HK1143159A

HK1143159A - 多环化合物

Info

Publication number: HK1143159A
Application number: HK10109693.9A
Authority: HK
Inventors: Teiji Kimura; Noritaka Kitazawa; Toshihiko Kaneko; Nobuaki Sato; Koki Kawano; Koichi Ito; Mamoru Takaishi; Takeo Sasaki; Yu Yoshida; Toshiyuki Uemura; Takashi Doko; Daisuke Shinmyo; Daiju Hasegawa; Takehiko Miyagawa; Hiroaki Hagiwara
Original assignee: Eisai R&D Management Co., Ltd.
Priority date: 2007-08-31
Filing date: 2008-08-28
Publication date: 2010-12-24

Description

多环化合物

技术领域

本发明涉及药用物质，更具体而言，涉及对治疗由β-淀粉样蛋白(下文称为Aβ)引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病或唐氏综合征有效的多环肉桂酰胺衍生物，以及药物，更具体而言，用于预防或治疗由Aβ引起的疾病的包含作为活性成分的该衍生物的药物。

背景技术

阿尔茨海默病是以神经元变性和损失以及老年斑形成和神经原纤维变性为特征的疾病。目前，阿尔茨海默病仅通过采用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂的对症治疗来进行治疗，还没有研制出抑制该疾病发展的基础治疗法。为了产生用于阿尔茨海默病的基础治疗法，需要研制控制发病原因的方法。

认定作为淀粉样蛋白前体蛋白(下文称为APP)的代谢物的Aβ-蛋白高度参与神经元的变性和损失以及痴呆症状的发作(例如参见非专利文献1和2)。Aβ-蛋白的主要分子种类是由40个氨基酸组成的Aβ40及在C-末端增加了两个氨基酸的Aβ42。已知Aβ40和Aβ42具有高聚集性(例如参见非专利文献3)并且是老年斑的主要组分(例如参见非专利文献3、4和5)。此外，还已知APP和早老素基因中的突变可增加Aβ40和Aβ42，这在家族性阿尔茨海默病中观察到(例如参见非专利文献6、7和8)。因此，预期减少Aβ40和Aβ42生成的化合物可作为阿尔茨海默病的进程抑制剂或预防剂。

Aβ通过由β-分泌酶和随后由γ-分泌酶切割APP而生成。出于该原因，为了减少Aβ生成，已经作出努力来得到γ-分泌酶和β-分泌酶抑制剂。已知的这些分泌酶抑制剂中有许多例如是肽和肽模拟物，例如L-685,458(例如参见非专利文献9)、LY-411,575(例如参见非专利文献10、11和12)和LY-450,139(例如参见非专利文献13、14和15)。非肽类化合物是例如，MRK-560(参见非专利文献16和17)和专利文献1中公开的含有多个芳香环的化合物。然而在其说明书第17页公开的由式(VI)所表示的化合物与本发明的化合物的不同之处在于该化合物限于含有2-氨基噻唑基作为主要结构的化合物。

[非专利文献1]Klein WL和其他7位作者，“阿尔茨海默病所侵袭的脑：低聚Aβ配体(ADDL)存在提示可逆性记忆损失的分子基础”(Alzheimer′sdisease-affected brain：Presence of oligomeric Aβligands(ADDLs)suggestsa molecular basis for reversible memory loss)，Proceeding of the NationalAcademy of Science USA，2003年9月2日；100(18)，第10417-10422页。

[非专利文献2]Nitsch RM和其他16位作者，“对抗β-淀粉样蛋白的抗体减缓阿尔茨海默病中的认知衰退”(Antibodies against β-amyloid slowcognitive decline in Alzheimer’s disease)，Neuron，2003年5月22日；38，第547-554页。

[非专利文献3]Jarrett JT和其他2位作者，“β-淀粉样蛋白的羧基末端对引发淀粉样蛋白形成是关键的：对阿尔茨海默病的发病机制的推断”(Thecarboxy terminus of the βamyloid protein is critical for the seeding ofamyloid formation：Implications for the pathogenesis of Alzheimer′sdisease)，Biochemistry，1993，32(18)，第4693-4697页。

[非专利文献4]Glenner GG和另一位作者，“阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉样蛋白的纯化和表征的初始报告”(Alzheimer′s disease：initialreport of the purification and characterization of a novel cerebrovascularamyloid protein)，Biochemical and Biophysical Research Communications，1984年5月16日，120(3)，第885-890页。

[非专利文献5]Masters CL和其他5位作者，“阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉样蛋白斑核心蛋白”(Amyloid plaque core protein in Alzheimerdisease and Down syndrome)，Proceeding of the National Academy ofScience USA，1985年6月，82(12)，第4245-4249页。

[非专利文献6]Gouras GK和其它11位作者，“人脑中神经细胞内Aβ42聚集”(Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain)，AmericanJournal of Pathology，2000年1月，156(1)，第15-20页。

[非专利文献7]Scheuner D和其他20位作者，“所分泌的与阿尔茨海默病的老年斑中类似的β-淀粉样蛋白通过早老素1和2以及与家族性阿尔茨海默病有关的APP突变在体内被增加”(Secreted amyloid β-protein similar tothat in the senile plaques of Alzheimer′s disease is increased in vivo by thepresenilin 1and 2and APP mutations linked to familial Alzheimer′sdisease)，Nature Medicine，1996年8月，2(8)，第864-870页。

[非专利文献8]Forman MS和其他4位作者，“瑞士型突变淀粉样蛋白前体蛋白对神经元和非神经元细胞中β-淀粉样蛋白聚集和分泌的差别作用”(Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein onβ-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells)，The Journal of Biological Chemistry，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页。

[非专利文献9]Shearman MS和其他9位作者，“天冬氨酰蛋白酶中间态模拟物L-685,458是β-淀粉样蛋白前体γ-分泌酶活性的强效抑制剂”(L-685,458，an Aspartyl Protease Transition State Mimic，Is a PotentInhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity)，Biochemistry，2000年8月1日，39(30)，第8698-8704页。

[非专利文献10]Shearman MS和其他6位作者，“指向催化位点的γ-分泌酶复合物抑制剂在Notch S3和β-APP切割之间没有药理学上的区别”(Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do NotDiscriminate Pharmacologically between Notch S3and β-APP Cleavages)，Biochemistry，2003年6月24日，42(24)，第7580-7586页。

[非专利文献11]Lanz TA和其他3位作者，“采用γ-分泌酶抑制剂N2-[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-羟基乙酰基]-N1-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-L-丙氨酸酰胺(LY-411575)在年轻(无斑)Tg2576小鼠的脑、脑脊髓液和血浆中进行的Aβ药效学的研究”(Studiesof Aβpharmacodynamics in the brain，cerebrospinal fluid，and plasma inyoung(plaque-free)Tg2576mice using the γ-secretase inhibitorN2-[(2S)-2-(3，5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6，7-dihydro-5H-dibenzo[b，d]azepin-7-基]-L-alaninamide(LY-411575))，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2004年4月，309(1)，第49-55页。

[非专利文献12]Wong GT和其他12位作者，“用γ-分泌酶抑制剂LY-411,575进行的长期治疗抑制β-淀粉样蛋白肽生成和改变淋巴组织生成和肠细胞分化”(Chronic treatment with the γ-secretase inhibitorLY-411,575inhibits β-amyloid peptide production and alters lymphopoiesisand intestinal cell differentiation)，The journal of biological chemistry，2004年5月26日，279(13)，第12876-12882页。

[非专利文献13]Gitter BD和其他10位作者，“通过LY450139--一种新颖的功能性γ分泌酶抑制剂选择性抑制β-淀粉样蛋白肽的分泌”(Stereoselective inhibition of amyloid beta peptide secretion by LY450139，a novel functional gamma secretase inhibitor)，Neurology of Aging 2004，25，增刊2，第571页。

[非专利文献14]Lanz TA和其他8位作者，“采用γ-分泌酶抑制剂--LY-450139在体内和体外浓度依赖性调节β-淀粉样蛋白”(Concentration-dependent modulation of amyloid-βin vivo and in vitrousing the γ-secretase inhibitor，LY-450139)，The Journal of Pharmacologyand Experimantal Therapeutics，2006年11月，319(2)，第924-933页。

[非专利文献15]Siemers ER和其他13位作者，“γ-分泌酶抑制剂在阿尔茨海默病患者的随机研究中的作用”(Effects of a γ-secretase inhibitor ina randamized study of patients with Alzheimer disease)，Neurology，2006，66，第602-604页。

[非专利文献16]Best JD和其他9位作者，“采用新颖的γ-分泌酶抑制剂N-[顺-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(2，5-二氟苯基)环己基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺(MK-560)进行在大鼠脑和脑脊髓液中Aβ(40)变化的体内鉴定”(In vivocharacterization of Aβ(40)changes in brain and cerebrospinal fluid usingthe novel γ-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2，5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1，1，1-trifluoromethanesulphonlamide(MK-560)in the rat)，The Journal of Pharmacology and ExperimantalTherapeutics，2006年5月，317(2)，第786-790页。

[非专利文献17]Best JD和其他13位作者，“新颖的γ-分泌酶抑制剂N-[顺-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(2，5-二氟苯基)环己基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺(MK-560)在Tg2576小鼠中减少淀粉样蛋白斑沉积而没有notch相关病变的迹象”(The novel γ-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2，5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1，1，1-trifluoromethanesulphonlamide(MK-560)reduces amylid plaque deposition without evidence notch-relatedpathology in the Tg2576mouse)，The Journal of Pharmacology andExperimantal Therapeutics，2007年二月，320(2)，第552-558页。

[专利文献1]WO 2004/110350

发明内容

本发明所要解决的问题

如上所述，已经预期抑制由APP生成Aβ40和Aβ42的化合物作为由Aβ引起的疾病(以阿尔茨海默病为代表)的治疗剂或预防剂。但是，抑制Aβ40和Aβ42生成的高效非肽类化合物尚且是未知的。因此，需要有新的抑制Aβ40和Aβ42生成的低分子量化合物。

解决该问题的方法

由于进行了广泛细致的研究，本发明人已经发现了抑制由APP生成Aβ40和Aβ42的非肽类多环化合物，因而发现了用于由Aβ引起的疾病(以阿尔茨海默病为代表)的预防剂或治疗剂。该发现已经使本发明得以完成。

具体而言，本发明涉及以下1)至19)：

1)式(I)化合物或其药理学上可接受的盐：

[式1]

其中：

Ar₁代表可被C1-6烷基取代的咪唑基，

Ar₂代表苯基或吡啶基，其可被1至3个选自以下的取代基所取代：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)羟基和(4)C1-6烷氧基，

X₁代表-CR¹＝CR²-(其中R¹和R²是相同的或不同的且各自代表(1)氢原子、(2)C1-6烷基或(3)卤素原子)且

Het是一价或二价的且代表(1)5元芳族杂环基团、(2)与6至14元非芳族烃环基团稠合的5元芳族杂环基团或(3)与5至14元非芳族杂环基团稠合的5元芳族杂环基团，其可被1至3个选自以下取代基集合A1的取代基所取代

[取代基集合A1：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C3-8环烷基，(7)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C2-6链烯基，(8)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基羰基，(13)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷硫基，(14)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基亚磺酰基，(15)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(19)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可被1或2个选自取代基集合A2的取代基取代的氨基，(21)可被1或2个选自取代基集合A2的取代基所取代的氨基甲酰基，(22)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团，(23)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族杂环基团，(24)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烃环基团，(25)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)，(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)，(33)羧基，(34)C1-6烷氧基羰基和(35)叠氮基；

取代基集合A2：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(20)可被1或2个C1-6烷基或C1-6烷基羰基所取代的氨基，(21)可被1或2个C1-6烷基所取代的氨基甲酰基，(22)6至14元芳族烃环基团，(23)5至14元芳族杂环基团，(24)6至14元非芳族烃环基团，(25)5至14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A′(其中X代表亚氨基、-O-、-S-或-SO₂-，且A′代表可被1至3个卤素原子所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A′(其中A′如上文所定义)和(32)＝CH-A′(其中A′如上文所定义)]；

2)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中化合物用式(I-1)、(I-2)或(I-3)表示：

[式2]

其中X₁和Het如上文所定义；

3)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中化合物用式(I-1)或(I-3)表示；

4)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中化合物用式(I-1)表示；

5)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁代表-CR¹＝CR²-(其中R¹和R²是相同的或不同的且各自代表氢原子或氟原子)；

6)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁代表-CH＝CH-；

7)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het代表可被1或2个选自取代基集合A1的取代基所取代的三唑基；

8)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het代表可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用下式表示：

[式3]

其中R³和R⁴是相同的或不同的且各自代表选自取代基集合A1的取代基，或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成＝CH-A(其中A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，X₂代表可被选自取代基集合A1的取代基所取代的亚甲基或者氧原子，且n_a代表0至2的整数；

9)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het代表可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用下式表示：

[式4]

其中R⁵和R⁶是相同的或不同的且各自代表选自取代基集合A1的取代基，X₃代表可被选自取代基集合A1的取代基所取代的亚甲基或者氧原子，且n_b代表0至2的整数；

10)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het代表可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用下式表示：

[式5]

其中n_c代表0至3的整数；

11)根据上文6)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中n_c代表0或2；

12)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het代表可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用下式表示：

[式6]

其中n_d代表0至3的整数；

13)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het代表可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用以下各式表示：

[式7]

其中R³和R⁴如上文所定义；

14)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中取代基集合A1由以下基团组成：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C3-8环烷基，(6)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(7)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团，(8)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族杂环基团，(9)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烃环基团，(10)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族杂环基团，(11)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，(12)＝CH-A(其中A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)和(13)叠氮基；

15)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中取代基集合A2由以下基团组成：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3个选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基所取代)和(4)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被卤素原子取代)；

16)根据上文1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中化合物选自：

1)(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2)(-)-8-(4-异丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

3)(-)-8-(4-氟-2-甲氧基甲基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

4)(-)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇，

5)(+)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇，

6)8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

7)8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

8)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑，

9)(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并-[1，5-a]吡啶，

10)(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

11)(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

12)(-)-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

13)(+)-8-(2，4，5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

14)(+)-8-(2，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

15)(-)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

16)(-)-8-(2-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

17)(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

18)(-)-8-(2-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

19)(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

20)(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

21)(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

22)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

23)(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

24)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

25)(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

26)(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，

27)(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪，

28)(-)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

29)(-)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

30)(-)-8-(2-三氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

31)(-)-8-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

32)(-)-8-(2-二氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

33)(-)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

34)(-)-8-(3-氟-2-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

35)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

36)(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑，

37)(-)-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

38)(5R，8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

39)(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-1-基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑，和

40)(S)-7-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-1-基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑；

17)药物，其包含作为活性成分的根据1)至16)中任意一项的化合物或其药理学上可接受的盐；

18)根据上文17)的药物，该药物用于预防或治疗由β-淀粉样蛋白引起的疾病；和

19)根据上文18)的药物，其中由β-淀粉样蛋白引起的疾病是阿尔茨海默病、痴呆、唐氏综合征或淀粉样变性。

本发明的通式(I)化合物或其药理学上可接受的盐以及本发明的用于由Aβ引起的疾病的预防剂或治疗剂是尚未在任何文件中描述过的新发明。

下文将解释本说明书中所用的符号、术语等的含义并将详细描述本发明。

在本说明书中，为了方便起见，化合物的结构式可以代表某种异构体。但是，本发明包括所有异构体和异构体混合物，例如能由化合物的结构产生的几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体和互变异构体。为了方便，本发明不限于化学式的描述并且可以包括任一种异构体或其混合物。因此，本发明的化合物可以在分子中具有不对称碳原子并且作为旋光活性化合物或外消旋物而存在，本发明未加任何限制地包括各旋光活性化合物和外消旋物。虽然可以存在化合物的结晶多晶型物，但是化合物同样不限于此并且可以作为单晶形式或单晶形式的混合物而存在。化合物可以是脱水物或水合物。

“由Aβ引起的疾病”指诸如以下的多种疾病：阿尔茨海默病(例如参见Klein WL和其他7位作者，“阿尔茨海默病所侵袭的脑：低聚Aβ配体(ADDL)存在提示可逆性记忆损失的分子基础”，Proceding NationalAcademy of Science USA，2003年9月2日；100(18)，第10417-10422页；Nitsch RM和其他16位作者，“对抗β-淀粉样蛋白的抗体减缓阿尔茨海默病中的认知衰退”，Neuron，2003年5月22日，38(4)，第547-554页；Jarrett JT和其他2位作者，“β-淀粉样蛋白的羧基末端对引发淀粉样蛋白形成是关键的：对阿尔茨海默病的发病机制的推断”，Biochemistry，1993年5月11日，32(18)，32(18)，第4693-4697页；Glenner GG和另一位作者，“阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉样蛋白的纯化和表征的初始报告”，Biochemical andbiophysical research communications，1984年5月16日，120(3)，第885-890页；Masters CL和其他6位作者，“阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉样蛋白斑核心蛋白”，Proceding National Academy of Science USA，1985年6月，82(12)，第4245-4249页；Gouras GK和其他11位作者，“人脑中神经细胞内Aβ42聚集”，American journal of pathology，2000年1月，156(1)，第15-20页；Scheuner D和其他20位作者，“所分泌的与阿尔茨海默病的老年斑中类似的β-淀粉样蛋白通过早老素1和2以及与家族性阿尔茨海默病有关的APP突变在体内被增加”，Nature Medicine，1996年8月，2(8)，第864-870页；Forman MS和其他4位作者，“瑞士型突变淀粉样蛋白前体蛋白对神经元和非神经元细胞中β-淀粉样蛋白聚集和分泌的差别作用”，The journal ofbiological chemistry，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页)、老年性痴呆(例如参见Blass JP，“脑代谢和脑疾病：代谢缺乏是否是阿尔茨海默性痴呆的近因？”(Brain metabolism and brain disease：Is metabolicdeficiency the proximate cause of Alzheimer dementia？)，Journal ofNeuroscience Research，2001年12月1日，66(5)，第851-856页)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)(例如参见Evin G和其他11位作者，“与额颞叶痴呆有关的早老素-1的可选择性的转录物”(Alternative transcripts ofpresenilin-1associated with frontotemporal dementia)，Neuroreport，2002年4月16日，13(5)，第719-723页)、皮克病(例如参见Yasuhara O和其他3位作者，“皮克病患者脑损失中的淀粉样蛋白前体蛋白的聚集”(Accumulation ofamyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease)，Neuroscience Letters，1994年4月25日，171(1-2)，第63-66页)、唐氏综合征(例如参见Teller JK和其他10位作者，“唐氏综合征中可溶性淀粉样蛋白β-肽的存在先于淀粉样蛋白斑的形成”(Presence of soluble amyloid β-peptideprecedes amyloid plaque formation in Down′s syndrome)，Nature Medicine，1996年1月，2(1)，第93-95页；Tokuda T和其他6位作者，“在唐氏综合征中β-淀粉样蛋白Aβ1-40和Aβ1-42(43)的血浆水平升高”(Plasma levels ofamyloid βproteins Aβ1-40and Aβ1-42(43)are elevated in Down′ssyndrome)，Annals of Neurology，1997年2月，41(2)，第271-273页)、脑血管病(例如参见Hayashi Y和其他9位作者，“早老素-1在阿尔茨海默病的淀粉样血管病中有参与的证据”(Evidence for 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impairment)，Neurobiology of Aging，2002年1-2月，23(1)，第55-58页)、记忆障碍和学习能力缺失(例如参见Vaucher E和其他5位作者，“在表达人早老素-1转基因的小鼠中的客观认可记忆和胆碱能参数”(Object recognition memory and cholinergic parameters in miceexpressing human presenilin 1transgenes)，Experimental Neurology，2002年6月，175(2)，第398-406页；Morgan D和其他14位作者，“Aβ肽接种在阿尔茨海默病动物模型中防止记忆缺损”(Aβpeptide vaccination preventsmemory loss in an animal model of Alzheimer′s disease)，Nature，2000年12月21-28日，408(6815)，第982-985页；Moran PM和其他3位作者，“在表达人β-淀粉样蛋白前体蛋白的751-氨基酸同工型的转基因小鼠中的年龄相关性学习缺陷”(Age-related learning deficits in transgenic mice expressingthe 751-amino acid isoform of human β-amyloid precursor protein)，Proceding National Academy of Science USA，1995年6月6日，92(12)，第5341-5345页)、淀粉样变性、脑缺血(例如参见Laws SM和其他7位作者，“早老素-1突变Glu318Gly和认知缺损疾病之间的联系”，Neurobiology ofAging，2002年1-2月，23(1)，第55-58页；Koistinaho M和其他10位作者，“包含散布Aβ沉积但不形成斑的β-淀粉样蛋白前体蛋白转基因小鼠显示出升高的缺血易损性：炎症的作用”(β-amyloid precursor protein transgenicmice that harbor diffuse Aβdeposits but do not form plaques showincreased ischemic vulnerability：Role of inflammation)，ProcedingNational Academy of Science USA，2002年2月5日，99(3)，第1610-1615页；以及Zhang F和其他4位作者，“在过表达淀粉样蛋白前体蛋白的转基因小鼠中对缺血脑损伤的增加的易感性”(Increased susceptibility to ischemicbrain damage in transgenic mice overexpressing the amyloid precursorprotein)，The journal of neuroscience，1997年10月15日，17(20)，第7655-7661页)、血管性痴呆(例如参见Sadowski M和其他6位作者，“阿尔茨海默病的病理学与血管性痴呆之间的联系”(Links between the pathologyof Alzheimer′s disease and vascular dementia)，Neurochemical Research，2004年6月，29(6)，第1257-1266页)、眼肌麻痹(例如参见O′Riordan S和其他7位作者，“早老素-1突变(E280G)、痉挛性轻截瘫和颅MRI白质异常”(Presenilin-1mutation(E280G)，spastic paraparesis，and cranial MRIwhite-matter abnormalities)，Neurology，2002年10月8日，59(7)，第1108-1110页)、多发性硬化症(例如参见Gehrmann J和其他4位作者，“多发性硬化损伤中的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)表达”(Amyloid precursorprotein(APP)expression in multiple sclerosis lesions)，Glia，1995年10月，15(2)，第141-51页；Reynolds WF和其他6位作者，“髓过氧化物酶多形性与阿尔茨海默病的性别特异性风险有关”(Myeloperoxidase polymorphism isassociated with gender specific risk for Alzheimer′s disease)，ExperimentalNeurology，1999年1月，155(1)，第31-41页)、头损伤、颅创伤(例如参见SmithDH和其他4位作者，“创伤性脑损伤中的蛋白质聚集”(Protein accumulationin traumatic brain injury)，NeuroMolecular Medicine，2003，4(1-2)，第59-72页)、运用不能(例如参见Matsubara-Tsutsui M和其他7位作者，“女性早发作性痴呆中早老素-1突变的分子证据”(Molecular evidence ofpresenilin 1mutation in familial early onset dementia)，American j ournalof Medical Genetics，2002年4月8日，114(3)，第292-298页)、朊病毒病、家族性淀粉样神经病、三核苷酸重复疾病(triplet repeat disease)(例如参见Kirkitadze MD和其他2位作者，“阿尔茨海默病和其它神经变性疾病中的转换：低聚装配体的新作用”(Paradigm shifts in Alzheimer′s disease andother neurodegenerative disorders：the emerging role of oligomericassemblies)，Journal of Neuroscience Research，2002年9月1日，69(5)，第567-577页；Evert BO和8位其他作者，“在表达扩展的ataxin-3细胞系和脊髓小脑共济失调3型脑中炎性基因被上调”(Inflammatory genes areupreglulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines and spinocerebellarataxia type 3brains)，The Journal of Neuroscience，2001年8月1日，21(15)，第5389-5396页；Mann DM和另一位作者，“淀粉样蛋白(A4)在患有除阿尔茨海默病和唐氏综合征的痴呆性疾病的患者的脑中的沉积”(Deposition ofamyloid(A4)protein within the brains of persons with dementing disordersother than Alzheimer′s disease and Down′s syndrome)，NeuroscienceLetters，1990年2月5日，109(1-2)，第68-75页)、帕金森病(例如参见Primavera J和其他4位作者，“非阿尔茨海默性神经变性中β-淀粉样蛋白在脑中的聚集”(Brain accumulation of amyloid-βin Non-AlzheimerNeurodegeneration)，Journal of Alzheimer′s Disease，1999年10月，1(3)，第183-193页)、卢伊体痴呆(例如参见Giasson BI和其他2位作者，“致淀粉样变性的蛋白质的相互作用”(Interactions of amyloidogenic proteins).NeuroMolecular Medicine，2003，4(1-2)，第49-58页；Masliah E和其他6位作者，“β-淀粉样蛋白肽在阿尔茨海默病和帕金森病的转基因小鼠模型中增加α-突触核蛋白聚集和神经缺陷”(β-amyloid peptides enhance α-synucleinaccumulation and neuronal deficits in a trancgenic mouse model linkingAlzheimer′s disease and Parkinson′s disease)，Proceding National Academyof Science USA，2001年10月9日，98(21)，第12245-12250页；Barrachina M和其他6位作者，“在具有卢伊体的痴呆中β-淀粉样蛋白在大脑皮质中的沉积伴有在含有Kuniz蛋白酶抑制剂的AβPP mRNA同工型中的相关增加”(Amyloid-βdeposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodiesis accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containingthe Kunitz protease 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Yorkacademy of sciences，2000，920，第115-119页)、具有嗜银性颗粒的痴呆(例如参见Tolnay M和其他4位作者，“低淀粉样蛋白(Aβ)斑负荷和相对显著的散布斑将嗜银性颗粒疾病与阿尔茨海默病区分开”(Low amyloid(Aβ)plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguishargyrophilic grain disease from Alzheimer′s disease)，Neuropathology andapplied neurobiology，1999年8月，25(4)，第295-305页)、尼曼-皮克病(例如参见Jin LW和其他3位作者，“β-淀粉样蛋白前体蛋白的致淀粉样片段在具有C型尼曼-皮克缺陷的神经元中的胞内聚集与胞内体异常有关”(Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid-βprecursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects isassociated with endosomal abnormalities)，American Journal of Pathology，2004年3月，164(3)，第975-985页)、肌萎缩性侧索硬化症(例如参见Sasaki S和另一位作者，“β-淀粉样蛋白前体蛋白在肌萎缩性侧索硬化症中的免疫反应性”(Immunoreactivity of β-amyloid precursor protein in amyotrophiclateral sclerosis)，Acta Neuropathologica(Berl)，1999年5月，97(5)，第463-468页；Tamaoka A和其他4位作者，“肌萎缩性侧索硬化症患者的皮肤中β-淀粉样蛋白增加”(Increased amyloid βprotein in the skin of patientswith amyotrophic lateral sclerosis)，Journal of neurology，2000年8月，247(8)，第633-635页；Hamilton 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1)，Nature Medicine，1998年4月；4(4)，第452-455页)、进行性核上性麻痹(例如参见BarrachinaM和其他6位作者，“在具有卢伊体的痴呆中β-淀粉样蛋白在大脑皮质中的沉积伴有在含有Kuniz蛋白酶抑制剂的AβPP mRNA同工型中的相关增加”，Neurochemistry International，2005年2月，46(3)，第253-260页；PrimaveraJ和其他4位作者，“在非阿尔茨海默性神经变性中的脑β-淀粉样蛋白聚集”，Jornal of Alzheimer′s Disease，1999年10月，1(3)，第183-193页)、脑内出血(例如参见Atwood CS和其他3位作者，“允许维持血管完整性和血液供应的封闭剂、抗凝血剂和重塑分子的脑血管要求”(Cerebrovascular requirementfor sealant，anti-coagulant and remodeling molecules that allow for themaintenance of vascular integrity and blood supply)，Brain ResearchReviews，2003年9月，43(1)，第164-78页；Lowenson JD和其他2位作者，“蛋白质老化：胞外淀粉样蛋白形成和细胞内修复”(Protein aging：Extracellular amyloid formation and intracellular repair)，Trends incardiovascular medicine，1994，4(1)，第3-8页)、惊厥(例如参见Singleton AB和其他13位作者，“带有Thr113-114ins早老素-1突变的早发性阿尔茨海默病的病理学”(Pathology of early-onset Alzheimer′s disease cases bearing theThr113-114ins presenilin-1mutation)，Brain，2000年12月，123(Pt12)，第2467-2474页)、轻度认知缺损(例如参见Gattaz WF和其他4位作者，“阿尔茨海默病和轻度认知缺损中的血小板磷脂酶A2活性”(Plateletphospholipase A2 activity in Alzheimer′s disease and mild cognitiveimpairment)，Journal of Neural Transmission，2004年5月，111(5)，第591-601页；Assini A和其他14位作者，“β-淀粉样蛋白42的血浆水平在患有轻度认知缺损的女性中增加”(Plasma levels of amyloid β-protein 42areincreased in women with mild cognitive impariment)，Neurology，2004年9月14日，63(5)，第828-831页)和动脉硬化(例如参见De Meyer GR和其他8位作者，“作为动脉粥样硬化中巨噬细胞活化机理的β-淀粉样蛋白前体蛋白的血小板吞噬作用和加工”(Platelet phagocytosis and processing of β-amyloidprecursor protein as a mechanism of macrophage activation inatherosclerosis)，Circulation Reserach，2002年6月14日，90(11)，第1197-1204页)。

对由Aβ引起的疾病的治疗和预防有效的由式(I)表示的本发明化合物中的″5元芳族杂环基团″、″6至14元芳族烃环基团″、″5至14元芳族杂环基团″、″6至14元非芳族烃环基团″和″5至14元非芳族杂环基团″如下定义。

″5元芳族杂环基团″是含有一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元芳族杂环基团，例如：

[式8]

″6至14元芳族烃环基团″指具有6至14个碳原子的单环、二环或三环芳族烃环基团。该基团的优选的实例包括6至14元单环、二环或三环芳族烃环基团，例如苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、联苯基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基和蒽基。

″5至14元芳族杂环基团″指具有5至14个碳原子的单环、二环或三环芳族杂环基团。该基团的优选的实例包括(1)含氮芳族杂环基团，例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咱啶基、菲咯啉基和苯甲酰基甲基，(2)含硫芳族杂环基团，例如噻吩基和苯并噻吩基，(3)含氧芳族杂环基团，例如呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基，以及(4)含有两个或更多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的芳族杂环基团，例如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑啉基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基和吡啶并噁嗪基。

″6至14元非芳族烃环基团″指具有6至14个碳原子的环状脂肪族烃基团。该基团的实例包括具有6至14个碳原子的环状脂肪族烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、螺[3.4]辛基、癸基、茚满基、1-二氢苊基、环戊二烯并环辛四烯基、苯并环辛四烯基、茚基、四氢萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯基和1，4-二氢萘基。

″5至14元非芳族杂环基团″1)具有5至14个成环原子，2)在成环原子中含有1至5个杂原子如氮原子、-O-或-S-，且3)在环中可以含有一个或多个羰基、双键或三键，该基团不仅指5至14元非芳族单环杂环基团，而且还指与芳族烃环基团稠合的饱和杂环基团或者与芳族杂环基团稠合的饱和烃环基团或饱和杂环基团。5至14元非芳族杂环基团的具体实例包括氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、氮杂环庚基环、氮杂环辛基环、四氢呋喃基环、四氢吡喃基环、吗啉基环、硫代吗啉基环、哌嗪基环、噻唑烷基环、二噁烷基环、咪唑啉基环、噻唑啉基环、1，2-苯并吡喃基环、异色满基环、色满基环、二氢吲哚基环、异二氢吲哚基环、氮杂茚满基、氮杂四氢萘基、氮杂色满基、四氢苯并呋喃基、四氢苯并噻吩基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂基、茚满-1-酮基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡嗪基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-2H-萘-1-酮基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮基、3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮基和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]氧杂基。

取代基集合A1和A2是指以下集合。

取代基集合A1是指(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C3-8环烷基，(7)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C2-6链烯基，(8)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基羰基，(13)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷硫基，(14)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基亚磺酰基，(15)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(19)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可被1或2个选自取代基集合A2的取代基取代的氨基，(21)可被1或2个选自取代基集合A2的取代基所取代的氨基甲酰基，(22)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团，(23)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族杂环基团，(24)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烃环基团，(25)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)，(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)，(33)羧基，(34)C1-6烷氧基羰基或(35)叠氮基。

取代基集合A2是指(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(20)可被1或2个C1-6烷基或C1-6烷基羰基所取代的氨基，(21)可被1或2个C1-6烷基所取代的氨基甲酰基，(22)6至14元芳族烃环基团，(23)5至14元芳族杂环基团，(24)6至14元非芳族烃环基团，(25)5至14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A′(其中X代表亚氨基、-O-、-S-或-SO₂-，且A′代表可被1至3个卤素原子所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A′(其中A′如上文所定义)或(32)＝CH-A′(其中A′如上文所定义)。

″卤素原子″指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选是氟原子、氯原子或溴原子。

″C3-8环烷基″指具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

″C2-6链烯基″指具有2至6个碳原子的链烯基。该基团的优选的实例包括直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基和2-丁烯-2-基。

″C2-6炔基″指具有2至6个碳原子的炔基。该基团的优选的实例包括直链或支链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

″C3-8环烷氧基″指其中一个氢原子被氧原子代替的具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。

″C3-8环烷硫基″指其中一个氢原子被硫原子代替的具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选的实例包括环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基、环庚基硫基和环辛基硫基。

″C1-6烷氧基″指其中一个氢原子被氧原子代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。

″C1-6烷硫基″指其中一个氢原子被硫原子代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正己硫基和1-甲基丙硫基。

″C1-6烷基羰基″指其中一个氢原子被羰基代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的实例包括乙酰基、丙酰基和丁酰基。

″C1-6烷基亚磺酰基″指其中一个氢原子被亚磺酰基代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基和1-甲基丙基亚磺酰基。

″C1-6烷基磺酰基″指其中一个氢原子被磺酰基代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基。

″C1-6烷氧基亚氨基″指其中一个氢原子被C1-6烷氧基代替的亚氨基。该基团的优选的实例包括甲氧基亚氨基和乙氧基亚氨基。

″C1-6烷基″指具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选的实例包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。

″C2-6链烯基氧基″指其中一个氢原子被氧原子代替的具有2至6个碳原子的链烯基。该基团的优选的实例包括直链或支链链烯基氧基，例如乙烯基氧基、烯丙氧基、1-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、1-丁烯-1-基氧基、1-丁烯-2-基氧基、1-丁烯-3-基氧基、2-丁烯-1-基氧基和2-丁烯-2-基氧基。

″C2-6炔基氧基″指其中一个氢原子被氧原子代替的具有2至6个碳原子的炔基。该基团的优选的实例包括直链或支链炔基氧基，例如乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基和己炔基氧基。

″C3-8环烷基磺酰基″指其中一个氢原子被磺酰基代替的具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选的实例包括环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基和环辛基磺酰基。

″C3-8环烷基亚磺酰基″指其中一个氢原子被亚磺酰基代替的具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选的实例包括环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基和环辛基亚磺酰基。

″C1-6烷氧基羰基″指其中一个氢原子被C1-6烷基代替的羰基。该基团的优选的实例包括乙氧基羰基。

作为Ar₂的可被羟基取代的吡啶基实例包括下式表示的互变异构体：

[式9]

″下式10所表示基团的Het″的实例包括下式11所表示的基团：

[式10]

其中R³和R⁴是相同的或不同的且各自代表选自取代基集合A1的取代基，或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成＝CH-A(其中A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，X₂代表亚甲基或氧原子且n_a代表0至2的整数，

[式11]

其中R³和R⁴是相同的或不同的且各自代表选自取代基集合A1的取代基，或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成＝CH-A(其中A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)。

″下式12所表示的Het″包括下式13：

[式12]

其中R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成＝CH-A，

[式13]

″下式14所表示基团的Het″包括式15：

[式14]

其中R⁵和R⁶是相同的或不同的且各自代表选自取代基集合A1的取代基，

X₃代表亚甲基或氧原子且n_b代表0至2的整数，

[式15]

其中R⁵和R⁶是相同的或不同的且各自代表选自取代基集合A1的取代基。

″下式所表示基团的Het″的实例包括式17：

[式16]

其中n_c代表0至3的整数，

[式17]

″下式18所表示基团的Het″包括式19：

[式18]

其中n_d代表0至3的整数，

[式19]

在本发明中，对″药理学上可接受的盐″不受特别限制，其范围是：它是与通式(I)化合物形成的药理学上可接受的盐，所述的通式(I)化合物是用于由Aβ引起的疾病的预防剂或治疗剂。该盐的优选的特定实例包括氢卤酸盐(例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和枸橼酸盐)、有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸盐(例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。

接下来将描述本发明的式(I)化合物。

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，Ar₁优选是被C1-6烷基取代的咪唑基，Ar₁更优选是被甲基取代的咪唑基。

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，Ar₂优选是可被卤素原子、羟基或C1-6烷氧基所取代的吡啶基或苯基，Ar₂更优选是被C1-6烷氧基取代的苯基或吡啶基，Ar₂特别优选是被甲氧基取代的苯基或吡啶基，且Ar₂最优选是被甲氧基取代的吡啶基。

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，X₁优选是-CR¹＝CR²-，其中R¹和R²是相同的或不同的且各自代表氢原子或氟原子，且X₁最优选是-CH＝CH-。

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，Ar₁和Ar₂更优选地具有以下结构式：

且最优选地具有以下结构式：

在式(I)化合物或其药理学上可接受的盐中，Het优选是可被1或2个选自取代基集合A1的取代基所取代的三唑基，

Het优选是可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用下式表示：

[式22]

其中R³和R⁴是相同的或不同的且各自代表选自取代基集合A1的取代基，或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成＝CH-A(其中A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，X₂代表氧原子或可被选自取代基集合A1的取代基所取代的亚甲基且n_a代表0至2的整数，

Het优选是可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团且，且用下式表示：

[式23]

其中R⁵和R⁶是相同的或不同的且各自代表选自取代基集合A1的取代基，X₃代表可被选自取代基集合A1的取代基所取代的亚甲基或氧原子，且n_b代表0至2的整数，

[式24]

其中n_c代表0至3的整数，或

[式25]

其中n_d代表0至3的整数，

Het更优选是可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用下式表示：

[式26]

其中R³和R⁴是相同的或不同的且各自代表选自取代基集合A1的取代基，或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成＝CH-A(其中A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，X₂代表可被选自取代基集合A1的取代基所取代的亚甲基或氧原子，且n_a代表0至2的整数，且

[式27]

其中n_c代表0至3的整数，且

Het最优选是可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用下式表示：

[式28]

取代基集合A1优选地由以下的基团组成：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C3-8环烷基，(7)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C2-6链烯基，(8)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基羰基，(13)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷硫基，(14)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基亚磺酰基，(15)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(19)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可被1或2个选自取代基集合A2的取代基取代的氨基，(21)可被1或2个选自取代基集合A2的取代基所取代的氨基甲酰基，(22)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团，(23)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族杂环基团，(24)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烃环基团，(25)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)，(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)，(33)羧基，(34)C1-6烷氧基羰基和(35)叠氮基。

取代基集合A1更优选由以下基团组成：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C3-8环烷基，(6)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(7)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团，(8)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族杂环基团，(9)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烃环基团，(10)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族杂环基团，(11)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，(12)＝CH-A(其中A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)和(13)叠氮基。

当取代基集合A1是6至14元的芳族烃环基团或5至14元的芳族杂环基团时，取代基集合A2优选地由以下基团组成：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(20)可被1或2个C1-6烷基或C1-6烷基羰基所取代的氨基，(21)可被1或2个C1-6烷基所取代的氨基甲酰基，(22)6至14元芳族烃环基团，(23)5至14元芳族杂环基团，(24)6至14元非芳族烃环基团，(25)5至14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A′(其中X代表亚氨基、-O-、-S-或-SO₂-，且A′代表可被1至3个卤素原子所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A′(其中A′如上文所定义)和(32)＝CH-A′(其中A′如上文所定义)；

更优选地由以下基团组成：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)硝基，(4)C1-6烷基羰基，(5)C1-6烷硫基，(6)C1-6烷基磺酰基，(7)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(8)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(9)可被1或2个C1-6烷基或C1-6烷基羰基所取代的氨基和(10)5至14元的芳族杂环基团；和

最优选地由以下基团组成：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3个选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基所取代)和(4)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被卤素原子取代)。

当取代基集合A1是6-14元的非芳族烃环基团或5-14元的非芳族杂环基团时，取代基集合A2优选地由以下基团组成：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(20)可被1或2个C1-6烷基或C1-6烷基羰基所取代的氨基，(21)可被1或2个C1-6烷基所取代的氨基甲酰基，(22)6至14元芳族烃环基团，(23)5至14元芳族杂环基团，(24)6至14元非芳族烃环基团，(25)5至14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A′(其中X代表亚氨基、-O-、-S-或-SO₂-，且A′代表可被1至3个卤素原子所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A′(其中A′如上文所定义)和(32)＝CH-A′(其中A′如上文所定义)；且

更优选地由以下基团组成：(1)氢原子，(2)C1-6烷基羰基，(3)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(4)6至14元芳族烃环基团，(5)-X-A′(其中X代表亚氨基、-O-、-S-或-SO₂-，且A′代表可被1至3个卤素原子取代的6至14元的芳族烃环基团或5至14元的芳族杂环基团)和(6)-CO-A′(其中A′如上文所定义)。

例如选自以下的至少一个的化合物或药理学可接受的盐是特别适合的，且可用作对由β-淀粉样蛋白所引起的疾病如阿尔茨海默病、老年性痴呆、唐氏综合征或淀粉样变性的治疗剂或预防剂。

5)(-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇，

33)(-)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和

39)(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-1-基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑和

40)(S)-7-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-1-基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑。

以下将描述制备本发明的通式(I)化合物的方法。

例如，通式(I)化合物按照如以下通用制备方法1至通用制备方法8的方法来合成：

[式29]

其中Ar₁、Ar₂、X₁和Het如上文所定义。很明显，为方便地制备本发明的化合物，所述方法中适合地包含保护反应步骤和脱保护反应步骤，使用为各步骤适合地选择的本领域技术人员熟悉的保护基团(参见T.Greene等人，″有机合成中的保护基团″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1981)。还很明显地是，为方便地制备本发明的化合物，所有的异构体和异构体混合物如可由化合物结构产生的几何异构体、基于不对称碳原子的旋光异构体、立体异构体和互变异构体能通过适于各步骤的本领域技术人员熟悉的技术如分级结晶或柱色谱法作为单一的化合物而制备。

[通用制备方法1]

以下将描述用于本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法1。

[式30]

在式中，以下的局部结构(式III-3，III-4，III-6，III-7或III-8)：

[式31]

是与以上所述的Het相对应的局部结构，

其中Ar₁、Ar₂和X₁如上文所定义；X₅、X₆、Y₁₀和Y₁₁是相同的或不同的且各自代表碳原子、氮原子或硫原子；R¹⁰、R¹¹和R¹²是相同的或不同的且代表选自以上取代基集合A1的基团，其可任选地形成环；L₁代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子，磺酸酯基如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基或羟基；L₂代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子，磺酸酯基如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，二羟基甲硼烷(boronic acid)基或二羟基甲硼烷酯(boronate)基团如二羟基甲硼烷频哪醇酯(boronic acid pinacol ester)基团；X₄代表碳原子或氧原子；nd、ne、ni和nj各代表1至2的整数；且nl代表0至2的整数。

以上通用制备方法1包括如下方法：在步骤1-1中使羧酸化合物(1)与化合物(2a)缩合以将羧酸化合物(1)转化为酯化合物(3)以及在步骤1-2中使酯化合物(3)与氨、铵盐或甲酰胺进行反应以制备通式(I-9)化合物；在步骤1-3中使通式(I-9)化合物与化合物(2b)进行反应以制备通式(I-4)化合物；在步骤1-4中使酯化合物(3)与氨、铵盐或甲酰胺进行反应以将酯化合物(3)转化为噁唑化合物(21)以及然后在步骤1-5中使噁唑化合物(21)与胺化合物(22)进行反应以制备通式(I-4)化合物；在步骤1-6中由通式(I-9)化合物制备通式(I-6)化合物或通式(I-7)化合物；在步骤1-7中由噁唑化合物(21)制备通式(I-6)化合物或通式(I-7)化合物；在步骤1-8中由酯化合物(3)和氨、铵盐或甲酰胺制备通式(I-8)化合物；和在步骤1-9中由噁唑化合物(21)制备通式(I-8)化合物。

[通式(I-6)化合物或通式(I-7)化合物的制备]

通式(I-6)化合物或通式(I-7)化合物可以按照步骤1-6由通式(I-9)化合物通过分子内环化反应来制备。具体而言，作为分子内环化反应的步骤1-6可以采用在多篇文献中描述的已知方法，例如N-烷基化反应(例如参见TheJournal of Organic Chemistry，1977，第42卷，第3925页)。所述化合物还可以按照步骤1-7由噁唑化合物(21)通过分子内环化反应来制备。具体而言，步骤1-7可以采用在有或无氮原子源的存在下形成三唑或咪唑环并同时环化第二个环的方法(例如参见The Chemistry of HeterocyclicCompounds.Imidazole and Derivatives，第I部分，第33页，Inters.Publish.1953)。

