的6-8当量卤代烷及1.5-3当量碳酸钾搅拌20分钟。该反应混合物在DCM及水之间分配，有机相经水洗涤，干燥，过滤及蒸发。

方法E)(5-溴吡嗪-2-基)烷基胺

在85℃下，于微波反应器中，将N-(5-溴吡嗪-2-基)-N-烷基乙酰胺(120mg)在水(200μL)/浓HCl(200μL)/异丙醇(100μL)中搅拌10分钟。该反应混合物不需进一步纯化即可直接应用于下一步骤中。

1.3.其它中间化合物

1.3.1.丙炔酸酰胺

所使用的丙炔酸酰胺以类似文献(例如Joumal of Organic Chemistry1998，63(15)，5050-5058)中已知的丙炔酸-N-甲酰胺的合成法或类似于文献(例如Synthetic Communications 1993，23(14)，2003-2010)已知的丙炔酸-N-苯基酰胺的合成法制备。

2.制备最终化合物

2.1.芳基取代基的变化

方法H)6-溴吲哚满酮衍生物与芳基硼酸或芳基硼酸酯的反应

在120℃下，于微波反应器中，将6-溴吲哚满酮、芳基硼酸或芳基硼酸酯(1.1当量)及四(三苯基膦)钯(0.01-0.03当量)在MeOH(2mL/1mmol引出物)/二烷(2mL/1mmol引出物)/2M碳酸钾溶液(1mL/1mmol引出物)中搅拌10分钟。该反应混合物经三氟乙酸酸化、过滤及经制备型RP-HPLC/MS纯化。

方法I)制备6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满酮

在100℃下，于微波反应器中，将6-溴吲哚满酮、双(频那醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.1当量)、乙酸钾(2.0当量)及PdCl₂dppf*CH₂Cl₂(0.02-0.03当量)在无水二烷(5mL/1g引出物)及无水MeOH(5mL/1g引出物)的混合物中搅拌20分钟。该混合物在DCM及水之间分配，有机相经水洗涤、干燥、过滤及蒸发。粗产物任选经色谱法或经结晶作用而纯化。

吲哚满酮-6-硼酸或-硼酸酯与芳基卤化物的反应根据方法H进行。

实施例1-73

以下化合物起始于5-氟-6-溴吲哚满酮，类似实施例46的合成法获得。

实施例74-94

实施例95-98

2.2.酰胺的合成

方法J)羧酸形成羧酰胺的反应

将三乙胺(3.0当量)添加至含于无水DMSO或NMP(5-7μL/1mg羧酸)的羧酸及TBTU(1.3当量)的溶液中，并在室温下搅拌15分钟。添加胺(1.5当量)，并在室温下搅拌1小时。该反应混合物经三氟乙酸酸化、过滤并经制备型RP-HPLC/MS纯化。

实施例99-140

2.3.氨基乙酰胺衍生物的合成

方法K)亲核取代

在150℃下，于微波反应器中，将含吲哚满酮成分、胺(1.5当量)、三乙基胺(5当量)及碘化钾(0.1当量)的NMP(5mL/g吲哚满酮)混合物搅拌6分钟。该反应混合物经三氟乙酸酸化、过滤及经制备型RP-HPLC/MS纯化。

实施例141-150

2.4.实施例151-158的合成法：一般方法

在氩气下，取相应的经取代的6-溴吲哚满酮(92μmol)与相应炔烃(360μmol)、CuI(18μmol)、0.5mL NMP或DMSO、93μL三乙基胺及Pd(PPh₃)₂Cl₂(9μmol)混合。将该混合物加热至80-100℃并搅拌1-12小时，直到已形成所需产物。经反相色谱法分离该产物。

2.5.实施例159-177的合成法：一般方法

在氩气下，取相应的经取代的6-溴吲哚满酮(134μmol)与叔丁基二苯基膦(27μmol)、1，1，3，3-四甲基胍(202μmol)、600μL NMP及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13μmol)混合。将该混合物加热至85℃，数分钟后，缓慢滴加403μmol相应的炔、300μL NMP及1，1，3，3-四甲基胍(404μmol)。搅拌该混合物直到已形成所需产物，冷却至室温，用ACN稀释及用1N HCl中和。除去挥发性组分，经反相色谱法分离产物。

实施例151-177

3.使用的缩写

ACN             乙腈

eq.             当量

DCM             二氯甲烷

DMSO            二甲亚砜

dppf            1，1′-双(二苯基膦)二茂铁

EtOAc           乙酸乙酯

iPr₂NEt         二异丙基乙胺(亨尼氏碱(Hunig base))

h               小时

HCl             盐酸

HPLC            高效液相色谱法

conc.           浓缩

iPrOH           异丙醇

M               摩尔浓度

MeOH            甲醇

min             分钟

mL        毫升

MS        质谱

N         当量

NMP       N-甲基吡咯烷酮

RP        反相

RT        室温

TBTU      O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

tert      叔-

THF       四氢呋喃

tRet      保留时间

4.HPLC分析

HPLC：Agilent 1100系列

MS：1100系列LC/MSD(API-ES+/-3000V，Quadrupol，G1946D)

MSD信号设定：扫描正120-900，扫描负120-900

色谱柱：Phenomenex；部件编号00M-4439-BO-CE；Gemini 3μC1820x 2.0mm柱

洗脱剂：

A：5mM NH₄HCO₃/20mM NH₃(PH＝9.5)

B：乙腈HPLC级

检测：

信号：UV 254nm(带宽1，无参考)

光谱：范围：250-400nm：步进：1nm

峰宽＜0.01分钟(0.1s)

注射：10μL标准注射

方法：LCMSBASl

流速：1.0ml/min

柱温：40℃

泵梯度：0.0-2.5分钟        5％→95％溶剂B

        2.5-2.8分钟        95％溶剂B

        2.8-3.1分钟        95％→5％溶剂B

以随注射峰洗脱出的化合物的保留时间指定为tRet＝0.0分钟。

实施例叙述根据本发明化合物的生物活性，而本发明不受限于此。

实施例Aurora-B激酶试验

利用由大肠杆菌表达的在N末端位置具有GST标签(氨基酸60-361)且与非洲有爪蟾蜍(Xenopus laevis)INCENP(氨基酸790-847)复合的重组非洲有爪蟾蜍Aurora B野生型蛋白质进行放射性酶抑制分析，其获自细菌并纯化。以同等方式，还可利用与非洲有爪蟾蜍INCENP^790-847复合的非洲有爪蟾蜍Aurora B突变体(G96V)。

表达及纯化法

将非洲有爪蟾蜍的Aurora-B^60-361编码序列，经由BamHI及SalI酶切位点克隆至修饰型pGEX-6T(Amersham Biotech)中。该载体包含二个由核醣体结合位点分隔的克隆区，可以让双-顺反子表达。在该结构中，非洲有爪蟾蜍Aurora B由第一区表达，非洲有爪蟾蜍INCENP^790-847由第二区表达。最终载体为pAUB-IN⁸⁴⁷。

首先，使用pUBS520辅助质粒及pAUB-IN⁸⁴⁷共同转化大肠杆菌菌株BL21(DE3)，之后，在OD₆₀₀为0.45-0.7时利用0.3mM IPTG诱导蛋白表达。然后，在23-25℃伴随搅拌下，将该表达持续约12-16小时。

继而离心除去该细菌，取沉淀颗粒利用超声波及溶胞缓冲液(50mMTris/Cl pH 7.6、300mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA、5％甘油，Roche完全蛋白酶抑制剂片)，在每升大肠杆菌培养物中使用20-30mL溶胞缓冲液下溶解细胞。该溶胞物经离心(12000rpm，45-60分钟，JA20转子)除去碎片。上清液与已平衡的GST Sepharose Fast Flow(Amersham Biosciences)(300μL/升大肠杆菌培养物)在4℃下培养4-5小时。然后，使用30倍体积溶胞缓冲液洗涤色谱柱物质，继而用30倍体积裂解缓冲液(50mM Tris/Cl pH 7.6、150mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA)平衡。使用每毫克底物10单位Prescission蛋白酶(Amersham Biosciences)将该混合物在4℃下培养16小时，以从AuroraB裂解GST标签。将包含裂解产物的上清液装填至已使用离子交换缓冲液(50mM Tris/Cl pH 7.6、150mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA)平衡的6mLResource Q色谱柱(Amersham Biosciences)上。当流经时，AuroraB/INCENP复合物会被捕捉，继而浓缩，并装填至用SEC缓冲液(10mM Tris/Cl pH 7.6、150mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA)平衡的Superdex 200尺寸排阻色谱(SEC)的色谱柱上。收集包含AuroraB/INCENP复合物的部分，利用Vivaspin浓缩器(排除分子量3000-5000Da)浓缩成最终浓度12mg/mL。将用于激酶分析的等分液(例如240ng/μL)从该储备溶液移至冷冻缓冲液(50mM Tris/Cl pH8.0、150mM NaCl、0.1mM EDTA、0.03％Brij-35、10％甘油、1mM DTT)中，并在-80℃下储存。