步骤1-6优选是例如下述方法：在相对于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0当量碱的存在下将通式(I-9)化合物在溶剂中搅拌，其中X₁是-CR¹＝CR²¹-，且R²¹代表被卤素原子取代的C1-6烷基或被卤素原子取代的C1-6烷氧基，或者R¹¹代表C1-6烷基(其中C1-6烷基被如下基团取代：卤素原子、被卤素原子取代的C1-6烷氧基或被卤素原子取代的C1-6烷基氨基)。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化锂)、碱金属盐(例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、金属醇盐(例如甲醇钠和叔丁醇钾)和有机金属盐(例如二异丙基氨基锂和六甲基二硅胺锂)。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯和苯；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78℃至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

步骤1-7优选是例如下述方法：在相对于噁唑化合物(21)而言1.0至100当量氨或铵盐如乙酸铵的存在下将噁唑化合物(21)在溶剂中搅拌，其中X₁是-CR¹＝CR²¹-，且R²¹代表被卤素原子取代的C1-6烷基或被卤素原子取代的C1-6烷氧基，或者R¹¹代表C1-6烷基(其中C1-6烷基被如下基团取代：卤素原子、被卤素原子取代的C1-6烷氧基或被卤素原子取代的C1-6烷基氨基。步骤1-7还可以是如下方法：将噁唑化合物(21)在溶剂中搅拌，其中X₁是-CR¹＝CR²¹-，且R²¹代表被氨基取代的C1-6烷基或被氨基取代的C1-6烷氧基，或者R¹¹代表C1-6烷基(其中C1-6烷基被如下基团取代：氨基、被氨基取代的C1-6烷氧基或被氨基取代的C1-6烷基氨基)。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：非极性溶剂，例如甲苯和苯；醇溶剂，例如甲醇和乙醇；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至250℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[通式(I-8)化合物的制备]

通式(I-8)化合物可以例如按照步骤1-8使用氨、铵盐或甲酰胺作为氮源由酯化合物(3)来制备。该化合物还可以例如按照步骤1-9使用氨、铵盐或甲酰胺作为氮源由噁唑化合物(21)来制备。具体而言，步骤1-8或步骤1-9根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见TheChemistry of Heterocyclic Compounds.Imidazole and Derivatives(咪唑和衍生物)，第I部分，第33页，Inters.Publish.1953)。该反应优选是如下方法：例如将酯化合物(3)或噁唑化合物(21)与相对于酯化合物(3)或噁唑化合物(21)而言1.0至100.0当量氨或铵盐如乙酸铵在溶剂中搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：非极性溶剂，例如甲苯和苯；醇溶剂，例如甲醇和乙醇；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。甲酰胺可以任选地用作氮原子源和溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至250℃。当使用密闭容器进行反应时，可以提高产率。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[通式(I-4)化合物的制备]

通式(I-4)化合物可以按照步骤1-3通过使通式(I-9)化合物与通式(2b)化合物进行反应来制备。具体而言，步骤1-3可以采用在多篇文献中述及的已知方法如N-烷基化反应(例如参见The Journal of Organic Chemistry，1977，第42卷，第3925页)或N-芳基化反应(例如参见The Journal ofOrganic Chemistry，2001，第66卷，第7892页；Journal of MedicinalChemistry，1981，第24卷，第1139页；或Journal of Medicinal Chemistry，1991，第39卷，第2671页)。

例如N-烷基化反应优选是如下方法：在相对于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0当量碱的存在下将通式(I-9)化合物和相对于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0当量化合物(2b)在溶剂中搅拌，其中L₂代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化锂)、碱金属盐(例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)和金属醇盐(例如甲醇钠和叔丁醇钾)。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯和苯；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是0℃至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

N-芳基化反应可以是：i)乌尔曼(Ullmann)反应，ii)使用铜化合物进行的芳基硼酸衍生物的偶联反应，或iii)亲核取代反应。

对于i)乌尔曼反应，反应条件没有特别的限制。例如乌尔曼反应优选是如下方法：在相对于通式(I-9)化合物而言0.01至1.0当量铜试剂如铜、溴化铜或碘化铜的存在下加入相对于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0当量碱将通式(I-9)化合物与相对于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0当量化合物(2b)在溶剂中搅拌，其中L₂代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括碱金属盐(例如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠和碳酸铯)和金属醇盐(例如甲醇钠和叔丁醇钾)。所用的溶剂根据原料、试剂等而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

ii)例如使用铜化合物进行的芳基硼酸衍生物的偶联反应优选是如下方法：在相对于通式(I-9)化合物而言0.01至1.0当量铜试剂如铜、溴化铜或碘化铜的存在下加入相对于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0当量碱将通式(I-9)化合物与相对于通式(I-9)化合物而言1.0至10.0当量化合物(2b)在溶剂中搅拌，其中L2代表二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团如二羟基甲硼烷频哪醇酯基团。所用的碱根据原料、所用溶剂等而不同，并且不受特别限制，其范围是碱不抑制反应。碱的优选的实例包括：有机碱，例如三乙胺、吡啶和四甲基乙二胺；碱金属盐，例如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠和碳酸铯；以及金属醇盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾。所用的铜试剂根据原料而不同，并且不受特别限制。铜试剂的优选的实例包括醋酸铜和氯化二-μ-羟基-双[(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)铜(II)](di-μ-hydroxo-bis[(N，N，N′，N′-tetramethylethylenediamine)copper(II)]chloride，ジ-ミユ一-ヒドロキソ-ビス[(N，N，N’，N’-テトラメチルエチレンジアミン)銅(II)])。所用的溶剂根据原料、试剂等而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂，例如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯、二氯苯；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。当反应在氧氛围或空气流中进行时，可以获得良好的结果，例如反应时间减少和产率提高。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在iii)亲核取代反应中，例如，在有和无相对于通式(I-9)化合物而言1.0至5.0当量碱的存在下，优选将通式(I-9)化合物与相对于通式(I-9)化合物而言2.0至5.0当量化合物(2b)在溶剂中搅拌，其中L₂代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钡、吡啶、二甲基吡啶和三乙胺。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。碱任选地可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

通式(I-4)化合物可以按照步骤1-5通过使噁唑化合物(21)与胺化合物(22)进行反应来制备。具体而言，步骤1-5根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Heterocyclic Compounds，第5卷，威利(Wiley)公司，纽约，N.Y.1950，第214页)。优选地，例如将噁唑化合物(21)和相对于噁唑化合物(21)而言1.0至100.0当量胺化合物(22)在溶剂中搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。进行反应的胺化合物(22)可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[通式(I-9)化合物的制备]

通式(I-9)化合物可以例如按照步骤1-2使用氨、铵盐或甲酰胺作为氮原子源由酯化合物(3)来制备。具体而言，步骤1-2根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见The Chemistry of HeterocyclicCompounds.Imidazole and Derivatives(咪唑和衍生物)，第I部分，第33页，Inters.Publish.1953)。该反应优选是例如下述方法：将酯化合物(3)和相对于酯化合物(3)而言1.0至100.0当量氨或铵盐如乙酸铵在溶剂中搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：非极性溶剂，例如甲苯和苯；醇溶剂，例如甲醇和乙醇；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。甲酰胺可以任选地用作氮原子源和溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至250℃。当使用密闭容器进行反应时，可以提高产率。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[酯化合物(3)的制备]

酯化合物(3)按照步骤1-1通过羧酸化合物(1)与化合物(2a)的缩合反应来制备。具体而言，步骤1-1根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应。反应的优选的实例包括：i)羧酸化合物(1)与化合物(2a)(其中L1代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)的亲核取代反应(例如参见Shin JikkenKagaku Koza(实验化学中的新过程)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[IV]，由日本化学会编写，丸善(Maruzen)株式会社，1992年11月，第49-50页)，和ii)羧酸化合物(1)与化合物(2a)的脱水缩合反应(例如参见Shin JikkenKagaku Koza(实验化学中的新过程)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[IV]，由日本化学会编写，丸善有限公司，1992年11月，第43-47页)。

i)亲核取代反应优选是例如下述方法：在相对于羧酸化合物(1)而言1.0至10.0当量碱的存在下将羧酸化合物(1)与相对于羧酸化合物(1)而言1.0至10.0当量化合物(2a)在溶剂中搅拌。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯(diazabicyclononene)；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属氨盐，例如氨基钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

ii)脱水缩合反应优选是例如下述方法：在相对于羧酸化合物(1)而言0.1至10.0当量缩合剂的存在下将羧酸化合物(1)与相对于羧酸化合物(1)而言1.0至10.0当量化合物(2a)在溶剂中搅拌。所用的缩合剂根据原料而不同，并且不受特别限制。缩合剂的优选的实例包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；有机酸，例如对甲苯磺酸和甲磺酸；和1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓、氰基膦酸二乙酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯和二苯基磷酰基叠氮化物。优选例如可以加入1.0至5.0当量N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或二甲基氨基吡啶以使反应有效地进行。所用的溶剂根据原料和所用的缩合剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：卤化溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；极性溶剂，例如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是冰冷温度至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

[噁唑化合物(21)的制备]

噁唑化合物(21)可以例如按照步骤1-4通过使酯化合物(3)与作为氮原子源的氨、铵盐或甲酰胺反应来制备。具体而言，步骤1-4根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Synthesis，1998，第9卷，第1298页)。优选例如将酯化合物(3)和相对于酯化合物(3)而言1.0至100.0当量氨或铵盐如乙酸铵在溶剂中搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：非极性溶剂，例如甲苯和苯；醇溶剂，例如甲醇和乙醇；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。甲酰胺可以任选地用作氮原子源和溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至250℃。当使用密闭容器进行反应时，可以提高产率。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[化合物(2b)的制备]

化合物(2b)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年9月，第363-482页；和Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第24卷，Yuki Gosei(有机合成)[VI]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第61-90页)。

[化合物(22)的制备]

化合物(22)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第20卷，Yuki Gosei(有机合成)[II]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年7月，第279-372页)。

[化合物(2a)的制备]

化合物(2a)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年9月，第363-482页；和Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第20卷，Yuki Gosei(有机合成)[II]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年7月，第1-110页)。

[羧酸化合物(1)的制备]

[式32]

在式中，Ar₁、Ar₂、R¹和X₁如上文所定义；V₁代表羧酸基团的保护基团，例如甲基、乙基、苄基、烯丙基、三苯基甲基、叔丁基或叔丁基二甲基硅烷基；L₃和L₆各自代表氢原子，卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基，三烷基锡基团，或者离去基团如二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团；L₄代表甲酰基、烷酰基如乙酰基、烷氧基羰基如甲基酯基、卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基团或者二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团；L₅代表卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或者磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基；W代表磷酸酯基(phosphate group，リン酸エステル基)如二乙基膦酰基(diethylphosphonyl group，ジエチルホスホニル基)、二苯基膦酰基或双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基、鏻盐如三苯基溴化鏻或硅烷基如三甲基硅烷基；R²⁶如对R¹所定义；R¹³如对R²所定义；且R¹⁴和R¹⁵各自代表C1-6烷基。

羧酸化合物(1)可按照步骤2-3通过酯化合物(8)的水解来制备。具体而言，步骤2-3根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[IV]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年11月，第6-11页)。优选例如在相对于酯化合物(8)而言1.0至100.0当量碱或酸的存在下将酯化合物(8)在溶剂中搅拌。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和碳酸钡。所用的酸根据原料而不同，并且不受特别限制。酸的优选的实例包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；有机酸，例如三氟乙酸和对甲苯磺酸；和路易斯酸，例如三氯化硼。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醇溶剂，例如甲醇、乙醇和乙二醇；醚溶剂，例如四氢呋喃；卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿；水；以及它们的混合溶剂。对于酸水解，有机酸如乙酸或甲酸可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至100℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

[酯化合物(8)的制备]

酯化合物(8)可以按照以上反应式所示的方法来制备，但是制备不限于此。具体而言，酯化合物(8)可以例如通过如下方法来制备：在步骤2-1中使化合物(4)与化合物(5)进行反应以得到羰基化合物(6)，然后在步骤2-2中通过缩合反应如霍纳-埃蒙斯(Horner-Emmons)反应、维梯希(Wittig)反应或彼得森(Peterson)反应将羰基化合物(6)缩合。或者，酯化合物(8)可以通过如下方法来制备：在步骤2-4中将羰基化合物(6)作为原料制备化合物(10)，并在步骤2-5中通过缩合反应如霍纳-埃蒙斯反应、维梯希反应或彼得森反应将化合物(10)与化合物(11)缩合。或者，酯化合物(8)可以通过如下方法来制备：在步骤2-7中由作为原料的氨基化合物(13)通过三阶段反应在化合物(17)中形成Ar₁，然后按照步骤2-11使化合物(17)与化合物(18a)或化合物(18b)进行偶联反应。酯化合物(8)还能通过如下方法来制备：按照步骤2-9将作为原料的化合物(15)转化为化合物(17)，然后使化合物(17)进行步骤2-11。

[羰基化合物(6)转化为酯化合物(8)和化合物(10)转化为酯化合物(8)]

可以通过本领域技术人员已知的方法将羰基化合物(6)转化为酯化合物(8)以及将化合物(10)转化为酯化合物(8)。例如，酯化合物(8)可以按照步骤2-2由羰基化合物(6)和化合物(7)来制备。或者，酯化合物(8)可以按照步骤2-5由化合物(10)和化合物(11)来制备。具体而言，步骤2-2或步骤2-5中的偶联反应根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。方法的优选的实例包括维梯希反应、霍纳-埃蒙斯反应和彼得森反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第57-85页)。

在维梯希反应中，优选例如在相对于化合物(7)或化合物(10)而言1.0至5.0当量碱的存在下将化合物(7)或化合物(10)(其中W代表鏻盐)与相对于化合物(7)或化合物(10)而言0.5至2.0当量羰基化合物(6)或化合物(11)在溶剂中搅拌。该反应可以是如下方法：首先将化合物(7)或化合物(10)与碱进行处理以形成磷叶立德，然后将羰基化合物(6)或化合物(11)加入到叶立德中；或者可以是如下方法：在化合物(7)或化合物(10)和羰基化合物(6)或化合物(11)的存在下加入碱。从操作性和搅拌效率的观点考虑，该反应优选在溶剂的存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及它们的混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂而不同。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；以及碱金属氢化物，例如氢化钠。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在霍纳-埃蒙斯反应中，优选例如在相对于化合物(7)或化合物(10)而言1.0至5.0当量碱的存在下将化合物(7)或化合物(10)(其中W代表亚磷酸酯基(phosphite group))与相对于化合物(7)或化合物(10)而言0.5至2.0当量羰基化合物(6)或化合物(11)在溶剂中搅拌。该反应可以是如下方法：首先将化合物(7)或化合物(10)与碱进行处理以形成负碳离子，然后将羰基化合物(6)或化合物(11)加入到负碳离子中；或者可以是如下方法：在化合物(7)或化合物(10)和羰基化合物(6)或化合物(11)的存在下加入碱。从操作性能和搅拌效率的观点考虑，该反应优选在溶剂的存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；以及它们的混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂而不同。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属铵盐，例如氨基钠。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在彼得森反应中，优选例如在相对于化合物(7)或化合物(10)而言1.0至5.0当量碱的存在下将化合物(7)或化合物(10)(其中W代表硅烷基)与相对于化合物(7)或化合物(10)而言0.5至2.0当量羰基化合物(6)或化合物(11)在溶剂中搅拌。该反应可以是如下方法：首先将化合物(7)或化合物(10)与碱进行处理以形成负碳离子，然后将羰基化合物(6)或化合物(11)加入到负碳离子中；或者可以是如下方法：在化合物(7)或化合物(10)和羰基化合物(6)或化合物(11)的存在下加入碱。从操作性能和搅拌效率的观点考虑，该反应优选在溶剂的存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；以及它们的混合溶剂。所用的碱根据原料和溶剂而不同。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属铵盐，例如氨基钠。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[化合物(17)转化为酯化合物(8)]

可以通过本领域技术人员已知的方法将化合物(17)转化为酯化合物(8)。酯化合物(8)可以例如按照步骤2-11由化合物(17)以及化合物(18a)或化合物(18b)来制备。具体而言，步骤2-11中的偶联反应根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。方法的优选的实例包括米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应(例如参见R.F.Heck，“有机反应”(Org.Reactions.)，1982，第27卷，第345页)、铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应(例如参见A.Suzuki，“化学综述”(Chem.Rev.)，1995，第95卷，第2457页)、菌头(Sonogashira)反应(参见K.Sonogashira，“综合有机合成”(ComprehensiveOrganic Synthesis)，1991，第3卷，第521页)和斯提勒(Stille)偶联反应(例如参见J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，第25卷，第508页)。

在米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应中，优选例如在相对于化合物(17)而言0.01至0.2当量过渡金属催化剂的存在下使卤素化合物或三氟甲磺酸酯化合物(17)(其中L₄代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量烯烃化合物(18a；其中L₆是氢原子)进行偶联。从操作性能和搅拌效率的观点考虑，该反应优选在溶剂的存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选是室温至150℃。该反应优选在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩氛围围中进行。过渡金属催化剂优选例如是钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。还优选适宜地加入磷配体(优选例如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)联苯)以使反应有效地进行。在碱的存在下可以获得优选的结果。所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺和四丁基氯化铵。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。

在铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应中，优选例如在相对于化合物(17)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下使卤素化合物或三氟甲磺酸酯化合物(17)(其中L₄代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量烃基硼酸化合物或烃基硼酸酯化合物(18a；其中L₆是二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团)进行偶联。从操作性和搅拌效率的观点考虑，该反应优选在溶剂的存在下进行。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选是室温至200℃。该反应优选在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。过渡金属催化剂优选是已知的钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。可以适宜地加入磷配体(优选例如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三环己基膦或三-叔丁基膦)以使反应有效地进行。还可以适宜地加入季铵盐、优选例如四丁基氯化铵或四丁基溴化铵以使反应有效地进行。在该反应中，在碱的存在下可以获得优选的结果。此时所用的碱根据原料、所用的溶剂等而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。在该反应中，甚至当化合物(18a)例如是卤化物或三氟甲磺酸酯化合物(其中L₆是氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)和化合物(17)例如是烃基硼酸化合物或烃基硼酸酯化合物(其中L₄是二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团)时，仍可以有效地获得所需的酯化合物(8)。

菌头(Sonogashira)反应中的反应条件根据原料、溶剂和过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。优选例如在溶剂中将化合物(17)(其中L₄代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量炔烃化合物(18b)搅拌。所用溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。溶剂的更优选的实例包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选是室温至150℃。该反应优选在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。过渡金属催化剂优选是相对于化合物(17)而言0.01至0.5当量已知的钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。例如可以适宜地加入磷配体(优选例如三苯膦、三-邻甲苯基膦或三-叔丁基膦)以使反应有效地进行。在反应中，可以加入金属卤化物或季铵盐，优选碘化铜(I)、氯化锂、四丁基氟化铵或氧化银(I)。在碱的存在下可以获得优选的结果。此处所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括碱性溶剂，例如二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶和吡啶。

在斯提勒(Stille)偶联反应中，优选例如在溶剂中在相对于化合物(17)而言0.01至0.2当量过渡金属催化剂的存在下将三烷基锡化合物(17)(其中L₄代表烷基锡基团)与相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量卤化物或三氟甲磺酸酯化合物(18a)(其中L₆代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)搅拌。优选适宜地使用0.1至5.0当量卤化铜(I)或/和氯化锂以使反应有效地进行。在该反应中所用的溶剂的优选的实例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选是室温至150℃。优选的过渡金属催化剂是钯络合物，优选例如是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，更优选例如是四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。该反应优选在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。

[羰基化合物(6)的制备]

羰基化合物(6)可以例如按照步骤2-1由作为原料的化合物(4)来制备。具体而言，步骤2-1根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。例如，在溶剂中在有或无相对于化合物(4)而言1.0至5.0当量碱的存在下将化合物(4)与相对于化合物(4)而言1.0至5.0当量化合物(5)搅拌(参见D.D.Davey等人，″J.Med.Chem.″，1991，第39卷，第2671-2677页)。所用的碱的优选的实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钡、吡啶、二甲基吡啶和三乙胺。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。碱可任选地用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

羰基化合物(6)还可以例如按照步骤2-10由作为原料的化合物(17)来制备。具体而言，步骤2-10根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。例如，可能使用如下两阶段方法：通过斯提勒(Stille)偶联反应，使用相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量乙烯基锡化合物将化合物(17)(其中L4代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)转化为乙烯基化合物；然后通过臭氧氧化反应将羧酸氧化(例如参见S.S.Chandran等人，″Bioorg.Med.Chem.Lett.″，2001，第11卷，第1493-1496页)。还有可能使用过渡金属催化剂进行一氧化碳插入反应(例如参见T.Okano等人，″Bull.Chem.Soc.Jpn.″，1994，第67卷，第2329-2332页)。

[化合物(4)的制备]

化合物(4)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。如果不能商购获得，则优选的化合物(4)(其中L₃代表氟原子、氯原子或溴原子)可以通过本领域技术人员已知的氧化反应将相应的醇化合物氧化来获得；或者羰基化合物可以通过已知的还原反应将相应的酯化合物还原来获得。

[化合物(5)的制备]

在该步骤中所用的化合物(5)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。(例如参见M.Komoto等人，″Agr.Biol.Chem.″，1968，第32卷，第983-987页；或J.M.Kokosa等人，″J.Org.Chem.″，1983，第48卷，第3605-3607页)。

[化合物(7)的制备]

在式中，R¹³、W、L₅和V₁如上文所定义。

以上反应式显示了制备膦酸酯化合物(7)的方法的实例。具体而言，膦酸酯化合物(7)可商购获得或者可以通过以上步骤3-1至步骤3-3中所示和本领域技术人员已知的方法来获得(例如参见C.Patois等人，″Synth.Commun.″，1991，第22卷，第2391页；或J.A.Jackson等人，″J.Org.Chem.″，1989，第20卷，第5556页)。步骤3-1是通过如下方法获得所需的膦酸酯化合物(7)的步骤：例如在溶剂中在相对于膦酸酯化合物(20a)而言1.0至1.5当量碱的存在下将膦酸酯化合物(20a)与相对于膦酸酯化合物(20a)而言1.0至2.0当量卤代烷化合物(19a)搅拌以引入R₁₃。步骤3-2是通过如下方法获得所需的膦酸酯化合物(7)的步骤：在溶剂中在相对于膦酸酯化合物(19b)而言1.0至1.5当量碱的存在下将膦酸酯化合物(19b)与相对于膦酸酯化合物(19b)而言1.0至2.0当量卤代甲酸酯化合物(20b)搅拌。步骤3-3是通过如下方法获得所需的膦酸酯化合物(7)的步骤：在溶剂中在相对于膦酸卤化物类化合物(19c)而言1.0至1.5当量碱的存在下将膦酸卤化物类化合物(19c)与相对于膦酸卤化物类化合物(19c)而言1.0至2.0当量酯化合物(20c)搅拌。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂和双(三甲基硅烷基)氨基钠。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是-78℃至100℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。所需的膦酸酯化合物(7)可以通过本领域技术人员已知的技术对R₁₃进行修饰而有效地获得。

在该步骤中所用的卤代烷化合物(19a)、膦酸酯化合物(19b)、膦酸卤化物类化合物(19c)、膦酸酯化合物(20a)、卤代甲酸酯化合物(20b)和酯化合物(20c)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。

[化合物(10)的制备]

化合物(10)可以按照步骤2-4由化合物(6)和化合物(9)来制备。具体而言，步骤2-4根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应(例如参见Journal of the American Chemistry，1961，第83卷，第173页)。优选例如在溶剂中在相对于化合物(6)而言1.0至10.0当量碱的存在下将化合物(6)与相对于化合物(6)而言1.0至10.0当量化合物(9)搅拌。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：有机碱，例如1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯和二异丙胺；以及碱金属盐，例如碳酸钾和碳酸钠。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是-78℃至100℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

[化合物(9)的制备]

在该步骤中所用的化合物(9)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。

[化合物(11)的制备]

在该步骤中所用的化合物(11)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。

[胺化合物(13)的制备]

胺化合物(13)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。优选该化合物可以按照步骤2-6由作为原料的硝基化合物(12)来制备。具体而言，步骤2-6中的还原反应根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第14卷，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有机化合物的合成和反应)[III]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1978年2月，第1333-1341页)。反应优选例如是使用金属催化剂进行的催化还原方法或使用金属进行的还原方法。催化还原方法优选在氢气氛围中在常压至100atm下进行。在该反应中所用的金属催化剂的优选的实例包括铂、氧化铂、铂黑、阮内镍和披钯炭。在本反应中所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯。可以适宜地加入酸性物质如乙酸或盐酸以使反应有效地进行。使用金属进行的还原方法优选例如采用锌、铁或锡，优选例如使用盐酸、乙酸或氯化铵在酸性条件下进行。在本反应中所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括甲醇、乙醇和2-丙醇。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是室温至100℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

优选的胺化合物(13)还可以按照步骤2-8中的偶联反应由作为原料的化合物(15)来制备，所述的化合物(15)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。具体而言，步骤2-8中的偶联反应根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。本领域技术人员已知的方法可以用于该反应。优选例如可能使用如下的两阶段方法：使用过渡金属催化剂进行二苯酮亚胺的偶联反应，然后进行已知的二苯酮除去反应处理(例如参见S.L.Buchwald等人，″Tetrahedron Lett.″，1997，第38卷，第6367-6370页；或J.F.Hartwig等人，″J.Am.Chem.Soc.″，1998，第120卷，第827-828页)。在二苯酮亚胺的偶联反应中，在溶剂中在相对于化合物(15)而言0.01至0.2当量催化剂的存在下将化合物(15)与相对于化合物(15)而言1.0至10.0当量二苯酮亚胺搅拌。可以使用的催化剂的实例包括：已知的钯络合物，例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；以及已知的镍催化剂，例如(1，5-环辛二烯)镍(0)。优选例如可以适宜地加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘、1，2-双(二苯膦基)乙烷或1，1′-双(二苯膦基)二茂铁以使反应有效地进行。在碱的存在下可以获得优选的结果。所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾和叔丁醇钠。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至100℃。该反应优选在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。本领域技术人员已知的方法可以用于在第二阶段后的处理(参见T.W. Green，“有机合成中的保护基团”(″Protective Groups in Organic Synthesis″)，约翰.威利(John Wiley&Sons)公司，1981)。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

在优选的胺化合物(13)中，可以通过本领域技术人员已知的方法对L₄进行修饰，并且可以优选将L₄中的氢原子转化为卤素取代基(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第14卷，YukiKagobutsu No Gosei To Hannou(有机化合物的合成和反应)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1977年11月，第354-360页)。

[硝基化合物(12)的制备]

硝基化合物(12)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。如果不能商购获得，则优选的化合物(12)(其中L₄代表氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)可以由相应的前体通过本领域技术人员已知的硝化反应来有效地获得(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第14卷，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有机化合物的合成和反应)[III]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1978年2月，第1261-1300页)。

[化合物(17)的制备]

化合物(17)可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。优选例如化合物(17)可以i)按照步骤2-9由作为原料的化合物(15)或者ii)按照步骤2-7由作为原料的胺化合物(13)来制备。

对于i)，步骤2-9通过与以上步骤2-1中的方法相同的方法来进行。

对于ii)，例如可以在步骤2-7中通过如下方法将胺化合物(13)有效地转化为化合物(17)：在第一阶段将胺化合物(13)用醋酸酐和甲酸的混合溶剂进行处理、在第二阶段在碱性条件下将化合物与化合物(14)缩合以及在第三阶段将缩合物与乙酸铵和乙酸加热。在第一阶段，在冰冷温度至50℃在相对于化合物(13)而言2.0至10.0当量醋酸酐和相对于化合物(13)而言10.0至20.0当量甲酸的混合溶剂中将化合物(13)搅拌。在第二阶段，优选使用相对于化合物(13)而言1.0至5.0当量碱。碱的实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂和双(三甲基硅烷基)氨基钠。在本反应中所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。优选例如可以加入碘化钾或碘化钠以使反应有效地进行。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至100℃。在第三阶段，优选在50至100℃在相对于化合物(13)而言5.0至10.0当量乙酸铵和相对于化合物(13)而言10.0至20.0当量乙酸的混合物中将缩合物进行处理。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

在该步骤的第二阶段中所用的化合物(14)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。如果不能商购获得，则优选的化合物(14)可以由相应的羰基化合物通过本领域技术人员已知的卤化反应来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，YukiGosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第363-482页)。

可以通过本领域技术人员已知的技术对化合物(17)中的L₄进行修饰，并且可以优选例如将其转化为碘基团(例如参见S.L.Buchwald等人，″J.Am.Chem.Soc.″，2002，第124卷，第14844-14845页)、低级烷基锡基团(例如参见J.Marti等人，″Synth.Commun.″，2000，第30卷，第3023-3030页)或硼基团(例如参见N.Miyaura等人，″J.Org.Chem.″，1995，第60卷，第7508-7510页)。化合物(18a)和(18b)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。

通式(I-9)、通式(I-4)或通式(I-6)化合物(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)可以通过以上方法由作为原料的化合物(2a)(其中R¹⁰和R¹¹形成环)来制备。当使用作为原料的化合物(2a)(其中R¹⁰或R¹¹代表被卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子取代的烷基)进行如上方法时，通式(I-9)、通式(I-4)或通式(I-6)化合物(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)可以按照步骤1-2、步骤1-5、步骤1-6或步骤1-7来制备。

[通用制备方法2]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法2。

[式34]

在式中，以下的局部结构(式III-3，III-4，III-6，III-7或III-8)：

[式35]

是与以上所述的Het相对应的局部结构，

其中Ar₁、Ar₂、X₁、X₄、X₅、X₆、Y₁₀、Y₁₁、R¹⁰、R¹¹、R¹²、nd、ne、ni、nj和nl如上文所定义；Y₁₃代表羧基、酯基、硫代酸酯基、二硫代酸酯基、腈基、硫亚氨基醚基团(thioimino ether group，チオイミノエ一テル基)或亚氨基醚基团(iminoether group，およぴイミノエ一テル基)；Y₁₄代表氧原子、氮原子或硫原子；且P₁代表氨基的保护基团，例如氨甲酸甲酯基团、氨甲酸苄酯基团、氨甲酸叔丁酯基团、烯丙基、乙酰基或甲酰基。

以上通用制备方法2包括如下方法：按照步骤4-1或步骤4-5使化合物(1a)与胺化合物(23a)或胺化合物(23b)进行反应以将化合物(1a)转化为化合物(24)或化合物(26)，或者按照步骤4-9或步骤4-10(为包括脱保护在内的三阶段反应)将化合物(1a)转化为化合物(24)或化合物(26)，以及在步骤4-2或步骤4-6中进一步使所得的化合物(24)或化合物(26)与氨、铵盐或甲酰胺进行反应以制备通式(I-9)、通式(I-4)、通式(I-6)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物；一旦在步骤4-3或步骤4-7中通过脱水反应将化合物(24)或化合物(26)转化为噁唑化合物(25)或化合物(27)，则然后在步骤4-4、步骤4-8或步骤4-12中使噁唑化合物(25)或化合物(27)与氨、铵盐、甲酰胺或胺化合物(22)进行反应以制备通式(I-9)、通式(I-4)、通式(I-6)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物；和按照步骤4-11使化合物(1a)与胺化合物(23a)进行反应以制备通式(I-9)、通式(I-6)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。

[通式(I-4)化合物的制备]

通式(I-4)化合物可以通过如下方法来制备：i)按照步骤4-6，在酸或碱的存在下以及任选在氨、铵盐、甲酰胺等的存在下使化合物(26)进行反应。该化合物还可以通过如下方法来制备：ii)按照步骤4-4或步骤4-8，使化合物(25)或化合物(27)与胺化合物(22)、氨、铵盐、甲酰胺等进行反应。

对于方法i)，具体而言，步骤4-6根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Heterocyclic Compounds，第5卷，威利(Wiley)公司，纽约，N.Y.1957，第503页；和Journal of HeterocyclicChemistry，1982，第19卷，第193页)。优选例如在溶剂中在相对于化合物(26)而言1.0至100.0当量氨、铵盐如乙酸铵或碳酸铵或者甲酰胺的存在下将化合物(26)(其中Y₁₄代表氧原子或硫原子)搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。甲酰胺可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

或者，在溶剂中在有或无相对于化合物(26)而言0.1至10当量酸、碱或有机盐的存在下将化合物(26)(其中Y₄代表氮原子)搅拌。所用的酸、碱或有机盐的优选的实例包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；有机酸，例如对甲苯磺酸和甲磺酸；有机碱，例如吡啶和二甲基氨基吡啶；以及有机盐，例如吡啶鎓对甲苯磺酸盐和四丁基氢氧化铵。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。可以使用的溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；水；以及它们的混合物。以上的酸、碱或有机盐可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

对于方法ii)，具体而言，步骤4-4或步骤4-8根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Heterocyclic Compounds，第5卷，威利公司，纽约，N.Y.1950，第214页；和The Journal 0f OrganicChemistry，1962，第27卷，第3240页)。例如，在溶剂中将噁唑化合物(25)或化合物(27)与相对于化合物(25)或化合物(27)而言1.0至100.0当量胺化合物(22)、氨、铵盐如乙酸铵或碳酸铵或者甲酰胺搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。进行反应的胺源可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。在该步骤中所用的胺化合物(22)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。

[通式(I-9)、通式(I-6)、通式(I-7)和通式(I-8)化合物的制备]

通式(I-9)、通式(I-6)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物可以通过如下方法来制备：i)按照步骤4-2或步骤4-12，在氨、铵盐、甲酰胺等的存在下使化合物(24)或化合物(25)进行反应。化合物还可以通过如下方法来制备：ii)按照步骤4-11，使化合物(1a)与胺化合物(23a)进行反应。

对于方法i)，具体而言，步骤4-2或步骤4-12与步骤4-6中的方法相同。

对于方法ii)，具体而言，步骤4-11根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Journal of the Chemical Society，1962，第5149页；和Journal of Medicinal Chemistry，1983，第26卷，第1187页)。例如，在溶剂中将化合物(1a)(其中Y¹³代表腈基、硫亚氨基醚基团或亚氨基醚基团)与相对于化合物(1a)而言1.0至5.0当量胺化合物(23a)搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、丁醇、戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；有机酸，例如乙酸；水；以及它们的混合物。当在相对于化合物(1a)而言1.0至10.0当量有机胺如三乙胺、二异丙胺或吡啶或者碱金属盐如碳酸钾或碳酸钠的存在下进行反应时可以提高产率。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至72小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[化合物(24)和化合物(26)的制备]

化合物(24)或化合物(26)可以按照步骤4-1或步骤4-5通过使化合物(1a)与胺化合物(23a)或胺化合物(23b)进行反应来制备。具体而言，步骤4-1或步骤4-5根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[IV]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年11月，第137-163页；和″有机合成″(Organic Synthesis)，1941，I，第5页)。例如，在溶剂中在相对于化合物(1a)而言0.1至10.0当量缩合剂的存在下将化合物(1a)(其中Y₁₃代表羧基)与相对于化合物(1a)而言1.0至10.0当量化合物(23a)或化合物(23b)搅拌。所用的缩合剂根据原料而不同，并且不受特别限制。缩合剂的优选的实例包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；有机酸，例如对甲苯磺酸和甲磺酸；1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻、氰基膦酸二乙酯和双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。优选例如可以加入相对于化合物(1a)而言1.0至5.0当量N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或二甲基氨基吡啶以使反应有效地进行。所用的溶剂根据原料和所用的缩合剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：卤化溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；以及极性溶剂，例如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是冰冷温度至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

或者，在溶剂中将化合物(1a)(其中Y₁₃代表氰基、亚氨基醚基团或硫亚氨基醚基团)与相对于化合物(1a)而言1.0至100.0当量胺化合物(23a)或胺化合物(23b)搅拌。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；有机酸，例如乙酸；有机碱，例如吡啶；水；以及它们的混合物。胺化合物(23a)或胺化合物(24b)可以用作溶剂。当使用相对于化合物(1a)而言0.1至1.0当量无机酸如盐酸、路易斯酸如三氟硼酸盐或有机酸如对甲苯磺酸或者当使用相对于化合物(1a)而言1.0至10.0当量有机碱如三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺时可以提高产率。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是0至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

化合物(24)或化合物(26)还可以按照步骤4-9或步骤4-10由化合物(1a)来制备。具体而言，步骤4-9或步骤4-10由包括脱保护步骤在内的三阶段反应组成。在第一阶段，通过脱水使化合物(1a)与化合物(23c)或化合物(23d)缩合。在第二阶段，将保护基团脱保护。在第三阶段，将缩合物与化合物(23e)缩合。

第一阶段的缩合反应可以通过与步骤4-1中的方法相同的方法进行。第二阶段的脱保护反应根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(参见T.W.Green，《有机合成中的保护基团》，约翰.威利公司，1999，第615-626页)。优选例如在溶剂中在相对于该化合物而言1.0至100.0当量酸的存在下将第一阶段中的缩合化合物(其中P₁代表氨甲酸叔丁酯基团)搅拌。所用的酸的实例包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；以及有机酸，例如三氟乙酸和甲磺酸。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是0至100℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

第三阶段的缩合反应可以通过与步骤4-1中的方法相同的方法进行。

[化合物(1a)的制备]

化合物(1a)可以通过与以上步骤2-1或步骤2-10中的方法相同的方法由化合物(4)或化合物(17)来制备。

[化合物(25)和化合物(27)的制备]

化合物(25)或化合物(27)可以按照步骤4-3或步骤4-7由化合物(24)或化合物(26)通过脱水反应来制备。具体而言，步骤4-3或步骤4-7根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(例如参见″杂环化合物化学″The Chemistry of Heterocyclic Compounds，45；威利公司，纽约，1986，第1页)。例如，在溶剂中在相对于化合物(24)或化合物(26)而言1.0至100.0当量脱水试剂的存在下将化合物(24)或化合物(26)搅拌。所用的脱水试剂根据原料而不同，并且不受特别限制。脱水试剂的优选的实例包括磷酰氯、亚硫酰氯、光气、三光气、羰二咪唑、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三苯基膦-四氯化碳和三苯膦-四溴化碳。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；以及它们的混合物。脱水试剂可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是0至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[化合物(23a)、化合物(23b)、化合物(23c)、化合物(23d)和化合物(23e)的制备]

化合物(23a)、化合物(23b)、化合物(23c)、化合物(23d)和化合物(23e)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来获得。

[通用制备方法3]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法3。

[式36]

在式中，以下的局部结构(式III-4、III-5、III-7或III-8)：

[式37]

是与以上所述的Het相对应的局部结构，

其中Ar₁、Ar₂、X₁、X₅、X₆、Y₁₀、Y₁₁、R¹⁰、R¹¹、R¹²、L₂、L₄、nd、ne、ni和nj如上文所定义；且Pr代表杂环氮原子的保护基团如三苯甲基、甲氧基甲基、苄基或甲磺酸基。

以上通用制备方法3包括如下方法：在步骤5-1中使化合物(17)与杂环化合物(28)进行反应以制备通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物；和在步骤5-2中使化合物(17)与具有保护基团的杂环化合物(29)进行反应以先将化合物(17)转化为具有保护基团的通式(I-5)化合物，然后在步骤5-3中将通式(I-5)化合物的保护基团脱保护并使该化合物与化合物(2b)进行反应以制备通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。

[通式(I-4)和(I-5)化合物的制备]

通式(I-4)或(I-5)化合物可以通过如下方法来制备：i)按照步骤5-1或步骤5-2使化合物(17)与化合物(28)或化合物(29)进行反应。通式(I-4)化合物还可以通过如下方法来制备：ii)按照步骤5-3将通式(I-5)化合物的保护基团脱保护，然后使该化合物与化合物(2b)进行反应。

对于方法i)，具体而言，步骤5-1或步骤5-2根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法、例如米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应(例如参见R.F.Heck，″有机反应″，1982，第27卷，第345页)或菌头(Sonogashira)反应(例如参见K.Sonogashira，″综合有机合成″，1991，第3卷，第521页)可以用于该反应。

在米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(17)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(17)(其中L₄代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量化合物(28)或化合物(29)(其中X₁代表链烯基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)联苯以使反应有效地进行。在碱的存在下可以获得优选的结果。所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺和四丁基氯化铵。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在菌头(Sonogashira)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(17)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(17)(其中L₄代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(17)而言1.0至5.0当量化合物(28)或化合物(29)(其中X₁代表炔基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是已知的钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。在反应中，当例如加入金属卤化物或季铵盐、优选碘化铜(I)、氯化锂、四丁基氟化铵或氧化银(I)时可以获得良好的结果。在碱的存在下可以获得优选的结果。此处所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶和吡啶。所用的溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。溶剂的更优选的实例包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

对于方法ii)，具体而言，步骤5-3由第一阶段的脱保护反应和第二阶段的与化合物(2b)的反应组成。第一阶段的脱保护反应根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应(参见T.W.Green，《有机合成中的保护基团》，约翰.威利公司，1999，第615-626页)。优选例如在溶剂中在相对于通式(I-5)化合物而言1.0至100.0当量酸或碱的存在下将通式(I-5)化合物搅拌。所用的酸的优选的实例包括：无机酸，例如盐酸和硫酸；以及有机酸，例如三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸，所用的碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸钾和碳酸钠；以及有机胺，例如氨和甲胺。所用的溶剂不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、水；以及它们的混合溶剂。酸或碱可以用作溶剂。反应温度必须是可以完成脱保护反应的温度，优选例如是室温至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。第二阶段的化合物(I-5)与化合物(2b)的反应可以通过与步骤1-3中的方法相同的方法来进行。

[化合物(28)的制备]

[式38]

在上式中，X₁、Y₁₀、Y₁₁、Y₁₄、R¹⁰、R¹¹和R¹²如上文所定义；L₇代表氢原子、卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基团或离去基团如二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团；且Y₁₅代表氧原子或可被选自以上取代基集合A1的取代基所取代的氮原子。

化合物(28)可以通过如下方法来制备：i)按照步骤6-1使化合物(31)与烯烃或炔烃化合物缩合。化合物(28)还可以通过如下方法来制备：ii)按照步骤6-2将化合物(32)环化。

对于方法i)，具体而言，步骤6-1根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法、例如米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应(例如参见R.F. Heck，″有机反应″，1982，第27卷，第345页)、铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应(例如参见A.Suzuki，″化学综述.″，1995，第95卷，第2457页)、菌头(Sonogashira)反应(参见K.Sonogashira，″综合有机合成″，1991，第3卷，第521页)或斯提勒(Stille)偶联反应(例如参见J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，第25卷，第508页)可以用于该反应。

在米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(31)而言0.01至0.2当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(31)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(31)而言1.0至5.0当量烯烃化合物(其中烯烃化合物指在分子中具有双键的化合物)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)联苯以使反应有效地进行。在碱的存在下可以获得优选的结果。所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺和四丁基氯化铵。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(31)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(31)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(31)而言1.0至5.0当量烯烃或炔烃硼酸或硼酸酯化合物(其中硼酸或硼酸酯化合物指与双键或三键直接键合的烃基硼酸或烃基硼酸酯化合物)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选是已知的钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三环己基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。还可以例如加入季铵盐、优选四丁基氯化铵或四丁基溴化铵以使反应有效地进行。在该反应中，在碱的存在下可以获得优选的结果。此时所用的碱根据原料、所用的溶剂等而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至200℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。所需的化合物(28)还可以通过与上文相同的方法由将烃基硼酸化合物或烃基硼酸酯化合物(31)(其中L₇代表二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团)与卤代烯烃化合物或烯醇三氟甲磺酸酯化合物合并来获得。

在菌头(Sonogashira)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(31)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(31)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(31)而言1.0至5.0当量炔烃化合物(其中炔烃化合物指在分子中具有HC≡C-的化合物)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是已知的钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。在反应中，当例如加入金属卤化物或季铵盐、优选碘化铜(I)、氯化锂、四丁基氟化铵或氧化银(I)时可以获得良好的结果。在碱的存在下可以获得优选的结果。此处所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶和吡啶。所用的溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。溶剂的更优选的实例包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在斯提勒(Stille)偶联反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(31)而言0.01至0.2当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(31)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(31)而言1.0当量或更多当量三烷基锡化合物(其中三烷基锡化合物指与双键或三键直接键合的烷基锡化合物)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。可以加入0.1至5.0当量卤化铜(I)或/和氯化锂以使反应有效地进行。所用的溶剂的优选的实例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。所需的化合物(28)还可以通过与上文相同的方法由将锡化合物(31)(其中L₇代表三烷基锡基团)与卤代烯烃化合物或烯醇三氟甲磺酸酯化合物合并来获得。卤代烯烃化合物指与分子中的双键键合的氢原子被卤素原子替换的化合物。烯醇三氟甲磺酸酯化合物指分子中的烯醇酯基的氢原子被三氟甲磺酰基替换的化合物。