激酶分析

将测试物质置于聚丙烯盘(96孔，Greiner#655201)中，以涵盖10μM-0.0001μM的浓度范围。分析中DMSO的最终浓度为5％。用移液管吸取30μL蛋白质混合物(50mM tris/Cl pH 7.5、25mM MgCl2、25mM NaCl、167μMATP、含在冷冻缓冲液中的10ng非洲有爪蟾蜍Aurora B/INCENP复合物)移入10μL含于25％DMSO的测试物质中，并在室温下培养15分钟。然后添加10μL肽混合物(100mM tris/Cl pH 7.5、50mM MgCl₂、50mM NaCl、5μM NaF、5μM DTT、1μCiγ-P33-ATP[Amersham]、50μM底物肽[生物素-EPLERRLSLVPDS或其多聚体，或生物素-EPLERRLSLVPKM或其多聚体，或生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])。反应物培养75分钟(环境温度)，经添加180μL 6.4％的三氯乙酸停止反应，再于冰上培养20分钟。取多层过滤板(multiscreen filtration plate，Millipore，MAIP NOB 10)依序使用100μL70％乙醇及180μL三氯乙酸平衡，和利用适宜抽吸装置除去液体。然后施加已停止反应的激酶。分别用180μL 1％三氯乙酸进行5次洗涤步骤后，取分析板的下半部干燥(在55℃下，10-20分钟)，并添加25μL闪烁混合液(Microscint，Packard#6013611)。利用Wallac 1450Microbeta液体闪烁计数器确定γ-磷酸酯引入量。使用不含有测试物质或不含有底物肽的样本用作对照组。在指定浓度1μM下的测试物质的抑制效果以相对于正对照组(即不含有测试物质的最大值)的百分比(％)表示。

在培养的人类肿瘤细胞的增殖测试和/或在细胞周期分析中(例如于NCI-H460肿瘤细胞)确定根据本发明化合物的抗增殖活性。在两种试验方法中，化合物1-177显示良好至极好的活性，例如在NCI-H460增殖测试中，EC50值小于5μmol/L，一般小于1μmol/L。

测定对培养的人类肿瘤细胞增殖的抑制

将肺肿瘤细胞株NCI-H460的细胞(获自美国典型培养物保藏中心(ATCC))培养于RPMI 1640培养基(Gibco)及10％胎牛血清(Gibco)中，且在对数生长期收集，以测定培养的人类肿瘤细胞的增殖。然后，将NCI-H460细胞依每孔1000个细胞的浓度置于96孔平底板(Falcon)中的RPMI 1640培养基中，并在培养箱(37℃，5％CO₂)中培养整夜。将活性物质依不同浓度(溶于DMSO；DMSO最终浓度：0.1％)添加至细胞中。培养72小时后，将20μLAlamar Blue试剂(AccuMed International)添加至每孔，将细胞进一步培养5-7小时。培养后，在Wallac Microbeta荧光分光光度计中确定Alamar Blue试剂的颜色变化。利用标准Levenburg Marquard算法(GraphPadPrizm)计算EC₅₀值。

利用例如FACS分析(荧光活化细胞分离器)或经Cellomics阵列扫描(细胞周期分析)进行细胞周期分析。

FACS分析

碘化丙锭(Propidium iodide)(PI)依化学计量结合至双链DNA，因而适合基于细胞DNA含量决定细胞周期的G1、S及G2/M阶段中的细胞比例。在G0及G1阶段中的细胞具有二倍体DNA含量(2N)，而在G2或有丝分裂阶段的细胞具有4N DNA含量。

进行PI染色时，例如，将1.75x10⁶NCI-H460细胞接种在75cm²细胞培养烧瓶中，24小时后，添加0.1％DMSO作为对照组或添加不同浓度物质(于0.1％DMSO)。细胞与该物质或DMSO培养42小时。然后，使用胰蛋白质酶剥离细胞并离心。细胞颗粒经过缓冲盐水溶液(PBS)洗涤，细胞继而在-20℃下，用80％乙醇固定至少2小时。再一次使用PBS洗涤步骤后，细胞在冰上用Triton X-100(Sigma：0.25％于PBS)通透化，然后在遮光下，依9∶1的比例，与PI(Sigma；10μg/ml)及RNASe(Serva；1mg/mL)的溶液培养至少20分钟。