对于方法ii)，具体而言，步骤6-2可以通过与步骤4-2或步骤4-6中的方法相同的方法来进行。

[化合物(31)的制备]

化合物(31)可商购获得或者通过本领域技术人员已知的方法来制备。如果不能商购获得，则化合物(31)(其中L₇是二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团)可以例如通过本领域技术人员已知的方法来制备，虽然方法可根据原料而不同(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[VI]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年9月，第61-90页)。化合物(31)(其中L₇是三烷基锡基团)可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，虽然方法可根据原料而不同(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[VI]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年9月，第179-201页)。

[化合物(32)的制备]

化合物(32)可商购获得或者通过本领域技术人员已知的方法来制备。如果不能商购获得，则化合物(32)可以例如通过与步骤1-1或步骤4-1中的方法相同的方法来制备。

[化合物(29)的制备]

化合物(29)可商购获得，或者，如果不能商购获得，则它可以通过与化合物(28)中相同的方法来制备。

通式(I-7)或通式(I-8)化合物可以通过与上文相同的方法由作为原料的化合物(28)或化合物(29)(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)来制备。

[通用制备方法4]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法4。

[式39]

在式中，以下的局部结构(式III-4、III-5、III-7或III-8)：

[式40]

是与以上所述的Het相对应的局部结构，

其中Ar₁、Ar₂、X₁、X₅、X₆、Y₁₀、Y₁₁、R¹⁰、R¹¹、R¹²、L₂、Pr、nd、ne、ni和nj如上文所定义；且L₇和L₇′各自代表氢原子、卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基或三烷基锡基团或离去基团如二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团。

以上通用制备方法4包括如下方法：在步骤7-1中使化合物(33)与杂环化合物(34a)缩合以制备通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物；和在步骤7-2中使化合物(33)与具有保护基团的杂环化合物(34b)缩合以将化合物(33)转化为具有保护基团的通式(I-5)化合物，然后在步骤5-3中将通式(I-5)化合物的保护基团脱保护并随后使该化合物与化合物(2b)进行反应以制备通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。

[通式(I-4)化合物和通式(I-5)化合物的制备]

通式(I-4)化合物或通式(I-5)化合物可以按照步骤7-1或步骤7-2通过使化合物(33)与化合物(34a)或化合物(34b)进行反应来制备。具体而言，步骤7-1或步骤7-2根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法可以用于该反应。方法的优选的实例包括米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应(例如参见R.F.Heck，″有机反应″，1982，第27卷，第345页)、铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应(例如参见A.Suzuki，″化学综述.″，1995，第95卷，第2457页)、菌头(Sonogashira)反应(参见K.Sonogashira，″综合有机合成″，1991，第3卷，第521页)和斯提勒(Stille)偶联反应(例如参见J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，第25卷，第508页)。

在米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(33)而言0.01至1.0当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(33)(其中L₇′代表氢原子且X₁代表链烯基)与相对于化合物(33)而言0.5至5.0当量化合物(34a)或化合物(34b)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)联苯以使反应有效地进行。在碱的存在下可以获得优选的结果。所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺和四丁基氯化铵。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(33)而言0.01至1.0当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(33)(其中L₇′代表二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团)与相对于化合物(33)而言0.5至5.0当量化合物(34a)或化合物(34b)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是已知的钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三环己基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。当例如适宜地加入季铵盐、优选四丁基氯化铵或四丁基溴化铵时可以获得良好的结果。在该反应中，在碱的存在下可以获得优选的结果。此时所用的碱根据原料、所用的溶剂等而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至200℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。所需的通式(I-4)或通式(I-5)化合物还可以通过与上文相同的方法由将化合物(33)(其中L₇′代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与化合物(34a)或化合物(34b)(其中L₇代表二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团)合并来获得。

在菌头(Sonogashira)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(33)而言0.01至1.0当量过渡金属的存在下将炔烃化合物(33)(其中L₇′代表氢原子且X₁代表炔基)与相对于化合物(33)而言0.5至5当量化合物(34a)或化合物(34b)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是已知的钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。在反应中，当例如加入金属卤化物或季铵盐、例如优选碘化铜(I)、氯化锂、四丁基氟化铵或氧化银(I)时可以获得良好的结果。在碱的存在下可以获得优选的结果。此处所用的碱不受特别限制，其范围是碱在类似于该反应的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶和吡啶。所用的溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜以及它们的混合物。溶剂的更优选的实例包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在斯提勒(Stille)偶联反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(33)而言0.01至1.0当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(33)(其中L₇′代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(33)而言0.5至5当量化合物(34a)或化合物(34b)(其中L₇代表烷基锡基团)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，并且例如更优选四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。可以适宜地使用0.1至5.0当量卤化铜(I)或/和氯化锂以使反应有效地进行。所用的溶剂的优选的实例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。所需的通式(I-4)或通式(I-5)化合物还可以通过与上文相同的方法由将化合物(33)(其中L₇′代表三烷基锡基团)与化合物(34a)或化合物(35b)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)合并来获得。

[化合物(34a)和化合物(34b)的制备]

化合物(34a)或化合物(34b)可以通过与化合物(31)的制备中相同的方法来制备。

[化合物(33)的制备]

化合物(33)可以通过与步骤2-7或步骤2-9中相同的方法由化合物(13)或化合物(15)来制备。

通式(I-7)或通式(I-8)化合物可以通过以上方法由作为原料的化合物(34a)或化合物(34b)(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)来制备。

[通用制备方法5]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法5。

[式41]

在式中，以下的局部结构(式III-4、III-5、III-7或IH-8)：

[式42]

是与以上所述的Het相对应的局部结构，

其中Ar₁、Ar₂、X₁、X₅、X₆、Y₁₀、Y₁₁、R₁、R₂、R¹⁰、R¹¹、R¹²、L₂、Pr、nd、ne、ni和nj如上文定义；且L₈代表亚磷酸酯基(phosphite group，亜リン酸エステル基)如二乙基膦酰基、鏻盐如三苯基溴化鏻或硅烷基如三甲基硅烷基。

以上通用制备方法5是如下方法的实例：在步骤8-1中使化合物(35)与杂环化合物(36a)缩合以制备通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物；或者在步骤8-2中使化合物(35)与具有保护基团的杂环化合物(36b)进行反应以先将化合物(35)转化为具有保护基团的通式(I-5)化合物，然后在步骤5-3中将通式(I-5)化合物的保护基团脱保护并随后使该化合物与化合物(2b)进行反应以制备通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。

[通式(I-4)化合物和通式(I-5)化合物的制备]

通式(I-4)化合物或通式(I-5)化合物可以按照步骤8-1或步骤8-2通过使化合物(35)与化合物(36a)或(36b)进行反应来制备。具体而言，步骤8-1或步骤8-2根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。可以使用在多篇文献中述及的已知方法、例如维梯希反应、霍纳-埃蒙斯反应或彼得森反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第57-85页)。

在维梯希反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(35)而言1.0至5.0当量碱的存在下将化合物(35)(其中L₈代表鏻盐)与相对于化合物(35)而言0.5至2.0当量羰基化合物(36a)或化合物(36b)搅拌。该反应可以是如下方法：首先使化合物(35)与碱进行反应，形成磷叶立德，然后将羰基化合物(36a)或化合物(36b)加入到叶立德中；或者可以是如下方法：在化合物(35)和羰基化合物(36a)或化合物(36b)的存在下加入碱。所用的碱根据原料和溶剂而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；以及碱金属氢化物，例如氢化钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。所用的溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在霍纳-埃蒙斯反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(35)而言1.0至5.0当量碱的存在下使化合物(35)(其中L₈代表亚磷酸酯基)与相对于化合物(35)而言0.5至2.0当量羰基化合物(36a)或化合物(36b)进行反应。该反应可以是如下方法：首先将化合物(35)与碱进行处理以形成负碳离子，然后将羰基化合物(36a)或化合物(36b)加入到负碳离子中；或者可以是如下方法：在化合物(35)和羰基化合物(36a)或化合物(36b)的存在下加入碱。所用的碱根据原料和溶剂而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属铵盐，例如氨基钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在彼得森反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(35)而言1.0至5.0当量碱的存在下使化合物(35)(其中L₈代表硅烷基)与相对于化合物(35)而言0.5至2.0当量羰基化合物(36a)或化合物(36b)进行反应。该反应可以是如下方法：首先将化合物(35)与碱进行处理以形成负碳离子，然后将羰基化合物(36a)或化合物(36b)加入到负碳离子中；或者可以是如下方法：在化合物(35)和羰基化合物(36a)或化合物(36b)的存在下加入碱。所用的碱根据原料和溶剂而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属铵盐，例如氨基钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[化合物(36a)和化合物(36b)的制备]

化合物(36a)和化合物(36b)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的技术来制备。如果不能商购获得，则这些化合物可以例如通过将化合物(31)酰化来制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第21卷，Yuki Gosei(有机合成)[III]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1991年2月，第184-194页)。

[化合物(35)的制备]

化合物(35)可以通过在多篇文献中述及的已知方法由作为原料的化合物(6)或化合物(17)来制备。优选例如：i)作为维梯希试剂的化合物(35)(其中L₈代表鏻盐)可以通过本领域技术人员已知的方法将相应的醇化合物卤化(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第430-438页)，然后使该化合物与有机磷化合物如三苯膦进行反应(例如参见《有机反应》(Organic Reaction)，1965，第14卷，第270页)来制备。ii)作为霍纳-埃蒙斯试剂的化合物(35)(其中L₈代表亚磷酸酯基)可以通过本领域技术人员已知的方法将相应的醇化合物卤化(例如参见Shin JikkenKagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第430-438页)，然后通过阿尔布佐夫(Arbuzov)反应使该化合物与次亚膦酸烷基酯进行反应(例如参见《化学综述》(Chemical Review)，1981，第81卷，第415页)或者通过贝克尔(Becker)反应使该化合物与金属亚膦酸盐进行反应(例如参见Journalof the American Chemical Sociey，1945，第67卷，第1180页)来制备。或者，霍纳-埃蒙斯反应试剂可以在碱的存在下由相应的羰基化合物和氯代磷酸酯(クロロホスフエイト，chlorophosphate)来制备(例如参见The Journal ofOrganic Chemistry，1989，第54卷，第4750页)。iii)作为彼得森试剂的化合物(35)(其中L₉代表硅烷基)可以在碱的存在下由相应的卤素化合物和三烷基硅烷基氯来制备(例如参见Journal of Organometallic Chemistry，1983，第248卷，第51页)。

通式(I-7)化合物或通式(I-8)化合物可以通过以上方法由作为原料的化合物(36a)或化合物(36b)(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)来制备。

[通用制备方法6]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法6。

[式43]

在式中，以下的局部结构(式III-4、III-5、III-7或III-8)：

[式44]

是与以上所述的Het相对应的局部结构，

其中Ar₁、Ar₂、X₁、X₅、X₆、Y₁₀、Y₁₁、R₁、R₂、R¹⁰、R¹¹、R¹²、L₂、L₈、Pr、nd、ne、ni和nj如上文所定义。

以上通用制备方法6是如下方法的实例：在步骤9-1中使化合物(6)与杂环化合物(38a)缩合以制备通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物；或者在步骤8-2中使化合物(6)与具有保护基团的杂环化合物(36b)缩合以将化合物(6)先转化为具有保护基团的通式(I-5)化合物，然后在步骤5-3中将通式(I-5)化合物的保护基团脱保护并随后使该化合物与化合物(2b)进行反应以制备通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。

[通式(I-4)化合物和通式(I-5)化合物的制备]

通式(I-4)或通式(I-5)化合物可以按照步骤9-1或步骤9-2通过使化合物(6)与化合物(38a)或化合物(36b)进行反应来制备。具体而言，步骤9-1或步骤9-2根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法例如维梯希反应、霍纳-埃蒙斯反应或彼得森反应可以用于该反应(例如参见Jikken Kagaku Koza(实验化学中的过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第57-85页)。

在维梯希反应中，例如在溶剂中在相对于羰基化合物(6)而言1.0至5.0当量碱的存在下将羰基化合物(6)与相对于羰基化合物(6)而言0.5至2.0当量化合物(38a)或化合物(38b)(其中L₈代表鏻盐)搅拌。该反应可以是如下方法：首先使化合物(38a)或化合物(38b)与碱进行反应以形成磷叶立德，然后将羰基化合物(6)加入到叶立德中；或者可以是如下方法：在羰基化合物(6)和化合物(38a)或化合物(38b)的存在下加入碱。所用的碱根据原料和溶剂而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；以及碱金属氢化物，例如氢化钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。所用的溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；水；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在霍纳-埃蒙斯反应中，例如在溶剂中在相对于羰基化合物(6)而言1.0至5.0当量碱的存在下将羰基化合物(6)与相对于羰基化合物(6)而言0.5至2.0当量化合物(38a)或化合物(38b)(其中L₈代表亚磷酸酯基)搅拌。该反应可以是如下方法：首先将化合物(38a)或化合物(38b)与碱进行处理以形成负碳离子，然后将羰基化合物(6)加入到负碳离子中；或者可以是如下方法：在羰基化合物(6)和化合物(38a)或化合物(38b)的存在下加入碱。所用的碱根据原料和溶剂而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属铵盐，例如氨基钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在彼得森反应中，例如在溶剂中在相对于羰基化合物(6)而言1.0至5.0当量碱的存在下将羰基化合物(6)与相对于羰基化合物(6)而言0.5至2.0当量化合物(38a)或化合物(38b)(其中L₈代表硅烷基)搅拌。该反应可以是如下方法：首先将化合物(38a)或化合物(38b)与碱进行处理以形成负碳离子，然后将羰基化合物(6)加入到负碳离子中；或者可以是如下方法：在羰基化合物(6)和化合物(38a)或化合物(38b)的存在下加入碱。所用的碱根据原料和溶剂而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠；醇的碱金属盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、吡啶和联二氮杂环壬烯；有机金属，例如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物，例如氢化钠；和碱金属铵盐，例如氨基钠。所用的溶剂根据原料和所用的碱而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：极性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂，例如乙醇和甲醇；水；以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是-78至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

[化合物(38a)和化合物(38b)的制备]

化合物(38a)和化合物(38b)可商购获得或者通过本领域技术人员已知的技术来制备。如果不能商购获得，则例如：i)作为维梯希试剂的化合物(38a)或化合物(38b)(其中L₈代表鏻盐)可以通过本领域技术人员已知的方法将相应的醇化合物卤化(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第430-438页)，然后使该化合物与有机磷化合物如三苯膦进行反应(例如参见《有机反应》(Organic Reaction)，1965，第14卷，第270页)来制备。ii)作为霍纳-埃蒙斯试剂的化合物(38a)或化合物(38b)(其中L₈代表亚磷酸酯基)可以通过本领域技术人员已知的方法将相应的醇化合物卤化(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学中的新过程)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，由日本化学会编写，丸善株式会社，1992年6月，第430-438页)，然后通过阿尔布佐夫(Arbuzov)反应使该化合物与次亚膦酸烷基酯进行反应(例如参见《化学综述》(ChemicalReview)，1981，第81卷，第415页)或者通过贝克尔(Becker)反应使该化合物与金属亚膦酸盐进行反应(例如参见Journal of the American ChemicalSociety，1945，第67卷，第1180页)来制备。或者，该化合物可以在碱的存在下由相应的羰基化合物和氯代磷酸酯(クロロホスフエィト，chlorophosphate)来制备(例如参见The Journal of Organic Chemistry，1989，第54卷，第4750页)。iii)作为彼得森试剂的化合物(38a)或化合物(38b)(其中L₉代表硅烷基)可以由相应的卤素化合物和三烷基硅烷基氯来制备(例如参见Journal of Organometallic Chemistry，1983，第248卷，第51页)。

通式(I-7)化合物或通式(I-8)化合物可以通过与上文相同的方法由作为原料的化合物(38a)或化合物(38b)(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)来制备。

[通用制备方法7]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法7。

[式45]

在式中，以下局部结构(式III-4、III-7或III-8)：

[式46]

是与以上所述的Het相对应的局部结构，

其中Ar₁、Ar₂、X₁、X₅、X₆、Y₁₀、Y₁₁、R¹⁰、R¹¹、R¹²、L₇、L₇′、nd、ne、ni和nj如上文所定义；且R¹¹¹如对R¹¹所定义的。

以上通用制备方法7是如下方法的实例：在步骤10中使化合物(39)与化合物(40)缩合以制备通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。

[通式(I-4)化合物的制备]

通式(I-4)化合物可以按照步骤10通过使化合物(39)与化合物(40)进行反应来制备。具体而言，步骤10根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。在多篇文献中述及的已知方法例如米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应(例如参见R.F.Heck，″有机反应″，1982，第27卷，第345页)、铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应(例如参见A.Suzuki，″化学综述.″，1995，第95卷，第2457页)、菌头(Sonogashira)反应(参见K.Sonogashira，″综合有机合成″，1991，第3卷，第521页)或斯提勒(Stille)偶联反应(例如参见J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，第25卷，第508页)可以用于该反应。

在米索克-海克(Mizoroki-Heck)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(39)而言0.01至0.2当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(39)(其中L₇′代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(39)而言1.0至5.0当量烯烃化合物(40)(其中L₇代表氢原子，且R¹¹¹代表可以被1至3个选自以上取代基集合A1的取代基所取代的C1-6链烯基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)联苯以使反应有效地进行。在碱的存在下可以获得优选的结果，且所用的碱不受特别限制，其范围是碱在与该反应的相同的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺和四丁基氯化铵。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在铃木宫浦(Suzuki-Miyaura)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(39)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(39)(其中L₇′代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(39)而言1.0至10.0当量化合物(40)(其中L₇代表二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选是已知的钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦、三环己基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。还可以例如加入季铵盐、优选四丁基氯化铵或四丁基溴化铵以使反应有效地进行。在该反应中，在碱的存在下可以获得优选的结果。此时所用的碱根据原料、所用的溶剂等而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。所用的溶剂根据原料和所用的过渡金属催化剂而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水以及它们的混合溶剂。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至200℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。所需的通式(I-4)化合物还可以通过与上文相同的方法由将化合物(39)(其中L₇′代表二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团)与化合物(40)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)合并来获得。

在菌头(Sonogashira)反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(39)而言0.01至0.5当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(39)(其中L₇′代表氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(39)而言1.0至10当量炔烃化合物(40)(其中L₇代表氢原子，且R¹¹¹代表可以被1至3个选自以上取代基集合A1的取代基所取代的C1-6炔基)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是已知的钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选例如可以加入磷配体如三苯膦、三-邻甲苯基膦或三-叔丁基膦以使反应有效地进行。在反应中，例如当加入金属卤化物或季铵盐、优选碘化铜(I)、氯化锂、四丁基氟化铵或氧化银(I)时可以获得良好的结果。在碱的存在下可以获得优选的结果，且此处所用的碱不受特别限制，其范围是碱在与该反应相同的偶联反应中使用。碱的优选的实例包括二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶和吡啶。所用的溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。溶剂的更优选的实例包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在斯提勒(Stille)偶联反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(39)而言0.01至0.2当量过渡金属催化剂的存在下将化合物(39)(其中L₇′代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(39)而言1.0当量或更多当量化合物(40)(其中L₇代表三烷基锡基团)搅拌。所用的过渡金属催化剂优选例如是钯络合物，更优选是已知的钯络合物例如醋酸钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。可以加入0.1至5.0当量卤化铜(I)或/和氯化锂以使反应有效地进行。所用的溶剂的优选的实例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，优选例如是室温至150℃。该反应优选例如在惰性气体氛围中进行，更优选在氮气或氩气氛围中进行。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。所需的通式(I-4)化合物还可以通过与上文相同的方法由将化合物(39)(其中L₇′代表三烷基锡基团)与化合物(40)(其中L₇代表氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基)合并来获得。化合物(40)可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。

[化合物(39)的制备]

化合物(39)可以通过以上通用制备方法1至6中的方法来制备。

通式(I-7)或通式(I-8)化合物可以通过与上文相同的方法使用作为原料的化合物(39)(其中R¹⁰和R¹²各自代表被链烯基或炔基取代的烷基或者被卤素原子取代的链烯基、炔基或烷基，且L₇′代表氯原子、溴原子、碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基或三烷基锡基团)代替化合物(40)来制备。

[通用制备方法8]

以下将描述本发明的通式(I)化合物的通常使用的通用制备方法8。

[式47]

在式中，以下局部结构(式III-4、III-7或III-8)：

[式48]

是与以上所述的Het相对应的局部结构，

其中Ar₁、Ar₂、X₁、X₅、X₆、Y₁₀、Y₁₁、R¹⁰、R¹¹、R¹²、L₃、nd、ne、ni和nj如上文所定义。

以上通用制备方法8是如下方法的实例：在步骤12中使化合物(41)与化合物(42)缩合以制备通式(I-4)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物。

[通式(I-4)化合物的制备]

通式(I-4)化合物可以按照步骤12通过使化合物(41)与化合物(42)缩合来制备。具体而言，步骤12根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是条件类似于在该反应中的那些。例如，在多篇文献中述及的已知方法、例如使用铜化合物进行的芳基硼酸衍生物的偶联反应(例如参见TheJournal of Organic Chemistry，2001，第66卷，第7892页)、乌尔曼反应(例如参见Journal of Medicinal Chemistry，1981，第24卷，第1139页)或亲核取代反应(例如参见Journal of Medicinal Chemistry，1991，第39卷，第2671-2677页)可以用于该反应。

使用铜化合物进行的芳基硼酸衍生物的偶联反应例如是如下方法：在溶剂中在相对于化合物(41)而言0.01至1.0当量铜试剂如铜、溴化铜或碘化铜的存在下，通过加入相对于化合物(41)而言1.0至10.0当量碱将化合物(41)(其中L₃代表二羟基甲硼烷基或二羟基甲硼烷酯基团)与相对于化合物(41)而言1.0至10.0当量化合物(42)搅拌。所用的碱根据原料、所用的溶剂等而不同，并且不受特别限制，其范围是碱不抑制反应。碱的优选的实例包括：有机碱，例如三乙胺、吡啶和四甲基乙二胺；碱金属盐，例如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠和碳酸铯；以及金属醇盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾。所用的铜试剂根据原料而不同，并且不受特别限制。铜试剂的优选的实例包括醋酸铜和氯化二-μ-羟基-双[(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)铜(II)]。所用的溶剂根据原料、试剂等而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂，例如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。当反应在氧气氛围或空气流中进行时，可以获得良好的结果，例如反应时间减少和产率提高。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在乌尔曼反应中，例如在溶剂中在相对于化合物(41)而言0.01至1.0当量铜试剂如铜、溴化铜或碘化铜的存在下，通过加入相对于化合物(41)而言1.0至10.0当量碱将化合物(41)(其中L₃代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子)与相对于化合物(41)而言1.0至10.0当量化合物(42)搅拌。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括：碱金属盐，例如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠和碳酸铯；以及金属醇盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾。所用的溶剂根据原料、试剂等而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。可以使用的溶剂的优选的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醇溶剂，例如戊醇和异丙醇；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯、苯和二氯苯；以及它们的混合物。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至200℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术、萃取或/和结晶来除去。

在亲核取代反应中，例如在溶剂中在有或无相对于化合物(41)而言1.0至5.0当量碱的存在下将化合物(41)(其中L₃代表卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)与相对于化合物(41)而言2.0至5.0当量化合物(42)搅拌。所用的碱根据原料而不同，并且不受特别限制。碱的优选的实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钡、吡啶、二甲基吡啶和三乙胺。所用的溶剂根据原料而不同，并且不受特别限制，其范围是溶剂不抑制反应并且允许原料以一定程度溶解于其中。溶剂的优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。碱可任选地用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且不促进不希望的副产物形成的温度，优选例如是室温至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，反应的进程可以通过已知的色谱技术来监测。不希望的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术如常规的色谱技术或/和结晶来除去。

[化合物(41)的制备]

化合物(41)通过以上通用制备方法1至7中的方法来制备。

[化合物(42)的制备]

化合物(42)可商购获得或者通过本领域技术人员已知的方法来制备。

通式(I-7)或通式(I-8)化合物可以通过与上文相同的方法由作为原料的化合物(41)(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²中的两个形成环)来制备。

以上详细描述的本发明化合物的通用制备方法1至8是制备通式(I-9)、通式(I-4)、通式(I-5)、通式(I-6)、通式(I-7)或通式(I-8)化合物的方法，其中Het落入通式(I)中的Het的一部分定义之内。然而，其中Het落入Het的另一部分定义之内的通式(I)化合物可以以几乎与上文通用制备方法1至8中相同的方式来制备，或者可以通过本身是本领域技术人员已知的其它方法来制备。后面描述的实施例将给这些制备方法提供参考，根据这些实施例，通式(I)化合物可以容易地通过本身是本领域技术人员已知的方法来制备。

本发明的通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐对预防或治疗由Aβ引起的疾病有效，且在药物动力学、毒性、稳定性、吸收等方面表现优秀。

包含作为活性成分的本发明的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐的用于由Aβ引起的疾病的预防剂或治疗剂可以通过常规方法来制备。剂型的优选的实例包括片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼用溶液剂、眼用软膏剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥罨剂和洗剂。预防剂或治疗剂可以通过使用通常使用的成分如赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂和矫正剂以及在必要时使用的成分如稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂来制备，并且可以通过将通常用作用于药物制剂的材料的成分混合来制备。这些成分的实例包括：动物油和植物油，例如豆油、牛油和合成甘油酯；烃类，例如液状石蜡、角鲨烷和硬石蜡；酯油，例如肉豆蔻酸辛基十二烷酯和肉豆蔻酸异丙酯；高级醇，例如十八醇十六醇混合物和山萮醇；硅酮树脂；硅油；表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨坦脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇，例如乙醇和异丙醇；多元醇，例如甘油、丙二醇、双丙二醇和山梨醇；糖，例如葡萄糖和蔗糖；无机粉末，例如硅酸酐、硅酸镁铝和硅酸铝；以及纯化水。所用的赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅。所用的粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。所用的崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。所用的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油。所用的着色剂的实例包括被允许加入到药物中的那些。所用的矫正剂的实例包括可可粉、薄荷醇、香扑粉(empasm)、薄荷油、冰片和肉桂粉。

例如，口服制剂通过如下方法来制备：加入活性成分化合物或其盐或者该化合物或盐的水合物、赋形剂以及酌情加入例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫正剂，然后例如通过常规方法使该混合物形成散剂、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂或胶囊剂。显而易见，必要时可以适宜地对片剂或颗粒剂进行包衣，例如包糖衣。糖浆剂或注射制剂通过以常规方法加入例如pH调节剂、增溶剂和等张剂以及酌情加入助溶剂、稳定剂等来制备。外用制剂可以通过任意常规方法、没有具体限制地来制备。作为基质材料，可以使用通常用于药物、准药物、美容剂等的任意各种材料。基质材料的实例包括诸如如下的材料：动物油和植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物和纯化水。必要时可以加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂和杀真菌剂、着色剂、矫味剂等。此外，必要时可以掺入具有诱导分化作用的成分如血流促进剂、杀细菌剂、消炎剂、细胞激活剂、维生素、氨基酸、保湿剂或角质层分离剂。

本发明的治疗剂或预防剂的剂量例如根据症状的程度、年龄、性别、体重、施用方式、盐的类型和疾病的具体类型而不同。通常，式(I)化合物或其药理学上可接受的盐分别以单剂量或几个分开的剂量以约30μg至10g、优选100μg至5g、更优选100μg至100mg/天的剂量经口服施用于成人或者以约30μg至1g、优选100μg至500mg、更优选100μg至30mg/天的剂量通过注射施用于成人。

为预防或治疗由Aβ引起的疾病如阿尔茨海默病、老年性痴呆、唐氏病综合征和淀粉样变性，本发明的式(I)化合物或其药理学可接受的盐可以与具有如下文所述机制的化合物联合使用。

例如，所述化合物包括胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、石杉碱甲、他克林、雷司替明、加兰他敏)；AMPA受体拮抗剂(例如，1，2-二氢吡啶化合物如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮)；NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚)；乙酰胆碱释放刺激剂(例如，普拉西坦；茴拉西坦)；钙通道激动药(例如，奈非西坦)；自由基清除剂(例如，EGb 761)；血小板活化因子拮抗剂(例如，EGb 761)；血小板聚集拮抗剂(例如，EGb 761、三氟柳)；胰岛素增敏剂(例如，罗格列酮)；过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂(例如，罗格列酮)；过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂(例如，罗格列酮)；B型单胺氧化酶抑制剂(例如，雷沙吉兰、司来吉兰、普鲁卡因)；肉碱乙酰基转移酶刺激剂(例如，乙酰L-肉碱(levacecarnine))；NSAID(例如，三氟柳、环加氧酶-2抑制剂、如塞来考昔)；神经生长因子激动剂(例如，扎利罗登、FPF 1070)；β淀粉样蛋白抑制剂(例如，弗禄里赞(tarenflurbil)、曲米沙特、亮丙瑞林-D)；免疫调节剂(例如，弗禄里赞、免疫球蛋白、二十碳五烯酸乙酯(icosapentethyl ester))；NF-κB抑制剂(例如，弗禄里赞)；促甲状腺激素释放激素激动剂(例如，他替瑞林)；多巳胺D2受体拮抗剂(例如，利培酮)；血清素2受体拮抗剂(例如，利培酮)；毒蕈碱M1受体激动剂(例如，西维美林)；α1肾上腺素受体激动剂(例如，莫达非尼)；血清素3受体拮抗剂(例如，阿洛司琼)；多巴胺D2受体激动剂(例如，阿立哌唑)；多巴胺D2受体拮抗剂(例如，阿立哌唑)；血清素1A受体激动剂(例如，阿立哌唑)；血清素2A受体拮抗剂(例如，阿立哌唑)；糖皮质激素拮抗剂(例如，米非司酮)；黄体酮拮抗剂(例如，米非司酮)；HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀、辛伐他汀)；腺苷吸收抑制剂(例如，丙戊茶碱)；磷酸二酯酶抑制剂(例如，丙戊茶碱)；乙酰胆碱受体激动剂(例如，甘磷酸胆碱)；膜通透性增强剂(例如，甘磷酸胆碱)；大麻素1受体拮抗剂(例如，利莫那班)；大麻素受体激动剂(例如，屈大麻酚)；血管生成抑制剂(例如，紫杉醇)；免疫抑制剂(例如，紫杉醇)；微管蛋白拮抗剂(例如，紫杉醇)；血栓烷A2合酶抑制剂(例如，三氟柳)；抗氧化剂(例如，艾地苯醌)；α肾上腺素受体拮抗剂(例如，尼麦角林)；雌激素激动剂(例如，结合雌激素、曲洛司坦)；3-β羟类固醇脱氢酶抑制剂(例如，曲洛司坦)；信号转导通路抑制剂(例如，曲洛司坦)；褪黑激素受体激动剂(例如，雷美替胺)；免疫刺激剂(例如，免疫球蛋白、二十碳五烯酸乙酯、普鲁卡因)；HIV进入抑制剂(例如，普鲁卡因)；钠通道拮抗剂(例如，普鲁卡因)；微管抑制剂(例如，CPH 82)；甘氨酸NMDA激动剂(例如，环丝氨酸)；腺苷A1受体拮抗剂(例如，KW 3902)；腺苷三磷酸酶刺激剂(例如，三乙酰尿苷)；线粒体功能增强剂(例如，三乙酰尿苷)；生长激素释放因子激动剂(例如，替莫瑞林)；丁酰胆碱酯酶抑制剂(例如，Bisnorcymserine)；α肾上腺素能受体拮抗剂(例如，尼麦角林)；II型NO合成酶抑制剂(例如，阿伦酸)；螯合剂(例如，PBT2)；淀粉样原纤维生成抑制剂(例如，TTP488、PF 4494700)；血清素4受体激动剂(例如，PRX 03140)；血清素6受体拮抗剂(例如，SB 742457)；苯并二氮杂受体反相激动剂(例如，雷地奎尼)；Ca通道拮抗剂(例如，沙芬酰胺)；烟碱性受体激动剂(例如，异丙克兰)；和ACE抑制剂(例如，CTS21166)。

以上化合物还包括，例如石杉碱甲、他克林、雷司替明、加兰他敏、普拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦、EGb 761、罗格列酮、雷沙吉兰、乙酰L-肉碱、塞来考昔、3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮、他仑帕奈、贝坎帕奈、美金刚、扎利罗登、弗禄里赞、曲米沙特、亮丙瑞林-D、他替瑞林、利培酮、西维美林、莫达非尼、阿洛司琼、阿立哌唑、米非司酮、阿托伐他汀、丙戊茶碱、甘磷酸胆碱、FPF 1070(CAS号143637-01-8)、利莫那班、屈大麻酚、二十二碳六烯酸、紫杉醇、三氟柳、艾地苯醌、尼麦角林、结合雌激素、曲洛司坦、辛伐他汀、司来吉兰、雷美替胺、免疫球蛋白、二十碳五烯酸乙酯、普鲁卡因、CPH 82、环丝氨酸、KW 3902(CAS号136199-02-5)、三乙酰尿苷、雌激素痴呆治疗法(例如，MIGENIX，加拿大温哥华)、替莫瑞林、Bisnorcymserine、尼麦角林、阿伦酸、PBT 2、TTP488、PF 4494700、PRX 03140、SB 742457、雷地奎尼、沙芬酰胺、异丙克兰、CTS 21166、巴匹珠单抗、NP 031112、(2S，3aS，7aS)-1{[(R，R)-2-苯基环丙基]羰基}-2-[(噻唑烷-3-基)羰基]八氢-1H-吲哚、西酞普兰、文拉法辛、亮丙瑞林、普拉睾酮、肽T(CAS号53-43-0)、贝西吡啶(besipiridine)、来昔帕泛、司他可茶碱、SGS 742(CAS号123690-78-8)、T 588(CAS号142935-03-3)、奈立吡啶、地塞比诺、沙可美林、GTS 21(CAS号156223-05-1)、CX 516(CAS号154235-83-3)、ABT 089(CAS号161417-03-4)、Anapsos、替索芬辛、SIB 1553A(即4-[[2-(1-甲基-基-2-吡咯烷基)乙基]硫基]苯酚)、拉多替吉、雷地奎尼、GPI 1485、TC异丙克兰、阿伦酸、MEM 1003(即，4-(2-氯-3-氰基苯基)-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸-3-异丙基酯5-(2-甲氧基乙基)酯)、V 3381(即，2-(2，3-二氢-1H-茚-3-基氨基)乙酰胺盐酸盐)、法兰帕托、帕利罗登、普拉睾酮-帕拉定(paladin)、尿皮质素(urocortin)、DP b99(即，2，2′-(亚乙二氧基)二(2，1-亚苯基)二[N-[2-[2-(辛基氧基)乙氧基]-2-氧代乙基]亚胺基]二(乙酸))、Capserod、DU125530、巴匹珠单抗、AL 108(即，L-天冬酰胺酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰-L-缬氨酰-L-丝氨酰-L-异亮氨酰-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺)、DAS 431、DEBIO9902、DAR100、Mitoquinone、IPL 455903(即，5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮)、E2CDS、PYM 50028、PBT 2、来考佐坦、SB 742457、CX 717、AVE 1625(即，1-(二(4-氯苯基)甲基)-3-((3，5-二氟苯基)(甲磺酰基)亚甲基)氮杂环丁烷)、LY 450139(即，N2-[2(s)-羟基-3-甲基丁酰]-N1-[3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-1(S)-基]-L-丙氨酰胺)、EM 1421(即，4，4′-[(2R，3S)-2，3-二甲基丁烷-1，4-二基]双(1，2-二甲氧基苯)、SRN 001、TTP 488、PRX 03140、Dimebolin、甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸、C105、AL 208、MEM 3454、AC 1202、L 830982、LY 451395(即，(R)-N-[2-[4′-(甲基磺酰氨基甲基)联苯-4-基]丙基]丙烷-2-磺酰胺)、MK0249、LY 2062430、Diethylnorspermine、Neboglamine、S 18986、SA 4503(CAS号165377-44-6)、GRI 1、S 17092(即，(2S，3aS，7aS)-1{[(R，R)-2-苯基环丙基]羰基}-2-[(噻唑烷-3-基)羰基]八氢-1H-吲哚)、SL 251188、EUK189、R 1450、6，6-二甲基-3-(2-羟基乙基)硫基-1-(噻唑-2-基)-6，7-二氢-2-苯并噻吩-4(5H)-酮、CERE 110、右依法克生、CAD 106、HF 0220、HF 0420、EHT 0202、VP 025、MEM 1414、BGC 201259(即，N，N-二甲基氨基甲酸4-[1(S)-(甲基氨基)-3-(4-硝基苯氧基)丙基]苯基酯)、EN 100、ABT 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1949(CAS号90158-59-1)、AWD 5239(CAS号109002-93-9)、YM 796(171252-79-2)、阿洛西坦、CI 933(CAS号91829-95-7)、ST 793(CAS号99306-37-3)、西巴西坦、齐罗硅酮、他沙利定、阿伐美林、JTP 2942(148152-77-6)、OPC 14117(CAS号103233-65-4)、依齐维林、AP 521(即，N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，2，3，4-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3(R)-甲酰胺盐酸盐)、S 8510(CAS号151466-23-8)、JTP 4819(CAS号162203-65-8)、艾考哌齐、SC 110、FK 960(CAS号133920-70-4)、DMP 543(CAS号160588-45-4)、更斯的明、CI 1017(即，(R)-(-)-(Z)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮，O-(3-(3′-甲氧基苯基)-2-丙炔基)-肟马来酸盐)、T 82(即，2-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2，3-二氢-9-甲氧基-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1-酮半富马酸盐)、NGD 971、天冬氨酰-丙氨酰-谷氨酰-苯丙氨酰-精氨酰-组氨酰-天冬氨酰-丝氨酰-甘氨酰-酪氨酰-谷氨酰-缬氨酰-组氨酰-组氨酰-谷氨酰胺酰-赖氨酰-亮氨酰基-缬氨酰-苯丙氨酰-苯丙氨酰-丙氨酰-谷氨酰-天冬氨酰-缬氨酰-甘氨酰-丝氨酰-天冬酰胺酰-赖氨酰-甘氨酰-丙氨酰-异亮氨酰-异亮氨酰-甘氨酰-亮氨酰基-甲硫氨酰-缬氨酰-甘氨酰-甘氨酰-缬氨酰-缬氨酰-异亮氨酰-丙氨酸的疫苗、PBT 1(CAS号130-26-7)、TCH 346，FK 962(即，N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺)、伏高利特、KW 6055(CAS号63233-46-5)、硫代毛果芸香碱(thiopilocarpine)、ZK93426(CAS号89592-45-0)、SDZ NVI 085(CAS号104195-17-7)、CI 1002(CAS号149028-28-4)、Z 321(CAS号130849-58-0)、米立司琼、CHF 2060(即，N-庚基氨基甲酸2，4a，9-三甲基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1，2-噁嗪并[6，5-b]吲哚-6-基酯-L-酒石酸盐)、吉多卡尔、特贝喹尼、HOE 065(CAS号123060-44-6)、SL 650102、GR 253035、ALE 26015、SB 271046(即，5-氯-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺)、iAβ5、SCH211803(即，哌啶，1-[1-(3-甲基-2-氨基苯基)羰基哌啶-4基]-4-[(3-氯苯基)磺酰苯基-4]甲基-)、EVT 301、α-亚麻酸/亚油酸、Kamikihi-To、西高苷、FG

7142(CAS号78538-74-6)、RU 47067(CAS号111711-92-3)、RU 35963(CAS号139886-03-6)、FG 7080(CAS号100332-18-1)、E 2030(CAS号142007-70-3)、转化生长因子β-1、A 72055(即，2′，1-二甲基螺[哌啶-4，5′噁唑烷]-3′-甲醛)、NS 626、地来西坦、GT 3001、GT 2501、GT 2342、GT 2016(CAS号152241-24-2)、ORG 20091(CAS号141545-50-8)、BCE 001(CAS号95678-81-2)、CGP 35348(CAS号123690-79-9)、WAY 100635(CAS号146714-97-8)、E 4804(CAS号162559-34-4)、LIGA 20(CAS号126586-85-4)、NG 121(即，2-[4，8-二甲基-3(E)，7(E)-壬二烯基]-3，5-二羟基-2-甲基-3，4，7，9-四氢-2H-呋喃并[3，4-h]-1-苯并吡喃-7-酮)、MF 247(即，N-[10-(二乙基氨基)癸基]氨基甲酸(3aS，8aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基酯)、JTP 3399(即，N-苄基-2(S)-[2(S)-(苯氧基乙酰基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-1-甲酰胺)、KF 17329、噻普酰胺、F 3796(即，1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-3-[3，4-(亚甲基-二氧基)苯甲酰基]硫脲)、GT 4001、GT 4002、FPL 14995(CAS号123319-03-9)、RU 34332(CAS号137157-58-5)、SR 96777A(CAS号115767-94-7)、SIB T1980、NS 649(CAS号146828-02-6)、PD 142505(CAS号149929-08-8)、GYKI 52466(CAS号102771-26-6)、RO 246173(CAS号159723-57-6)、SCH 50911(CAS号160415-07-6)、Z 4105(CAS号119737-52-9)、RS 67333(CAS号168986-60-5)、NS 1546、ZM 241385(CAS号139180-30-6)、RO 249975(即，[1S，3S(2′S)，5R]-3-(1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-基甲基)-5-(1H-咪唑-5-基甲基)环己烷-1-乙酰胺)、AF 185(即，8-甲基-3-(2-丙炔基)-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸烷-2，4-二酮)、CEP 427、CX 423、CX 438、CX 480、CDP-乙醇胺、GT 4003、GT 4011、GT 5011、MS 430(CAS号122113-44-4)、MBF 379(即，[3，3-二(羟基甲基)-8-羟基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-基][3′，5′-二羟基-4′-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯基]甲酮)、NGD 187(CAS号163565-48-8)、DUP 856、MR 3066、MF 8615(即，5-氨基-6-氯-4-羟基-3，4-二氢-1H-噻喃并-[3，4-b]喹啉)、喜巴辛(himbacine)、ABS 300、RJR 2403(CAS号538-79-4)、MF 268(CAS号174721-00-7)、RO 465934(即，N，N-二甲基氨基甲酸3-(2-环己基乙基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-6-基酯)、NS 393、RGH 2716(CAS号134069-68-4)、WIN 678702(12，12-二(3-呋喃基)-6，11-二氢-6，11-桥亚乙基苯并[b]喹嗪鎓氯化物)、RS 66252(即，1-丁基-2-[(2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基)甲基]-1H-吲哚-3-甲酸)、AIT 034(CAS号138117-48-3)、NG 012(CAS号131774-53-3)、PD 142012(CAS号5778-84-7)、GT 4054、GT 4077、GT4035、P 26(CAS号152191-74-7)、RGH 5279(即，(-)-(13aR，13bS)-13a-乙基-2，3，5，6，13a，13b-六氢-1H-吲哚并[3，2，1-de]吡啶并[3，2，1-ij][1，5]萘啶-12-甲酸2-乙酰氧基乙酯)、AIT 083、CeNeS、雌二醇(即，1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇)、WAY 132983((3R，4R)-3-(3-己基硫烷基吡嗪-2-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐)、ABS 205、ABS 401、SX 3507(即，3-(3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)喹喔啉-2(1H)-酮)、ARR 17779(即，(-)-螺[1-氮条双环[2.2.2]辛烷-3，5-噁唑烷]-2-酮)、XE 991(即，10，10-二(4-吡啶基甲基)蒽-10(9H)-酮)、Phenethylnorcymserine、RO 657199、RJR 1781(即，R(+)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷)、RJR 1782(即，S(-)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷)、Gilatide、Tolserine、TC 2559(即，(E)-N-甲基-4-[3-(5-乙氧基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺)、ER 127528(即，1-(3-氟苄基)-4-[(2-氟-5，6-二甲氧基-1-2，3-二氢-1-茚酮-2-基)甲基]哌啶盐酸盐)、Thiatolserine、Targacept、Axonyx、Cymserine、Thiacymserine、单克隆抗体266、Apan-CH、DP 103、SPI 339(即，4-[3-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吲哚-1-基)丙酰氨基]苯甲酸乙酯)、S 37245(即，4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1-[3(S)-羟基-5-硝基-2，3-二氢化茚-2-基]-哌嗪)、LLG 88、AZD 2858、氨丁三醇、AN 240、NG 002(即，5-羟基-5-(2-羟基-1-甲基乙基)-4-甲氧基呋喃-2(5H)-酮)、UCB 29427(即，2-环丙基-4-(环丙基氨基)-6-(吗啉代)-1，3，5-三嗪)、TRH-SR、RO 401641(CAS号122199-02-4)、MPV 1743AIII(CAS号150586-64-4)、IDRA 21(CAS号22503-72-6)、CEP 431、ACPD(CAS号67684-64-4)、CT 3577(即，3，7-二甲基-1-[11-(3，4，5-三甲氧基苄基氨基)-11-氧代十一基]黄嘌呤)、CT 2583、NXD 9062、Desferri-nordanoxamine、DP b99、PBT 1、T 817MA、Alfatradiol(CAS号57-91-0)、AL 108、SL 650102、RS 67333(CAS号168986-60-5)、RS 17017、SGS 518、SYN 114、SB 271046、RO 657199、PRX 07034、舒立托唑(CAS号110623-33-19)、特贝喹尼(CAS号113079-82-6)、FG 7142(CAS号78538-74-6).RU 34332(CAS号137157-58-5)、SX 3507、RO 153505(CAS号78771-13-8)、RU 33965(CAS号122321-05-5)、S 8510(CAS号151466-23-8)、沙贝鲁唑(CAS号104383-17-7)、Cerebrocrast(CAS号118790-71-9)、NS 626、NS 649(CAS号146828-02-6)、U 92032(CAS号142223-92-5)、MEM 1003、U 92798、RGH 2716(CAS号134069-68-4)、沙芬酰胺(CAS号133865-89-1)、AZD0328、MEM 63908、ABT 418(CAS号147402-53-7)、ARR 17779、RJR 2403(CAS号538-79-4)、TC 2559、A 82695(CAS号147388-86-1)、A 84543、A98284、DBO 83、RJR 2557、SIB 1765F(CAS号179120-52-6)、GTS 21(CAS号156223-05-1)、MEM 3454、SIB 1553A、EVP 6124、SSR 180711、ABT089(CAS号161417-03-4)、ABT 107、ABT 560、TC 5619、TAK 070、N-[(1S，2R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-羟基-1-[(5S，6R)-5-甲基-6-(新戊基氧基)吗啉-3-基]丙-2-基]乙酰胺HCl、6-氟-5-(2-氟-5-甲基苯基)-3，4-二氢吡啶、2-氨基-6-[2-(3′-甲氧基联苯-3-基)乙基]-3，6-二甲基-5，6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、AZD1080、ARA 014418、XD 4241、Z 321(CAS号130849-58-0)、ONO 1603(CAS号114668-76-7)、JTP 3399、Eurystatin A(CAS号137563-63-4)、EurystatinB(CAS号137563-64-5)、P 128(CAS号157716-52-4)、Y 29794(CAS号129184-48-1)、ZTTA 1、JTP 4819(CAS号162203-65-8)、单克隆抗体266、度洛西汀、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、马来酸氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、达泊西汀、去甲文拉法辛、西布曲明、奈法唑酮、米那普仑、地昔帕明、度洛西汀和比西发定。

实施本发明的最佳方式

现在将参考实施例来详细描述本发明。但是，提供实施例仅用于解释说明的目的。本发明的用于由Aβ引起的疾病的预防剂或治疗剂在任何情况下不限于以下具体实施例。本领域技术人员完全能够通过不仅对以下参考实施例和实施例而且对本说明书的权利要求进行各种变通来实施本发明，这类变通在本说明书的权利要求的范围内。

当实施例中的化合物包括立体异构体并且其绝对构型尚未确定时，在下列实施例中没有相应地描述具有旋光能力的化合物的名称及其化学结构式。

以下实施例中使用下述缩写。

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

HOBT：1-羟基苯并三唑

IPEA：二异丙基乙胺

IPA：2-丙醇

DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶

TEA：三乙胺

CDI：羰二咪唑

TBAF：四丁基氟化铵

DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

t：叔

BOPCl：双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯

DIBAL-H：二异丁基氢化铝

DAST：二乙氨基三氟化硫

BINAP：2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘

使用由富士硅(Fuji Silysia)化学有限公司生产的BW-300作为载体进行色谱法，另有说明除外。

LC-MS：联用质谱法的用于制备性分离目标化合物的高效液相色谱法。使用含有0.1％三氟乙酸的水和含有0.1％三氟乙酸的乙腈的10％至99％线性梯度系统作为洗脱溶剂。

参考实施例1和2

(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式49]

5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)吡啶-3-基]丙烯酰}酰肼的合成

将IPEA(0.14mL)和BOPCl(100mg)加入5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰肼盐酸盐(83mg)和(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(CAS号870837-77-7，68mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌18小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到112mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 522[M⁺+H]。

5-{(E)-2-{5-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}乙烯基}-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成

将5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酰}酰肼(112mg)的磷酰氯(2mL)溶液在120℃搅拌3.5小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩，得到108mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 504[M⁺+H]。

将5-{(E)-2-{5-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}乙烯基}-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(495mg)的乙酸(2mL)溶)溶液在150℃搅拌25小时。将该反应溶液冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)，得到标题化合物的外消旋物。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐(Daicel)化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离所得的外消旋物，得到保留时间为20分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(11mg，＞99％ee)和保留时间为25分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(12mg，＞99％ee)。

(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.97-2.06(m，1H)，2.07-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，3.97(s，3H)，4.23-4.30(m，3H)，6.81(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝16.0Hz，1H)，7.52(brs，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(brs，1H)。

(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

参考实施例3和4

(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和 (+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式50]

将氢化钠(包含40％的矿物油，4mg)加入通过在参考实施例1和2中的方法合成的2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(21mg)在DMF(2mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌30分钟，同时通入氧气。将乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液加入该反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的标题化合物的外消旋粗产物经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为7分钟且具有负旋光活性标题旋光活性化合物(3.7mg，＞99％ee)和保留时间为10分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(3.2mg，＞99％ee)。

(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

ESI-MS；m/z 483[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01-2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，2.30-2.39(m，1H)，2.40-2.53(m，1H)，3.91(s，3H)，4.19-4.28(m，1H)，4.29-4.36(m，1H)，7.00-7.05(m，3H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.41(d，J＝16.8Hz，1H)，7.46(brs，1H)，8.02(d，J＝1.6Hz，1H)，8.28(brs，1H)。

(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

实施例1和2

(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶的合成

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯腈的合成

在冰冷却下，将一水氢氧化锂粉末(2.23g)加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(CAS号870837-18-6，10g)和氰基甲基膦酸二乙酯(8.2g)在THF(50ml)中的混悬液中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌一小时。将乙酸乙酯(200mL)和水加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后经硅胶垫(载体：Chromatorex^TM NH)过滤。减压浓缩滤液。将得到的残余物从乙酸乙酯和己烷中结晶，并通过过滤收集结晶。减压干燥得到的结晶，得到7.49g的标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.91(s，3H)，5.90(d，J＝16.8Hz，1H)，6.93(d，J＝0.8Hz，1H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝16.8Hz，1H)，7.74(d，J＝0.8Hz，1H)。

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐的合成

在冰冷却下向(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯腈(7.45g)在乙醇(75mL)中的混悬液中通入氯化氢气体10分钟，并于室温通入15分钟，然后于室温将反应溶液搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩。然后，将乙醇和乙醚加入到残余物中，通过过滤收集沉淀出的粉末。将所得的粉末从乙醇和乙醚中结晶，得到9.22g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 286[M⁺+H-2HCl]。¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：1.46(t，J＝6.8Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.93(s，3H)，4.54(q，J＝6.8Hz，2H)，7.18(d，J＝16.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.68-7.77(m，3H)，8.01(d，J＝16.0Hz，1H)，9.35(s，1H)。

5-氯-2-(3-氟苯基)戊酸的合成

将3-氟苯基乙酸(500mg)的THF(15mL)溶液在-78℃搅拌5分钟。加入正丁基锂在己烷(2.44mL)中的2.66M溶液，并将该反应溶液在-78℃搅拌3小时。此后，将该反应溶液在0℃搅拌1小时，加入1-溴-3-氯丙烷，并将该反应溶液在室温下搅拌17小时。此后，将乙酸乙酯和1N盐酸水溶液加入该反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到734mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.64-1.85(m，2H)，1.90-2.02(m，1H)，2.14-2.32(m，1H)，3.46-3.61(m，3H)，6.93-7.11(m，3H)，7.23-7.37(m，1H)。

N′-[5-氯-2-(3-氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将IPEA(1.9mL)、HOBt(859mg)和EDC(1.22g)加入5-氯-2-(3-氟苯基)戊酸(734mg)和肼基甲酸叔丁酯(504mg)在DMF(10mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌7小时。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，得到711mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.43(s，9H)，1.56-2.06(m，3H)，2.12-2.32(m，1H)，3.36-3.58(m，3H)，6.55(brs，1H)，6.90-7.16(m，3H)，7.20-7.34(m，1H)，7.67(brs，1H)。

(+)-8-(3-氟苯基)-2{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶的合成

将4N盐酸的乙酸乙酯(12.1mL)溶)溶液加入N′-[5-氯-2-(3-氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(711mg)中，并将该反应溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应溶液，得到5-氯-2-(3-氟苯基)戊酰肼盐酸盐粗品产物。将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(576mg)和三乙胺(1.24mL)在乙醇(10mL)中的溶液加入得到的5-氯-2-(3-氟苯基)戊酰肼盐酸盐的粗品产物和三乙胺(1mL)在乙醇(10mL)中的溶液中，并在在氮气氛中将该反应溶液在80℃搅拌23小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压蒸发溶剂。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入得到的残余物中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，并经硅胶柱色谱进一步(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，得到306mg标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物(152mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为14分钟标题旋光活性化合物的(+)-异构体(60mg；＞99％ee)和保留时间为15.5分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(61mg；92％ee)。

(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z 430[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01-2.46(m，7H)，3.85(s，3H)，4.21-4.38(m，3H)，6.81-7.02(m，4H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10-7.24(m，3H)，7.26-7.34(m，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(brs，1H)。

(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例3和4

(-)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-酮和 (+)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-酮的合成

[式52]

通过与实施例1和2中相同的方法由4-氰基苯基乙酸(1g)得到119mg标题化合物的外消旋物。将外消旋物(60mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为18.5分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(22.3mg；98％ee)和保留时间为33分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(23mg；98％ee)。

(-)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-酮的特性值如下：

ESI-MS；m/z 496[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34-1.46(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，2.00-2.48(m，7H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.24-4.35(m，2H)，4.36-4.43(m，1H)，6.91(brs，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.17(m，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.50(d，J＝16.4Hz，1H)，7.73(brs，1H)，7.87-7.97(m，2H)。

(+)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-酮的特性值如下：

实施例5和6

(-)-8-(4-异丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-5，6，7，8-四氢[12，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(4-异丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式53]

通过与实施例1和2中相同的方法由4-异丙基苯基乙酸(1g)得到242.4mg标题化合物的外消旋物。将外消旋物(100mg)经CHIRALCEL^TM OJ-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为8.5分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(40.7mg；＞99％ee)和保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(39.1mg；96％ee)。

(-)-8-(4-异丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z 454[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，1.80-2.40(m，7H)，2.82-2.95(m，1H)，3.85(s，3H)，4.20-4.35(m，3H)，6.90(brs，1H)，6.98-7.24(m，8H)，7.51(d，J＝16.4Hz，1H)，7.67-7.72(m，1H)。

(+)-8-(4-异丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例7和8

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氢 -[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式54]

通过与实施例1和2中相同的方法由(4-甲基硫烷基苯基)乙酸(500mg)得到235.6mg标题化合物的外消旋物。将外消旋物(100mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为21分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(49.2mg；＞99％ee)和保留时间为29.5分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(49.6mg；＞99％ee)。

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z 458[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.98-2.40(m，7H)，2.47(s，3H)，3.85(s，3H)，4.21-4.34(m，3H)，6.87-6.93(m，1H)，7.01-7.28(m，8H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例9

8-(4-甲磺酰基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式55]

将mCPBA(6.83mg)加入在实施例7中得到的(-)-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4.5mg)在氯仿(1mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。将盐水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，并分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，得到0.44mg标题化合物。

8-(4-甲磺酰基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z 490[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.96-2.48(m，7H)，3.05(s，3H)，3.85(s，3H)，4.31(t，J＝5.6Hz，2H)，4.42(t，J＝7.2Hz，1H)，6.91(brs，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.30(m，3H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝16.4Hz，1H)7.69(d，J＝0.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)。

实施例10和11

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-2- 基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶的合成

[式56]

通过与实施例1和2中相同的方法由噻吩-2-基乙酸(500mg)得到258.6mg标题化合物的外消旋物。将外消旋物(106mg)经CHIRALCEL^TM OJ-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(51.5mg；＞99％ee)和保留时间为19分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(52.1mg；98％ee)。

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z 418[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03-2.48(m，7H)，3.86(s，3H)，4.16-4.32(m，2H)，4.63(t，J＝6.0Hz，1H)，6.88-6.98(m，3H)，7.07(d，J＝16.8Hz，1H)，7.12-7.24(m，4H)，7.54(d，J＝16.8Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例12

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-[1-苯基 (E)-亚甲基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式57]

5-氯-2-[1-苯基(E)-亚甲基]戊酸叔丁酯的合成

将乙醇(30mL)、苯甲醛(3mL)和一水氢氧化锂(3.71g)加入5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸叔丁酯(CAS号870843-25-7)(10.7g)的THF(90mL)溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌19.5小时。此后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到6.57g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55(S，9H)，1.96-2.14(m，2H)，2.59-2.68(m，2H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，7.23-7.41(m，5H)，7.62(brs，1H)。

5-氯-2-[1-苯基(E)-亚甲基]戊酸的合成

将茴香醚(1.16mL)加入5-氯-2-[1-苯基(E)-亚甲基]戊酸叔丁酯(1g)中。在冰冷却下再加入三氟乙酸(5mL)，并在氮气氛中、冰冷却下将该反应溶液搅拌4小时。此后，减压浓缩该反应溶液，并将得到的残余物在80℃溶于乙酸乙酯中。将该溶液在室温下放置，并通过过滤收集沉淀的结晶。用乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1洗涤通过过滤收集的结晶，得到188.6mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02-2.22(m，2H)，2.67-2.77(m，2H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，7.32-7.47(m，5H)，7.86(brs，1H)。

将IPEA(4mL)、HOBt(1.81g)和EDC(2.56g)加入5-氯-2-[1-苯基(E)-亚甲基]戊酸(1.5g)和肼基甲酸叔丁酯(1.06g)在DMF(20mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌2.5小时。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，并分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到N′-{5-氯-2-[1-苯基亚甲基]戊酰基}肼甲酸叔丁酯的(E)/(Z)混合物(1.97g)。将4N盐酸的乙酸乙酯(12.1mL)溶液加入得到的N′-{5-氯-2-[1-苯基亚甲基]戊酰基}肼甲酸叔丁酯的(E)/(Z)混合物(0.726g)中，并将该反应溶液在室温下搅拌7小时。减压浓缩该反应溶液。将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(0.576g)和三乙胺(1.24mL)在乙醇(10mL)中的溶液加入得到的残余物和三乙胺(1mL)在乙醇(10mL)中的溶液中。在氮气氛中将该反应溶液在80℃搅拌16小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压蒸发溶剂。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入得到的残余物中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，并经硅胶柱色谱进一步(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。然后，将纯化的产物经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为33分钟的标题化合物(12.3mg)。

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-[1-苯基(E)-亚甲基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z 424[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.11-2.21(m，2H)，2.30(s，3H)，2.93-3.01(m，2H)，3.89(s，3H)，4.29(t，J＝6.0Hz，2H)，6.92(brs，1H)，7.10(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16-7.46(m，8H)，7.62(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(brs，1H)。

实施例13和14

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-3- 基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶的合成

[式58]

通过与实施例1和2中相同的方法由噻吩-3-基乙酸(500mg)得到244.7mg标题化合物的外消旋物。将外消旋物(103mg)经CHIRALCEL^TM OJ-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(47.1mg；＞99％ee)和保留时间为19.5分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(45.9mg)。

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z 418[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.42(m，7H)，3.86(s，3H)，4.16-4.32(m，2H)，4.45(t，J＝5.2Hz，1H)，6.91(brs，1H)，6.98-7.24(m，6H)，7.31(dd，J＝3.2，5.2Hz，1H)，7.54(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-噻吩-3-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例15和16

(+)-8-苄基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-苄基-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式59]

(3-苄基-2-氧代哌啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

将10％的钯-碳粉末(50.36％水溶液，1.92g)加入在实施例12的操作中得到的N′-[5-氯-2-(1-苯基亚甲基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的(E)/(Z)混合物在乙醇(20mL)中的溶液中，并在氢气氛中将该反应溶液在室温下搅拌10天。此后，将该反应溶液经硅藻土过滤，并减压蒸发溶剂。将DBU(0.598mL)加入得到的残余物在THF(50mL)中的溶液中，并将该混合液在回流下加热44小时。此后，减压蒸发溶剂。将得到的残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到727mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.36-1.60(m，10H)，1.70-1.98(m，3H)，2.60-2.78(m，2H)，3.36-3.48(m，1H)，3.50-3.66(m，2H)，6.69(brs，1H)，7.11-7.32(m，5H).

将4N盐酸在乙酸乙酯(13mL)中的溶液加入(3-苄基-2-氧代哌啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯(727mg)中，并将该反应溶液在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应溶液。将IPEA(2.45mL)、HOBT(646mg)和EDC(916mg)加入得到的残余物和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(CAS号970839-41-1，617mg)在DMF(15mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌25小时。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，并分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物在磷酰氯(20mL)中的溶液在回流下加热1.5小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将乙酸(12mL)和醋酸铵(7.34g)加入得到的残余物中，并将该反应溶液在150℃搅拌2.5小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入得到的残余物中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，并经硅胶柱色谱进一步(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，得到10.3mg标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物(10.3mg)经CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为8分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(2.83mg，＞99％ee)和保留时间为13.5分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(3.27mg，＞99％ee)。

(+)-8-苄基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z 426[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.50-1.76(m，1H)，1.86-2.02(m，2H)，2.06-2.18(m，1H)，2.30(s，3H)，2.76(dd，J＝10.4，13.2Hz，1H)，3.16-3.28(m，1H)，3.65(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.03-4.13(m，1H)，4.14-4.24(m，1H)，6.92(brs，1H)，7.09(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16-7.35(m，8H)，7.58(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。

(-)-8-苄基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例17和18

(-)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(6-氯吡啶-3- 基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7， 8-四氢 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式60]

通过与实施例1和2中相同的方法由(2-氯吡啶基)-5-乙酸(500mg)得到230mg标题化合物的外消旋物。将外消旋物(104mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为30分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(39mg；＞99％ee)和保留时间为54分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(38.7mg；＞99％ee)。

(-)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z 447[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.94-2.34(m，6H)，2.36-2.46(m，1H)，3.86(s，3H)，4.23-4.37(m，3H)，6.91(brs，1H)，7.03(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.24(m，3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.54(m，2H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，8.30(d，J＝2.8Hz，1H)。

(+)-8-(6-氯吡啶-3-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例19

1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-醇的合成

[式61]

将硼氢化钠(0.166mg)加入在实施例3中得到的(-)-1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-酮(2mg)在甲醇(0.5mL)中的溶液中，并在氮气氛中将该反应溶液在室温下搅拌一小时。将盐水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，并分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，得到1.19mg标题化合物。

1-{4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}戊-1-醇的特性值如下：

ESI-MS；m/z 498[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.89(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10-2.40(m，13H)，3.85(s，3H)，4.16-4.38(m，3H)，4.60-4.70(m，1H)，6.90(brs，1H)，7.01-7.35(m，8H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例20和21

(-)-8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(4-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶的合成

[式62]

1-氨基-3-(2-溴苯基)哌啶-2-酮的合成

在冰冷却下将4-溴苯基乙酸乙酯(2.0g)的DMF(5mL)溶液加入氢化钠(含40％矿物油，362mg)在DMF(20mL)中的混悬液中。将该反应溶液搅拌10分钟，在室温下进一步搅拌30分钟，然后再次用冰冷却。将1-氯-3-碘丙烷(1.85g)的DMF(5mL)溶液加入该反应混合液中，并将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入该反应混合液中，并分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将单水合肼(8mL)加入得到的残余物在乙醇(20mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一天。减压浓缩该反应混合液。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入该残余物中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到898mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80-2.00(m，3H)，2.08-2.15(m，1H)，2.14-3.67(m，3H)，4.62(s，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)。

(E)-N-[3-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]丙烯酰胺的合成

将BOPCl(1.18g)加入(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(800mg)、1-氨基-3-(4-溴苯基)哌啶-2-酮(898mg)和TEA(0.9mL)在DMF(20mL)中的混悬液中，并将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入该反应混合液中，并分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到1.484g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.08(m，3H)，2.20-2.26(m，1H)，2.30(s，3H)，3.60-3.66(m，1H)，3.74-3.83(m，2H)，3.78(s，3H)，6.44(d，J＝15.6Hz，1H)，6.84-6.91(m，3H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.46(m，3H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，10.22(s，1H)。

将(E)-N-[3-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(1.434g)的磷酰氯(6mL)溶液在回流下加热一小时。将该反应混合液冷却至室温，然后减压浓缩。将乙酸(7mL)和醋酸铵(4.8g)加入该残余物中，并将该反应溶液在150℃搅拌一小时。将该反应混合液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入该残余物中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到770mg标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物(73mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)分离，得到保留时间为17分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(21mg)和保留时间为20分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(23mg)。

保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.98-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)，2.32-2.39(m，1H)，3.86(s，3H)，4.27-4.32(m，3H)，6.92(s，1H)，7.03-7.09(m，3H)，7.14-7.16(m，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝16Hz，1H)，7.72(s，1H)。

保留时间为20分钟标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例22和23

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-甲氧基甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-甲氧基甲基苯基)-5，6，7，8-四氢 -[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式63]

8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

通过与在实施例20和21中相同的方法使用2-溴苯基乙酸乙酯作为原料由(E)-N-[3-(2-溴苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(1.130g)得到663mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03-2.20(m，3H)，2.30(s，3H)，2.35-2.42(m，1H)，3.86(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，4.76(t，J＝6.4Hz，1H)，6.86(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.08(d，J＝16.4，0.8Hz，1H)，7.13-7.17(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.27(m，2H)，7.51(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)。

将甲氧基甲基三氟硼酸钾(CAS号910251-11-5，372mg)、乙酸钯(7mg)、BINAP(19mg)和碳酸铯(1.2g)加入8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(150mg)在二噁烷(7mL)和水(0.7mL)中的混合溶液中。在氮气氛中将该反应溶液在100℃搅拌过夜。将该反应混合液冷却至室温。然后，将水和乙酸乙酯加入该反应混合液中，并分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，并通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)进一步分离，得到保留时间为16分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(6.2mg)和保留时间为18分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(8mg)。

保留时间为16分钟标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.98-2.15(m，2H)，2.20-2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，2.36-2.43(m，1H)，3.41(s，3H)，3.85(s，3H)，4.31(t，J＝5.6Hz，2H)，4.46(dd，J＝11.6Hz，1.6Hz，1H)，4.61(t，J＝6.4Hz，1H)，4.71(dd，J＝11.6Hz，1.6Hz，1H)，6.85-6.88(m，2H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝16Hz，1.6Hz，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.21(dd，J＝8Hz，1.6Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.48(dd，J＝16Hz，1.6Hz，1H)，7.69(t，J＝1.6Hz，1H)。

保留时间为18分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例24和25

(-)和(+)-8-(4-氟-2-甲氧基甲基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式64]

8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

通过与在实施例20和21中相同的方法使用2-溴-4-氟苯基乙酸甲酯作为原料由(E)-N-[3-(2-溴-4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(953mg)得到得到559mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.98-2.20(m，3H)，2.30(s，3H)，2.35-2.42(m，1H)，3.86(s，3H)，4.28-4.31(m，2H)，4.71(t，J＝6.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4Hz，5.6Hz，1H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。

通过与实施例22和23中相同的方法由8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(40mg)得到在CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝1∶1，流速：20mL/分钟)中保留时间为15分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(1.1mg)和在CHIRALPAK^TM IB中保留时间为25分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(0.4mg)。

保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.93-2.02(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)，2.29(s，3H)，2.32-2.40(m，1H)，3.42(s，3H)，3.84(s，3H)，4.30(t，J＝6Hz，2H)，4.44(d，J＝12Hz，1H)，4.50(t，J＝6Hz，1H)，4.65(d，J＝12Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.4Hz，5.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.04(d，J＝16Hz，1H)，7.11-7.14(m，3H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝16Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例26和27

(-)-2-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈和(+)-2-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [1，5-a] 吡啶-8-基}苄腈的合成

[式65]

在氮气氛中将8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(45mg)、氰化锌(22mg)和四(三苯基膦)钯(11mg)在DMF(2mL)中的混悬液在160℃进行微波反应2小时。将该反应混合液冷却至室温。然后，将氨水和乙酸乙酯加入该反应混合液中，并分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到34mg标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物(28mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟))分离，得到保留时间为17分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(11.9mg)和保留时间为19分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(13mg)。

保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.05-2.27(m，3H)，2.31(s，3H)，2.47-2.53(m，1H)，3.86(s，3H)，4.30-4.37(m，2H)，4.66(dd，J＝8.8Hz，6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16Hz，1H)，7.13-7.17(m，3H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.42(dd，J＝8Hz，2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝16Hz，1H)，7.73(s，1H)。

保留时间为19分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例28和29

5-氟-2-{(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈和5-氟 -2-{(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苄腈的合成

[式66]

通过与在实施例26和27中相同的方法由8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(40mg)得到在CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝9∶1，流速：20mL/分钟)中保留时间为17分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(9.5mg)和在CHIRALPAK^TM IB中保留时间为23分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(9.4mg)。

保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.09(m，1H)，2.16-2.27(m，2H)，2.30(s，3H)，2.46-2.53(m，1H)，3.86(s，3H)，4.27-4.39(m，2H)，4.66(dd，J＝8.8Hz，6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16Hz，1H)，7.13-7.16(m，3H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8Hz，2.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8Hz，2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝16Hz，1H)，7.73(s，1H)。

保留时间为23分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例30和31

(-)-8-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)-苯基]-乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式67]

将吡啶-3-硼酸(18.1mg)、四(三苯基膦)钯(5.7mg)和在甲苯(1.2ml)/乙醇(0.3ml)中的2M碳酸钠溶液(197μl)加入作为原料的8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(50mg)中，并将该反应溶液在100℃搅拌2小时。此后，加入四(三苯基膦)钯(17.0mg)，并将该反应溶液搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应溶液，并用盐水洗涤有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，得到15.4mg标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物(15.4mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×cm，流动相：己烷∶乙醇＝3∶7，流速：20mL/分钟))分离，得到保留时间为31分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(5.0mg)和保留时间为41分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(4.7mg)。

保留时间为31分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80-2.20(m，4H)，2.30(s，3H)，3.86(s，3H)，4.05-4.30(m，3H)，6.90(s，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.25-7.45(m，3H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，8.70(d，J＝4.8Hz，1H)，8.80(brd-s，1H)。

保留时间为41分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例32和33

2-((-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯胺和2-((+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶-8-基)苯胺的合成

[式68]

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

通过与在实施例20和21中相同的方法使用2-硝基苯基乙酸甲酯作为原料由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[3-(2-硝基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]丙烯酰胺(1.279g)得到标题化合物(920mg)。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.13-2.32(m，3H)，2.29(s，3H)，2.55-2.61(m，1H)，3.85(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，4.92-4.95(m，1H)，6.91-6.92(m，1H)，7.04(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12-7.14(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)。

将2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-硝基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(178mg)和连二亚硫酸钠(340mg)在乙醇(10mL)和水(2mL)中的混合溶液在室温下搅拌一小时。将水和乙酸乙酯加入该反应混合液中，并分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到70mg标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物(30mg)经CHIRALPAK^TM ADH(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)分离，得到保留时间为17分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(12.7mg)和保留时间为28分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(13.2mg)。

保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.10-2.18(m，1H)，2.24-2.34(m，3H)，2.30(s，3H)，3.87(s，3H)，4.03(brs，2H)，4.26-2.30(m，2H)，4.36(t，J＝5.6Hz，1H)，6.77-6.81(m，2H)，6.88(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.92(t，J＝1.6Hz，1H)，7.05(d，J＝16Hz，1H)，7.10-7.15(m，3H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝16Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为28分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例34和35

N-[2-((-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基苯基]乙酰胺和 N-[2-((+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基苯基]乙酰胺的合成

[式69]

将醋酸酐(0.045mL)加入2-((-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯胺(41mg)在吡啶(2mL)中的溶液中，并将该反应溶液在50℃搅拌过夜。将该反应混合液冷却至室温，然后减压浓缩。将得到的残余物经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)纯化，得到保留时间为11分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(14.9mg)和保留时间为14分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(15.1mg)。

保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.20-2.28(m，1H)，2.23(s，3H)，2.30(s，3H)，2.32-2.48(m，3H)，3.89(s，3H)，4.24-4.32(m，2H)，4.37(t，J＝6Hz，1H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝16Hz，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.19-7.25(m，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.45(d，J＝16Hz，1H)，7.72-7.75(m，2H)，9.87(s，1H)。

保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例36和37

(-)-8-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式70]

通过与在实施例20和21中相同的方法使用3，4-二甲氧基苯基乙酸乙酯作为原料由(E)-N-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(401mg)得到559mg标题化合物。将得到的外消旋物(77mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟))分离，得到保留时间为24分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(17.8mg)和保留时间为31分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(19.0mg)。

保留时间为24分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.20-2.14(m，2H)，2.18-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.31-2.38(m，1H)，3.86(s，6H)，3.87(s，3H)，4.23-4.36(m，3H)，6.64(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，6.71(d，J＝1.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(q，J＝1.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝16.4Hz，0.8Hz，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(s，1H)。

保留时间为31分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例38和39

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶 -2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶的合成

[式71]

通过与在实施例20和21中相同的方法由2-吡啶基乙酸甲酯(6.76g)得到208.5mg标题化合物的外消旋物。将外消旋物(100mg)经CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(43.6mg；79％ee)和保留时间为24分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(47.7mg；87％ee)。

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z 413[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.04-2.17(m，1H)，2.19-2.46(m，6H)，3.85(s，3H)，4.20-4.37(m，2H)，4.48(t，J＝6.4Hz，1H)，6.90(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.24(m，5H)，7.49(d，J＝16.4Hz，1H)，7.62-7.72(m，2H)，8.57(dd，J＝2.4，5.6Hz，1H)。

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

实施例40和41

(-)-8-(5-氯噻吩-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(5-氯噻吩-2- 基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式72]

(5-氯噻吩-2-基)乙酸乙酯的合成

将甲基(甲基亚磺酰基甲基)硫醚(5.53g)和氢氧化钾(2g)加入5-氯-2-噻吩甲醛(6.21g)在甲醇(70mL)中的溶液中，并将该反应溶液在回流下加热搅拌21小时。冷却至室温后，减压蒸发溶剂。将二氯甲烷加入残余物中，通过过滤除去不溶物质，并减压蒸发溶剂。然后，将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到5.61g的2-氯-5-(2-甲基亚磺酰基-2-甲基硫烷基乙烯基)噻吩的(E)/(Z)混合物。将氯化氢在乙醇(10mL)中的饱和溶液加入得到的2-氯-5-(2-甲基亚磺酰基-2-甲基硫烷基乙烯基)噻吩(5.61g)的(E)/(Z)混合物在乙醇(80mL)中的溶液中，并将该反应溶液在回流下加热搅拌23小时。冷却至室温后，减压蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到3.31g标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 205[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.72(d，J＝0.8Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，6.67-6.71(m，1H)，6.75(d，J＝3.6Hz，1H)。

通过与在实施例20和21中相同的方法由(5-氯噻吩-2-基)乙酸乙酯(3.31g)得到5.2mg标题化合物的外消旋物。将外消旋物(5.2mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为11.5分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(1.08mg；＞99％ee)和保留时间为24分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(0.74mg；＞99％ee)。

(-)-8-(5-氯噻吩-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

ESI-MS；m/z 452[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03-2.22(m，2H)，2.23-2.36(m，4H)，2.37-2.47(m，1H)，3.86(s，3H)，4.29(t，J＝5.6Hz，2H)，4.74(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(brs，1H)，6.94(d，J＝5.6Hz，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12-7.24(m，4H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(brs，1H)。

(+)-8-(5-氯噻吩-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的特性值如下：

通过与实施例20和21中相同的方法得到下列化合物(表1)。

[表1]

实施例53和54

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶 -2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式73]

将氢化钠(含40％的矿物油，21mg)加入通过实施例38和39中的方法合成的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(108mg)在DMF(1.2mL)中的溶液中，并在通入氧气的情况下将该反应溶液在室温下搅拌3小时。将硫代硫酸钠五水合物加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌数分钟。将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入该反应溶液中，并分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到外消旋的标题化合物。

将标题化合物的外消旋物经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(49.3mg，＞99％ee)和保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(44.6mg，94％ee)。

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

ESI-MS；m/z 429[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.11-2.37(m，6H)，2.50-2.64(m，1H)，3.81(s，3H)，4.22-4.32(m，1H)，4.35-4.44(m，1H)，6.88(brs，1H)，6.96-7.10(m，3H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.38(m，2H)，7.43(d，J＝16.4Hz，1H)，7.66(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74(dt，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.54-8.62(m，1H)。

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

实施例55和56

(-)-8-(4-异丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-8-(4-异丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式74]

通过与在实施例53和54中相同的方法由在实施例5和6中合成的8-(4-异丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(117.4mg)得到标题化合物的外消旋物(67.1mg)。将标题化合物的外消旋物经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为13.5分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(20.7mg；＞99％ee)和保留时间为16.5分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(20.1mg；98％ee)。

(-)-8-(4-异丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

ESI-MS；m/z 470[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，1.92-2.05(m，1H)，2.21-2.40(m，6H)，2.84-2.96(m，1H)，3.82(s，3H)，4.25(t，J＝5.6Hz，2H)，6.89(brs，1H)，7.02-7.13(m，3H)，7.14-7.24(m，5H)，7.49(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。

(+)-8-(4-异丙基苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

实施例57和58

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基 -5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-8-醇的合成

[式75]

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基 -5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

通过与实施例1中相同的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(650mg)和5-氯-2-苯基戊酰肼(436mg)，得到59mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.06-2.12(m，2H)，2.16-2.24(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，3.85(s，3H)，4.21-4.37(m，3H)，6.91(s，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.13-7.15(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(s，1H)。

通过与在实施例53和54中相同的方法由2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(59mg)得到在CHIRALPAK^TM ADH(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)中保留时间为14分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(9.5mg)和在CHIRALPAK^TM ADH中保留时间为16分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(9.4mg)。

保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.95-2.03(m，1H)，2.21-2.27(m，1H)，2.28(s，3H)，2.31-2.38(m，2H)，3.81(s，3H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，6.88(s，1H)，7.00-7.07(m，3H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.29-7.35(m，5H)，7.46(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例59和60

(-)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 -[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式76]

8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

通过与在实施例20和21中相同的方法使用2-氟苯基乙酸甲酯作为原料由(E)-N-[3-(2-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(761mg)得到468mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03-2.24(m，3H)，2.29(s，3H)，2.33-2.39(m，1H)，3.85(s，3H)，4.27-4.30(m，2H)，4.58-4.61(m，1H)，6.91-6.92(m，1H)，6.93-6.98(m，1H)，7.05-7.15(m，5H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.51(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。

通过与在实施例53和54中相同的方法由8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(50mg)得到在CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)中保留时间为12分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(20.6mg)和在CHIRALPAK^TM IA中保留时间为14分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(17.2mg)。

保留时间为12分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.04-2.11(m，1H)，2.22-2.36(m，2H)，2.30(s，3H)，3.76(s，3H)，4.13-4.20(m，1H)，4.29-4.35(m，1H)，6.85-6.99(m，4H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.34(d，J＝18.8Hz，1H)，7.65(d，J＝0.8Hz，1H)，7.83-7.88(m，1H)。

保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

通过与实施例53和54中相同的方法得到下列化合物(表2)。

[表2]

实施例65和66

(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成

[式77]

(8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇的合成

将低聚甲醛(186mg)和氢化钠(含40％的矿物油，28.7mg)加入通过实施例1和2中的方法合成的8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(154mg)在DMF(3mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。此后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到204mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 460[M⁺+H]。

8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛的合成

将戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(304mg)加入(8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇(165mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在氮气氛中将该反应溶液在室温下搅拌4小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到227mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 458[M⁺+H]。

8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛肟的合成

将乙酸钠(58.7mg)和羟基氯化铵(49.8mg)加入8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，-a]吡啶-8-甲醛(164mg)在乙醇(10mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌5小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入该反应溶液中，并分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到169mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 473[M⁺+H]。

(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(-)-8-(3-氟苯基)-2{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成

将1，1′-羰基二-1H-咪唑(290mg)加入8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛肟(169mg)在THF(15mL)中的溶液中，并将该混合液在回流下加热2.5小时。将该反应溶液冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和盐水加入该反应溶液中，并分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，得到84.6mg标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物(84.6mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(26.5mg；＞99％ee)和保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(25.1mg；98％ee)。

(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的特性值如下：

ESI-MS；m/z 455[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.12-2.25(m，1H)，2.26-2.51(m，5H)，2.67-2.77(m，1H)，3.87(s，3H)，4.26-4.42(m，2H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，6.99-7.27(m，7H)，7.37-7.44(m，1H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)。

(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的特性值如下：

实施例67和68

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(+)-2-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成

[式78]

通过与实施例65和66中相同的方法由通过实施例28和29中的方法得到的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(135.6mg)得到62mg标题化合物的外消旋物。将外消旋物(62mg)经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为23分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(13.9mg；＞99％ee)和保留时间为32.5分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(15.3mg；＞99％ee)。

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的特性值如下：

ESI-MS；m/z 483[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.12-2.24(m，1H)，2.28-2.54(m，8H)，2.64-2.74(m，1H)，3.86(s，3H)，4.26-4.40(m，2H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.13-7.30(m，7H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(4-甲基硫烷基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的特性值如下：

实施例69和70

(-)-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}甲醇和 (+)-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}甲醇的合成

[式79]

N′-[5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯和N′-[5-(苯并三唑 -1-基氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将IPEA(1.7mL)，HOBT(851mg)和EDC(1.2g)加入依据在Tetrahedron Letters，2003，44卷，第365页中所述的方法合成的5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸(840mg)和肼基甲酸叔丁酯(500mg)在DMF(5mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌23小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到718mg N′-[5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯和420mg N′-[5-(苯并三唑-1-基氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯。

N′-[5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的特性值如下：

ESI-MS；m/z403[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(s，9H)，1.64-2.00(m，3H)，2.15-2.26(m，1H)，3.30(t，J＝7.2Hz，1H)，3.47-3.60(m，2H)，6.99(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)。

N′-[5-(苯并三唑-1-基氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的特性值如下：

ESI-MS；m/z 480[M⁺+H]。

[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯的合成

将碘化钠(131mg)和氢化钠(含40％的矿物油，70mg)加入N′-[5-(苯并三唑-1-基氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(420mg)在DMF(3mL)中的溶液中，并将该反应溶液在100℃搅拌19小时。将该反应溶液冷却至室温。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷→乙酸乙酯)纯化，得到134mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.50(s，9H)，1.90-2.05(m，3H)，2.15-2.23(m，1H)，3.61-3.80(m，3H)，6.70(brs，1H)，6.90(t，J＝8.0，6.8Hz，2H)。

1-氨基-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮盐酸盐的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯(1mL)中的溶液加入[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯(134mg)在氯仿(1mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应溶液，得到109mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 245[M⁺+H]。

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺的合成

将将IPEA(0.41mL)、HOBT(105mg)和EDC(149mg)加入1-氨基-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮盐酸盐(109mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(100mg)在DMF(2mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌3小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)，得到95mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z485[M⁺+H]。¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.94-2.10(m，3H)，2.22-2.30(m，1H)，2.31(s，3H)，3.64-3.72(m，1H)，3.78-3.82(m，2H)，3.84(s，3H)，6.41(d，J＝16.0Hz，1H)，6.88(brd，J＝8.0Hz，1H)，6.90(brs，1H)，6.93(s，1H)，7.00(dd，J＝6.8，3.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，9.87(brs，1H)。

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(95mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液在120℃搅拌一小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将醋酸铵(302mg)加入残余物在乙酸(1mL)中的溶液中，并将该反应溶液在150℃搅拌3小时。将该反应溶液冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)纯化，得到50mg标题化合物的外消旋物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z466[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.97-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.32-2.42(m，1H)，3.86(s，3H)，4.24-4.30(m，3H)，6.82(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，6.91(brs，1H)，7.05(d，J＝16.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝16.8Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。

(-)-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}甲醇和 (+)-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}甲醇的合成

将氢化钠(40％油混悬液，31mg)加入2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(180mg)和低聚甲醛(200mg)在DMF(3mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到194mg外消旋的粗品产物。将得到的外消旋物(40mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3)分离，得到保留时间为9分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(10mg)和保留时间为11分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(10mg)。

保留时间为9分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.84-1.97(m，1H)，2.05-2.16(m，2H)，2.21-2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，3.89(s，3H)，3.89(d，J＝11.6Hz，1H)，4.08(d，J＝11.6Hz，1H)，4.10(td，J＝13.2，6.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝13.2，6.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，6.92(brs，1H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16(brs，1H)，7.18(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.72(brs，1H)。

保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例71和72

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成

[式80]

将戴斯-马丁氧化剂(190mg)加入在实施例69和70中得到的{2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}甲醇的粗品产物(111mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌10小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将乙酸钠(35mg)和盐酸羟胺(30mg)加入残余物在乙醇(7mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌4小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将CDI(180mg)加入残余物在THF(13mL)中的溶液中，并将该反应溶液在回流下加热一小时。将该反应溶液冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和盐水加入该反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的外消旋粗产物通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为11分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(38mg)和保留时间为15分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(40mg)。

保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.20-2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.50(m，2H)，2.68-2.75(m，1H)，3.87(s，3H)，4.26-4.34(m，1H)，4.36-4.44(m，1H)，6.92(brs，1H)，7.04(d，J＝16.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.6，6.4Hz，2H)，7.16(brs，1H)，7.17(brd，J＝7.2Hz，1H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝16.8Hz，1H)，7.70(brs，1H)。

保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物的特性值与保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的特性值一致。

实施例73和74

(+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成

[式81]

将通过与实施例65和66中相同的方法由8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(197mg)所得到的标题化合物的外消旋物经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇)分离，得到保留时间为16分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(40mg)和保留时间为18分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(47mg)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.13-2.25(m，1H)，2.30(s，3H)，2.32-2.47(m，2H)，2.66-2.75(m，1H)，3.87(s，3H)，4.28-4.42(m，2H)，6.93(brs，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为18分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例75和76

(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈和(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成

[式82]

将通过与实施例65和66中相同的方法由8-(3，4-二氯苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(132mg)得到的标题化合物的外消旋物经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇)分离，得到保留时间为13分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(24mg)和保留时间为16分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(24mg)。

保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.16-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.36-2.47(m，2H)，2.68-2.75(m，1H)，3.87(s，3H)，4.27-4.43(m，2H)，6.92(brs，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.15-7.27(m，5H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(brs，1H)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例77、78、79和80

(-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈、(+)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈、(-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和(+)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式83]

通过与实施例65和66中相同的方法由8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(160mg)得到8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈(80mg)。同时，将在反应步骤中生成的8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(80mg)分离。

将得到的8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈(80mg)通过CHIRALPAK^TM ADH(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：80％乙醇-己烷，流速：10mL/分钟)进行光学拆分，得到保留时间为15分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物((+)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，29.6mg)和保留时间为18分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物((-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，35.1mg)。

保留时间为18分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.16-2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.34-2.50(m，2H)，2.66-2.78(m，1H)，3.88(s，3H)，4.26-4.44(m，2H)，6.84-6.96(m，4H)，7.06(d，J＝16Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝16Hz，1H)，7.71(d，J＝0.80Hz，1H)。

ESI-MS；m/z 473[M⁺+H]。

保留时间为15分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物的特性值与(-)-异构体的值一致。

将以相同方式得到的8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(80mg)通过CHIRALPAK^TM ADH(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：50％乙醇-己烷，流速：10mL/分钟)进行光学拆分，得到保留时间为20分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物((+)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇，11.3mg)和保留时间为22分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物((-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇，11.6mg)。保留时间为22分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.98-2.20(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26-2.40(m，1H)，2.40-2.56(m，1H)，3.77(s，3H)，4.18-4.36(m，2H)，6.70-6.78(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.90-7.05(m，4H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝16Hz，1H)，7.73(s，1H)。

ESI-MS；m/z 464[M⁺+H]。

保留时间为20分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物的特性值与(-)-异构体的值一致。

通过与实施例65和66中相同的方法得到下列化合物(表3)。

[表3]

实施例91和92

(-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(Z)-1- 氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式84]

(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[2-氧代 -3-(2，4，6-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺的合成