在具有氩激光器(500mW、发射光波长488nm)的Becton DickinsonFACS分析仪中进行DNA的测量；获得数据并利用DNA细胞调查程序(BD)分析。

Cellomics阵列扫描

将NCI-H460细胞依每孔2000个细胞的浓度接种到含有10％胎牛血清(Gibco)的96孔平底盘(Falcon)中的RPMI 1640培养基(Gibco)中，并在培养箱(37℃，5％CO₂)中培养整夜。依不同浓度添加活性物质(溶于DMSO；DMSO最终浓度：0.1％)至细胞中。培养42小时后，抽吸过滤培养基，细胞在环境温度下用4％甲醛溶液及Triton X-100(1∶200，于PBS中)固定10分钟并同时通透化，继而用0.3％BSA溶液(Calbiochem)洗涤两次。然后在环境温度及遮光下，在每孔中添加50μL/孔最终浓度为300nM的4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI；Molecular Probes)，将DNA染色1小时。继而用PBS小心洗涤制剂两次，用黑黏膜粘住分析板，并利用CellCycle BioApplication程序在Ccllomics阵列扫描中分析及利用Spotfire可视化及评估。

如DNA染色及随后的FACS或Cellomics阵列扫描分析所证实，由根据本发明化合物所引起的抑制增生主要由染色体分离错误所导致。因为累积有缺陷的分离，出现大量多倍体，其最终导致抑制增生，乃至凋亡。基于其生物学特性，根据本发明通式(I)的化合物、其异构体及其生理学可接受的盐适于治疗具有过度或异常细胞增殖特征的疾病。

本发明物质为Aurora激酶抑制剂。基于其生物学特性，根据本发明通式(I)化合物、其异构体及其生理学可接受的盐适于治疗具有过度或异常细胞增殖特征的疾病。

此类疾病包括例如：病毒感染(例如HIV病毒及卡波西氏肉瘤)；炎症疾病及自身免疫疾病(例如结肠炎、关节炎、阿尔茨海默氏病、肾小球肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌和/或寄生感染；白血病、淋巴瘤及实体肿瘤(例如癌及肉瘤)、皮肤病(例如牛皮癣)；基于增生的疾病，其特征在于细胞(纤维母细胞、肝细胞、骨及骨髓细胞、软骨或平滑肌细胞或上皮细胞(例如子宫内膜增生))数目增加；骨疾病及心血管疾病(例如再狭窄及肥大)。

例如：可利用根据本发明化合物治疗以下癌症，但不限于此：脑瘤，例如听神经瘤，星形细胞瘤例如纤维状星形细胞瘤、原纤维星形细胞瘤、原生质性星形细胞瘤、饲肥星形细胞瘤、退行发育性星形细胞瘤及胶质母细胞瘤，脑淋巴瘤、脑转移瘤、垂体瘤例如泌乳素瘤、产生HGH(人生长激素)的肿瘤及产生ACTH(促肾上腺皮质激素)的肿瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑脊膜瘤及少突神经胶质瘤；神经瘤(新生肿瘤)，例如植物神经系统瘤，例如，成交感神经母细胞瘤、神经节瘤、副神经节瘤(嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma、chromaffinoma))及颈动脉球瘤，外周神经系统瘤，例如截肢性神经瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤(neurilemmoma、schwannoma)及恶性神经鞘瘤，以及中枢神经系统瘤，例如脑瘤及脊髓瘤；肠癌，例如直肠癌、结肠癌、肛门癌、小肠癌及十二指肠癌；眼睑瘤例如基底细胞癌；胰癌或胰脏癌瘤；膀胱癌或膀胱癌瘤；肺癌(支气管癌)，例如小细胞支气管肺癌(燕麦细胞癌)及非小细胞支气管肺癌，例如扁平上皮癌(squamous epitheliumcarcinoma)、腺癌及大细胞支气管肺癌；乳腺癌，例如：乳房癌瘤，如浸润性导管癌、胶样癌、浸润性小叶癌、小管癌、腺样囊性癌及乳头状癌；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、低度恶性非霍奇金淋巴瘤(NHL)及粘样霉菌病(mucosis fungoides)；子宫癌或子宫内膜癌或子宫体癌；CUP综合症(原发位不明癌)；卵巢癌例如粘蛋白癌、子宫内膜癌或浆液性癌；胆囊癌；胆管癌，例如肝门胆管癌(Klatskin’s tumor)；睾丸癌，例如睾丸精原细胞瘤及非睾丸精原细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，例如恶性淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)例如慢性淋巴细胞白血症、毛细胞白血病(hair cell leukaemia)、免疫细胞瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、淋巴母细胞癌、伯基特氏淋巴瘤、T-区粘样霉菌病、大细胞未分化淋巴母细胞癌(large-cell anaplastic lymphoblastoma)及淋巴母细胞瘤；喉癌，例如声带瘤、声门上瘤、声门瘤及声门下喉瘤；骨癌，例如骨软骨瘤、软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、骨母细胞瘤、骨嗜酸性肉芽肿、巨细胞瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、网状细胞肉瘤、浆细胞瘤、纤维性发育不良、青少年骨囊肿及动脉瘤骨囊肿；头颈瘤，例如唇瘤、舌瘤、口底瘤、口腔瘤、齿龈瘤、腭瘤、唾液腺瘤、喉瘤、鼻腔瘤、鼻旁窦瘤、喉瘤及中耳瘤；肝癌，例如肝细胞癌(HCC)；白血病，例如急性白血病，例如，急性淋巴/成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)；慢性白血病例如慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性髓细胞样白血病(CML)；胃癌，例如乳突状癌、管状癌及黏蛋白腺癌、印戒细胞癌、腺样鳞状细胞癌(adenoid squamous cell carcinoma)、小细胞癌及未分化癌；黑素瘤，例如浅表性扩散(superficially spreading)、恶性小结节雀斑痣(nodularmalignant lentigo)及肢端黑色素瘤；肾癌，例如肾细胞癌或肾上腺样瘤或葛维兹瘤(Grawitz’s tumor)；食道癌；阴茎癌；前列腺癌；咽喉癌，例如鼻咽癌、口咽癌及咽下部癌；视网膜母细胞癌；例如阴道癌；板上皮癌、腺癌、原位癌、恶性黑色素瘤及肉瘤；甲状腺癌，例如乳突状、小囊及甲状腺髓样癌，和未分化癌；棘细胞癌(spinalioma)、上皮样癌(epidormoid carcinoma)及扁平上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及外阴癌。

这些新颖化合物可用于预防、短期治疗或长期治疗以上疾病，任选还可与放射疗法或其它现有技术化合物(例如，例如细胞生长抑制或细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管增生物质、类固醇或抗体)组合。

通式(1)化合物可单独使用或与根据本发明的其它活性物质组合，任选其还可与其它药理学活性物质组合。

可与根据本发明化合物组合给予的化疗剂包括而不限于激素、激素类似物及抗激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦)、LHRH激动剂及拮抗剂(例如醋酸性瑞林、亮丙瑞林(luprolide))、生长因子抑制剂(生长因子，例如“血小板衍生生长因子”及“肝细胞生长因子”，抑制剂为例如“生长因子”抗体、“生长因子受体”抗体及酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼及曲妥珠单杭)；抗代谢物(例如，叶酸拮抗剂例如甲氨蝶呤、雷替曲塞，嘧啶类似物例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨及吉西他滨，嘌呤及腺苷类似物例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨及喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环素类例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星及伊达比星、丝裂霉素C、博莱霉素、放线菌素D、普卡霉素、链佐星)；铂衍生物(例如顺式铂、奥沙利铂、卡铂)；烷化剂(例如雌莫司汀、氮芥(meclorethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲，例如卡莫司汀及洛莫司汀、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，例如长春花碱、长春地辛、长春瑞宾及长春新碱；和紫杉烷类例如紫杉醇、西紫杉醇)；拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼白毒素，例如依托泊苷及凡毕复、替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌)及不同的化疗剂例如胺磷汀、阿那格雷、氯膦酸盐、非格司亭(filgrastin)、干扰素-α、亚叶酸钙、利妥昔单抗、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐及卟菲尔钠。

适当制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液(尤指注射用(s.c，i.v，i.m.)及输注用溶液)、酏剂，乳剂或可分散性粉剂。医药活性物质的含量应占总组合物的0.1至90重量％，优选占组合物的0.5至50重量％，即其应为足以达到下文指定的剂量范围的含量。该指定剂量可以(必要时)一天给予若干次。