将BOPCl(221mg)加入(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(CAS号870838-71-4，240mg)、1-氨基-3-(2，4，6-三氟苯基)哌啶-2-酮(106g)和IPEA(0.45mL)在DMF(5mL)中的混悬液中，并将该反应溶液在室温下搅拌16小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入该反应混合液中，并分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化，得到110mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 503[M⁺+H]。

将(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[2-氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(110mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液在回流下加热3小时。将该反应混合液冷却至室温，然后减压浓缩。将乙酸(3mL)和醋酸铵(506mg)加入残余物中，并将该反应溶液在150℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入残余物中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，得到42mg标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物(22mg)经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为10分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(3.8mg)和保留时间为13分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(4.4mg)。

保留时间为10分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03-2.24(m，3H)，2.29(s，3H)，2.30-2.39(m，1H)，3.85(s，3H)，4.21-4.30(m，1H)，4.37-4.45(m，1H)，4.52-4.59(m，1H)，6.65(d，J＝38.8Hz，1H)，6.70(t，J＝8.8Hz，2H)，6.92(brs，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.33(brs，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例93和94

(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和 (-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式85]

5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰肼盐酸盐的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯(2mL)中的溶液加入N′-[5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(300mg)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。减压浓缩该反应溶液，得到250mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 281[M⁺+H]。

5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰}酰肼的合成

将IPEA(0.14mL)和BOPCl(100mg)加入5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰肼盐酸盐(83mg)和(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(CAS号870838-71-4，72mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌13小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，得到84mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 539[M⁺+H]。

2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成

将5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(Z)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰}酰肼(84mg)在磷酰氯(1mL)中的溶液在120℃搅拌7.5小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩，得到81mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 521[M⁺+H]。

2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

将2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(81mg)和醋酸铵(358mg)在乙酸(2mL)中的溶液在150℃搅拌3小时。将该反应溶液冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)纯化，得到98mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.99-2.08(m，1H)，2.09-2.28(m，2H)，2.31(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.87(s，3H)，4.28(t，J＝7.2Hz，1H)，4.34(t，J＝5.2Hz，2H)，6.74(d，J＝38.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，6.94(brs，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.36(brs，1H)，7.73(d，J＝0.8Hz，1H)。

将氢化钠(含40％的矿物油，16.2mg)加入2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(98mg)在DMF(2mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌40分钟。将乙酸乙酯和饱和的硫代硫酸钠溶液加入该反应溶液中，分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为9分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(22mg)和保留时间为11分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(23mg)。

(+)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.03-2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，2.31-2.39(m，1H)，2.46-2.58(m，1H)，3.77(s，3H)，4.23-4.31(m，1H)，4.36-4.43(m，1H)，6.60(d，J＝37.6Hz，1H)，6.89(brs，1H)，6.98(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(brs，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)。

(-)-2-{(Z)-1-氟-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的特性值如下：

实施例95和96

(+)-2{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和 (-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式86]

(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸的合成

将氢氧化锂一水合物(240mg)加入2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(CAS号870851-52-8，1.03g)和膦酰乙酸三乙酯(1.09g)在THF(4mL)-乙醇(1mL)中的混合溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌5小时。将2N氢氧化钠溶液(4mL)加入该反应溶液中，并将反应溶液搅拌17小时。将2N盐酸水溶液(4mL)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体，并用水和乙醚洗涤。将得到的固体风干，得到1.03g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 277[M⁺+H]。

5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰}酰肼的合成

将IPEA(0.31mL)和BOPCl(119mg)加入5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰肼盐酸盐(114mg)和(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(99mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入该反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到200mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 539[M⁺+H]。

2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成

将5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸N′-{(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰}酰肼(200mg)在磷酰氯(2mL)中的溶液在120℃搅拌5.5小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到180mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 521[M⁺+H]。

(+)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇和 (-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

将2-[4-氯-1-(3，4，5-三氟苯基)丁基]-5-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(180mg)和醋酸铵(533mg)在乙酸(2mL)中的溶液在150℃搅拌24小时。将该反应溶液冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)纯化，得到标题化合物的外消旋物。将氢化钠(40％油混悬液，22.2mg)加入得到的外消旋物(134mg)在DMF(2mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。将乙酸乙酯和饱和的硫代硫酸钠溶液加入该反应溶液中，分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为7分钟的标题旋光活性化合物(26mg)和保留时间为8分钟的标题旋光活性化合物(24mg)。

保留时间为7分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z500[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01-2.14(m，2H)，2.26(s，3H)，2.28-2.36(m，1H)，2.45-2.57(m，1H)，3.74(s，3H)，4.17-4.25(m，1H)，4.28-4.37(m，1H)，6.83(brs，1H)，6.88(d，J＝10.4Hz，1H)，6.89(d，J＝6.4Hz，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.42(d，J＝16.4Hz，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)。

保留时间为8分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例97、98、99和100

(6R，8R)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-6-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶、(6R，8S)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6-甲基 -5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶、(6S，8R)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶和(6S，8S)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式87]

通过与在实施例20和21中相同的方法使用4-氟苯基乙酸甲酯和1-溴-3-氯-2-甲基丙烷作为原料由(E)-N-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(662mg)得到388mg标题化合物的非对映异构体混合物。将得到的非对映异构体混合物(388mg)经CHIRALPAK^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟))分离，得到保留时间为10分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(67mg)、保留时间为13分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(69mg)、保留时间为15分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(93mg)和保留时间为30分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(92mg)。

保留时间为10分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，2.08-2.11(m，2H)，2.30(s，3H)，2.31-2.37(m，1H)，3.76(dd，J＝12.8Hz，9.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.37(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.49(t，J＝4.4Hz，1H)，6.92(t，J＝0.8Hz，1H)，7.00-7.03(m，4H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)。

保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.66-1.76(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30-2.42(m，2H)，3.76-3.83(m，1H)，3.85(s，3H)，4.19(dd，J＝11.6Hz，5.6Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.6Hz，5.6Hz，1H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.02-7.07(m，3H)，7.11-7.14(m，2H)，7.19-7.23(m，3H)，7.48(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)。

保留时间为30分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例101和102

(7S，8S)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-7-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(7R，8R)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-甲基 -5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式88]

甲苯-4-磺酸3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-1-甲基丙基酯的合成

在0℃将三乙胺(4.64mL)、对-甲苯磺酰氯(4.66g)和DMAP(271mg)加入4-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)丁-2-醇(7.3g；CAS#114079-44-6)在1，2-二氯乙烷(80mL)中的溶液中，并将该反应溶液在60℃搅拌3小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将乙酸乙酯和盐水加入残余物中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到6.4g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 505[M⁺+Na]。

5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基-2-(4-氟苯基)-3-甲基戊酸的合成

在-78℃将正丁基锂(4.89mL；在己烷中的2.66M溶液)滴加入4-氟苯基乙酸(1g)在THF(30mL)中的溶液中，并将反应溶液搅拌20分钟。将该反应溶液加热至0℃，并搅拌30分钟。然后，将甲苯-4-磺酸3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-1-甲基丙基酯(3.2g)在THF(10mL)中的溶液滴加入该反应溶液中。将该反应溶液加热至室温，并在相同的温度搅拌12小时。然后，将1N盐酸和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到986mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.64(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04(s，9H)，1.31-1.43(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，2.29-2.45(m，1H)，3.31(d，J＝10.0Hz，1H)，3.67-3.78(m，2H)，6.98(t，J＝8.8Hz，2H)，7.21-7.28(m，3H)，7.32-7.42(m，5H)，7.65(d，J＝7.6Hz，4H).

N′-[5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

在0℃将BOPCl(860mg)和IPEA(0.552mL)加入5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基-2-(4-氟苯基)-3-甲基戊酸(980mg)和肼基甲酸叔丁酯(558mg)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌15小时。然后，将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到1.04g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 601[M⁺+Na]。

N′-[2-(4-氟苯基)-5-羟基-3-甲基戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将TBAF(2.7mL；1M在THF中的溶液)加入N′-[5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基戊酰基]肼甲酸叔丁酯(1.04g)在THF(20mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌1小时。然后，将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到525mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 363[M⁺+Na]。

甲苯-4-磺酸5-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1- 戊基酯的合成

将将对-甲苯磺酰氯(321mg)加入N′-[2-(4-氟苯基)-5-羟基-3-甲基戊酰基]肼甲酸叔丁酯(520mg)在吡啶(6mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌12小时，然后减压浓缩。将乙酸乙酯和盐水加入残余物中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，得到335mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 517[M⁺+Na]。

N′-[5-氯-2-(4-氟苯基)-5-羟基-3-甲基戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将氯化锂(283mg)加入甲苯-4-磺酸5-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1-戊基酯(330mg)在DMF(5mL)中的溶液中。将该反应溶液在80℃搅拌3小时，然后冷却至室温。将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到170mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 381[M⁺+Na]。

将4N盐酸的乙酸乙酯(3mL)溶液加入N′-[5-氯-2-(4-氟苯基)-5-羟基-3-甲基戊酰基]肼甲酸叔丁酯(170mg)中。将该反应溶液在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。接着，将三乙胺(0.292mL)加入残余物在乙醇(3mL)中的溶液中。将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(150mg)和三乙胺(0.292mL)在乙醇(3mL)中的混合溶液滴加入该溶液中，并将该反应溶液在80℃搅拌12小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入得到的残余物中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物(20.7mg，＞99％ee)和保留时间为36分钟的标题旋光活性化合物(22.4mg，＞99％ee)。

保留时间为25分钟的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 444[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，1.88-2.00(m，1H)，2.11-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，3.72(d，J＝9.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.26-4.37(m，2H)，6.90(s，1H)，7.00-7.12(m，7H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(s，1H)。

保留时间为36分钟的标题化合物的特性值如下：

实施例103和104

(7S，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇和 (7R，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇的合成

[式89]

(3，4，5-三氟苯基)乙酸苄基酯的合成

在0℃将三乙胺(0.808mL)和氯甲酸苄基酯(0.752mL)相继滴加入3，4，5-三氟苯基乙酸(1g)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，并将该反应溶液在0℃搅拌5分钟。将DMAP(64.4mg)加入该反应溶液中，然后将其在0℃搅拌30分钟。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到1.43g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.59(s，2H)，5.14(s，2H)，6.90(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，7.29-7.38(m，5H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，6.44(s，1H)，6.95(brs，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.09(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)。

(2S ^＊，3R ^＊ )-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸苄基酯和(2S ^＊，3S ^＊ )-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸苄基酯的合成

在0℃将正丁基锂(1.82mL；在己烷中的2.66M溶液)滴加入二异丙基胺(0.735mL)在THF(6mL)中的溶液中。将该反应溶液在0℃搅拌20分钟，然后冷却至-78℃。将在THF(18mL)中的(3，4，5-三氟苯基)乙酸苄基酯(1.13g)滴加入该反应溶液中，并将该反应溶液在-78℃搅拌15分钟。此后，将在THF(6mL)中的3-(叔丁基二苯基硅氧基)丙醇(CAS号112897-03-7，1.26g)滴加入该反应溶液中，并将该反应溶液在-78℃搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液加入该反应溶液中，并将该反应溶液恢复至室温。加入乙酸乙酯，并分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到840mg(2S^＊，3R^＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸苄基酯和765mg(2S^＊，3S^＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸苄基酯。

(2S^＊，3R^＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸苄基酯的特性值如下：

ESI-MS；m/z 615[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.03(s，9H)，1.57-1.62(m，2H)，3.49(d，J＝2.4Hz，1H)，3.57(d，J＝6.8Hz，1H)，3.77-3.85(m，2H)，4.46(m，1H)，5.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.14(d，J＝12.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.20-7.45(m，11H)，7.62(d，J＝8.0Hz，4H).

(2S^＊，3S^＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸苄基酯的特性值如下：

ESI-MS；m/z 615[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.03(s，9H)，1.45-1.51(m，2H)，3.54(d，J＝4.0Hz，1H)，3.57(d，J＝9.2Hz，1H)，3.73-3.81(m，2H)，4.38(m，1H)，5.13(d，J＝12.4Hz，1H)，5.19(d，J＝12.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.24-7.44(m，11H)，7.57-7.62(m，4H).

(2S ^＊，3R ^＊ )-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸苄基酯的合成

在0℃将IPEA(0.742mL)和氯甲基甲醚(0.324mL)加入(2S，3R)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸苄基酯(840mg)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中。将该反应溶液在60℃搅拌4小时然后冷却至室温，并减压浓缩。将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入残余物中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到875mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.03(s，9H)，1.55-1.64(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)，3.11(s，3H)，3.60-3.73(m，2H)，3.74(d，J＝6.0Hz，1H)，4.38-4.41(m，1H)，4.39(d，J＝6.4Hz，1H)，4.51(d，J＝6.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，6.95(dd，J＝8.8，6.8Hz，2H)，7.25-7.43(m，11H)，7.61(d，J＝8.0Hz，4H).

N′-[(2S ^＊，3R ^＊ )-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5- 三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将钯碳(258mg；10wt％)加入(2S^＊，3R^＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸苄基酯(770mg)在甲醇(10mL)中的溶液中。将该反应溶液在氢气气氛中搅拌2小时，然后经硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。接着。在0℃将BOPCl(493mg)和IPEA(0.316mL)加入肼基甲酸叔丁酯(320mg)的残余物在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌15小时。然后，将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到603mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 683[M⁺+Na]。

N′-[(2S ^＊，3R ^＊ )-5-羟基-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将TBAF(1.36mL；在THF中的1M溶液)加入N′-[(2S^＊，3R^＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(600mg)在THF(10mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌1小时。然后，将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到383mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 445[M⁺+Na]。

N′-[(2S^＊，3R^＊)-5-氯-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

在0℃将三乙胺(0.209mL)和甲磺酰氯(58μl))加入N′-[(2S^＊，3R^＊)-5-羟基-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(264mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将该反应溶液在0℃搅拌30分钟。然后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。接着，将氯化锂(265mg)加入残余物在DMF(5mL)中的溶液中，并将该反应溶液在80℃搅拌3小时。将该反应溶液冷却至室温。然后，将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，得到87.5mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 463[M⁺+Na]。

将4N盐酸在乙酸乙酯(2mL)中的溶液加入N′-[(2S^＊，3R^＊)-5-氯-3-甲氧基甲氧基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(100mg)中。将该反应溶液在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。接着，将三乙胺(0.156mL)加入残余物在乙醇(2.5mL)中的溶液中。将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(80mg)和三乙胺(0.156mL)在乙醇(2.5mL)中的混合溶液滴加入该溶液中，并将该反应溶液在80℃搅拌12小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入得到的残余物中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝8∶2)分离，得到保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物(8.2mg，＞99％ee)和保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物(7.4mg，＞99％ee)。

保留时间为11分钟的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 482[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.20-2.35(m，2H)，2.27(s，3H)，3.84(s，3H)，4.26-4.34(m，3H)，4.39-4.45(m，1H)，6.77(dd，J＝8.0，6.8Hz，2H)，6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝16.4Hz，1H)，7.56(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为17分钟的标题化合物的特性值与保留时间为11分钟的标题化合物的特性值一致。

ESI-MS；m/z 482[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.20-2.35(m，2H)，2.27(s，3H)，3.84(s，3H)，4.26-4.34(m，3H)，4.39-4.45(m，1H)，6.77(dd，J＝8.0，6.8Hz，2H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝16.4Hz，1H)，7.56(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例105和106

(7R，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇和 (7S，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇的合成

[式90]

(1)(7R，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇和 (7S，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-醇的合成

通过与实施例103和104中相同的方法由(2S^＊，3S^＊)-5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酸苄基酯(1.01g)得到标题化合物的外消旋物(55.1mg)。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为6分钟的标题旋光活性化合物(11.0mg，＞99％ee)和保留时间为11分钟标题旋光活性化合物(8.6mg，＞99％ee)。

保留时间为6分钟的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 482[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.20-2.40(m，2H)，2.28(s，3H)，3.85(s，3H)，4.20-4.34(m，3H)，4.40-4.47(m，1H)，6.79(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，6.90(s，1H)，7.01(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.59(s，1H)。

保留时间为11分钟的标题化合物的特性值与保留时间为6分钟的标题化合物的特性值一致。

实施例107、108、109和110

(6R，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇、 (6S，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇、(6S，8S)-2-{(E)-2-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇和(6R，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶-6-醇的合成

[式91]

2-(3，4，5-三氟苯基)-4-戊烯酸的合成

在-78℃将正丁基锂(7.89mL；在己烷中的2.66M溶液)加入3，4，5-三氟苯基乙酸(2g)在THF(50mL)中的溶液中。将该反应溶液在-78℃搅拌20分钟。然后，将该反应溶液加热至0℃，并进一步搅拌30分钟。将烯丙基溴(0.999mL)滴加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌3小时。将1N氢氧化钠溶液和乙醚加入该反应溶液中，并分离水层。将5N盐酸和乙酸乙酯加入得到的水层中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到1.45g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.44-2.52(m，1H)，2.72-2.81(m，1H)，3.58(t，J＝7.6Hz，1H)，5.03-5.10(m，2H)，5.60-5.71(m，1H)，6.90(dd，J＝8.4，6.4Hz，2H)。

N′-[2-(3，4，5-三氟苯基)戊-4-烯酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

在0℃将BOPCl(2.57g)和IPEA(1.65mL)加入2-(3，4，5-三氟苯基)-4-戊烯酸(1.45g)和肼基甲酸叔丁酯(1.94g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌15小时。然后，将乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到1.77g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 345[M⁺+H]。

N′-[4，5-二羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将四氧化锇(2.61mL；2.5wt％)加入N′-[2-(3，4，5-三氟苯基)戊-4-烯酰基]肼甲酸叔丁酯(1.77g)和N-甲基吗啉N-氧化物(1.81g)在丙酮(40mL)和水(40mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌4小时。然后，将乙酸乙酯和饱和的硫代硫酸钠溶液加入该反应溶液中，分离有机层。用1N盐酸和盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇系统)，得到1.09g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 401[M⁺+Na]。

甲苯-4-磺酸5-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-2-羟基-5-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)戊基酯的合成

在室温将对-甲苯磺酰氯(605mg)加入N′-[4，5-二羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(1.09g)在吡啶(11mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌12小时，然后减压浓缩。将乙酸乙酯加入残余物中，并用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到1.03g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 555[M⁺+H]。

N′-[5-氯-4-羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将氯化锂(818mg)加入甲苯-4-磺酸5-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-2-羟基-5-氧代-4-(3，4，5-三氟苯基)戊基酯(1.03g)在DMF(8mL)中的溶液中。将该反应溶液在80℃搅拌3小时，然后冷却至室温。将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到734mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 419[M⁺+Na]。

N′-[4-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将叔丁基二苯基氯硅烷(0.889mL)、咪唑(233mg)和DMAP(41.9mg)加入N′-[5-氯-4-羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(680mg)在DMF(5mL)中的溶液中。将该反应溶液在60℃搅拌两小时，然后冷却至室温。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到831mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 657[M⁺+Na]。

6-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

在0℃将TFA(5mL)滴加入N′-[4-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-5-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯(830mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将该反应溶液在室温搅拌2小时。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，分离有机层。将水层用氯仿洗涤两次。将得到的有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。接着，将三乙胺(1.28mL)加入残余物在乙醇(10mL)中的溶液中。将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(400mg)在乙醇(10mL)和三乙胺(1.28mL)中的混合溶液滴加入该溶液中，并将该反应溶液在80℃搅拌12小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入得到的残余物中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到510mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 720[M⁺+H]。

将TBAF(1.06mL；在THF中的1M溶液)加入6-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(510mg)在THF(10mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到标题化合物的非对映异构体混合物。将得到的混合物经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到(6R，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇和(6S，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇，其分别为保留时间为5.8分钟的光学活性化合物(40.6mg)和保留时间为7.1分钟的光学活性化合物(39.0mg)。

保留时间为5.8分钟的化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 482[M⁺+H]。¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.90-2.20(m，1H)，2.24(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，3.91(s，3H)，4.25(d，J＝13.2Hz，1H)，4.41-4.53(m，3H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(d，J＝16.0Hz，1H)，7.79(s，1H)。

保留时间为7.1分钟的化合物的特性值如下：

剩余的非对映异构体通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到(6S，8S)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇和(6R，8R)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇，其分别为保留时间为6.2分钟的旋光活性化合物(10.2mg)和保留时间为8.2分钟的旋光活性化合物(7.4mg)。

保留时间为6.2分钟的化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 482[M⁺+H]。¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：2.06-2.15(m，1H)，2.23(s，3H)，2.49-2.55(m，1H)，3.90(s，3H)，4.06(dd，J＝12.0，8.0Hz，1H)，4.35-4.48(m，3H)，7.03-7.12(m，2H)，7.15(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，7.22(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝16.4Hz，1H)，7.79(s，1H)。

保留时间为8.2分钟的化合物的特性值如下：

实施例111和112

(-)和(+)-8-环丙基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式92]

N′-(5-氯-2-环丙基-戊酰基)-肼甲酸叔丁酯的合成

在-30℃将正丁基锂(在己烷中的2.64M溶液，3.8ml)滴加入二异丙基胺(1.5ml)在THF(15ml)中的溶液中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌15分钟。将该反应溶液冷却至-78℃。然后，滴加入环丙基乙酸(CAS号5239-82-7，500mg)的THF(3ml)溶液，将该反应溶液在室温下进一步搅拌3小时。将该反应溶液冷却至0℃，然后滴加入1-溴-3-氯丙烷(CAS号109-70-6，0.55ml)。将该反应溶液在相同的温度搅拌10分钟，并在室温下进一步搅拌一小时。将冰水和乙醚加入该反应溶液中，并分离水层。然后，将5N盐酸(3ml)和乙酸乙酯加入水层中，分离有机层。用盐水洗涤得到的乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到粗品5-氯-2-环丙基-戊酸(550mg)。

将IPEA(1.6ml)和BOPCl(1.2g)加入粗品5-氯-2-环丙基-戊酸(550mg)和肼基甲酸叔丁酯(CAS号870-46-2，555mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌3小时。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。依次用1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到210mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 313[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.20-0.31(m，2H)，0.57-0.70(m，2H)，0.90-1.00(m，1H)，1.43-1.55(m，1H)，1.48(s，9H)，1.81-1.97(m，4H)，3.49-3.60(m，2H)，6.48(brs，1H)，7.38(brs，1H)。

5-氯-2-环丙基-戊酰肼的合成

在冰冷却下将三氟乙酸(0.5ml)加入N′-(5-氯-2-环丙基-戊酰基)-肼甲酸叔丁酯(208mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中，然后将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。依次用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。用乙酸乙酯再萃取合并的水层(两次)。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，然后减压浓缩，得到127mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 191[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.16-0.24(m，2H)，0.52-0.68(m，2H)，0.86-0.95(m，1H)，1.31-1.37(m，1H)，1.78-2.00(m，4H)，3.48-3.60(m，2H)，3.96(brs，2H)，6.88(brs，1H)。

将5-氯-2-环丙基-戊酰肼(125mg)的乙醇(1.5mL)溶液加入(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(259mg)和TEA(0.46ml)在乙醇(3ml)中的溶液中，并将该反应溶液在70℃搅拌22小时。将该反应溶液冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，并经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇系统)再次纯化，得到43mg外消旋的8-环丙基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。然后，将外消旋物经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：20％乙醇-己烷)分离，得到保留时间为28分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(16.4mg；100％ee)和保留时间为49分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(16.3mg；99％ee)。

保留时间为28分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 376[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.31-0.39(m，1H)，0.52-0.65(m，2H)，0.73-0.81(m，1H)，0.99-1.09(m，1H)，1.83-1.93(m，1H)，1.97-2.17(m，2H)，2.21-2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，3.88(s，3H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，6.91(d，J＝0.8Hz，1H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)。

保留时间为49分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例113和114

(+)和(-)-8-环己基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式93]

5-氯-2-环己基-戊酸甲酯的合成

在冰冷却下将正丁基锂(在己烷中的2.64M溶液，3.8ml)滴加入二异丙基胺(1.55ml)的THF(15ml)溶液中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌10分钟。将该反应溶液冷却至-78℃。然后，滴加入环己基乙酸甲酯(CAS号14352-61-5，500mg)在THF(3ml)中的溶液，并将该反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后，将1-氯-3-碘丙烷(CAS号6940-76-7，1.1ml)滴加入该反应溶液中。将该反应溶液在相同的温度搅拌20分钟，然后逐渐加热至室温。将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。依次用1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷-乙醚系统)纯化，得到1.00g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 233[M⁺+H]。

N′-(5-氯-2-环己基-戊酰基)-肼甲酸叔丁酯的合成

将5N氢氧化钠溶液(2.5ml)加入5-氯-2-环己基-戊酸甲酯(1.00g)在THF(3ml)-甲醇(6ml)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌6小时，并在60℃进一步搅拌2小时。使该反应溶液冷却后，将水和乙醚加入该反应溶液中，并分离水层。将5N盐酸(2.6ml)和乙酸乙酯加入水层中，分离有机层。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到5-氯-2-环己基-戊酸(287mg)。

将IPEA(0.68ml)和BOPCl(496mg)加入5-氯-2-环己基-戊酸(285mg)和肼基甲酸叔丁酯(215mg)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌5.5小时。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。依次用1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到156mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 355[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.90-1.32(m，6H)，1.47(s，9H)，1.50-1.94(m，10H)，3.46-3.61(m，2H)，6.46(brs，1H)，7.14(brs，1H)。

5-氯-2-环己基-戊酰肼盐酸盐的合成

将N′-(5-氯-2-环己基-戊酰基)-肼甲酸叔丁酯(155mg)溶于4N氯化氢的二噁烷(2ml)溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。减压浓缩该反应溶液，得到144mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 233[M++H-HCl]。]。

将5-氯-2-环己基-戊酰肼盐酸盐(144mg)和TEA(0.32ml)在乙醇(1ml)中的溶液加入在实施例1中得到的(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(167mg)和TEA(0.32ml)在乙醇(1.6ml)中的溶液中，并将该反应溶液在70℃搅拌两天。将该反应溶液冷却至室温。然后，将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，并经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇系统)再次纯化，得到27mg外消旋的8-环己基-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。然后，将外消旋物经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：20％乙醇-己烷)分离，得到保留时间为16分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(11.0mg；100％ee)和保留时间为39分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(10.2mg；100％ee)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 418[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.07-1.54(m，7H)，1.66-1.85(m，4H)，1.90-2.06(m，2H)，2.13-2.25(m，2H)，2.30(s，3H)，2.84-2.92(m，1H)，3.88(s，3H)，4.01-4.11(m，1H)，4.16-4.24(m，1H)，6.91(s，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(s，1H)。

保留时间为39分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例115

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式94]

(2-氧代哌啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

在冰冷却下将4N氢氧化钠溶液(4ml)和5-溴-戊酰氯(CAS号4509-90-4，1.06ml)加入肼基甲酸叔丁酯(CAS号870-46-2，1g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将该反应溶液在相同的温度搅拌40分钟，然后分离有机层。依次用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化，得到2.03g卡巴肼化合物。

在冰冷却下将叔丁醇钾(850mg)加入卡巴肼化合物(2.03g)在THF(30ml)中的溶液中。将该反应溶液在相同的温度搅拌30分钟，并在室温下进一步搅拌1.5小时。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。依次用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，得到907mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 237[M^+Na].1H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.48(s，9H)，1.78-1.96(m，4H)，2.47(t，J＝6.4Hz，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，6.66(brs，1H)。

1-氨基哌啶-2-酮盐酸盐的合成

将(2-氧代哌啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯(129mg)溶于4N氯化氢的二噁烷(2ml)溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。减压浓缩该反应溶液，得到92mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：1.69-1.77(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.54(t，J＝6.0Hz，2H)。

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(2-氧代哌啶-1-基)丙烯酰胺的合成

将IPEA(0.26ml)、HOBT(121mg)和EDC(172mg)依次加入1-氨基哌啶-2-酮盐酸盐(92mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(CAS号870839-41-1，150mg)在DMF(4ml)中的混悬液中，并将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。依次用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。用乙酸乙酯再萃取合并的水层(两次)。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，并减压浓缩。用乙酸乙酯研磨得到的残余物，得到97mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 355[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.87-2.04(m，4H)，2.30(s，3H)，2.56(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，6.47(d，J＝16.0Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.00(s，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，9.03(brs，1H)。

将(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(2-氧代哌啶-1-基)丙烯酰胺(96mg)在磷酰氯(1ml)中的混悬液在150℃搅拌1.5小时。在减压下从该反应溶液中蒸发磷酰氯。将冰醋酸(3ml)和醋酸铵(630mg)加入得到的残余物中，并将该反应溶液在130℃搅拌3小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将乙酸乙酯、水和饱和的碳酸氢钠溶液加入得到的残余物中，然后分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex^TMNH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到20mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 336[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.97-2.16(m，4H)，2.30(s，3H)，2.95(t，J＝6.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，6.91(s，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(s，1H)。

实施例116和117

(-)和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(四氢吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式95]

5-氯-2-(四氢吡喃-4-基)-戊酸乙酯的合成

依据实施例113中的方法由(四氢吡喃-4-基)-乙酸乙酯(CAS号103260-44-2，650mg)和1-氯-3-碘丙烷(0.61ml)得到672mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 249[M⁺+H]。

N′-[5-氯-2-(四氢吡喃-4-基)-戊酰基]-肼甲酸叔丁酯的合成

将5N氢氧化钠溶液(1.6ml)加入5-氯-2-(四氢吡喃-4-基)-戊酸乙酯(672mg)在THF(2.5ml)-乙醇(7.5ml)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌四天。将水和乙醚加入该反应溶液中，并分离水层。用乙醚再次洗涤水层。然后，将5N盐酸(1.6ml)和乙酸乙酯加入水层中，分离有机层。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到粗品5-氯-2-(四氢吡喃-4-基)戊酸(442mg)。

将IPEA(1.03ml)和BOPCl(756mg)加入粗品5-氯-2-(四氢吡喃-4-基)戊酸(442mg)和肼基甲酸叔丁酯(357mg)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。依次用1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用乙酸乙酯研磨得到的残余物，得到250mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 357[M⁺+Na]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.28-1.44(m，2H)，1.44-1.54(m，1H)，1.45(s，9H)，1.60-1.83(m，7H)，3.30-3.41(m，2H)，3.46-3.60(m，2H)，3.91-4.03(m，2H)，6.43(brs，1H)，7.17(brs，1H)。

5-氯-2-(四氢吡喃-4-基)-戊酰肼盐酸盐的合成

将N′-[5-氯-2-(四氢吡喃-4-基)-戊酰基]-肼甲酸叔丁酯(250mg)溶入4N氯化氢的二噁烷(2ml)溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌2.5小时。减压浓缩该反应溶液，得到215mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 235[M++H-HCl]。

依据实施例113中的方法由实施例1中得到的(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(300mg)和5-氯-2-(四氢吡喃-4-基)-戊酰肼盐酸盐(215mg)得到70mg外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(四氢吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。然后，将外消旋物经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为29分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(22.7mg；100％ee)和保留时间为41分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(21.3mg；99％ee)。

保留时间为29分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 420[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.40-1.1.48(m，1H)，1.52-1.83(m，4H)，1.95-2.10(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.33-2.46(m，1H)，2.87-2.95(m，1H)，3.42-3.53(m，2H)，3.88(s，3H)，3.97-4.12(m，3H)，4.17-4.26(m，1H)，6.92(dd，J＝1.2，0.8Hz，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为41分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 420[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.40-1.1.48(m，1H)，1.52-1.83(m，4H)，1.95-2.10(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.33-2.46(m，1H)，2.87-2.95(m，1H)，3.42-3.53(m，2H)，3.88(s，3H)，3.97-4.12(m，3H)，4.17-4.26(m，1H)，6.92(d，J＝1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例118和119

(+)和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式96]

4-(4-氯-1-乙氧基羰基-丁-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

依据实施例113中的方法由4-乙氧基羰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS号142851-03-4，1.95g)和1-氯-3-碘丙烷(1.16ml)得到1.76g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 370[M⁺+Na]。

4-[1-(N′-苄基氧基羰基-肼基羰基)-4-氯丁-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将5N氢氧化钠溶液(3ml)加入4-(4-氯-1-乙氧基羰基-丁-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.76g)在THF(5ml)-乙醇(15ml)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌4天。将水和乙醚加入该反应溶液中，并分离水层。用乙醚再次洗涤水层。然后，将5N盐酸(3ml)和乙酸乙酯加入水层中，分离有机层。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到粗品4-(1-羧基-4-氯丁-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.25g)。

将IPEA(2.0ml)和BOPCl(1.55g)加入粗品4-(1-羧基-4-氯丁-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.25g)和肼基甲酸苄基酯(CAS号5331-43-1，883mg)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。依次用1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到928mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 490[M⁺+Na]。

4-[4-氯-1-肼基羰基-丁-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将10％钯碳(50％湿，200mg)加入4-[1-(N′-苄基氧基羰基-肼基羰基)-4-氯丁-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(928mg)在甲醇(15ml)中的溶液中，并在室温将该反应溶液在常压下氢化4.5小时。通过过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液，得到663mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 356[M⁺+Na]。

4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将4-[4-氯-1-肼基羰基-丁-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(663mg)的1-丙醇(4mL)溶液加入在实施例1中得到的(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(792mg)和TEA(1.7mL)在1-丙醇(16mL)中的溶液中，并将该反应溶液在90℃搅拌过夜。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将乙酸乙酯、水和饱和的碳酸氢钠溶液加入浓缩的残余物中，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到361mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 519[M⁺+H]。

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4- 基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

将三氟乙酸(1ml)加入4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(361mg)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中，并将该混合液在室温下搅拌2小时。将饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。依次用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。因为大多数的目标化合物存在于水层，将合并的水层用二氯甲烷萃取3次。经无水硫酸镁干燥二氯甲烷萃取层，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：氯仿-甲醇系统)纯化，得到166mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 419[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.34-1.56(m，3H)，1.72-1.83(m，2H)，1.93-2.09(m，2H)，2.16-2.36(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.63-2.75(m，2H)，2.87-2.93(m，1H)，3.06-3.20(m，2H)，3.88(s，3H)，4.02-4.12(m，1H)，4.17-4.25(m，1H)，6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。

(+)和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

将外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(5mg)经CHIRALPAK^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：50％乙醇-己烷)分离，得到保留时间为29分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(1.58mg，100％ee)和保留时间为55分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(1.40mg，99％ee)。

保留时间为29分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

保留时间为55分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例120和121

(+)和(-)-1-[4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-基]乙酮的合成

[式97]

将1N氢氧化钠溶液(0.5ml)和乙酰氯(14μl)加入在实施例118和119中得到的外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(25mg)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌40分钟。将氯仿加入该反应溶液中，分离有机层。用氯仿将水层再萃取两次。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，并减压浓缩，得到25mg外消旋的1-[4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-基]乙酮。然后，将外消旋物经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为27分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(7.4mg；100％ee)和保留时间为34分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(6.7mg；97％ee)。

保留时间为27分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 461[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.30-1.85(m，3H)，1.88-2.65(m，7H)，2.09和2.11(各自为s，3H)，2.30(s，3H)，2.88-3.01(m，1H)，3.05-3.16(m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，4.01-4.13(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，4.66-4.80(m，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为34分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例122和123

(+)和(-)-8-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式98]

将丙酮(16μl)和冰醋酸(17μl)加入在实施例118和119中得到的外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg)在THF(3ml)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(46mg)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌1.5小时。将丙酮(80μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(184mg)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用水和盐水依次洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。

另一方面，将碳酸铯(47μl)加入外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(20mg)和2-碘丙烷(15μl)在DMF(1ml)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应溶液。将水和乙酸乙酯加入残余物中，分离有机层。用盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。

在这时，将所述有机层与以上实验中的后处理溶液合并，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化，并经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇系统)再次纯化，得到21mg外消旋的8-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。然后，将外消旋物经CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：40％乙醇-己烷)分离，得到保留时间为9分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(4.61mg；100％ee)和保留时间为15分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(4.83mg；99％ee)。

保留时间为9分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 461[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.06(s，3H)，1.07(s，3H)，1.40-1.56(m，3H)，1.70-1.88(m，2H)，1.91-2.09(m，2H)，2.13-2.35(m，4H)，2.30(s，3H)，2.68-2.80(m，1H)，2.88-3.04(m，3H)，3.88(s，3H)，4.02-4.12(m，1H)，4.17-4.25(m，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例124和125

(+)和(-)-8-(1-苄基哌啶-4-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式99]

将苯甲醛(15μl)和冰醋酸(16μl)加入在实施例118和119中得到的外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg)在THF(2ml)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(46mg)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌4小时。将饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化，得到27mg外消旋的8-(1-苄基哌啶-4-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。然后，将外消旋物经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：50％乙醇-己烷)分离，得到保留时间为14分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(9.4mg；＞99％ee)和保留时间为20分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(8.9mg；99％ee)。

保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 509[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.40-1.70(m，3H)，1.72-1.82(m，2H)，1.90-2.10(m，4H)，2.12-2.25(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.87-3.01(m，3H)，3.51(d，J＝13.2Hz，1H)，3.53(d，J＝13.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.02-4.11(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.05(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.35(m，5H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为20分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例126和127

(+)和(-)-1-[4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-基]苯基甲酮的合成

[式100]

将1N氢氧化钠溶液(0.5ml)和苯甲酰氯(11μl))加入在实施例118和119中得到的外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(20mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中，并在冰冷却下将该反应溶液搅拌4小时。将二氯甲烷加入该反应溶液，分离有机层。用二氯甲烷再次萃取水层。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，并减压浓缩，得到19mg外消旋的1-[4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-基]苯基甲酮。然后，将外消旋物经CHIRALPAK^TMIB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：50％乙醇-己烷)分离，得到保留时间为16分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(6.9mg；100％ee)和保留时间为22分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(6.8mg；＞99％ee)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 523[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.30-2.14(m，6H)，2.17-2.28(m，2H)，2.30(s，3H)，2.33-2.58(m，1H)，2.70-3.15(m，3H)，3.73-3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，4.00-4.16(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，4.70-4.95(m，1H)，6.92(s，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(s，5H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为22分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例128和129

(+)和(-)-8-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式101]

将TEA(20μl)和苯磺酰氯(8μl)加入在实施例118和119中得到的外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(20mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌40分钟。将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。依次用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到24mg外消旋的8-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。然后，将外消旋物经CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为24分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(7.3mg；100％ee)和保留时间为29分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(7.4mg；＞98％ee)。

保留时间为24分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 559[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.50-1.76(m，3H)，1.82-2.37(m，8H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.87-2.95(m，1H)，3.80-3.96(m，2H)，3.87(s，3H)，4.00-4.10(m，1H)，4.17-4.27(m，1H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝16.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.53(td，J＝7.2，1.2Hz，2H)，7.61(tt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(dt，J＝8.0，1.2Hz，2H)。

保留时间为29分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例130、131、132和133

(-)，(+)，(+)和(-)-8-(1-苄基吡咯烷-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式102]

2-甲氧基羰基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在冰冷却下将三甲基硅烷基重氮甲烷(在己烷中的2M溶液，1.5ml)滴加入2-羧基甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS号194154-91-1，500mg)在甲醇(1ml)-甲苯(1ml)中的混合溶液中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌3小时。浓缩该反应溶液。将得到的残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到506mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.46(s，9H)，1.67-1.90(m，3H)，1.98-2.12(m，1H)，2.30(dd，J＝15.2，10.0Hz，1H)，2.75-3.02(m，1H)，3.26-3.45(m，2H)，3.67(s，3H)，4.04-4.25(m，1H)

2-(4-氯-1-甲氧基羰基-丁-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

依据实施例113中的方法由2-甲氧基羰基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(506mg)和1-氯-3-碘丙烷(335μl)得到335mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 342[M⁺+Na]。

2-[1-(N′-苄基氧基羰基-肼基羰基)-4-氯丁-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

依据实施例118中的方法由2-(4-氯-1-甲氧基羰基-丁-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(335mg)得到142mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 476[M⁺+Na]。

2-[4-氯-1-肼基羰基-丁-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

依据实施例118中的方法由2-[1-(N′-苄基氧基羰基-肼基羰基)-4-氯丁-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(142mg)得到107mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 342[M⁺+Na]。

2-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成

依据实施例118中的方法由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(125mg)和2-[4-氯-1-肼基羰基-丁-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(107mg)得到56mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 505[M⁺+H]。

2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡咯烷 -2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

依据实施例118中的方法由2-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(56mg)得到24mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 405[M⁺+H]。

依据实施例124中的方法由2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡咯烷-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(10mg)得到8mg非对映异构体混合物8-(1-苄基吡咯烷-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。将所述非对映异构体混合物经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：100％乙醇)分离，得到保留时间为26分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(1.43mg；＞96％ee)。然后，将在AD-H柱中保留时间为19.5至23分钟的非对映异构体混合物通过CHIRALPAk^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：50％乙醇-己烷)再次分离，得到保留时间为7.5分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(0.90mg；＞99％ee)、保留时间为8分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(1.75mg；＞99％ee)和保留时间为14分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(8.9mg；99％ee)。

在AD-H柱中保留时间为26分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 495[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-1.79(m，2H)，1.84-2.35(m，7H)，2.30(s，3H)，2.91-2.98(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，3.23(d，J＝13.2Hz，1H)，3.52(d，J＝13.2Hz，1H)，3.57-3.64(m，1H)，3.87(s，3H)，3.99-4.08(m，1H)，4.14-4.23(m，1H)，6.91(s，1H)，7.04(d，J＝16.0Hz，1H)，7.12-7.26(m，8H)7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)。

在IB柱中保留时间为7.5分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 495[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.25-1.40(m，1H)，1.55-2.02(m，5H)，2.16-2.37(m，3H)，2.30(s，3H)，2.95-3.03(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，3.37(d，J＝13.2Hz，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.88(s，3H)，4.00-4.11(m，2H)，4.24-4.31(m，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)。

在IB柱中保留时间为保留时间为8分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

在IB柱中保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例134和135

赤-和苏-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(1-苯基吡咯烷-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式103]

将溴苯(12μl)加入在实施例130、131、132和133中得到的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(吡咯烷-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(15mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7mg)、双(二苯膦基)-1，1-联萘(10mg)和叔丁醇钠(13mg)在甲苯(3ml)-二噁烷(1ml)中的溶液中。将该反应溶液在100℃的外部温度搅拌过夜。将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7mg)、双(二苯膦基)-1，1-联萘(10mg)、叔丁醇钠(13mg)和溴苯(12μl)加入该反应溶液中，并将该反应溶液再加热9小时。在使该反应溶液冷却后，将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，并分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex^TM NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到10.3mg标题化合物的非对映异构体混合物。

通过LC-MS分离该混合物。将饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入得到的各非对映异构体中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到0.35mg在LC-MS中具有短暂保留时间的标题化合物和0.25mg在LC-MS中具有长保留时间的标题化合物。

在LC-MS中具有短暂保留时间的标题非对映异构体的特性值如下：

ESI-MS；m/z 481[M⁺+H]。

在LC-MS中具有长保留时间的标题非对映异构体的特性值如下：

ESI-MS；m/z 481[M⁺+H]。

实施例136、137、138和139

(+)，(+)，(-)和(-)-8-(6，6-二甲基四氢吡喃-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式104]

2-(6，6-二甲基四氢吡喃-2-基)乙酸甲酯的合成

将七水氯化铈(812mg)和碘化钠(327mg)加入通过Heterocycles，34，1107-1117(1992)中所述的方法得到的3-羟基-7-甲基-6-辛烯酸甲酯(4.06g)在乙腈(10ml)中的溶液中，并将该反应溶液在回流下加热10小时。将该反应溶液放置冷却，然后减压浓缩。将乙醚和12ml1N盐酸加入得到的残余物中，分离有机层。将乙醚加入水层中，分离有机层。依次用水、饱和的碳酸氢钠溶液(pH＝9)、5％硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到2.65g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.08-1.48(m，3H)，1.18(s，3H)，1.20(s，3H)，1.57-1.73(m，3H)，2.34(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，2.48(dd，J＝14.8，7.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.94-4.02(m，1H)。

N′-[5-氯-2-(6，6-二甲基四氢吡喃-2-基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯的合成

将正丁基锂(在己烷中的2.64M溶液，1.1ml)滴加至二异丙基胺(0.45ml)的THF(6ml)溶液中，并将该反应溶液在-30℃搅拌15分钟。将该反应溶液冷却至-78℃。将六甲基磷酰胺(0.75ml)和2-(6，6-二甲基四氢吡喃-2-基)乙酸甲酯(500mg)的THF(3ml)溶液依次滴加至该反应溶液中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌20分钟。将1-氯-3-碘丙烷(0.43ml)滴加至得到的反应溶液中。逐渐加热该反应溶液，然后将饱和氯化铵溶液加入该反应溶液中。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。依次用1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到278mg 5-氯-2-(6，6-二甲基四氢吡喃-2-基)戊酸甲酯。

依据实施例113中的方法由278mg 5-氯-2-(6，6-二甲基四氢吡喃-2-基)戊酸甲酯得到39mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 385[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.15-1.33(m，1H)，1.21(s，3H)，1.23(s，3H)，1.36-1.57(m，3H)，1.47(s，9H)，1.58-1.98(m，6H)，2.26-2.33(m，1H)，3.48-3.62(m，2H)，3.63-3.76(m，1H)，6.39(brs，1H)，8.17和8.40(各自为brs，1H)。

5-氯-2-(6，6-二甲基四氢吡喃-2-基)-戊酰肼盐酸盐的合成

依据实施例113中的方法由39mg N′-[5-氯-2-(6，6-二甲基四氢吡喃-2-基)戊酰基]肼甲酸叔丁酯得到36mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 263[M⁺-HCl+H]。

(+)，(+)，(-)和(-)-8-(6，6-二甲基四氢吡喃-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶的合成

依据实施例113中的方法由实施例1中得到的(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(47mg)和5-氯-2-(6，6-二甲基四氢吡喃-2-基)-戊酰肼盐酸盐(36mg)得到5.2mg非对映异构体混合物8-(6，6-二甲基四氢吡喃-2-基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。将非对映异构体混合物经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：30％乙醇-己烷)分离，得到保留时间为13分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(0.75mg)、保留时间为14分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(0.21mg)、保留时间为16分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(0.13mg)和保留时间为24分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(0.54mg)。

保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 448[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.12(s，3H)，1.14(s，3H)，1.30-1.50(m，3H)，1.60-1.76(m，2H)，1.73-2.00(m，3H)，2.12-2.35(m，2H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.93(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.04-4.20(m，3H)，6.91(brs，1H)，7.07(d，J＝16.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 448[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.15-1.80(m，6H)，1.19(s，3H)，1.28(s，3H)，1.81-2.05(m，2H)，2.10-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，3.12-3.20(m，1H)，3.88(s，3H)，4.02-4.40(m，3H)，6.92(brs，1H)，7.07(d，J＝16.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(s，1H)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

保留时间为24分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例140和141

(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基 -6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式105]

4-氯-2-苯基丁酸的合成

在氮气氛中、在-78℃将2.64M丁基锂的己烷(28mL)溶液加入苯基乙酸(5.07g)在THF(150mL)中的溶液中，并将该反应溶液在-78℃搅拌20分钟。在0℃将该反应溶液进一步搅拌1小时。然后，在0℃加入1-溴-2-氯乙烷(3.1mL)，并将该反应溶液在室温下搅拌14小时。将乙酸乙酯和1N盐酸加入该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤得到的有机层。经硫酸镁干燥得到的有机层，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到5.54g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.19-2.28(m，1H)，2.47-2.57(m，1H)，3.32-3.40(m，1H)，3.52-3.58(m，1H)，3.92(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.26-7.37(m，5H).

在0℃将草酰氯(1.56mL)和DMF(1滴)加入4-氯-2-苯基丁酸(2.28g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。减压浓缩该反应溶液，得到4-氯-2-苯基丁酰氯。在0℃将4-氯-2-苯基丁酰氯的THF(10mL)溶液加入肼基甲酸叔丁酯(1.5g)和三乙胺(7.8mL)在THF(40mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。将该反应溶液加入饱和的碳酸氢钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到N′-(4-氯-2-苯基丁酰)肼甲酸叔丁酯(3.17g)。将4N氯化氢在乙酸乙酯(50mL)中的溶液加入N′-(4-氯-2-苯基丁酰)肼甲酸叔丁酯(3.17g)中。将该反应溶液在室温搅拌1小时，然后减压浓缩，得到4-氯-2-苯基丁酰肼盐酸盐(2.52g)。在室温下将4-氯-2-苯基丁酰肼盐酸盐(2.52g)和三乙胺(5.7mL)在乙醇(40mL)中的溶液加入(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(3.00g)和三乙胺(6.0mL)在乙醇(50mL)中的溶液中，并将该反应溶液在80℃搅拌24小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠溶液加入得到的残余物中，随后用氯仿萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到231mg外消旋的标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 398[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(d，J＝0.4Hz，3H)，2.67-2.76(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.87(s，3H)，4.17-4.25(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，4.45(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14-7.38(m，8H)，7.56(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。

将外消旋标题化合物(16mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝7∶3)分离，得到保留时间为32分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(4mg)和保留时间为39分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(6mg)。

通过与实施例140和141中相同的方法得到以下化合物(表4)。

[表4]

通过与实施例53和54中相同的方法得到以下化合物(表5)。

[表5]

通过与实施例65和66中相同的方法得到以下化合物(表6)。

[表6]

实施例160和161

(-)-7-氟-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑和(+)-7-氟-2-{(E)-2-[3-甲氧基 -4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并 [1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式106]

在氮气氛中、在0℃将DAST(0.11mL)加入在实施例146和147合成的外消旋的2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-7-醇(115mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并将该反应溶液在0℃搅拌一小时。将饱和的碳酸氢钠溶液加入该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到33mg外消旋的标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 416[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.10-3.26(m，1H)，3.28-3.42(m，1H)，3.88(s，3H)，4.30-4.40(m，1H)，4.44-4.53(m，1H)，6.92(brs，1H)，7.11(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15-7.26(m，3H)，7.39-7.48(m，3H)，7.54-7.59(m，2H)，7.64(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(brs，1H)。

将外消旋的标题化合物(33mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝8∶2)分离，得到保留时间为32分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(10mg)和保留时间为36分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(10mg)。

实施例162

(4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基}胺的合成

[式107]

N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰}肼甲酸叔丁酯的合成

将HOBT(420mg)和EDC(590mg)依次加入(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(530mg)、肼基甲酸叔丁酯(271mg)和IPEA(0.71mL)在DMF(10mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌15小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。从乙酸乙酯和乙醇的混合溶液中重结晶得到的固体，得到668mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.51(s，9H)，2.30(s，3H)，3.88(s，3H)，6.45(d，J＝15.6Hz，1H)，6.76(brs，1H)，6.93(s，1H)，7.09(brs，1H)，7.11(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.80(brs，1H)。

(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰肼二盐酸盐的合成

将4N盐酸在乙酸乙酯(3mL)中的溶液加入N′-{(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰}肼甲酸叔丁酯(668mg)在乙酸乙酯(5mL)和甲醇(1mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌2小时。通过过滤收集在该反应溶液中沉淀出的固体，并用乙醚洗涤，得到658mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 273[M⁺+H]。

(4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基}胺的合成

在室温将TEA(1.25mL)加入(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰肼二盐酸盐(771mg)在DMF(15mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌10分钟。在室温将异氰酸4-氟苯基酯(0.26mL)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。将该反应溶液加入冷水中。通过过滤分离产生的固体，用水和乙醚洗涤，然后在60℃干燥3小时。在室温将磷酰氯(15mL)加入得到的固体中，并将该反应溶液在回流下加热3小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠溶液加入残余物中。通过过滤分离产生的固体，用乙醚洗涤，然后在60℃干燥1小时，得到820mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 392[M⁺+H]。

将乙酸(10mL)和醋酸铵(6.8g)加入(4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基}胺(692mg)中，并将该反应溶液在150℃搅拌12小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠溶液加入得到的残余物中，随后用氯仿萃取。将分离期间产生的不溶物质加入得到的萃取物中，并进一步加入THF和乙醇，得到一个混合的溶液。减压浓缩该混合溶液，并用乙酸乙酯和乙醚使其固化，得到372mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z391[M⁺+H]。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.16(s，3H)，3.91(s，3H)，7.04-7.19(m，4H)，7.27-7.30(m，1H)，7.36-7.48(m，2H)，7.51(s，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.80(s，1H)。

实施例163

8-(4-氟苯基)-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-7酮的合成

[式108]

N-(4-氟苯基)-N-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基}丙烯酰胺的合成

在室温将TEA(0.07mL)加入在实施例162中合成的(4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基}胺(100mg)在二氯甲烷(3mL)和THF(2mL)中的混悬液中。在0℃将丙烯酰氯(0.03mL)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌2小时。在室温将TEA(0.08mL)和丙烯酰氯(0.04mL)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌2小时。进一步加入DMF(0.5mL)、乙腈(0.5mL)、DMAP(2mg)、TEA(0.08mL)和丙烯酰氯(0.04mL)，并将该反应溶液在室温下搅拌12小时。减压浓缩该反应溶液。将乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液加入残余物中，分离有机层。经硫酸镁干燥得到的有机层，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统，然后乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到22mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 446[M⁺+H]。

将乙酸(1mL)和醋酸铵(0.11g)加入N-(4-氟苯基)-N-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基}丙烯酰胺(22mg)中，并将该反应溶液在150℃搅拌6小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠溶液加入得到的残余物中，随后用氯仿萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统，然后乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到1mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z445[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.39(t，J＝6.8Hz，2H)，6.85(d，J＝16.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.12-7.29(m，5H)，7.33-7.40(m，2H)，7.59(d，J＝16.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例164

4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-6，7-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5酮的合成

[式109]

将DMF(3mL)和TEA(0.06mL)加入在实施例162中合成的(4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基}胺(44mg)中，并将该反应溶液在室温下搅拌10分钟。在室温将丙烯酰氯(0.01mL)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌1小时，并在60℃搅拌2小时。在60℃将TEA(0.03mL)和丙烯酰氯(0.01mL)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在60℃搅拌4小时。将该反应溶液冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。经硫酸镁干燥得到的有机层，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统，然后乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，并经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统，然后乙酸乙酯-甲醇系统)进一步纯化，得到6mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z445[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，3.23(t，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.47(t，J＝7.2Hz，2H)，6.90-6.92(m，1H)，6.94(d，J＝16.0Hz，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.19-7.27(m，3H)，7.33-7.38(m，2H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例165

8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-4H-1，3，3a，8-四氮杂薁的合成

[式110]

在室温将60％氢化钠(10mg)加入在实施例162中合成的(4-氟苯基)-{5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基}胺(47.5mg)在DMF(3mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌10分钟。在室温将1，4-二溴丁烷(0.02mL)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌2小时。在室温将60％氢化钠(5mg)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌2小时。在0℃将饱和氯化铵溶液加入该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤得到的萃取物。经硫酸镁干燥得到的有机层，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统，然后乙酸乙酯-甲醇系统)、硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统，然后乙酸乙酯-甲醇系统)和CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)纯化，得到14mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z445[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.94-2.06(m，4H)，2.29(s，3H)，3.69-3.76(m，2H)，3.85(s，3H)，4.23-4.30(m，2H)，6.89-6.95(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.10-7.22(m，5H)，7.40(d，J＝16.0Hz，1H)，7.68(d，J＝0.8Hz，1H)。

实施例166和167

(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基 -5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式111]

5-羟基-3-苯基戊酰肼的合成

在室温将一水合肼(1.6mL)加入4-苯基-四氢吡喃-2酮(573mg；CAS号61949-75-5)在乙醇(3mL)中的溶液中，并将该反应溶液在回流下加热3小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠溶液加入得到的残余物中，随后用氯仿萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到492mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 209[M⁺+H]。

2-(4-氯-2-苯基丁基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 乙烯基}-[1，3，4]噁二唑的合成

在室温将IPEA(2.0mL)、(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(600mg)和BOPCl(0.71g)加入5-羟基-3-苯基戊酰肼(492mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌7小时。将水加入该反应溶液中，随后用氯仿萃取。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤得到的萃取物，经硫酸镁干燥得到的有机层，然后减压浓缩。在室温将磷酰氯(10mL)加入得到的残余物中，并将该反应溶液在回流下加热1.5小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠溶液加入残余物中，随后用乙酸乙酯萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到445mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 449[M⁺+H]。

将乙酸(5mL)和醋酸铵(1.2g)加入2-(4-氯-2-苯基丁基)-5-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-[1，3，4]噁二唑(224mg)中，并将该反应溶液在150℃搅拌17小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠溶液加入得到的残余物中，随后用乙酸乙酯萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到115mg外消旋的标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z412[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.27-2.44(m，2H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，3.00-3.11(m，1H)，3.25-3.37(m，2H)，3.88(s，3H)，4.17-4.26(m，1H)，4.27-4.35(m，1H)，6.91-6.94(m，1H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.15-7.32(m，6H)，7.35-7.40(m，2H)，7.55(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)。

将外消旋标题化合物(26mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶IPA＝1∶4)分离，得到保留时间为25分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(10mg)和保留时间为29分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(6.6mg)。

实施例168和169

(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式112]

6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶的合成

在0℃将甲醇钠(2.8g)加入2，6-二氯-3-硝基吡啶(10g)在THF(100mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌13小时。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到6.49g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 189[M⁺+H]。

(E)-3-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯的合成

将醋酸钯(386mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(1.03g)、三乙胺(9.59mL)和丙烯酸乙酯(18.6mL)加入6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(6.49g)在DMF(100mL)中的溶液中。在氮气氛中、在120℃将该反应溶液搅拌2小时，然后冷却至室温。减压浓缩该反应溶液。将水和乙酸乙酯加入得到的残余物中，分离有机层。用水和盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，并从庚烷中结晶，得到2.1g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.37(t，J＝7.6Hz，3H)，4.15(s，3H)，4.30(q，J＝7.6Hz，2H)，7.00(d，J＝16.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝16.0Hz，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)。

(E)-3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯的合成

将铁(3.72g)和氯化铵(7.13g)加入(E)-3-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(2.1g)在乙醇(100mL)和水(20mL)中的溶液中。将该反应溶液在100℃搅拌1小时，然后冷却至室温。经硅藻土过滤该反应溶液。加入乙酸乙酯，并分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到1.85g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，4.01(s，3H)，4.07(brs，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)。

(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸乙酯的合成

在0℃将由醋酸酐(6.29mL)和甲酸(9.42mL)制备的混合溶液滴加至(E)-3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(1.85g)在THF(30mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌1小时，然后滴加至冰水中。加入乙酸乙酯，并分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。接着，将碳酸铯(4.87g)、碘化钾(124mg)和氯丙酮(1.23mL)加入残余物在DMF(20mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将冰水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用水和盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到粗品产物。接着，将醋酸铵(2.88g)加入得到的化合物在乙酸(4.28mL)中的溶液中，并将该反应溶液在130℃搅拌一小时。将该反应溶液冷却至室温。加入冰水和乙酸乙酯，并分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到1.50g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，4.07(s，3H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，6.95(d，J＝15.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，7.83(d，J＝0.8Hz，1H)。

(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸的合成

将5N氢氧化钠溶液(4mL)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸乙酯(1.5g)在甲醇(10mL)和THF(6mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌2小时，然后将5N盐酸(5mL)加入该反应溶液中。过滤产生的沉淀，用THF洗涤，得到755mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 260[M⁺+H]。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.16(s，3H)，3.99(s，3H)，6.81(d，J＝16.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(s，1H)。

1-氨基-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由3，4，5-三氟苯基乙酸(11g)得到6.6g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 245[M⁺+H]。

(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代 -3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺的合成

将EDC(667mg)、HOBT(470mg)和IPEA(1.01mL)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(300mg)和1-氨基-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮(368mg)在DMF(10mL)中的混悬液中。将该反应溶液在室温搅拌15小时。然后，将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到508mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 486[M⁺+H]。

将磷酰氯(5mL)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(508mg)中。将该反应溶液在120℃搅拌1小时，然后减压浓缩。接着，将醋酸铵(2.43g)加入残余物在乙酸(5mL)中的溶液中，并将该反应溶液在150℃搅拌2小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入得到的残余物中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为6分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(108.8mg，＞99％ee)和保留时间为8分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(104.8mg，＞99％ee)。

保留时间为6分钟的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 467[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.99-2.06(m，1H)，2.11-2.22(m，2H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.34-2.40(m，1H)，4.05(s，3H)，4.25-4.31(m，3H)，4.39-4.45(m，1H)，6.81(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45(d，J＝15.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.2Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为8分钟的标题化合物的特性值如下：

实施例170和171

(+)和(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式113]

以与实施例168和169中相同的方式由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(600mg)和1-氨基-3-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-酮(471mg)得到242mg外消旋标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 449[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.25(m，3H)，2.29(s，3H)，2.31-2.41(m，1H)，4.05(s，3H)，4.27-4.32(m，3H)，6.87-6.91(m，1H)，6.93-6.95(m，2H)，6.97-7.00(m，1H)，7.09-7.16(m，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)。

将外消旋的标题化合物经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为13.5分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(100mg)和保留时间为20.0分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(94mg)。

实施例172和173

(+)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2- 基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式114]

1-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由4-氟苯基乙酸(6g)得到3.6g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 209[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(150mg)和1-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-2-酮(181mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为18分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(6.2mg，＞99％ee)和保留时间为42分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(5.5mg，＞99％ee)。

保留时间为18分钟的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 431[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01-2.10(m，2H)，2.16-2.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33-2.38(m，1H)，4.04(s，3H)，4.27-4.35(m，3H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。

保留时间为42分钟的标题化合物的特性值如下：

实施例174和175

(-)-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(3-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式115]

1-氨基-3-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由3-氯-4-氟苯基乙酸(5.0g)得到标题化合物(2.8g)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 243[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-3-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-2-酮(100mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(200mg)得到标题化合物的外消旋物(30mg)。将外消旋物通过CHIRALPAK^TMAD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：80％乙醇-己烷，流速：10mL/分钟)光学拆分，得到保留时间为19分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(13.6mg)和保留时间为23分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(13.6mg)。保留时间为23分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.96-2.26(m，3H)，2.26-2.44(m，1H)，2.29(s，3H)，4.05(s，3H)，4.30(t，J＝6.0Hz，3H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.00-7.06(m，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，7.46(d，J＝16Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16Hz，1H)，7.77(d，J＝1.6Hz，1H)。

ESI-MS；m/z 465[M⁺+H]。

保留时间为19分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物的特性值与(-)-异构体的值一致。

实施例176和177

(-)-8-(4-氯-3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(4-氯-3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式116]

1-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由4-氯-3-氟苯甲醛(5.0g)得到标题化合物(940mg)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 243[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-2-酮(200mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(477mg)得到标题化合物的外消旋物(300mg)。将外消旋物通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)光学拆分，得到保留时间为15分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(91mg)和保留时间为23分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(82mg)。保留时间为23分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.96-2.32(m，3H)，2.29(s，3H)，2.32-2.44(m，1H)，4.05(s，3H)，4.24-4.36(m，3H)，6.88-7.00(m，4H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.70(s，1H)。

ESI-MS；m/z 465[M⁺+H]。

实施例178和179

(-)-8-(2，4，5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，4，5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式117]

1-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由2，4，5-三氟苯基乙酸(5.0g)得到标题化合物(2.4g)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 245[M⁺+H]。

(-)-8-(2，4，5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，4，5-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5， 6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮(200mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(439mg)得到标题化合物的外消旋物(19mg)。将外消旋物通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：80％乙醇-己烷，流速：10mL/分钟)光学拆分，得到保留时间为17分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(6.6mg)和保留时间为26分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(6.6mg)。保留时间为26分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.96-2.32(m，3H)，2.94(s，3H)，2.32-2.46(m，1H)，4.05(s，3H)，4.26-4.38(m，2H)，4.50-4.56(m，1H)，6.78-6.88(m，1H)，6.92-7.02(m，3H)，7.45(d，J＝16Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝16Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。

ESI-MS；m/z 467[M⁺+H]。

保留时间为17分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物的特性值与(-)-异构体的值一致。

实施例180和181

(-)-8-(2，3，6-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，3，6-三氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式118]

1-氨基-3-(2，3，6-三氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由2，3，6-三氟苯基乙酸(2.0g)得到标题化合物(820mg)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 245[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2，3，6-三氟苯基)哌啶-2-酮(200mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(439mg)得到标题化合物的外消旋物(120mg)。将外消旋物通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)光学拆分，得到保留时间为11分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(54mg)和保留时间为16分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(55mg)。保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.44(m，4H)，2.29(s，3H)，4.04(s，3H)，4.20-4.32(m，1H)，4.32-4.44(m，1H)，4.60-4.70(m，1H)，6.80-6.90(m，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.04-7.16(m，1H)，7.41(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。

ESI-MS；m/z 467[M⁺+H]。

保留时间为11分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物的特性值与(-)-异构体的值一致。

实施例182和183

(-)-8-(2，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式119]

1-氨基-3-(2，5-二氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由2，5-二氟苯基乙酸(930mg)得到标题化合物(790mg)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 227[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2，5-二氟苯基)哌啶-2-酮(200mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(477mg)得到标题化合物的外消旋物(170mg)。将外消旋物通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)光学拆分，得到保留时间为11分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(48mg)和保留时间为22分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(51mg)。保留时间为22分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.98-2.32(m，3H)，2.29(s，3H)，2.32-2.46(m，1H)，4.05(s，3H)，4.31(t，J＝5.6Hz，2H)，4.57(t，J＝5.6Hz，1H)，6.64-6.73(m，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.00-7.10(m，1H)，7.46(d，J＝16Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.77(s，1H)。

ESI-MS；m/z 449[M⁺+H]。

实施例184和185

(+)和(-)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式120]

1-氨基-3-(2-溴-4-氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用2-溴-4-氟苯基乙酸(3g)作为原料得到标题化合物(2.6g)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 289[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(2-溴-4-氟苯基)哌啶-2-酮(300mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(149mg)。将得到的外消旋物(149mg)经CHIRALPAK^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)分离，得到保留时间为23分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(44mg)和保留时间为31分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(45mg)。

保留时间为23分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.98-2.20(m，3H)，2.29(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.05(s，3H)，4.29-4.32(m，2H)，4.72(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，6.84-7.00(m，4H)，7.36(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.47(d，J＝4.8Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为31分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例186和187

(+)-8-(2-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氯-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式121]

1-氨基-3-(2-氯-4-氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用2-氯-4-氟苯基乙酸甲酯(3g)作为原料得到2.9g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 243[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(2-氯-4-氟苯基)哌啶-2-酮(300mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(174mg)。将得到的外消旋物(174mg)经CHIRALPAK^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)分离，得到保留时间为22分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(68mg)和保留时间为30分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(69mg)。

保留时间为22分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.99-2.41(m，7H)，4.05(s，3H)，4.27-4.34(m，2H)，4.72(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，6.85-6.95(m，4H)，7.18(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.70(s，1H)。

保留时间为30分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例188和189

(-)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基] 乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(3-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式122]

1-氨基-3-(3-氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由3-氟苯基乙酸(5.0g)得到标题化合物(3.0g)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 209[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-3-(3-氟苯基)哌啶-2-酮(200mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(439mg)得到标题化合物的外消旋物(110mg)。将外消旋物通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)光学拆分，得到保留时间为13分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(29mg)和保留时间为22分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(29mg)。保留时间为22分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.30(m，3H)，2.29(s，3H)，2.30-2.46(m，1H)，4.05(s，3H)，4.20-4.40(m，3H)，6.85(d，J＝10.4Hz，1H)，6.90-7.02(m，4H)，7.24-7.36(m，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(s，1H)。

ESI-MS；m/z 431[M⁺+H]。

保留时间为13分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物的特性值与(-)-异构体的值一致。

实施例190和191

(-)-8-(3-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基] 乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(3-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式123]

1-氨基-3-(3-氯苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由3-氯苯基乙酸(5.0g)得到标题化合物(3.5g)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 225[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-3-(3-氯苯基)哌啶-2-酮(200mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(477mg)得到标题化合物的外消旋物(160mg)。将外消旋物通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)光学拆分，得到保留时间为14分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(68mg)和保留时间为24分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(67mg)。保留时间为24分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.23(m，3H)，2.29(s，3H)，2.30-2.46(m，1H)，4.05(s，3H)，4.20-4.38(m，3H)，6.92-6.98(m，2H)，7.00-7.06(m，1H)，7.14(s，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。

ESI-MS；m/z 447[M⁺+H]。

保留时间为14分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物的特性值与(-)-异构体的值一致。

实施例192和193

(+)-8-(2-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2- 基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式124]

1-氨基-3-(2-氯苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用2-氯苯基乙酸(1g)作为原料得到标题化合物(831mg)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 225[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2-氯苯基)哌啶-2-酮(250mg)得到标题化合物的外消旋物(192mg)。将得到的外消旋物(192mg)经CHIRALPAK^TM OJ-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：11mL/分钟)分离，得到保留时间为34分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(37mg)和保留时间为40分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(31mg)。

保留时间为34分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.41(m，7H)，4.04(s，3H)，4.25-4.34(m，2H)，4.76-4.79(m，1H)，6.85-6.95(m，3H)，7.18-7.26(m，2H)，7.40-7.48(m，3H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.76(s，1H)。

保留时间为40分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例194和195

(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式125]

1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮的合成

将亚硫酰氯(2.72mL)加入2-三氟甲基苯基乙酸(1.9g)在甲醇(38mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应溶液。用DMF稀释得到的残余物。在冰冷却下加入氢化钠(含40％的矿物油，410mg)，并将反应溶液搅拌10分钟。将该反应溶液在室温下进一步搅拌30分钟，然后再次用冰冷却。将1-氯-3-碘丙烷(1.02mL)加入反应混合液中，并将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入该反应混合液中，并分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用乙醇(26.6mL)稀释得到的残余物。加入水合肼(7.6mL)，并将该反应溶液在室温下搅拌2小时，然后在60℃再搅拌3小时。减压浓缩该反应混合液。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入残余物中，分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到1.68g标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 259[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.82-2.10(m，3H)，2.18-2.26(m，1H)，3.58-3.76(m，2H)，4.07(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.60(s，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)。

(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺的合成

将EDC(834mg)、HOBT(588mg)和IPEA(2.03mL)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸三氟乙酸盐(1.42g)和1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(750mg)在DMF(30mL)中的混悬液中。将该反应混合液在室温下搅拌14小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到1.23g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 500[M⁺+H]。

将磷酰氯(24.2mL)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(1.2g)中。将该反应溶液在100℃搅拌1小时，然后减压浓缩。接着，用乙酸(24.2mL)稀释残余物。然后，加入醋酸铵(1.9g)，并将该反应溶液在150℃搅拌2小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入得到的残余物中，分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到标题化合物的外消旋物(750mg)。将得到的外消旋物(410mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相；己烷∶乙醇＝8∶2，流速：10mL/分钟)分离，得到保留时间为28分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(174mg)和保留时间为33分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(170mg)。

保留时间为28分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.01(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.42-2.51(m，1H)，4.03(s，3H)，4.28-4.41(m，2H)，4.70(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝16.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为33分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例196和197

(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式126]

1-氨基-6-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用4-(三氟甲基)苯基乙酸作为原料得到1.0g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 259[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-6-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-2-酮(203mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(13.2mg)。在此，同时生成下文所述的实施例200和201的化合物(149mg)。将得到的外消旋物(13.2mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：12mL/分钟)分离，得到保留时间为10分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(2.8mg)和保留时间为15分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(3.0mg)。

保留时间为10分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)，2.36-2.48(m，1H)，4.05(s，3H)，4.28-4.36(m，2H)，4.41(t，J＝7.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝16.1Hz，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.65(d，J＝16.1Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)。

保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例198和199

(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氢 -[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式127]

1-氨基-3-(萘-1-基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用1-萘基乙酸作为原料得到858mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 241[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-3-(萘-1-基)哌啶-2-酮(254mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(173mg)。将得到的外消旋物(173mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：12mL/分钟)分离，得到保留时间为11分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(74mg)和保留时间为30分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(52mg)。

保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02-2.32(m，3H)，2.29(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，4.05(s，3H)，4.29(ddd，J＝13.2，8.8，5.9Hz，1H)，4.43(ddd，J＝13.2，5.1，5.1Hz，1H)，5.22(t，J＝5.5Hz，1H)，6.86(d，J＝7.3Hz，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝15.7Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.69(d，J＝15.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89-7.92(m，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)。

保留时间为30分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例200和201

(+)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}-吡啶-2-醇和(-)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}-吡啶-2-醇的合成

[式128]

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-6-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-2-酮(203mg)得到标题化合物的外消旋物(149mg)。将得到的外消旋物(149mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：12mL/分钟)分离，得到保留时间为19分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(39mg)和保留时间为39分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(41mg)。

保留时间为19分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.26(m，3H)，2.28(s，3H)，2.37-2.44(m，1H)，4.30-4.37(m，2H)，4.40(t，J＝7.0Hz，1H)，6.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝16.5Hz，1H)，7.20(3.6Hz，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.39(d，J＝16.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62-7.56(m，2H)，8.18(brd-s，1H)。

保留时间为39分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例202和203

(+)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}-吡啶-2-醇和(-)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)-6-{(E)-2-[8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}-吡啶-2-醇的合成

[式129]

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-6-(4-氟苯基)-哌啶-2-酮(500mg)得到标题化合物的外消旋物(30mg)。将得到的外消旋物(30mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟)分离，得到保留时间为41分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(8.2mg)和保留时间为51分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(8.2mg)。

保留时间为51分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.44(m，4H)，2.28(s，3H)，4.26-4.38(m，3H)，6.35(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98-7.07(m，2H)，7.07-7.14(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)，7.24-7.38(m，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(d，J＝1.6Hz，1H)。

保留时间为41分钟的标题旋光活性化合物的特性值与保留时间为51分钟的标题旋光活性化合物的特性值一致。

实施例204和205

(+)-2-{(E)-2-[6-乙氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (-)-2-{(E)-2-[6-乙氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式130]

将碳酸铯(22.6mg)和碘代甲烷(6.5μl)加入作为原料的在DMF(0.6ml)中的外消旋的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}-吡啶-2-醇(26.9mg)，并将该反应溶液在室温下搅拌4小时。将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到13.6mg标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物(13.6mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：12mL/分钟)分离，得到保留时间为11分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(35mg)和保留时间为16分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(41mg)。

保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.41(t，J＝7.3Hz，3H)，2.00-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，4.29-4.34(m，2H)，4.42(t，J＝7.0Hz，1H)，4.57(q，J＝7.3Hz，2H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.45(d，J＝15.7Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.62(d，J＝15.7Hz，1H)，7.83(d，J＝1.1Hz，1H)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例206和207

(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8- 苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2， 4]三唑并 [1，5-a]吡啶的合成

[式131]

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(150mg)和1-氨基-3-苯基哌啶-2-酮(120mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为18分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(45.1mg，＞99％ee)和保留时间为42分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(46.5mg，＞99％ee)。

保留时间为18分钟的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 413[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02-2.10(m，2H)，2.16-2.21(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.33-2.38(m，1H)，4.04(s，3H)，4.26-4.38(m，3H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.11-7.13(m，2H)，7.26-7.35(m，3H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为42分钟的标题化合物的特性值如下：

实施例208和209

(+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2- 基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-苯基 -5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式132]

1-氨基-3-(4-氯苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由4-氯苯基乙酸甲酯(5g)得到1.69g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 225[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(150mg)和1-氨基-3-(4-氯苯基)哌啶-2-酮(143mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAk^TMIA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝8∶2)分离，得到保留时间为20分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(45.3mg，＞99％ee)和保留时间为24分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(45.9mg，＞99％ee)。

保留时间为20分钟的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 447[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01-2.12(m，2H)，2.16-2.19(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.31-2.41(m，1H)，4.04(s，3H)，4.27-4.34(m，3H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.28-7.32(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为24分钟的标题化合物的特性值如下：

实施例210和211

(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8- 苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶的合成

[式133]

1-氨基-3-苯基哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由苯基乙酸甲酯(5g)得到2.83g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 191[M⁺+H]。

(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8- 苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶的合成

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(CAS号870837-77-7，300mg)和1-氨基-3-苯基哌啶-2-酮(110mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为5分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(33.8mg，＞99％ee)和保留时间为8分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(34.5mg，＞99％ee)。

保留时间为5分钟的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 413[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02-2.11(m，2H)，2.16-2.24(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.34-2.40(m，1H)，3.97(s，3H)，4.25-4.37(m，3H)，7.10(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.37(m，3H)，7.46(d，J＝1.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝16.4Hz，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为8分钟的标题化合物的特性值如下：

实施例212和213

(+)-8-(4-氟基基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3- 基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式134]

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(300mg)和1-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-2-酮(133mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TMAD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为5.6分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(48.1mg，＞99％ee)和保留时间为8分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(46.2mg，＞99％ee)。

保留时间为5.6分钟的标题化合物的特性值如下：

保留时间为8分钟的标题化合物的特性值如下：

实施例214和215

(+)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3- 基]乙烯基}-8-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-苯基 -5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式135]

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(300mg)和1-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-2-酮(143mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝65∶35)分离，得到保留时间为26分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(26.2mg，＞99％ee)和保留时间为31分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(20.7mg，＞99％ee)。

保留时间为26分钟的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 447[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02-2.13(m，2H)，2.17-2.22(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.33-2.38(m，1H)，3.96(s，3H)，4.26-4.32(m，3H)，7.05-7.10(m，3H)，7.29-7.32(m，2H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝16.0Hz，1H)，8.13(d，J＝1.2Hz，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为31分钟的标题化合物的特性值如下：

实施例216和217

(+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-3-基]-乙烯基}-8-(4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式136]

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-6-(4-三氟甲基苯基)-哌啶-2-酮(203mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(28.5mg)。将得到的外消旋物(28.5mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：12mL/分钟)分离，得到保留时间为13分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(12mg)和保留时间为16分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(15mg)。

具有正旋光性的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)，2.36-2.46(m，1H)，3.96(s，3H)，4.27-4.34(m，2H)，4.38(t，J＝6.9Hz，1H)，7.04(d，J＝16.4Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48(d，J＝16.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.1Hz，1H)，7.58-7.63(m，2H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H)。

具有负旋光性的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例218和219

(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式137]

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(1.25g)和1-氨基-3-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-酮(547mg)得到601mg外消旋标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 449[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01-2.25(m，3H)，2.29(s，3H)，2.31-2.40(m，1H)，3.96(s，3H)，4.26-4.31(m，3H)，6.87-6.91(m，1H)，6.95-7.00(m，1H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.10-7.17(m，1H)，7.26-7.51(m，3H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)。

将外消旋标题化合物(60mg)经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为21.7分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(13.6mg)和保留时间为28.8分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(14.8mg)。

实施例220和221

(R)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式138]

4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺的合成

将4-甲基-1H-咪唑(680mg)、碘化亚铜(78.8mg)、顺-1，2-双(甲基氨基)环己烷(0.265mL)和碳酸钾(2.52g)加入依据在Organic Letters，2002，第4卷，第2385页中的方法合成的5-碘-4-甲氧基吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺(3g)在DMF(10mL)中的溶液中。将该反应溶液在110℃在密封管中搅拌20小时。将该反应溶液放置冷却至室温，并加入乙酸乙酯。经硅藻土通过过滤除去不溶的物质。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到881mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 317[M⁺+H]。

(E)-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸乙酯的合成

在-78℃将DIBAL-H(1.39mL；在己烷中的1.02M溶液)滴加至4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺(150mg)在THF(5mL)中的溶液中。将该反应溶液在-78℃搅拌15分钟，然后加热至室温，并搅拌45分钟。将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入该反应溶液中。再加入饱和的罗谢尔盐溶液，并将该反应溶液剧烈搅拌一小时。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。接着，将二乙基膦酰乙酸乙酯(0.142mL)和氢氧化锂(18.2mg)加入得到的残余物在THF(3mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌12小时。将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到53mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 288[M⁺+H]。

(R)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3，4， 5- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

将5N氢氧化钠溶液(0.5mL)加入(E)-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸乙酯(90mg)在THF(2mL)和甲醇(1mL)中的混合溶液中。将该反应溶液在室温搅拌2小时。然后，加入5N盐酸(0.5mL)，并减压浓缩该反应溶液。接着，将1-氨基-3-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-酮(115mg)、EDC(180mg)、HOBT(127mg)和IPEA(0.327mL)加入得到的残余物在DMF(3mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌15小时。然后，将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到粗制的成对化合物。接着，将磷酰氯(3mL)加入该化合物中。将该反应溶液在120℃搅拌1小时，然后减压浓缩。接着，将醋酸铵(727mg)加入残余物在乙酸(2mL)中的溶液中，并将该反应溶液在150℃搅拌2小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入得到的残余物中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为7分钟的标题旋光活性化合物(5.7mg，＞99％ee)和保留时间为9分钟的标题旋光活性化合物(5.6mg，＞99％ee)。

保留时间为7分钟的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 467[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.97-2.22(m，1H)，2.11-2.22(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.34-2.40(m，1H)，3.91(s，3H)，4.24-4.30(m，3H)，6.82(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.99(s，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，7.67(d，J＝1.2Hz，1H)，8.41(s，1H)。

保留时间为9分钟的标题化合物的特性值如下：

实施例222和223

(+)和(-)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]-1-甲基乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式139]

N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺的合成

将铁(11.9g)和氯化铵(22.7g)加入6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(10.0g，CAS：40851-91-0)在乙醇(130mL)和水(52mL)中的溶液中。将该反应溶液在80至90℃搅拌1小时20分钟，然后冷却至室温。经硅藻土过滤该反应溶液，并用乙醇洗涤。然后，减压浓缩滤液。用乙酸乙酯和水稀释残余物，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用THF(26mL)稀释残余物。在室温将THF溶液滴加至甲酸(20.1

mL)和醋酸酐(20.1mL)的混合溶液中。然后，将该反应溶液搅拌一小时。将冰水(120mL)加入该反应溶液中，并通过过滤收集沉淀的结晶。用水洗涤结晶，然后风干，得到5.85g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 187[M⁺+H]。

N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺的合成

将碳酸铯(20.5g)、碘化钾(521mg)和氯丙酮(5.0mL)加入N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺(5.85g)在DMF(34.3mL)中的溶液中，并将该反应溶液在100℃搅拌一小时。将冰水和氯仿加入该反应溶液中，分离有机层。经无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到4.71g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 243[M⁺+H]。

6-氯-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成

将N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(4.71g)、乙酸(11.1mL)和醋酸铵(7.48g)的混合液在130℃搅拌一小时。将该反应溶液冷却至室温。加入冰水、乙酸乙酯和氨水，并分离有机层。经无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到2.42g标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 224[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，4.02(s，3H)，6.91(brs，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(brs，1H)。

(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-2-甲基丙烯酸的合成

在氮气氛中将6-氯-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(400mg)、烯丙基氯化钯二聚物(32.8mg)、三-邻-甲苯基膦(54.4mg)、乙酸钠(441mg)，二甲基乙酰胺(0.640mL)、甲基丙烯酸叔丁酯(0.724mL)和甲苯(2mL)的混合液在120℃搅拌3.5小时。将该反应溶液冷却至室温。然后，加入硅胶，并减压浓缩该反应溶液。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到313mg(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-2-甲基丙烯酸叔丁酯。用三氟乙酸(2.48mL)和二氯甲烷(2.48mL)稀释该酯，并将该反应溶液在室温下搅拌3.5小时。减压浓缩该反应溶液，得到260mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 274[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-2-甲基丙烯酸(260mg)和1-氨基-3-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-酮(172mg)得到74.6mg外消旋标题化合物。将外消旋的标题化合物经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇∶己烷＝1∶1)分离，得到保留时间为7.4分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(11.9mg)和保留时间为9.8分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(12.2mg)。

具有负旋光性的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 463[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.21(m，3H)，2.30(s，3H)，2.30-2.37(m，1H)，2.75(s，3H)，4.06(s，3H)，4.23-4.36(m，3H)，6.86-6.90(m，1H)，6.94-7.02(m，3H)，7.10-7.17(m，1H)，7.47-7.49(m，2H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。

具有正旋光性的标题旋光活性化合物的特性值与具有负旋光性的标题旋光活性化合物的特性值一致。

实施例224

8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2- 基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式140]

依据实施例53中的方法由在实施例170中得到的(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(20mg)得到10.1mg外消旋标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 465[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.98-2.08(m，1H)，2.16(ddd，J＝13.6，10.0，3.2Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.35(ddd，J＝13.6，8.0，2.4Hz，1H)，2.36-2.50(m，1H)，4.00(s，3H)，4.23-4.40(m，2H)，5.23(brs，1H)，6.78(d，J＝5.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.01-7.07(m，1H)，7.13(q，J＝8.4Hz，1H)7.25-7.32(m，，1H)，7.39(d，J＝15.6Hz，1H)，7.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.80(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例225

8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3- 基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式141]

依据实施例53中的方法由在实施例219中得到的(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(10.2mg)得到7.2mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 465[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.97-2.08(m，1H)，2.16(ddd，J＝13.6，10.4，3.2Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.35(ddd，J＝13.6，8.4，3.2Hz，1H)，2.34-2.48(m，1H)，3.92(s，3H)，4.21-4.37(m，2H)，4.80(brs，，1H)，6.98-7.04(m，1H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.12(q，J＝8.4Hz，1H)7.20-7.28(m，1H)，7.36(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝16.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，8.30(s，1H)。

实施例226和227

(-)和(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成

[式142]

以与实施例65中相同的方式由8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100mg)得到70.6mg外消旋标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 474[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.15-2.26(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.48(m，2H)，2.68-2.76(m，1H)，4.07(s，3H)，4.29-4.45(m，2H)，6.97(d，J＝1.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.28(m，3H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。

将外消旋的标题化合物经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝7∶3)分离，得到保留时间为12.8分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(18.5mg)和保留时间为16.8分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(19.8mg)。

实施例228和229

(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成

[式143]

以与实施例65中相同的方式由2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(255mg)得到308mg外消旋标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 492[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.22-2.29(m，1H)，2.29(s，3H)，2.36-2.50(m，2H)，2.69-2.75(m，1H)，3.98(s，3H)，4.27-4.42(m，2H)，7.02-7.06(m，2H)，7.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(s，1H)。

将外消旋标题化合物(48mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为12.9分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(8.35mg)和保留时间为14.6分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(9.62mg)。

实施例230和231

(-)和(+)-8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈的合成

[式144]

以与实施例65中相同的方式由8-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100mg)得到作为粗品产物的174mg外消旋标题化合物。将粗品产物经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为14.3分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(22.4m)和保留时间为18.2分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(9.26mg)。

具有负旋光性的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 474[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.18-2.28(m，1H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.36-2.48(m，2H)，2.69-2.74(m，1H)，3.99(s，3H)，4.28-4.44(m，2H)，7.08-7.25(m，4H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55-7.59(m，2H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例232

4-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成

[式145]

3-(4-氯苯基氨基)丙-1-醇的合成

在室温将4-氯苯胺(4.39g)和四氟硼酸锂(3.32g)加入氧杂环丁烷(1.00g)在乙腈(20mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌52小时。将饱和的碳酸氢钠溶液加入该反应溶液中，随后用氯仿萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到2.17g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.88(tt，J＝6.4，6.0Hz，2H)，3.25(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(brt，J＝6.0Hz，2H)，3.90(brs，1H)，6.52-6.56(m，2H)，7.08-7.13(m，2H)。

1-氨基-3-(4-氯苯基)四氢嘧啶-2酮的合成

在室温将亚硫酰氯(4.4mL)加入3-(4-氯苯基氨基)丙-1-醇(2.17g)在甲苯(30mL)中的溶液中，并将该反应溶液在60℃搅拌5小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。加入冰和饱和的碳酸氢钠溶液，随后用乙酸乙酯(200mL)萃取。将庚烷(100mL)加入得到的萃取物中以制备混合溶液。将该溶液经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到(4-氯苯基)-(3-氯丙基)胺。将(4-氯苯基)-(3-氯丙基)胺溶入THF(45mL)中。在0℃加入三乙胺(4.9mL)和氯甲酸苯酯(1.8mL)，并将该反应溶液在室温下搅拌15小时。将水加入该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到(4-氯苯基)-(3-氯丙基)氨基甲酸苯酯(3.70g)。将(4-氯苯基)-(3-氯丙基)氨基甲酸苯酯(3.70g)溶于乙醇(60mL)中。在室温加入一水合肼(5.65mL)，并将该反应溶液在回流下加热17小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。加入饱和的碳酸氢钠溶液，随后用氯仿萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统，然后乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到2.19g标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z226[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.15(tt，J＝6.4，5.6Hz，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，3.65(t，J＝5.6Hz，2H)，4.31(brs，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)。

(E)-N-[3-(4-氯苯基)-2-氧代-四氢嘧啶-1-基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺的合成

在室温将IPEA(0.65mL)、1-氨基-3-(4-氯苯基)四氢嘧啶-2-酮(139mg)、EDC(177mg)和HOBT(125mg)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(300mg)在DMF(6mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该反应溶液，并用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。经硫酸镁干燥得到的有机层，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统，然后乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到287mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 467[M⁺+H]。

将磷酰氯(5mL)加入(E)-N-[3-(4-氯苯基)-2-氧代-四氢嘧啶-1-基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(287mg)中，并将该反应混合液在回流下加热一小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将乙酸(5mL)和醋酸铵(2.4g)加入得到的残余物中，并将该反应溶液在150℃搅拌2小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠溶液加入得到的残余物中，随后用氯仿萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：ChromatorexNH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，并用乙酸乙酯、乙醚和庚烷的混合溶剂进一步固化，得到117mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z448[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.35-2.42(m，2H)，3.84(brt，J＝5.6Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H)，6.93-6.97(m，2H)，7.33-7.41(m，3H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.55(m，3H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例233