适当片剂可经如下获得，例如，混合活性物质与已知赋形剂，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸，粘合剂例如淀粉或明胶，润滑剂例如硬脂酸镁或滑石和/或延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、苯二甲酸醋酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。这些片剂还可包含若干层。

因此，包衣片剂可利用常用于片剂包衣的物质包覆类似片剂制法制成的核心而制得，该类物质为例如可力丁(collidone)或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖。为达到延迟释放或预防不兼容性，该核心还可包括许多层。同样地，该片剂包衣可包括许多层，以达到延迟释放，可使用上述用于片剂的赋形剂。

包含根据本发明活性物质或组合的糖浆或酏剂可另外包含增甜剂，例如糖精、环磺酸盐、甘油或糖及风味增强剂(flavor enhancer)，例如调味料，例如香草精或柑桔萃取物。其还可包含悬浮佐剂或增稠剂，例如羧甲基纤维素钠盐，润湿剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。

用于注射及输注的溶液系按常规方式制备，例如添加等渗剂，防腐剂例如对羟基苯甲酸酯，或稳定剂例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选使用乳化剂和/或分散剂，若使用水作为稀释剂时，可任选使用例如，有机溶剂作为溶解剂或溶解助剂，并转移至注射小瓶或安瓿或输液瓶。

包含一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可例如由活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨糖醇混合，并包装至明胶胶囊内而制备。

适当栓剂制法可例如：混合用于该目的的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)而制得。

可使用的赋形剂包括例如：水、医药可接受的有机溶剂例如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、单或多官能醇(例如乙醇或甘油)、载体例如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖类(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液(spent sulphite liquors)、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及十二烷硫酸钠)。

这些制剂可经通常的方法给予，优选口服或透皮途径，最佳为口服给予。用于口服时，除上述载体外，该片剂当然可包含添加剂例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，并连同各种添加剂，例如淀粉，优选马铃薯淀粉、明胶，等。此外，可同时使用润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷硫酸钠及滑石用于压片处理。就水性悬浮液而言，除了上述赋形剂外，这些活性物质可与不同的风味增强剂或着色剂组合。

用于非经肠道时，可使用活性物质与适当液体载体的溶液。

静脉内施用剂量为每小时1至1000mg，优选每小时5至500mg。

然而，有时有必要偏离该规定剂量，这取决于体重、给药途径、个体药物反应、制剂性质及给予药物的时间或间隔。因而，有时使用小于以上指定的最小剂量即足够，而在其它情况下可超过该上限。当给予较大量时，可能需将其划分成在一天中给予数次较小剂量。

下列制剂实施例说明本发明，而不限制其范围：

药物制剂实施例

A)

将细磨的活性物质、乳糖及一些玉米淀粉一起混合。该混合物过筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿、揉搓、湿法制粒及干燥。该颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁经过筛并混合在一起。压制该混合物，产生适当形状及大小的片剂。

B)

将细磨的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮一起混合，该混合物经过筛并与剩余玉米淀粉及水一起揉作形成颗粒，干燥及过筛。添加并混入羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁，压制该混合物，形成适当大小的片剂。

C)

将该活性物质在其自身pH下或任选在pH为5.5至6.5下溶于水并添加氯化钠，以使其呈等压。所得溶液经过滤排除热原，和在无菌条件下将滤液转移至安瓿内，随后消毒及经熔化密封。该安瓿可包含5mg、25mg及50mg的活性物质。

Claims (14)

1.通式(1)化合物，

其中

R¹表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R⁵取代的选自下列的基团：C_3-10环烷基、3-8员杂环烷基、C_6-15芳基和5-15员杂芳基；和

R²表示任选被一个或多个相同或不同的R⁵取代的选自下列的基团：C_6-15芳基和5-15员杂芳基；和

R³表示任选被一个或多个相同或不同的R⁵取代的选自下列的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-15芳基和5-12员杂芳基，和

R⁴为氢、C_1-6烷基或R^b，和

R⁵彼此独立地表示选自R^a、R^b和被一个或多个相同或不同的R^b和/或R^c取代的R^a的基团；和

每一R^a独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基、4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基和6-18员杂芳基烷基；