2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-4-苯基 -4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成

[式146]

通过与实施例232中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-(2-氧代-3-苯基-四氢嘧啶-1-基)丙烯酰胺(259mg)得到120mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z414[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.34-2.41(m，2H)，3.88(brt，J＝5.6Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，6.93-6.96(m，2H)，7.12-7.27(m，1H)，7.36-7.43(m，3H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.57(m，3H)，7.75(brs，1H)。

实施例234

2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-4-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成

[式147]

通过与实施例232中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-四氢嘧啶-1-基]丙烯酰胺(298mg)得到175mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z468[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，2H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，6.95-7.01(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.41(d，J＝16.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.77(s，1H)。

实施例235和236

(R)-4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2- 基]乙烯基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和(S)-4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基 -4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成

[式148]

通过与实施例232中相同的方法由(E)-N-[3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-四氢嘧啶-1-基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(378mg)得到178mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(178mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为31分钟的标题旋光活性化合物(75mg)和保留时间为39分钟的标题旋光活性化合物(75mg)。

保留时间为31分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下(实施例235)：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，2.10-2.18(m，1H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，2.37-2.48(m，1H)，4.03(s，3H)，4.08-4.17(m，1H)，4.19-4.32(m，2H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.33(d，J＝15.6Hz，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.75(d，J＝0.8Hz，1H)。

保留时间为39分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下(实施例236)：

实施例237

2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-4-苯基 -4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成

[式149]

(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-N-(2-氧代-3-苯基- 四氢嘧啶-1-基)丙烯酰胺的合成

将在室温通过与实施例232中相同的方法合成的1-氨基-3-苯基-四氢嘧啶-2酮(111mg；ESI-MS；m/z 192[M⁺+H])、IPEA(0.41mL)、EDC(166mg)和HOBT(117mg)加入(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(300mg)在DMF(6mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该反应溶液，并用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。经硫酸镁干燥得到的有机层，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统，然后乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到250mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 433[M⁺+H]。

将磷酰氯(4mL)加入(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-N-(2-氧代-3-苯基-四氢嘧啶-1-基)丙烯酰胺(250mg)中，并将该反应溶液在回流下加热一小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将乙酸(3mL)和醋酸铵(2.3g)加入得到的残余物中，并将该反应溶液在150℃搅拌2小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠溶液加入得到的残余物中，随后用氯仿萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，并用乙酸乙酯、乙醚和庚烷的混合溶剂进一步固化，得到123mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z414[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.35-2.42(m，2H)，3.88(t，J＝6.0Hz，2H)，3.97(s，3H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，6.99(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.39-7.58(m，7H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例238

4-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成

[式150]

通过与实施例237中相同的方法由(E)-N-[3-(4-氯苯基)-2-氧代-四氢嘧啶-1-基]-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酰胺(270mg)得到199mg外消旋标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z448[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.35-2.42(m，2H)，3.85(brt，J＝5.6Hz，2H)，3.98(s，3H)，4.23(t，J＝6.4Hz，2H)，6.98(d，J＝16.4Hz，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.44(d，J＝16.4Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49-7.54(m，3H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例239

2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-4-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成

[式151]

通过与实施例237中相同的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-N-[2-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-四氢嘧啶-1-基]丙烯酰胺(280mg)得到180mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z468[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.37-2.43(m，2H)，3.82(brt，J＝5.6Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，6.99(d，J＝16.4Hz，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.44-7.55(m，3H)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，8.35(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例240和241

(R)-4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3- 基]乙烯基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和(S)-4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5-甲基 -4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成

[式152]

通过与实施例237中相同的方法由(E)-N-[3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-四氢嘧啶-1-基]-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酰胺(445mg)得到245mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(180mg)经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为22分钟的标题旋光活性化合物(80mg)和保留时间为28分钟的标题旋光活性化合物(70mg)。

保留时间为22分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下(实施例240)：

ESI-MS；m/z446[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，2.11-2.19(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.38-2.48(m，1H)，3.96(s，3H)，4.08-4.17(m，1H)，4.20-4.31(m，2H)，6.96(d，J＝16.4Hz，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.35-7.46(m，4H)，7.51(brs，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为28分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下(实施例241)：

通过与实施例232中相同的方法使用(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸得到以下化合物(表7)。

[表7]

实施例253和254

(+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式153]

4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酸的合成

在氮气氛中将2.66M丁基锂的己烷(20mL)溶液在-78℃加入3，4，5-三氟苯基乙酸(5.00g)在THF(150mL)中的溶液中，并将该反应溶液在-78℃搅拌20分钟。将该反应溶液在0℃进一步搅拌1小时。然后，在0℃加入1-溴-2-氯乙烷(2.2mL)，并将该反应溶液在室温下搅拌14小时。将乙酸乙酯和1N盐酸加入该反应溶液中，分离有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤得到的有机层。经硫酸镁干燥得到的有机层，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到4.54g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.13-2.22(m，1H)，2.45-2.54(m，1H)，3.36(ddd，J＝11.6，8.4，4.8Hz，1H)，3.58(ddd，J＝11.6，6.4，5.2Hz，1H)，3.89(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，6.94-7.02(m，2H)。

N′-[4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰]肼甲酸叔丁酯的合成

在0℃将草酰氯(0.63mL)和DMF(1滴)加入4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酸(1.17g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。减压浓缩该反应溶液，得到4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰氯。在0℃将4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰氯的THF(5mL)溶液加入甲酸叔丁酯(600mg)和三乙胺(3.1mL)在THF(20mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。将该反应溶液加入饱和的碳酸氢钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到1.35g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 389[M⁺+Na]

(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺的合成

在冰冷却下将氯甲酸异丙基酯(3.99mL)滴加至(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(5.2g)和N，N-二异丙基乙胺(7.44mL)在DMF(52mL)中的溶液中，并将反应溶液搅拌20分钟。将氨水(5.2mL)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。同样地，在冰冷却下将氯甲酸乙酯(3.76mL)滴加至(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(4.8g)和N，N-二异丙基乙胺(6.87mL)在DMF(48mL)中的溶液中，并将反应溶液搅拌10分钟。然后，将氨水(5.2mL)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将各反应溶液混合。并用水和氯仿稀释，然后分离有机层。将水层用氯仿萃取五次。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿-2-丙醇系统)，得到3.54g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 259[M⁺+H]。

(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯腈的合成

将(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(3.54g)和磷酰氯(12ml)的混合液在90℃搅拌一小时。减压浓缩该反应溶液，然后用冰水、氯仿和氨水洗涤，分离有机层。经无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物用乙醚稀释，并通过过滤收集沉淀出的结晶。用乙醚洗涤结晶，然后风干，得到2.27g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 241[M⁺+H]。

(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯腈还通过以下的合成方法合成。

N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醛的合成

在冰冷却下将醋酸酐(203ml)滴加至甲酸(204ml)中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌25分钟。经10分钟将6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺粉末(CAS号89466-18-2，146g)放入反应混合液中，然后将该反应溶液在相同的温度搅拌30分钟。移去水浴。将叔-丁基甲基醚(300ml)和正庚烷(500ml)依次滴加至该反应溶液中，然后将该反应溶液搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的粉末。用研钵碾压得到的粉末，用叔-丁基甲基醚洗涤，然后减压干燥，得到137.4g标题化合物。

然后，减压浓缩合并的滤液和洗涤溶液。用叔-丁基甲基醚研磨残余物，并减压干燥，得到21.9g标题化合物。

化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：4.03(s，3H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(brs，1H)，8.47-8.51(m，2H)。

N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺的合成

经7分钟将氯丙酮(82ml)滴加至N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺(159.3g)、碳酸铯(359g)和碘化钾(11.4g)在N，N-二甲基甲酰胺(800ml)中的混悬液中。然后，将该反应溶液在室温下搅拌1小时20分钟。

减压浓缩该反应溶液。将乙酸乙酯和水加入得到的残余物中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到215.2g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.17(s，3H)，4.00(s，3H)，4.47(s，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)。

6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成

将醋酸铵(267g)和N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(199g)在冰醋酸(400ml)中的混悬液在130℃搅拌1小时10分钟。使该反应溶液恢复至室温。将乙酸乙酯和冰水加入该反应溶液中，并使该反应溶液是冰冷的。然后，滴加浓缩的氨水(500ml)，然后分离有机层。用水和盐水依次洗涤得到的有机层，并经无水硫酸镁干燥。然后，将有机层经短硅胶柱色谱(载体：Wakogel C-200；洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化。浓缩被洗脱的级分。用乙酸乙酯和叔-丁基甲基醚研磨得到的残余物，并减压干燥，得到107.7g标题化合物。

然后，将研磨母液浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱(载体：WakogelC-200；洗脱溶剂：甲苯-乙酸乙酯系统)纯化。浓缩目标级分。用叔-丁基甲基醚研磨得到的残余物，并减压干燥，得到12.9g标题化合物。

化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，4.03(s，3H)，6.92(dd，J＝1.2，0.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)。

ESI-MS；m/z 268[M⁺+H]。

将三乙胺(52ml)加入6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(49.8g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.11g)、三-邻-甲苯基膦(3.41g)和丙烯酰胺(14.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(260ml)中的混悬液中。将该反应溶液在100℃搅拌50分钟。使该反应溶液恢复至室温，然后经硅藻土过滤。依次用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、50％N，N-二甲基甲酰胺溶液和N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼。将得到的滤液经硅藻土再次过滤，并减压浓缩滤液。将甲苯加入残余物中，并再次浓缩该反应溶液。将甲苯和饱和的碳酸氢钠溶液加入得到的残余物中，并通过过滤收集不溶的物质。减压干燥得到的粉末，得到42.96g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，4.07(s，3H)，5.57(brs，1H)，5.68(brs，1H)，6.98(brs，1H)，7.00(d，J＝15.2Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝15.2Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)。

ESI-MS；m/z 259[M⁺+H]。

(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯腈的合成

在冰冷却下经20分钟将二氯磷酸甲酯(33ml)滴加至(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(42.96g)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(112ml)在二氯甲烷(400ml)中的混悬液中。将该反应溶液在相同的温度搅拌10分钟，并在室温进一步搅拌35分钟。然后，将饱和的碳酸氢钠溶液(200ml)加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌10分钟。将水加入该反应溶液中。然后，过滤该反应溶液，并分离滤液中的有机层。用二氯甲烷再萃取水层(两次)。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，并经短硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：二氯甲烷)纯化。浓缩被洗脱的级分。用乙酸乙酯和叔-丁基甲基醚研磨得到的残余物，并减压干燥过夜，得到34.28g标题化合物。

然后，将研磨母液浓缩。用丙酮研磨得到的残余物，并减压干燥，得到0.56g标题化合物。

化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，4.07(s，3H)，6.54(d，J＝16.0Hz，1H)，7.00(brs，1H)，，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝16.0Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)。

ESI-MS；m/z 241[M⁺+H]。

(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐的合成

在冰冷却下将(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯腈(2.27g)在乙醇(45mL)中的混悬液中通入氯化氢气体20分钟，并将该反应溶液在室温下搅拌4.5小时。减压浓缩该反应溶液。然后，将乙酸乙酯加入残余物中，并通过过滤收集沉淀的粉末。用含50％乙醇的乙酸乙酯洗涤得到的粉末，然后减压干燥，得到1.83g标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 287[M⁺+H-2HCl]。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：1.47(t，J＝6.8Hz，3H)，2.35(s，3H)，4.06(s，3H)，4.53(q，J＝6.8Hz，2H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(brs，1H)，7.92(d，J＝15.6Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，9.33(brs，1H)。

将4N氯化氢的乙酸乙酯(120mL)溶液加入N′-[4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰]肼甲酸叔丁酯(6.6g)中。将该反应溶液在室温搅拌1小时，然后减压浓缩，得到4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰肼盐酸盐(6.03g)。在室温将4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰肼盐酸盐(565mg)和三乙胺(1.0mL)在乙醇(10mL)中的溶液加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(500mg)和三乙胺(0.95mL)在乙醇(10mL)中的溶液中。将该反应溶液在80℃搅拌25小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠溶液加入得到的残余物中，随后用氯仿萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到150mg外消旋的标题化合物。将外消旋标题化合物(150mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为13分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(54mg)和保留时间为34分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(51mg)。

保留时间为34分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 453[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.62-2.72(m，1H)，3.22-3.32(m，1H)，4.08(s，3H)，4.19-4.27(m，1H)，4.31-4.45(m，2H)，6.93-7.02(m，4H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的特性值与保留时间为34分钟的标题旋光活性化合物的特性值一致。

实施例255和256

(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-7-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式154]

N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)甲酰胺的合成

将铁(67.3g)和氯化铵(129g)加入5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(56.0g，CAS：152684-26-9)在乙醇(500mL)和水(200mL)中的溶液中。将该反应溶液在80至90℃搅拌1小时，然后冷却至室温。经硅藻土过滤该反应溶液，并用乙醇洗涤。然后，减压浓缩滤液。用乙酸乙酯和水稀释残余物，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用THF(84mL)稀释残余物。在室温将THF溶液滴加至甲酸(78.1mL)和醋酸酐(78.3mL)的混合溶液中。然后，将该反应溶液搅拌一小时。将冰水(500mL)加入该反应溶液中，并通过过滤收集沉淀的结晶。用水洗涤结晶，然后风干。将所述结晶从甲苯重结晶，得到34.1g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 231[M⁺+H]。

N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺的合成

将碳酸铯(96g)、碘化钾(2.45g)和氯丙酮(23.5mL)加入N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲酰胺(34.1g)在DMF(200mL)中的溶液中，并将该反应溶液在80℃搅拌45分钟。将冰水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到52.8g粗品标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 287[M⁺+H]。

5-溴-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成

将以上得到的粗品N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(26.4g)、乙酸(52.8mL)和醋酸铵(35.5g)的混合液在130℃搅拌一小时。将该反应溶液冷却至室温，并减压浓缩。用冰水、乙酸乙酯和氨水稀释残余物，分离有机层。用盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到5.69g标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 268[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.97(s，3H)，7.48(brs，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(brs，1H)。

(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯腈的合成

在氮气氛中将5-溴-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(3.8g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(650mg)、三-邻-甲苯基膦(433mg)、N，N-二异丙基乙胺(4.86mL)、DMF(14.1mL)和丙烯腈(2.82mL)的混合液在110℃搅拌5小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，然后经硅藻土过滤，并用水洗涤滤液。减压浓缩有机层，并将沉淀的结晶趁热溶于乙酸乙酯中。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀的结晶，并风干，得到1.79g标题化合物。减压浓缩滤液。然后，将残余物经硅胶柱色谱(庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，然后从乙酸乙酯中重结晶，得到0.312g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 241[M⁺+H]。

(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐的合成

在冰冷却下将(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯腈(2.1g)在乙醇(40mL)中的混悬液中通入氯化氢气体达1小时，并将该反应溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应溶液。然后，将乙酸乙酯加入残余物中，并通过过滤收集沉淀的粉末。用含50％乙醇的乙酸乙酯洗涤得到的粉末，然后减压干燥，得到1.82g标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 287[M⁺+H-2HCl]。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：1.47(t，J＝6.8Hz，3H)，2.36(s，3H)，4.06(s，3H)，4.55(q，J＝6.8Hz，2H)，7.26(d，J＝16.4Hz，1H)，8.04(brs，1H)，8.05(d，J＝16.4Hz，1H)，8.21(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，9.61(brs，1H)。

在室温将在实施例253和254中合成的4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)丁酰肼盐酸盐(565mg)和三乙胺(1.0mL)在乙醇(10mL)中的溶液加入(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(500mg)和三乙胺(0.95mL)在乙醇(10mL)中的溶液中。将该反应溶液在80℃搅拌25小时。将该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠溶液加入得到的残余物中，随后用氯仿萃取。将得到的萃取物经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到154mg外消旋的标题化合物。将外消旋标题化合物(154mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)纯化，然后通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝7∶3)分离，得到保留时间为17分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(40mg)和保留时间为23分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(37mg)。

保留时间为23分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 453[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.62-2.72(m，1H)，3.22-3.32(m，1H)，4.00(s，3H)，4.19-4.26(m，1H)，4.31-4.45(m，2H)，6.93-7.02(m，2H)，7.11(d，J＝16.4Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53-7.55(m，1H)，7.58(d，J＝16.4Hz，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物的特性值与保留时间为23分钟的标题旋光活性化合物的特性值一致。

实施例257和258

(+)和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -3-基]乙烯基}-六氢-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

[式155]

1-[二-(2-氯乙氧基)甲基]-4-氟苯的合成

将4-氟苯甲醛(5g)、2-氯乙醇(13.5mL)和对甲苯磺酸(767mg)在乙醇(100mL)中的溶液在回流下加热15小时，同时用迪安-斯塔克分水器脱水15小时。浓缩该反应溶液。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中，分离有机层。用盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH，洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(5.43g).该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.67(t，J＝5.6Hz，4H)，3.74-3.83(m，4H)，7.06(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)。

(2-氯乙氧基)-(4-氟苯基)乙腈的合成

将1-[二-(2-氯乙氧基)甲基]-4-氟苯(5.43g)、氰基三甲基硅烷(4.06mL)和四氰乙烯(520mg)在乙腈(100mL)中的溶液在回流下加热4小时。使该反应溶液恢复至室温，并在减压下蒸发溶剂。将乙酸乙酯和盐水加入残余物中，分离有机层。经无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex，洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.3g).该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.70(t，J＝5.2Hz，2H)，3.82-3.87(m，1H)，3.96-4.01(m，1H)，5.36(s，1H)，7.13(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，7.48-7.52(m，2H)。

(2-氯乙氧基)-(4-氟苯基)乙酸的合成

将(2-氯乙氧基)-(4-氟苯基)乙腈(3g)和5N盐酸的混合液在回流下加热15小时。恢复至室温后，用5N氢氧化钠碱化该反应溶液，并用乙醚洗涤。用5N盐酸酸化水层。加入乙酸乙酯，分离有机层。经无水硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.8g).该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，3.73-3.79(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，4.97(s，1H)，7.09(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)。

N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(4-氟苯基)乙酰基]-肼甲酸叔丁酯的合成

将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(4.38g)加入(2-氯乙氧基)-(4-氟苯基)乙酸(2g)、肼基甲酸叔丁酯(2.27g)和三乙胺(3.58mL)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌16小时。将饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex，洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.8g).该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.46(s，9H)，3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，3.74-3.81(m，2H)，4.90(s，1H)，7.03(brs，1H)，7.03-7.09(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，8.40(brs，1H)。

(+)和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -3-基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

将4N盐酸的乙酸乙酯(5mL)溶液加入N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(4-氟苯基)乙酰基]-肼甲酸叔丁酯(363mg)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌1.5小时，然后在减压下蒸发溶剂。将乙醇(5mL)和三乙胺(0.58mL)加入残余物中。将(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯亚胺酸乙酯盐酸盐(300mg)和三乙胺(0.58mL)在乙醇(5mL)中的溶液滴加至该混合液中。将该反应溶液在回流下加热14小时。将该反应溶液恢复至室温，并在减压下蒸发溶剂。加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，并用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH，洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的外消旋物(180mg)。将得到的外消旋物(180mg)通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，洗脱溶剂：在乙醇中的50％己烷溶液)光学拆分，得到具有正旋光性且保留时间为33分钟的标题旋光活性化合物(60mg)和具有负旋光性且保留时间为42分钟的标题旋光活性化合物(53mg)。

保留时间为33分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 433[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.98(s，3H)，4.14-4.19(m，1H)，4.31-4.42(m，3H)，5.92(s，1H)，7.08-7.13(m，3H)，7.43-7.48(m，3H)，7.52-7.56(m，2H)，8.16(s，1H)，8.36(s，1H)。

保留时间为42分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 433[M⁺+H]。

实施例259和260

(+)和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-基)吡啶 -1-基]乙烯基}-六氢-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

[式156]

N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)乙酰基]-肼甲酸叔丁酯的合成

通过与实施例257和258中相同的方法由4-氯苯甲醛(5g)得到标题化合物(2.24g)。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 385[M⁺+Na]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(s，9H)，3.68(d，J＝5.6Hz，2H)，3.75-3.82(m，2H)，4.90(s，1H)，6.36(brs，1H)，7.33-7.41(m，4H)，8.39(s，1H)。

4-氯苯甲酰肼盐酸盐的合成

将4N盐酸-乙酸乙酯(10mL)加入N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)乙酰基]-肼甲酸叔丁酯(2.24g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌6小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.8g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.50-3.67(m，4H)，4.91(s，1H)，7.25-7.32(m，4H).

(+)和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-1-基]乙烯基}-六氢-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

将4-氯苯甲酰肼盐酸盐(250mg)和三乙胺(0.58mL)在乙醇(5mL)中的溶液滴加至(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯亚胺酸乙酯盐酸盐(250mg)和三乙胺(0.58mL)在乙醇(5mL)中的溶液中。将该反应溶液在回流下加热14小时。将该反应溶液恢复至室温，并在减压下蒸发溶剂。加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，并用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH，洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的外消旋物(145mg)。将得到的外消旋物(145mg)通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，洗脱溶剂：在乙醇中的50％己烷溶液，流速：10mL/分钟)光学拆分，得到具有正旋光性且保留时间为14.7分钟的标题旋光活性化合物(分析条件：CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(0.46cm×25cm，洗脱溶剂：在乙醇中的50％己烷溶液，流速：1mL/分钟)(40mg)和具有负旋光性且保留时间为16.4分钟的标题旋光活性化合物(分析条件：CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(0.46cm×25cm，洗脱溶剂：在乙醇中的50％己烷溶液，流速：1mL/分钟)(54mg)。

保留时间为14.7分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 449[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，3.98(s，3H)，4.14-4.31(m，1H)，4.29-4.40(m，3H)，5.90(s，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.37-7.43(m，4H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为16.4分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 449[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，3.98(s，3H)，4.14-4.31(m，1H)，4.29-4.40(m，3H)，5.90(s，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.37-7.43(m，4H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例261和262

(+)和(-)-8-(4-氯苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

[式157]

将4-氯苯甲酰肼盐酸盐(250mg)和三乙胺(0.58mL)在乙醇(5mL)中的溶液滴加至(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯盐酸盐(300mg)和三乙胺(0.58mL)在乙醇(5mL)中的溶液中。将该反应溶液在回流下加热14小时。将该反应溶液恢复至室温，并在减压下蒸发溶剂。加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，并用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH，洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的外消旋物(170mg)。将得到的外消旋物(170mg)通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，洗脱溶剂：乙醇，流速：10mL/分钟)光学拆分，得到具有正旋光性且保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物(68mg)和具有负旋光性且保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物(63mg)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 449[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，4.06(s，3H)，4.11-4.20(m，1H)，4.28-4.42(m，3H)，5.92(s，1H)，6.96(s，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.44(m，4H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 449[M⁺+H]。

通过与实施例257和258中相同的方法使用(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐得到以下化合物(表8)。

[表8]

实施例275和276

(+)和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

[式158]

将4N盐酸的乙酸乙酯(5mL)溶液加入N′-[2-(2-氯乙氧基)-2-(4-氟苯基)乙酰基]-肼甲酸叔丁酯(363mg)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌1.5小时，然后在减压下蒸发溶剂。将乙醇(5mL)和三乙胺(0.58mL)加入残余物中。将(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯盐酸盐(300mg)和三乙胺(0.58mL)在乙醇(5mL)中的溶液滴加至该混合液中。然后，将该反应溶液在回流下加热14小时。将该反应溶液恢复至室温，并在减压下蒸发溶剂。加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，并用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH，洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的外消旋物(130mg)。将得到的外消旋物(130mg)通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，洗脱溶剂：乙醇)光学拆分，得到具有正旋光性且保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物(28mg)和具有负旋光性且保留时间为26分钟的标题旋光活性化合物(35mg)。

保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 433[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，4.06(s，3H)，4.13-4.20(m，1H)，4.29-4.41(m，3H)，5.93(s，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.11(dd，J＝8.8，8.4Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(s，1H)。

保留时间为26分钟的如下标题旋光活性化合物的特性值：

ESI-MS；m/z 433[M⁺+H]。

实施例277和278

(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2，4，6- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式159]

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(300mg)和1-氨基-3-(2，4，6-三氟苯基)哌啶-2-酮(180mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TMIB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝80∶20)分离，得到保留时间为8.9分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(79.9mg，＞99％ee)和保留时间为19.8分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(73.0mg，＞99％ee)。

具有正旋光性的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 467[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.07-2.19(m，2H)，2.29(s，3H)，2.29-2.36(m，2H)，4.03(s，3H)，4.23-4.28(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)，4.54-4.59(m，1H)，6.66-6.72(m，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.40(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝16.0Hz，1H)，7.76(s，1H)。

具有负旋光性的标题化合物的特性值如下：

实施例279和280

(+)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式160]

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(300mg)和1-氨基-3-(2，4，6-三氟苯基)哌啶-2-酮(160mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TMIB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为3-5分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(53.8mg，＞99％ee)和保留时间为4.3分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(54.2mg，＞99％ee)。

具有正旋光性的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 449[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.04-2.24(m，3H)，2.29(s，3H)，2.37-2.43(m，1H)，4.05(s，3H)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H)，4.62(t，J＝6.4Hz，1H)，6.73(t，J＝6.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.01-7.14(m，2H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(s，1H)。

具有负旋光性的标题化合物的特性值如下：

实施例281和282

(+)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式161]

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(2-氟-3-甲基苯基)哌啶-2-酮(150mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(44.5mg)。将得到的外消旋物(44.5mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：12mL/分钟))分离，得到保留时间为13分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(17mg)和保留时间为19分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(15mg)。

保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.12-2.24(m，3H)，2.28(s，3H)，2.29(s，3H)，2.32-2.40(m，1H)，4.04(s，3H)，4.23-4.36(m，2H)，4.59(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，6.72-6.78(m，1H)，6.93(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94-6.96(m，1H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.46(d，J＝15.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)。

保留时间为19分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例283和284

(-)-8-(2-三氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2-三氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式162]

1-氨基-3-(2-三氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用2-三氟甲氧基苯基乙酸(1g)作为原料得到520mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 275[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2-三氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮(300mg)得到标题化合物的外消旋物(146mg)。将得到的外消旋物(146mg)经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：11mL/分钟))分离，得到保留时间为32分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(49.9mg)和保留时间为46分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(47.2mg)。

保留时间为32分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.41(m，7H)，4.04(s，3H)，4.28-4.32(m，2H)，4.64(m，1H)，6.92-6.99(m，3H)，7.19-7.35(m，3H)，7.44(d，J＝15.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.76(s，1H)。

保留时间为46分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例285和286

(+)-8-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式163]

1-氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例194和195中的方法使用2-三氟甲基-4-氟苯基乙酸(1g)作为原料得到364mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 277[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)哌啶-2-酮(360mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(190mg)。将得到的外消旋物(149mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：11mL/分钟))分离，得到保留时间为25分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(83.6mg)和保留时间为30分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(82.8mg)。

保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.86-2.48(m，7H)，4.03(s，3H)，4.27-4.40(m，2H)，4.64(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，6.92-7.04(m，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。

保留时间为30分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例287和288

(-)-8-(2-二氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-八氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2-二氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-八氢 -[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式164]

(2-二氟甲氧基苯基)乙腈的合成

在-35℃将对甲苯磺酰甲基胩(2.4g)在二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液加入叔丁醇钾(2.68g)在二甲氧基乙烷(30mL)中的溶液中，并将该反应溶液在相同温度下搅拌10分钟。将该反应溶液冷却至-55℃。滴加二氟甲氧基苯甲醛(2g)在二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液，并将该反应溶液在相同温度下搅拌2小时。将10mL甲醇加入该反应溶液中，并将该反应溶液在回流下加热15分钟。将该反应溶液冷却至室温。然后，加入水和二氯甲烷，并分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到1.45g标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.78(s，2H)，6.58(t，J＝73.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(t，J＝7.0Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)。

(2-二氟甲氧基苯基)乙酸乙酯的合成

将(2-二氟甲氧基苯基)乙腈(1.45g)滴加至三甲基氯硅烷(2.23mL)在乙醇(2.0mL)中的溶液中，并将该反应溶液在50℃搅拌5小时。将该反应溶液冷却至室温。然后，加入碳酸钾、水和乙酸乙酯，并分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到620mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，3.68(s，2H)，4.16(q，7.2Hz，2H)，6.48(t，J＝74.4Hz，1H)，7.13-7.32(m，4H).

1-氨基-3-(2-二氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用2-二氟甲氧基苯基乙酸乙酯(630mg)作为原料得到395mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 257[M⁺+H]。

(-)-8-(2-二氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2-二氟甲氧基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2-二氟甲氧基苯基)哌啶-2-酮(395mg)得到标题化合物的外消旋物(105mg)。将得到的外消旋物(105mg)经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：13mL/分钟))分离，得到保留时间为45分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(48.1mg)和保留时间为69分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(41mg)。

保留时间为45分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.05-2.37(m，7H)，4.04(s，3H)，4.24-4.35(m，2H)，4.55(m，1H)，6.43(t，J＝74.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.04-7.20(m，3H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝16.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝16.0Hz，1H)，7.60(s，1H)。

保留时间为69分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例289和290

(+)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2- 基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-溴苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式165]

1-氨基-3-(2-溴苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用2-溴苯基乙酸(1g)作为原料得到820mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 269[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由1-氨基-3-(2-溴苯基)哌啶-2-酮(300mg)得到标题化合物的外消旋物(210mg)。将得到的外消旋物(210mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：13mL/分钟))分离，得到保留时间为14.5分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(78.6mg)和保留时间为19.2分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(68mg)。

保留时间为14.5分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.04-2.42(m，7H)，4.04(s，3H)，4.24-4.36(m，2H)，4.76(m，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.76(s，1H)。

保留时间为19.2分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例291和292

(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式166]

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(300mg)和1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(163mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAk^TMIB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为4.1分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(76.4mg，＞99％ee)和保留时间为4.7分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(78.2mg，＞99％ee)。

具有正旋光性的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 443[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01-2.09(m，2H)，2.16-2.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.29-2.37(m，1H)，3.80(s，3H)，4.05(s，3H)，4.24-4.33(m，3H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(s，1H)。

具有负旋光性的标题化合物的特性值如下：

实施例293和294

(+)-8-(3-氟-2-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(3-氟-2-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式167]

1-氨基-3-(3-氟-2-甲基苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例40和41中的方法由3-氟-2-甲基苯甲醛(1.5g)作为原料得到3-氟-2-甲基苯基乙酸乙酯，将其作为中间体依据实施例20和21中的方法得到521mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 223[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(3-氟-2-甲基苯基)哌啶-2-酮(171mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(34.8mg)。将得到的外消旋物(34.8mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝3∶7，流速：20mL/分钟))分离，得到保留时间为9分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(12mg)和保留时间为15分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(15mg)。

保留时间为9分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.94-2.03(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.16-2.38(m，2H)，2.29(s，3H)，2.30(s，3H)，3.97(s，3H)，4.29(ddd，J＝12.5，12.5，5.8Hz，1H)，4.33(ddd，J＝12.5，12.5，5.5Hz，1H)，4.54(t，J＝6.2Hz，1H)，6.54(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93-7.00(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，7.09(d，J＝16.1Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝16.1Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.1Hz，1H)。

保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例295和296

(+)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式168]

(2-氟-3-甲基苯基)乙酸乙酯的合成

将2-氟-3-甲基苄基溴(2.0g)、氰化钠(2.41g)、碘化钠(148mg)和DMSO(10ml)的混合液在60℃搅拌2小时。将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤有机层。经无水硫酸镁干燥得到的有机层，减压浓缩有机层。将5N盐酸(15ml)加入残余物中，并将该反应溶液在110℃加热22小时。使该反应溶液恢复至室温。加入氯仿，并分离有机层。减压浓缩有机层。将饱和的氯化氢-乙醇(15ml)加入残余物中，并将该反应溶液在85℃搅拌4小时。减压浓缩该反应溶液，然后用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(1.1g)。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.24(t，J＝6.9Hz，3H)，2.27(s，3H)，3.65(s，2H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，6.96-7.01(m，1H)，7.05-7.13(m，2H)。

1-氨基-3-(2-氟-3-甲基苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用(2-氟-3-甲基苯基)乙酸乙酯(1.1g)作为原料得到766mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 223[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(2-氟-3-甲基苯基)哌啶-2-酮(250mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(161.8mg)。将得到的外消旋物(34.8mg)经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：12mL/分钟))分离，得到保留时间为18分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(75mg)和保留时间为28分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(70mg)。

保留时间为18分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.10-2.40(m，4H)，2.28(s，3H)，2.29(s，3H)，3.96(s，3H)，4.23-4.26(m，2H)，4.57(dd，J＝7.0，5.7Hz，1H)，6.73-6.77(m，1H)，6.98(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.10(d，J＝16.1Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝16.1Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.1Hz，1H)。

保留时间为15分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.10-2.40(m，4H)，2.28(s，3H)，2.29(s，3H)，3.96(s，3H)，4.23-4.26(m，2H)，4.57(dd，J＝7.0，5.7Hz，1H)，6.73-6.77(m，1H)，6.98(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.10(d，J＝16.1Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.46(d，J＝1，8Hz，1H)，7.51(d，J＝16.1Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.1Hz，1H)。

实施例297和298

(-)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -3-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式169]

1-氨基-3-(2，3-二氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由2，3-二氟苯基乙酸甲酯(5.63g)得到2.06g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 227[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(250mg)和1-氨基-3-(2，3-二氟苯基)哌啶-2-酮(167mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TMAD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为7.9分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(27.3mg，＞99％ee)和保留时间为12分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(27.1mg，＞99％ee)。

具有负旋光性的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 449[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.04-2.28(m，3H)，2.29(s，3H)，2.36-2.43(m，1H)，3.97(s，3H)，4.31(t，J＝5.6Hz，2H)，4.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.45(s，1H)，7.49(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.15(s，1H)，8.34(s，1H)。

具有正旋光性的标题化合物的特性值如下：

实施例299和300

(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式170]

1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法由4-甲氧基苯基乙酸甲酯(5g)得到0.910g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 221[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(250mg)和1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(162mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TMAD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为14分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(9.6mg，＞99％ee)和保留时间为20分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(10.4mg，＞99％ee)。

具有负旋光性的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 443[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01-2.17(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.30-2.39(m，1H)，3.80(s，3H)，3.97(s，3H)，4.25-4.32(m，3H)，6.85-6.90(m，2H)，7.04-7.07(m，2H)，7.10(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)。

具有正旋光性的标题化合物的特性值如下：

实施例301和302

(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(2，4，6-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (+)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(2，4，6- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式171]

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(250mg)和1-氨基-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(180mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TMAD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为6.4分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(48.6mg，＞99％ee)和保留时间为8.1分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(47.7mg，＞99％ee)。

具有负旋光性的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 467[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.04-2.20(m，3H)，2.29(s，3H)，2.29-2.37(m，1H)，3.96(s，3H)，4.19-4.27(m，1H)，4.34-4.40(m，1H)，4.54-4.58(m，1H)，6.70(t，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.45(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.52(s，1H)，8.13(s，1H)，8.34(s，1H)。

具有正旋光性的标题化合物的特性值如下：

实施例303和304

(+)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-溴-4-氟苯基)-2-{(E)-2-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式172]

依据实施例220和221中的方法由(E)-3-[4-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(63.2mg)和1-氨基-3-(2-溴-4-氟苯基)哌啶-2-酮(91.1mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TMIB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为6.4分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(6.2mg，＞99％ee)和保留时间为7.6分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(5.5mg，＞99％ee)。

具有负旋光性的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 509[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.95-2.05(m，1H)，2.06-2.12(m，2H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.35-2.42(m，1H)，3.90(s，3H)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H)，4.71(t，J＝6.8Hz，1H)，6.85-6.91(m，1H)，6.91(d，J＝0.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.60(d，J＝16.0Hz，1H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)，8.42(s，1H)。

具有正旋光性的标题化合物的特性值如下：

实施例305

2-(4-溴苄基)-8-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式173]

(1)5-氯-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基]-戊酰肼的合成

将5-氯-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基]戊酸(CAS号870843-27-9，10g)溶于二氯甲烷(130mL)中。加入BOPCl(4.53g)、IPEA(12.3g)和肼基甲酸叔丁酯(2.82g)，并将该反应溶液在室温下搅拌3小时。将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用1N氢氧化钠溶液和1N盐酸以该顺序洗涤有机层。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将4N盐酸的乙酸乙酯(100mL)溶液加入残余物中，并将该反应溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应溶液，得到3.87g标题化合物的粗品产物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 349[M⁺+H]。

(2)2-(4-溴苯基)-N-{3-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)- 亚甲基]-2-氧代哌啶-1-基}乙酰胺的合成

将EDC(109mg)、HOBT(76.9mg)和IPEA(408μL)加入4-溴苯基乙酸(102mg)、5-氯-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基]-戊酰肼(200mg)和DMF(4mL)的混合液中，并将该反应溶液在室温下搅拌14小时。将该反应溶液加热至80℃，并搅拌2小时。使该反应溶液恢复至室温。加入饱和的碳酸氢钠溶液，随后用乙酸乙酯进行分离萃取。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)纯化，得到标题化合物(111mg)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 508[M⁺+H]。

(3)2-(4-溴苄基)-8-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

将磷酰氯(2.4mL)加入2-(4-溴苯基)-N-{3-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基]-2-氧代哌啶-1-基}乙酰胺(111mg)中，并将该反应溶液在100℃搅拌一小时。减压浓缩该反应溶液。用乙酸(1mL)稀释残余物，然后加入醋酸铵(336mg)。将该反应溶液在140℃搅拌1小时30分钟。将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入该反应溶液中，分离有机层。经硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：ChromatorexNH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(50mg)。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.11-2.16(m，2H)，2.30(s，3H)，2.92-2.95(m，2H)，3.85(s，3H)，4.04(s，2H)，4.22(t，J＝4Hz，2H)，6.93(s，1H)，7.03-7.06(m，2H)，7.24-7.26(m，3H)，7.41-7.44(m，2H)，7.66(s，1H)，7.72(s，1H)。

实施例306

2-(3-溴苄基)-8-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式174]

依据实施例305中的方法使用3-溴苯基乙酸(102mg)作为原料得到标题化合物(38mg)。

标题化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.11-2.17(m，2H)，2.30(s，3H)，2.92-2.96(m，2H)，3.85(s，3H)，4.06(s，2H)，4.24(t，J＝5.6Hz，2H)，6.93(s，1H)，7.03-7.07(m，2H)，7.16-7.36(m，4H)，7.51(s，2H)，7.67(s，1H)，7.72(s，1H)。

实施例307

2-(2-溴苄基)-8-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式175]

依据实施例305中的方法使用2-溴苯基乙酸(102mg)作为原料得到标题化合物(43mg)。

标题化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.11-2.17(m，2H)，2.30(s，3H)，2.93-2.96(m，2H)，3.85(s，3H)，4.22-4.25(m，4H)，6.93(s，1H)，7.04-7.13(m，3H)，7.25-7.34(m，3H)，7.56-7.59(m，1H)，7.68(s，1H)，7.70(s，1H)。

实施例308和309

2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-8-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和2-[(R)-1-(4-氟苯基) 乙基]-8-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(E)-亚甲基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式176]

依据实施例305中的方法使用4-氟-α-甲基-苯基乙酸(109mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(64mg)。将得到的外消旋物(64mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：10mL/分钟))分离，得到保留时间为26分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(15mg)和保留时间为31分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(16mg)。

保留时间为26分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70(d，J＝7.2Hz，3H)，2.10-2.16(m，2H)，2.23(m，3H)，2.90-2.94(m，2H)，3.85(s，3H)，4.22-4.30(m，3H)，6.93-7.06(m，5H)，7.24(s，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.66(s，1H)，7.71(s，1H)。

保留时间为31分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例310和311

(+)和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式177]

通过与实施例194和195中相同的方法由1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(467mg)和(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(500mg)得到457mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(457mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到具有正旋光性且保留时间为12分钟的标题旋光活性化合物(209mg)和具有负旋光性且保留时间为18分钟的标题旋光活性化合物(206mg)。

保留时间为12分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 480[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.89-2.00(m，1H)，2.08-2.35(m，2H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，2.40-2.52(m，1H)，3.84(s，3H)，4.27-4.40(m，2H)，4.70(dd，J＝6.4，8.8Hz，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.01-7.08(m，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)。

保留时间为18分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例312和313

(+)和(-)-2-{(E)-2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式178]

通过与实施例194和195中相同的方法由1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(514mg)和(E)-3-[2-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(500mg)得到292mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(18mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到具有正旋光性且保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物(6mg)和具有负旋光性且保留时间为32分钟的标题旋光活性化合物(6mg)。

保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 498[M⁺+H]。

保留时间为32分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 498[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.89-2.02(m，1H)，2.10-2.34(m，2H)，2.29(s，3H)，2.40-2.52(m，1H)，3.82(s，3H)，4.28-4.41(m，2H)，4.69(dd，J＝6.0，8.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.97-7.06(m，2H)，7.09-7.20(m，2H)，7.40(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69-7.78(m，2H)。

实施例314和315

(+)和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式179]

通过与实施例53和54中相同的方法由通过实施例310和311中的方法合成的具有正旋光性且保留时间为12分钟的旋光活性化合物2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(183mg)得到123mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(123mg)经CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到具有正旋光性且保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物(47mg)和具有负旋光性且保留时间为21分钟的标题旋光活性化合物(48mg)。

保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 496[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.02-2.13(m，1H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，2.25-2.58(m，3H)，3.80(s，3H)，4.12-4.24(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.74(brs，1H)，6.85-6.90(m，1H)，6.95-7.07(m，3H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝16.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(brs，1H)。

保留时间为21分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例316和317

(+)和(-)-2-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式180]

由(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(1.20g)和4-氯-2-(2-三氟甲基苯基)丁酰肼盐酸盐(1.25g)通过与实施例140和141中相同的方法得到作为外消旋物的254mg标题化合物。将外消旋标题化合物(254mg)经CHIRALPAK^TMIB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝4∶1)分离，得到具有正旋光性且保留时间为28分钟的标题旋光活性化合物(55mg)和具有负旋光性且保留时间为48分钟的标题旋光活性化合物(40mg)。

保留时间为28分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 466[M⁺+H]。

保留时间为48分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 466[M⁺+H]。

实施例318和319

(+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基-8-(邻-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式181]

1-氨基-3-邻甲苯基哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用邻-甲苯基乙酸(1g)作为原料得到339mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 205[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-2.20(m，4H)，3.33(s，3H)，3.40-3.98(m，3H)，4.63(brs，2H)，6.66-7.38(m，4H).