每一R^b为适宜的基团，且各自独立地选自＝O、-OR^c、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^c、＝NR^c、＝NOR^c、＝NNR^cR^c、＝NN(R^g)C(O)NR^cR^c、-NR^cR^c、-ONR^cR^c、-N(OR^c)R^c、-N(R^g)NR^cR^c、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-O S(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)SR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-C(NR^g)NR^cR^c、-C(NOH)R^c、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OC(NR^g)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-SC(NR^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(NR^g)R^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(S)NR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c)₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^c、-N(R^g)C(NR^g)OR^c、-N(R^g)C(NOH)R^c、-N(R^g)C(NR^g)SR^c和-N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c，

每一R^c彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^d和/或R^e取代的选自下列的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_4-11环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基、4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基和6-18员杂芳基烷基；

每一R^d为适宜的基团，且各自独立地选自＝O、-OR^e、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^e、＝NR^e、＝NOR^e、＝NNR^eR^e、＝NN(R^g)C(O)NR^eR^e、-NR^eR^e、-ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^e、-S(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂OR^e、-S(O)NR^eR^e、-S(O)₂NR^eR^e、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)₂OR^e、-OS(O)NR^eR^e、-OS(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)SR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-C(NR^g)NR^eR^e、-C(NOH)R^e、-C(NOH)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)SR^e、-OC(O)NR^eR^e、-OC(NR^g)NR^eR^e、-SC(O)R^e、-SC(O)OR^e、-SC(O)NR^eR^e、-SC(NR^g)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]₂、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)C(NR^g)R^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]NR^eR^e、-N(R^g)C(S)R^e、-N(R^g)S(O)R^e、-N(R^g)S(O)OR^e、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N[S(O)₂R^e]²、-N(R^g)S(O)₂OR^e、-N(R^g)S(O)₂NR^eR^e、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e、-N(R^g)C(O)SR^e、-N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(S)NR^eR^e、-[N(R^g)C(O)]₂R^e、-N(R^g)[C(O)]₂R^e、-N{[C(O)]₂R^e}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^e、-N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e、-N{[C(O)]₂OR^e}₂、-N{[C(O)]₂NR^eR^e}2、-[N(R^g)C(O)]₂OR^e、-N(R^g)C(NR^g)OR^e、-N(R^g)C(NOH)R^e、-N(R^g)C(NR^g)SR^e和-N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e，

每一R^e彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^f和/或R^g取代的选自下列的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-11环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基、4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基和6-18员杂芳基烷基；

每一R^f为适宜的基团，且各自独立地选自卤素、-CF₃和-NR^gR^g；和

每一R^g彼此独立地表示氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-11环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基、4-14员杂环烷基、5-12员杂芳基或6-18员杂芳基烷基，

任选呈其前药、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选呈其药理学可接受的酸加成盐的形式，

条件为：若R³为苯基时，其至少被R^b取代，且条件为下列化合物除外：3-(Z)-{1-[4-(哌啶-1-基-甲基)-苯胺基]-1-苯基-亚甲基}-6-(吡咯-1-基)-2-吲哚满酮和3-(Z)-{1-[4-(哌啶-1-基-甲基)-苯胺基]-1-苯基-亚甲基}-6-(吡咯烷-1-基)-2-吲哚满酮。

2.权利要求1的化合物，其中R³为C_6-15芳基或5-12员杂芳基。

3.权利要求2的化合物，其中R³为苯基，其至少被R^b取代。

4.权利要求2的化合物，其中R³选自呋喃、吡唑、吡啶、嘧啶和吡嗪。

5.权利要求2至4中任一项的化合物，其中R⁴为氢。

6.权利要求1的化合物，其中R³为C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基。

7.权利要求6的化合物，其中R³为C_2-6炔基。

8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R²为苯基。

9.权利要求8的化合物，其中R²表示未经取代的苯基。

10.权利要求1至9中任一项的化合物或其药学活性盐，其用作药物。

11.权利要求1至9中任一项的化合物或其药学活性盐，其用于制备具有抗增殖活性的药物。

12.药物制剂，其包含作为活性物质的一种或多种权利要求1至9中任一项的通式(1)化合物或其生理学可接受的盐，任选地与常规的赋形剂和/或载体组合。

13.权利要求1至9中任一项的通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫疾病的药物中的用途。

14.药物制剂，其包含权利要求1至9中任一项的通式(1)化合物以及少另一种不同于式(1)的细胞生长抑制或细胞毒性的其他活性物质，任选呈其前药、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选呈其药理学可接受的酸加成盐的形式。