(+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(邻甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-3-邻-甲苯基哌啶-2-酮(339mg)作为原料得到175.7mg标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物(100mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为12分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(42.6mg；99％ee)和保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(44.7mg；99％ee)。

保留时间为12分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 427[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.76-2.52(m，10H)，4.04(s，3H)，4.21-4.40(m，2H)，4.55(t，J＝6.0Hz，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88-7.01(m，2H)，7.06-7.32(m，3H)，7.40-7.51(m，2H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 427[M⁺+H]。

实施例320和321

(+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式182]

1-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯(1g)作为原料得到282.7mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 259[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(282.7mg)作为原料得到60.7mg标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物(60.7mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(20mg；＞99％ee)和保留时间为52分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(19.1mg；＞99％ee)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 481[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.98-2.48(m，7H)，4.05(s，3H)，4.26-4.45(m，3H)，6.91-6.99(m，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(brs，1H)。

保留时间为52分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 481[M⁺+H]。

实施例322和323

[2-((+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基]甲醇和 [2-((+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基]甲醇的合成

[式183]

5-氯-2-(2-羟基甲基苯基)戊酰肼的合成

依据实施例1和2中的方法使用3-异色酮(25g)作为原料得到1.29g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 257[M⁺+H]。

依据实施例1和2中的方法使用5-氯-2-(2-羟基甲基苯基)戊酰肼(388mg)作为原料得到4.4mg标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物(4.4mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的(+)-异构体(0.91mg；＞99％ee)和保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物的(-)-异构体(0.89mg；＞99％ee)。

保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 443[M⁺+H]。

¹H-NMR(丙酮-d6)δ(ppm)：1.80-2.50(m，7H)，4.07(s，3H)，4.27-4.38(m，2H)，4.52-4.88(m，3H)，7.02-7.10(m，1H)，7.14-7.38(m，5H)，7.46-7.59(m，2H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(brs，1H)。

保留时间为17分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 443[M⁺+H]。

实施例324和325

(+)和(-)-8-(2-氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)-吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式184]

将{2-{2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基}甲醇(350mg)溶于二氯甲烷(40mL)中。将其滴加至DAST(1.04mL)在冷却至-78℃的二氯甲烷(6mL)的溶液中，并将反应溶液搅拌一小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入该反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(载体：NH硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，得到标题化合物的外消旋物(70mg)。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟))分离，得到保留时间为7分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(20mg)和保留时间为9分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(20mg)，其中保留时间是在CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(Lot.IB00CD-FD026，流动相：乙醇，流速：0.5mL/分钟)的分析结果。

在分析条件下保留时间为7分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 455[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.99-2.16(m，2H)，2.23-2.30(m，4H)，2.42(m，1H)，4.04(s，3H)，4.33(m，2H)，4.58(m，1H)，5.48(dd，J＝10.8，108.8Hz，1H)，5.60(m，1H)6.92-6.95(m，3H)，7.30-7.47(m，5H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(m，1H)。

在分析条件下保留时间为9分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例326和327

(+)和(-)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶 -2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式185]

1-氨基-3-(2-氟苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用2-氟苯基乙酸(3.0g)作为原料得到1.12g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 209[M⁺+H]。

(+)和(-)-8-(2-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(2-氟苯基)哌啶-2-酮(300mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(21mg)。将得到的外消旋物(219mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟))分离，得到保留时间为11.4分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(90mg)和保留时间为19分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(90mg)。

保留时间为11.4分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.04-2.27(m，2H)，2.29(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，4.05(s，3H)，4.28-4.34(m，2H)，4.61(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H)，6.93(d，J＝9.4Hz，1H)，6.92-6.98(m，1H)，7.06-7.12(m，2H)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.47(d，J＝9.4Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为19分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例328和329

(+)-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(5-氟-2- 三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式186]

1-氨基-3-(5-氟-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例194和195中的方法使用5-氟-2-三氟甲基苯基乙酸(1g)作为原料得到890mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 277[M⁺+H]。

使用(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸三氟乙酸盐(353mg)和1-氨基-3-(5-氟-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(200mg)作为原料依据实施例168和169中的方法得到标题化合物的外消旋物(132mg)。将得到的外消旋物(132mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相；己烷∶乙醇＝7∶3，流速：11mL/分钟))分离，得到保留时间为18分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(46mg)，和保留时间为31分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(45mg)。

保留时间为18分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.87-2.00(m，1H)，2.10-2.33(m，2H)，2.28(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)，4.03(s，3H)，4.27-4.42(m，2H)，4.68(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.08(ddd，J＝8.8，8.0，2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为31分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例330和331

(+)-8-(6-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(6-氟-2- 三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式187]

1-氨基-3-(6-氟-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用6-氟-2-三氟甲基苯基乙酸(1g)作为原料得到381mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 277[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法使用(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸(340mg)和1-氨基-3-(6-氟-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(200mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(181mg)。将得到的外消旋物(181mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3，流速：12mL/分钟))分离，得到保留时间为18分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(76mg)和保留时间为34分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(75mg)。

保留时间为18分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.07-2.41(m，7H)，4.01(s，3H)，4.19-4.26(m，1H)，4.39-4.43(m，1H)，4.52-4.56(m，1H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，7.37-7.45(m，3H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝15.6Hz，1H)7.75(s，1H)。

保留时间为34分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例332和333

(+)和(-)-8-(3-氟-2-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式188]

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(3-氟-2-甲基苯基)哌啶-2-酮(197mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(21mg)。将得到的外消旋物(21mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟))分离，得到保留时间为12.5分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(8mg)和保留时间为27分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(8mg)。

保留时间为12.5分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.27(m，3H)，2.28-2.38(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30(s，3H)4.04(s，3H)，4.24-4.38(m，2H)，4.53-4.60(m，1H)，6.53(d，J＝7.7Hz，1H)，6.91-6.98(m，2H)，6.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05-7.12(m，1H)7.46(d，J＝15.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)。

保留时间为27分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例334和335

(+)和(-)-8-(4-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式189]

2-(4-氟-3-甲基苯基)乙酰胺的合成

将4-氟-3-甲基苯基乙腈(1.1g)溶于甲苯(35ml)中，并加入三甲基硅醇钾(3.7g)。在110℃搅拌2.5小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用乙酸乙酯分离。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到863mg标题化合物。化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.27(s，3H)，3.52(s，2H)，5.24-5.60(m，1H)，6.92-7.15(m，3H).

2-(4-氟-3-甲基苯基)乙酸乙酯的合成

将2-(4-氟-3-甲基苯基)乙酰胺(863mg)溶于饱和的盐酸/乙醇(20ml)中，并将该反应溶液在85℃搅拌10小时。减压浓缩该反应溶液，然后用乙酸乙酯稀释，随后用水分离。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。通过减压浓缩得到919mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.25(t，J＝8.4Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.26(s，3H)3.54(s，2H)，4.15(q，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.03-7.10(m，2H)。

1-氨基-3-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶-2-酮的合成

依据实施例20和21中的方法使用2-(4-氟-3-甲基苯基)乙酸乙酯(919mg)作为原料得到396mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 223[M⁺+H]。

(+)和(-)-8-(4-氟-3-甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-3-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶-2-酮(135mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(44.5mg)。将得到的外消旋物(44.5mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟))分离，得到保留时间为12.5分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(20mg)和保留时间为19分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(20mg)。

保留时间为12.5分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80-1.98(m，1H)，1.98-2.14(m，1H)，2.25(s，3H)，2.26-2.40(m，2H)，2.29(s，3H)，4.05(s，3H)，4.21-4.36(m，3H)，6.88-7.00(m，5H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝15.7Hz，1H)，7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.75-7.78(m，1H)。

保留时间为19分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例336和337

(+)和(-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式190]

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸双三氟乙酸盐(800mg)和1-氨基-3-(3，5-二氟苯基)哌啶-2-酮(445mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为6.1分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(35.6mg，＞99％ee)和保留时间为8.1分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(40.6mg，＞99％ee)。

具有正旋光性的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 449[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.35-2.40(m，1H)，4.06(s，3H)，4.28-4.35(m，3H)，6.67-6.77(m，3H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.78(s，1H)。

具有负旋光性的标题化合物的特性值如下：

实施例338和339

(R)和(S)-2-{(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[1，5-a]吡啶的合成

[式191]

1-氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-2-酮的合成

通过与实施例1和2中相同的方法由2，3，4-三氟苯基乙酸(1.48g)得到标题化合物(220mg)。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 245[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.04(m，3H)，2.11-2.17(m，1H)，3.56-3.70(m，2H)，3.81-3.86(m，1H)，4.58(brs，2H)，6.82-6.96(m，2H)。

(R)和(S)-2-{(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[1，5-a]吡啶的合成

通过与实施例168和169中相同过的方法由1-氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-2-酮(220mg)得到外消旋标题化合物(100mg)。将得到的外消旋的标题化合物(100mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝7∶3)分离，得到具有正旋光性且保留时间为53分钟的标题旋光活性化合物(19.5mg)和具有负旋光性且保留时间为90分钟的标题旋光活性化合物(13.5mg)。该化合物的特性值如下：

保留时间为53分钟的标题旋光活性化合物：

ESI-MS；m/z 467[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.99-2.08(m，1H)，2.09-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.43(m，1H)，4.05(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，4.53-4.57(m，1H)，6.68-6.74(m，1H)，6.90-6.96(m，3H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝16.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为90分钟的标题旋光活性化合物：

实施例340和341

(+)和(-)-8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式192]

1-氨基-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-2-酮的合成

依据实施例293和294中的方法使用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛(5.0g)作为原料得到1.19g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 235[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-哌啶-2-酮(1.19g)作为原料得到标题化合物的外消旋物(810mg)。将得到的外消旋物(100mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟))分离，得到保留时间为14.6分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(40mg)和保留时间为21分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(40mg)。

保留时间为14.6分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.04-2.28(m，3H)，2.28-2.38(m，1H)，2.29(s，3H)，4.05(s，3H)，4.24-4.32(m，2H)，4.44(dd，J＝6.6，5.6Hz，1H)，5.92(s，2H)，6.50(dd，J＝7.0，1.6Hz，1H)，6.74-6.82(m，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为21分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例342和343

(+)和(-)-8-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶的合成

[式193]

5-氯-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)戊酰肼的合成

依据实施例293和294中的方法使用2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛(1.8g)作为原料得到580mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 307[M⁺+H]。

依据实施例1和2中的方法使用5-氯-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)戊酰肼(555mg)和(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯(482mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(280mg)。将得到的外消旋物(280mg)经CHIRALPAk^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/分钟))分离，得到保留时间为13分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(110mg)和保留时间为18分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(120mg)。

保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.07-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)，2.38-2.47(m，1H)，4.05(s，3H)，4.29-4.34(m，2H)，4.54(dd，J＝6.6，5.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，6.98-7.06(m，2H)，7.46(d，J＝15.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝15.7Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为21分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例344

3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[(S)-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇的合成

[式194]

依据实施例194和195中的方法，使用1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(2.0g)作为原料进行反应，并将得到的粗品产物经硅胶柱色谱(氨基硅胶，40μm，53g，乙酸乙酯∶庚烷＝0∶1至1∶0)纯化，得到8-(2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(739mg)和标题化合物的外消旋物(88mg)。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.00(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)，2.23-2.30(m，1H)，2.28(s，3H)，2.40-2.51(m，1H)4.30-4.42(m，2H)，4.68(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，6.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.4Hz，1H)，7.13-7.23(m，3H)，7.37-7.42(m，2H)，7.46-7.52(m，1H)，7.73(d，J＝7.4Hz，1H)，8.14(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例345和346

(+)和(-)-2-{(E)-2-[6-氯-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式195]

将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇(500mg)在磷酰氯(10ml)中的溶液在100℃加热并搅拌过夜。减压浓缩该反应溶液。加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液，并分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物的外消旋物(176mg)。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝7∶3)分离，得到具有正旋光性的标题旋光活性化合物(46mg，＞99％ee)和得到具有负旋光性的标题旋光活性化合物(47mg，＞99％ee)。

具有正旋光性的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.00(m，1H)，2.07-2.22(m，1H)，2.22-2.32(m，1H)，2.31(s，3H)，2.42-2.50(m，1H)，4.29-4.41(m，2H)，4.69(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)。

具有负旋光性的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例347和348

(+)和(-)-2-{(E)-2-[6-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式196]

N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]-3-对甲苯基硫烷基丙酰胺的合成

在冰水浴冷却下将EDC(9.01g)、HOBT(6.34g)和IPEA(21.8ml)加入1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(8.08g)和3-[(4-甲基苯基)硫基]丙酸(7.37g)在DMF(80ml)中的溶液中。将该反应溶液在室温搅拌4小时。将乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(13.51g).该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.12(m，3H)，2.20-2.28(m，1H)，2.32(s，3H)，2.44-2.58(m，2H)，3.12-3.24(m，2H)，3.58-3.64(m，1H)，3.84-3.92(m，1H)，4.08-4.14(m，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(brs，1H)。

2-(2-对-甲苯基硫烷基乙基)-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

将N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]-3-对-甲苯基硫烷基丙酰胺在磷酰氯(80ml)中的溶液加热，并在120℃搅拌一小时。减压浓缩该反应溶液，随后加入乙酸(100ml)和经加热和减压干燥的乙酸钠(23.8g)。将该反应溶液在150℃加热并搅拌1.5小时。冷却后，减压浓缩该反应溶液。加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液，并分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，然后减压浓缩有机层。经NH硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(8.8g).该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 419[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80-1.92(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.15-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，2.95-3.00(m，2H)，3.18-3.23(m，2H)，4.18-4.30(m，2H)，7.56(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)。

2-[2-(甲苯-4-亚磺酰基)乙基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

将2-(2-对甲苯基硫烷基乙基)-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(8.8g)溶于甲醇-水(2∶1v/v)(300ml)的混合溶液中。在冰水浴冷却下加入高碘化钠(6.78g)，并将该反应溶液在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，并减压浓缩有机层，得到标题化合物(8.87g)。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.80-1.93(m，1H)，2.02-2.15(m，1H)，2.16-2.28(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)，2.39(s，3H)，2.83-2.98(m，1H)，3.05-3.30(m，3H)，4.17-4.30(m，2H)，4.54-4.60(m，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.36(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)。

8-(2-三氟甲基苯基)-2-乙烯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

将2-[2-(甲苯-4-亚磺酰基)乙基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(8.87g)溶于甲苯(300ml)中，并将该反应溶液在回流下加热3天。冷却后，减压浓缩该反应溶液。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(4.27g).该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.87-1.97(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)，4.22-4.34(m，2H)，4.66(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，5.43(dd，J＝11.2，1.4Hz，1H)，6.13(dd，J＝17.6，1.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，7.2Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)。

2，6-二氟-3-硝基吡啶的合成

将四甲基硝酸铵(4.5g)混悬于二氯甲烷(10ml)中，在室温滴加三氟甲磺酸酐(5.56ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。在室温搅拌1.5小时后，在室温加入2，6-二氟吡啶(2ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，并将该反应溶液在回流下加热过夜。冷却后，将该反应溶液倾入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液。加入二氯甲烷，并分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，并减压浓缩有机层，得到标题化合物(3.84g).该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.03-7.07(m，1H)，8.66-8.73(m，1H)。

2，6-二氟-3-氨基吡啶的合成

将2，6-二氟-3-硝基吡啶(3.84g)溶于乙醇(42ml)中。加入铁粉(4.03g)和氯化铵(2.57g)在水(14ml)中的溶液，并将该反应溶液在80℃加热并搅拌一小时。冷却后，经过硅藻土过滤该反应溶液。加入乙酸乙酯和水，并分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(2.06g)。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.66(brs，2H)，6.65(dd，J＝8.2，3.0Hz，1H)，7.22(ddd，10.4，8.2，6.8Hz，1H)。

N-(2，6-二氟吡啶-3-基)甲酰胺的合成

将醋酸酐(6ml)加入甲酸(6ml)中，随后在室温搅拌20分钟。然后，加入2，6-二氟-3-氨基吡啶(2.06g)在叔-丁基甲基醚(7ml)中的溶液，以使该反应溶液保持在室温。将该反应溶液在室温下进一步搅拌4小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(2.42g)。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：6.86(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.42(brs，1H)，8.49(s，1H)，8.83-8.90(m，1H)。

N-(2，6-二氟吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺的合成

将氯丙酮(1.83ml)、碳酸铯(7.99g)和碘化钾(254mg)加入N-(2，6-二氟吡啶-3-基)甲酰胺(2.42g)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(2.52g).该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.21(s，3H)，4.54(s，2H)，6.93(dd，J＝8.0，3.2Hz，1H)，7.99(ddd，J＝9.6，8.4，7.2Hz，1H)，8.28(s，1H)。

2，6-二氟-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成

将三氟乙酸(1.08ml)和醋酸铵(1.08g)加入N-(2，6-二氟吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(2.52g)在甲苯(40ml)中的溶液中，并在氮气氛中将该反应溶液在回流下加热4小时。冷却后，将乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(2.19g).该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 196[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.31(s，3H)，6.95-7.00(m，2H)，7.71-7.72(m，1H)，7.90(ddd，J＝9.2，8.6，6.8Hz，1H)。

2-氨基-6-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成

将28％的氨水(5ml)加入2，6-二氟-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(750mg)中，并使用微波合成器将该反应溶液在125℃加热并搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂然后减压浓缩有机层。经NH硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(92mg)、6-氨基-2-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(252mg)和2，6-二氨基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(53mg)。

标题化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.28(s，3H)，4.67(brs，2H)，6.40(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.84(d，J＝1.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.6，8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝1.0Hz，1H)。

6-氨基-2-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，4.63(brs，2H)，6.352(dd，J＝8.2，3.0Hz，1H)，6.79(d，J＝0.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)。

2，6-二氨基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.28(s，3H)，4.25(brs，2H)，4.37(brs，2H)，5.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(d，J＝1.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝1.4Hz，1H)。

6-溴-2-氟-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶的合成

将五水硫酸铜(438mg)和溴化钠(289mg)溶于水(8ml)中，并在室温滴加亚硫酸钠(176mg)的水(6ml)溶液。在室温搅拌15分钟后，除去上清液，并用水洗涤得到沉淀。将24％氢溴酸溶液(5ml)加入其中，得到溴化铜溶液。在另一个反应器中，将2-氨基-6-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶溶于24％氢溴酸溶液(5ml)中，并在冰冷却下滴加亚硝酸钠(105mg)的水(6ml)溶液。将得到的重氮盐溶液加入以上制备的溴化铜溶液中，并在冰冷却下将该反应溶液进一步搅拌一小时。将该反应溶液用5N氢氧化钠溶液中和。加入氨水和叔-丁基甲基醚，并分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(115mg)。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，6.99(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)，7.76(s，1H)。

将6-溴-2-氟-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(156mg)和8-(2-三氟甲基苯基)-2-乙烯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(179mg)溶于甲苯(5ml)中。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(167mg)、三-邻-甲苯基膦(111mg)和三乙胺(340μl)，并将该反应溶液在氮气氛中、在120℃加热并搅拌1.3小时。冷却后，加入乙酸乙酯和水。经硅藻土过滤该反应溶液，并分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，然后减压浓缩有机层。经NH硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物的外消旋物(65mg)。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝6∶4)分离，得到具有正旋光性的标题旋光活性化合物(20mg，＞99％ee)和得到具有负旋光性的标题旋光活性化合物(20mg，＞99％ee)。

具有正旋光性的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 469[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.00(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.21-2.35(m，1H)，2.30(s，3H)，2.40-2.51(m，1H)，4.28-4.40(m，2H)，4.70(dd，J＝7.6，5.6Hz，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)，7.37-7.52(m，3H)，7.57-7.77(m，4H).

具有负旋光性的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例349和350

(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2- 三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式197]

三氟甲磺酸3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-基酯的合成

将吡啶(200μL)加入在实施例344中合成的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇(200mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，并在冰冷却下滴加三氟甲磺酸酐(78.3μL)。将该反应溶液在室温搅拌一小时。在冰冷却下将水加入该反应溶液中，随后用乙酸乙酯分离萃取。经硫酸镁干燥得到的有机层，并减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(64mg)。

化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 599[M⁺+H]。

(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

将三乙基硅烷(40.9μL)和1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(4.37mg)加入三氟甲磺酸3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-基酯(64mg)在DMF(2mL)中的溶液中。将该反应溶液在70℃搅拌5小时。减压浓缩该反应溶液。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的外消旋物(25mg)。将得到的外消旋物(25mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：11mL/分钟))分离，得到保留时间为21分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(10mg)和保留时间为30分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(10mg)。

保留时间为21分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.49(m，7H)，4.28-4.39(m，2H)，4.70(dd，J＝7.6，6.4Hz，1H)，7.00-7.02(m，2H)，7.37-7.61(m，6H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.67(d，J＝2.8Hz，1H)。

保留时间为30分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例351和352

(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶 -2-基]乙烯基-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式198]

将碳酸铯(83.7mg)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(35.7μL)加入在实施例344中合成的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇(100mg)和DMF(1.2mL)的混合液中，并将该反应溶液在室温下搅拌4小时。将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的外消旋物(110mg)。将得到的外消旋物(110mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝5∶5，流速：11mL/分钟))分离，得到保留时间为13分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(51mg)和保留时间为18分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(53mg)。

保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.49(m，7H)，4.30-4.40(m，2H)，4.70(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，4.84-4.93(m，2H)，6.96-7.04(m，3H)，7.37-7.58(m，5H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为18分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例353和354

(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶 -2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式199]

将碳酸铯(83.7mg)和2-溴-1，1-二氟乙烷(34.1mg)加入在实施例344中合成的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-{(E)-2-[8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇(100mg)和DMF(1.2mL)的混合液中，并将该反应溶液在室温下搅拌48小时。将水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的外消旋物(80mg)。将得到的外消旋物(80mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝4∶6，流速：11mL/分钟))分离，得到保留时间为14分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(33mg)和保留时间为25分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(35mg)。

保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.49(m，7H)，4.31-4.40(m，2H)，4.62-4.72(m，3H)，5.99-6.92(m，1H)，6.96(s，1H)，6.96-7.02(m，3H)7.26-7.57(m，5H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例355和356

(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2- 三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式200]

(E)-3-{5-[(2，2-二甲氧基乙基)甲酰基氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯的合成

将依据实施例168和169中的方法合成的(E)-3-(5-甲酰基氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯(4g)溶于DMF(60mL)中。加入碳酸铯(9.38g)，并将该反应溶液加热至60℃。将溴代乙醛缩二甲醇(2.08mL)加入该反应溶液中。将该反应溶液搅拌2小时，加热至110℃，并搅拌10小时。将该反应溶液冷却。在冰冷却下加入冰水，随后用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex Si；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝7∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到标题化合物(3.99g).该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.54(s，9H)，3.30(s，6H)，3.83(d，J＝5.2Hz，2H)，4.01(s，3H)，4.53(t，J＝5.2Hz，1H)，6.84(d，J＝15.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝15.2Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，8.17(s，1H)。

(E)-3-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙烯酸叔丁酯的合成

将(E)-3-{5-[(2，2-二甲氧基乙基)甲酰基氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯(3.7g)溶于乙酸(36mL)中。加入醋酸铵(7g)，并将该反应溶液在135℃搅拌2小时。减压浓缩该反应溶液。加入饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，并分离有机层。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到标题化合物(490mg)。

化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 302[M⁺+H]。

(E)-3-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙烯酸的合成

在冰冷却下将三氟乙酸(3mL)的二氯甲烷(1.5mL)溶液加入(E)-3-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙烯酸叔丁酯(490mg)，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。减压浓缩该反应溶液，用氯仿稀释，然后减压浓缩。将乙醚加入残余物中，并通过过滤收集沉淀的固体。用乙醚洗涤固体，得到固体状的标题化合物(345mg)。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：4.00(s，3H)，6.88(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52-7.70(m，4H)，7.90(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，9.18(s，1H)。

(E)-3-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺的合成

将IPEA(742μL)、EDC(206mg)和HOBT(146mg)加入1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(185mg)、(E)-3-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙烯酸(340mg)和DMF(5mL)的混合液中，并将该反应溶液在室温下搅拌14小时。将饱和的碳酸氢钠溶液加入该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，得到标题化合物(453mg)。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 486[M⁺+H]。

将磷酰氯(9mL)加入(E)-3-[5-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(340mg)中，并将该反应溶液在100℃搅拌35分钟。减压浓缩该反应溶液。用乙酸(5mL)稀释得到的残余物。然后，加入醋酸铵(1.43g)，并将该反应溶液在140℃搅拌1小时15分钟。减压浓缩该反应溶液。将乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液加入残余物中，分离有机层。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的外消旋物(200mg)。将外消旋物(200mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝5∶5，流速：11mL/分钟))分离，得到保留时间为16分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(70mg)和保留时间为34分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(75mg)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.50(m，4H)，4.03(s，3H)，4.29-4.40(m，2H)，4.69(dd，J＝6.4，6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(brm，1H)，7.23-7.24(m，1H)，7.37-7.50(m，4H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(m，1H)。

保留时间为34分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例357和358

(+)和(-)-8-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式201]

(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-2-丁烯酸双三氟乙酸盐的合成

在0℃将氢化钠(401mg；含60wt％矿物油)加入(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸叔丁酯(1.58g)和三甲基碘化锍(2.21g)在DMSO(15mL)中的溶液中。然后，将该反应溶液在室温下搅拌一小时。将冰水和乙酸乙酯加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸镁干燥，减压浓缩有机层。将残余物经NH-硅胶柱色谱(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到粗品产物。在室温将三氟乙酸(6mL)加入粗品产物在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌2小时。在减压下除去反应溶剂，随后用氯仿共沸蒸馏。然后，过滤得到的固体，用乙醚洗涤，并干燥，得到1.05g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 274[M⁺+H]。

依据实施例168和169中的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-2-丁烯酸双三氟乙酸盐(300mg)和1-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-2-酮(163mg)得到标题化合物的外消旋物(125mg)。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷-乙醇系统)分离，得到保留时间为18.7分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(41.7mg，＞99％ee)和保留时间为27.9分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(41.8mg，＞99％ee)。

具有正旋光性的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 464[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.18(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.63(s，3H)，4.05(s，3H)，4.30-4.36(m，3H)，6.97(s，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.10-7.14(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。

具有负旋光性的标题化合物的特性值如下：

实施例359、360、361和362

(5R，8R)、(5S，8S)、(5R，8S)和(5S，8R)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢 -[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式202]

2-(2-三氟甲基苯基)戊二酸5-叔-丁酯1-甲酯的合成

将2-三氟甲基苯基乙酸甲酯(5g)溶于THF(75mL)中。在冰冷却下加入叔丁醇钾(2.71g)，并将反应溶液搅拌30分钟。将3-溴丙酸叔丁酯(3.83mL)加入该反应溶液中。将该反应溶液逐渐加热至室温，并搅拌4小时。将1N盐酸水溶液加入该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(载体：Chromatorex Si；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(6g).该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.42(s，9H)，2.02-2.43(m，4H)，3.66(s，3H)，4.06(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.50-7.67(m，3H).

5-氧代-2-(2-三氟甲基苯基)己酸甲酯的合成

将2-(2-三氟甲基苯基)戊二酸5-叔-丁酯1-甲酯(3g)溶于二氯甲烷(30mL)中。加入三氟乙酸(12mL)，并将该反应溶液在室温下搅拌一小时。减压浓缩该反应溶液，将得到的残余物溶于甲苯(60mL)中。加入亚硫酰氯(1.89mL)，并将该反应溶液在80℃搅拌3小时。减压浓缩该反应溶液，并用THF(50mL)稀释。然后，在-20℃加入三丁基膦(2.37mL)，并将该反应溶液搅拌20分钟。将0.97M甲基溴化镁的THF(9.78mL)溶液滴加至该反应溶液中，并将反应溶液搅拌15分钟。然后，加入1N盐酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(载体：Chromatorex Si；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(728mg)。该化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01-2.51(m，7H)，3.65(s，3H)，3.98-4.02(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)。

1-氨基-6-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮的合成

将5-氧代-2-(2-三氟甲基苯基)己酸甲酯(728mg)溶于甲醇(15.2mL)中。在冰冷却下加入硼氢化钠(47.8mg)，并将该反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。将1N盐酸水溶液加入该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥得到的有机层，然后减压浓缩。将得到的残余物溶于氯仿(15mL)中。加入亚硫酰氯(576μL)，并将该反应溶液在50℃搅拌3小时。减压浓缩该反应溶液。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(载体：Chromatorex Si；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到非对映异构体混合物形式的5-氯-2-(2-三氟甲基苯基)己酸甲酯(380mg)。将该混合物(320mg)溶于乙醇(7.8mL)中。加入一水合肼(1.5mL)，并将该反应溶液在100℃搅拌14小时。减压浓缩该反应溶液。将饱和的碳酸氢钠溶液加入残余物中，随后用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(载体：Chromatorex Si；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1→庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(380mg)。

化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 273[M⁺+H]。

(5R，8R)、(5S，8S)、(5R，8S)和(5S，8R)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-8(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢 -[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

依据实施例168和169中的方法使用1-氨基-6-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(210mg)作为原料得到标题化合物的外消旋物(140mg)。将得到的外消旋物(140mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相；己烷∶乙醇＝8∶2，流速：10mL/分钟))分离，得到保留时间为30分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(18mg)、保留时间为33分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(10mg)、保留时间为43分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(15mg)和保留时间为71分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(14mg)。

保留时间为30分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-2.34(m，10H)，4.03(s，3H)，4.49-4.55(m，1H)，4.73(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，6.91-6.94(m，3H)，7.37-7.50(m，4H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。

保留时间为33分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.63-1.93(m，5H)，2.29-2.48(m，5H)，4.03(s，3H)，4.42-4.50(m，1H)，4.63-4.67(m，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.03-7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.50(m，4H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)。

保留时间为43分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

保留时间为71分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.70-2.34(m，10H)，4.03(s，3H)，4.49-4.55(m，1H)，4.73(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，6.91-6.94(m，3H)，7.37-7.50(m，4H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(s，1H)

实施例363

2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成

[式203]

将2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(50mg)溶于DMF(3mL)中。加入氢化钠(含40％的矿物油，8.3mg)，并将该反应溶液在室温下搅拌10分钟。用氧气内部置换该反应溶液。将该反应溶液通入氧气，并搅拌2小时。将硫代硫酸钠溶液加入该反应溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌30分钟。将乙酸乙酯加入该反应溶液中，并分离有机层。经硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(载体：Chromatorex Si；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化，得到标题化合物(10mg)。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 497[M⁺+H]。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.05-2.62(m，7H)，3.97(s，3H)，4.16-4.41(m，2H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.29-7.60(m，5H)，7.72-7.75(m，2H)，7.86(s，1H)。

实施例364和365

(+)和(-)-8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式204]

依据实施例53和54中的方法由8-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(133mg)得到标题化合物的外消旋物。将得到的外消旋物通过CHIRALPAK^TM IC(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到保留时间为6.1分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(28.7mg，＞99％ee)和保留时间为7.0分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(25.5mg，＞99％ee)。

具有正旋光性的标题化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 465[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01-2.12(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30-2.50(m，2H)，4.00(s，3H)，4.23-4.37(m，2H)，6.75(m，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.94(m，3H)，7.38(d，J＝15.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.80(s，1H)。

具有负旋光性的标题化合物的特性值如下：

实施例366

2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式205]

将2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(56mg)溶于二氯甲烷(2ml)中。在冰冷却下加入三氟化二乙氨基硫(45μl)，并将该反应溶液在室温下搅拌3小时。此后，在室温再次加入三氟化二乙氨基硫(45μl)，并将该反应溶液在室温进一步搅拌过夜。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液中，分离有机层。用盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到标题化合物(20mg)。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 479[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.93(td，J＝8.2，4.4Hz，2H)，4.03(s，3H)，4.44(t，J＝8.2Hz，2H)，6.27(t，J＝4.4Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.39-7.55(m，4H)，7.60-7.66(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)。

实施例367和368

(+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪的合成

[式206]

依据实施例257和258中的方法使用2-(三氟甲基)苯甲醛(3g)作为原料得到标题化合物的外消旋物(190mg)。将得到的外消旋物(190mg)经CHIRALPAk^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝1∶1，流速：11mL/分钟))分离，得到保留时间为27分钟且具有正旋光性的标题旋光活性化合物(38mg)和保留时间为41分钟且具有负旋光性的标题旋光活性化合物(37mg)。

保留时间为27分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，4.04(s，3H)，4.17-4.53(m，4H)，6.26(s，1H)，6.93-6.95(m，2H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.58(m，4H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77-7.80(m，2H)。

保留时间为41分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例369

4-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成

[式207]

通过与实施例232中相同的方法由(E)-N-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-四氢嘧啶-1-基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(240mg)得到146mg外消旋标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 432[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.33-2.42(m，2H)，3.83(t，J＝5.6Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.07-7.14(m，2H)，7.38(d，J＝15.6Hz，1H)，7.45-7.56(m，4H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。

实施例370

2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-4-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成

[式208]

通过与实施例232中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-四氢嘧啶-1-基]丙烯酰胺(474mg)得到320mg标题化合物。该化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 482[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.25-2.55(m，2H)，2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，3.57-3.73(m，2H)，4.01(s，3H)，4.20-4.34(m，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93-6.96(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.54(m，3H)，7.64-7.70(m，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.77-7.82(m，1H)。

实施例371和372

(R)和(S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成

[式209]

通过与实施例232中相同的方法由(E)-N-[3-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代-四氢嘧啶-1-基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰胺(500mg)得到374mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(250mg)经CHIRALPAK^TM IC(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙酸乙酯∶甲醇＝2∶3)分离，得到保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物(110mg)和保留时间为19分钟的标题旋光活性化合物(110mg)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 464[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，2.11-2.20(m，1H)，2.29(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，3.93-4.02(m，1H)，4.03(s，3H)，4.26(t，J＝6.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92-7.00(m，3H)，7.29(d，J＝15.6Hz，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.49(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(brs，1H)。

保留时间为19分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例373和374

(+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-5-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的合成

[式210]

通过与实施例232中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[4-甲基-2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)-四氢嘧啶-1-基]丙烯酰胺(494mg)得到374mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(220mg)经CHIRALPAK^TM IC(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1)分离，并用乙酸乙酯和庚烷固化，得到具有正旋光性且保留时间为2分钟的标题旋光活性化合物(97mg)和具有负旋光性且保留时间为5分钟的标题旋光活性化合物(92mg)。

保留时间为2分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 496[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.25-1.34(m，3H)，2.04-2.15(m，1H)，2.28(s，3H)，2.46-2.60(m，1H)，3.91-4.03(m，1H)，4.01(s，3H)，4.20-4.36(m，2H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.56(m，3H)，7.65-7.71(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.79-7.84(m，1H)。

保留时间为5分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例375和376

(R)和(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式211]

通过与实施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(250mg)和4-氯-2-苯基丁酰肼盐酸盐(191mg)得到60mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(60mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物(13mg)和保留时间为23分钟的标题旋光活性化合物(15mg)。

保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 399[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.66-2.78(m，1H)，3.20-3.32(m，1H)，4.07(s，3H)，4.17-4.27(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.46(dd，J＝6.4，8.4Hz，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.23-7.44(m，5H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为23分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例377和378

(+)和(-)-7-(4-氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式212]

通过与实施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯(800mg)和4-氯-2-(4-氟苯基)丁酰肼盐酸盐(807mg)得到264mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(264mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到具有正旋光性且保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物(87mg)和具有负旋光性且保留时间为22分钟的标题旋光活性化合物(88mg)。

保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 417[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.62-2.73(m，1H)，3.20-3.31(m，1H)，4.07(s，3H)，4.18-4.26(m，1H)，4.31-4.38(m，1H)，4.46(dd，J＝6.8，8.4Hz，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.03-7.10(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝0.8Hz，1H)。

保留时间为22分种的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例379和380

(R)和(S)-7-(3，4-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式213]

由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(500mg)和4-氯-2-(3，4-二氟苯基)丁酰肼盐酸盐(500mg)通过与实施例253和254中相同的方法得到71mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(71mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物(20mg)和保留时间为24分钟的标题旋光活性化合物(19mg)。

保留时间为11分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 435[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.62-2.74(m，1H)，3.21-3.32(m，1H)，4.07(s，3H)，4.18-4.27(m，1H)，4.31-4.40(m，1H)，4.41-4.48(m，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.01-7.07(m，1H)，7.10-7.21(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为24分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例381和382

(+)和(-)-7-(2，3-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式214]

通过与实施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯(1.0g)和4-氯-2-(2，3-二氟苯基)丁酰肼盐酸盐(1.05g)得到266mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(266mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到具有正旋光性且保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物(60mg)和具有负旋光性且保留时间为27分钟的标题旋光活性化合物(83mg)。

保留时间为13分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 435[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.63-2.74(m，1H)，3.28-3.40(m，1H)，4.07(s，3H)，4.22-4.31(m，1H)，4.33-4.41(m，1H)，4.71(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，6.94-7.02(m，3H)，7.04-7.18(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为27分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例383和384

(+)和(-)-7-(3，5-二氟苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式215]

通过与实施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(2.2g)和4-氯-2-(3，5-二氟苯基)丁酰肼盐酸盐(1.7g)得到371mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(371mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到具有正旋光性且保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物(125mg)和具有负旋光性且保留时间为35分钟的标题旋光活性化合物(134mg)。

保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 435[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.65-2.75(m，1H)，3.23-3.33(m，1H)，4.08(s，3H)，4.18-4.27(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.42-4.49(m，1H)，6.73-6.80(m，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.95-7.01(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为35分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例385和386

(R)和(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-(2，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式216]

通过与实施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(500mg)和4-氯-2-(2，4，5-三氟苯基)丁酰肼盐酸盐(500mg)得到120mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(120mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到保留时间为9分钟的标题旋光活性化合物(30mg)和保留时间为22分钟的标题旋光活性化合物(28mg)。

保留时间为9分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 453[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，2.58-2.70(m，1H)，3.27-3.38(m，1H)，4.08(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，4.31-4.39(m，1H)，4.59-4.66(m，1H)，6.94-7.04(m，3H)，7.09-7.17(m，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为22分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例387和388

(+)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-(2，3，4-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式217]

由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯(730mg)和4-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)丁酰肼盐酸盐(794mg)通过与实施例253和254中相同的方法得到226mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(226mg)经CHIRALPAK^TMIB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝1∶1)分离，得到具有正旋光性且保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物(52mg)和具有负旋光性且保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物(78mg)。

保留时间为14分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 453[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.60-2.71(m，1H)，3.28-3.39(m，1H)，4.07(s，3H)，4.22-4.30(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.66(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，6.94-7.02(m，4H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例389和390

(R)和(S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式218]

通过与实施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(250mg)和从(2-三氟甲基苯基)乙酸合成的4-氯-2-(2-三氟甲基苯基)丁酰肼盐酸盐(212mg)得到55mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(55mg)经CHIRALPAK^TMIB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝4∶1)分离，得到保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物(12mg)和保留时间为28分钟的标题旋光活性化合物(11mg)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 467[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.54-2.65(m，1H)，3.27-3.38(m，1H)，4.07(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，4.31-4.40(m，1H)，4.87(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.65-7.75(m，2H)，7.79(s，1H)。

保留时间为28分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例391和392

(R)和(S)-7-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式219]

通过与实施例253和254中相同的方法由(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯亚胺酸乙酯(550mg)和4-氯-2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)丁酰肼盐酸盐(680mg)得到151mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(151mg)经CHIRALPAK^TM IB(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝4∶1)分离，得到保留时间为18分钟的标题旋光活性化合物(46mg)和保留时间为34分钟的标题旋光活性化合物(34mg)。

保留时间为18分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 485[M⁺+H]。

保留时间为34分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 485[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.54-2.65(m，1H)，3.28-3.40(m，1H)，4.08(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，4.32-4.41(m，1H)，4.87(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78-6.84(m，1H)，6.94-7.01(m，2H)，7.07-7.14(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.68(d，J＝15.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝5.6，8.8Hz，1H)，7.79(brs，1H)。

实施例393

2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-苯基 -6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-7-醇的合成

[式220]

通过与实施例53和54中相同的方法，由通过实施例375和376中的方法合成的保留时间为13分钟的旋光活性化合物2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑(112mg)，得到50mg标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 415[M⁺+H]。

实施例394和395

(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式221]

通过与实施例194和195中相同的方法由1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(343mg)和(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯酸(500mg)得到230mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(220mg)经CHIRALPAK^TM IC(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：甲醇)分离，得到具有正旋光性且保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物(92mg)和具有负旋光性且保留时间为19分钟的标题旋光活性化合物(79mg)。

保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 481[M⁺+H]。

保留时间为19分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 481[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.01(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.29(s，3H)，2.43-2.52(m，1H)，3.95(s，3H)，4.27-4.41(m，2H)，4.69(dd，J＝6.0，8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.44-7.53(m，4H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.34(s，1H)。

实施例396和397

(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基}-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式222]

通过与实施例255和256中相同的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(1.0g)和4-氯-2-苯基丁酰肼盐酸盐(965mg)得到167mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(167mg)经CHIRALPAK^TM AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：乙醇)分离，得到具有正旋光性且保留时间为28分钟的标题旋光活性化合物(50mg)和具有负旋光性且保留时间为42分钟的标题旋光活性化合物(47mg)。

保留时间为28分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 399[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.67-2.78(m，1H)，3.21-3.32(m，1H)，3.99(s，3H)，4.18-4.27(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.46(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝16.0Hz，1H)，7.22-7.34(m，3H)，7.34-7.41(m，2H)，7.47-7.56(m，2H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，8.16(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36(s，1H)。

保留时间为42分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

实施例398和399

(+)和(-)-2-{(E)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]乙烯基-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑的合成

[式223]

通过与实施例255和256中相同的方法由(E)-3-[5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]丙烯亚胺酸乙酯二盐酸盐(1.0g)和4-氯-2-(2-三氟甲基苯基)丁酰肼盐酸盐(1.17g)得到230mg外消旋标题化合物。将外消旋标题化合物(230mg)经CHIRALCEL^TM OD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝4∶1)分离，得到具有正旋光性且保留时间为29分钟的标题旋光活性化合物(41mg)和具有负旋光性且保留时间为33分钟的标题旋光活性化合物(43mg)。

保留时间为29分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 467[M⁺+H]。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.54-2.65(m，1H)，3.28-3.38(m，1H)，3.99(s，3H)，4.20-4.29(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.87(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝16.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为33分钟的标题旋光活性化合物的特性值如下：

参考实施例5：用于制备实施例195的化合物的方法的另一个实施例。

5-氯-2-(2-三氟甲基苯基)戊腈的合成

[式224]

在氮气氛下将(2-三氟甲基苯基)乙腈(12.47g，67.3mmol)在室温溶于THF(87.3mL)中。将该反应溶液冷却至-10℃。然后，将叔丁醇钾(7.93g，70.7mmol)加入该反应溶液中，并将该反应混合液在-10℃搅拌10分钟。经14分钟的时间将1-溴-3-氯丙烷(6.99mL，70.7mmol)滴加至反应混合液中，并将该反应混合液在0℃搅拌2小时。用10％NH₄Cl水溶液(8.6mL)淬灭反应。将混合液搅拌后，分离水层。减压浓缩有机层，得到标题化合物(23.24g)。通过HPLC外标法计算收率大于99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.18-1.88(m，4H)，3.58(m，2H)，4.18(m，1H)，7.47(t，1H，J＝7.6Hz)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz)，7.71(m，2H)。

5-氯-2-(2-三氟甲基苯基)戊亚胺酸乙酯盐酸盐的合成

[式225]

在氮气氛下将5-氯-2-(2-三氟甲基苯基)戊腈(2.0g，7.64mmol)在室温溶于乙醇(5.36mL，91.72mmol)中。然后，将该溶液冷却至0℃。将乙酰氯(4.34mL，61.14mmol)滴加至该溶液中，并将该反应混合液在室温下搅拌67小时。将该反应混合液冷却至10℃。将通过与本步骤相似的方法得到的标题化合物的微量晶种和叔丁基甲基醚(下文称为“MTBE”)(40mL)加入该反应混合液中，并搅拌该反应混合液。通过过滤收集固体，用MTBE洗涤，得到标题化合物(2.14g，收率81.6％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.38(t，3H，J＝7.2Hz)，1.78-1.65(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，2.43-2.32(m，1H)，2.65-2.50(m，1H)，3.62-3.55(m，2H)，4.47(t，1H，J＝8Hz)，4.65(q，2H，J＝7.2Hz)，7.47(t，1H，J＝8.0Hz)，7.66(t，1H，J＝8.0Hz)，7.71(d，1H，J＝8.0Hz)，7.85(d，1H，J＝8.0Hz)，12.05(brs，1H)，12.58(brs，1H)。

2-{(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙-2-烯酰基} 肼甲酸叔丁酯的合成

[式226]

在氮气氛下将DMF(52mL)在室温加入6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(13.0g，48.5mmol)和2-丙烯酰肼甲酸叔丁酯(9.9g，53.3mmol)中，将该混合液在50℃搅拌10分钟。将三(邻-甲苯基)膦(885mg，2.90mmol)、醋酸钯(II)(327mg，1.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(12.7mL，72.7mmol)加入该混合液中，并将该反应混合液在100℃搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，并经硅藻土过滤。将残余物用DMF(6mL)洗涤两次。经10分钟的时间在室温将水(104mL)滴加至滤液中。将混合液在室温下搅拌15小时。将混合液过滤后，将残余物用水/DMF＝2∶1(30mL)和MTBE(30mL)洗涤。在室温将得到的固体混悬于MTBE(50mL)中达2小时，过滤并减压干燥，得到标题化合物(15.8g，收率87％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.50(s，9H)，2.28(d，J＝1.2Hz，3H)，4.03(s，3H)，6.83(brs，1H)，6.97-7.02(m，3H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝15.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.01(br s，1H)。

(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰肼二盐酸盐的合成

[式227]

在冰浴冷却下将浓HCl(5.85mL)加入2-{(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙-2-烯酰基}肼甲酸叔丁酯(1.17g，3.13mmol)在甲醇(5.85mL)中的混悬液。将该反应混合液在室温下搅拌30分钟。将1-丁醇(5.85mL)和MTBE(5.85mL)加入该反应混合液中，并在冰浴冷却下将该混合液搅拌20分钟。过滤该混合液，并用1-丁醇-MTBE(2∶8)(5.85mL)洗涤残余物，并减压干燥，得到标题化合物(937mg，收率78.2％)。

¹H NMR(100MHz，d₆-DMSO)δ(ppm)：2.36(d，J＝0.8Hz，3H)，3.82(brs，2H)，4.04(s，3H)，7.28(d，J＝15.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝15.2Hz，1H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz)，9.44(d，J＝1.6Hz，1H)，11.56(s，1H).

2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式228]

在0℃、在氮气氛下将咪唑(4.75g，69.7mmol)和5-氯-2-(2-三氟甲基苯基)戊亚胺酸乙酯盐酸盐(2.00g，5.81mmol)加入(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰肼二盐酸盐在甲醇(10mL)中的溶液中。将该反应混合液在30℃搅拌40小时。用5N HCl水溶液将该反应混合液调节至pH 6.5，并用乙酸乙酯(22mL)萃取。用水(4mL)洗涤有机层，减压浓缩，并在减压下与2-丙醇共沸，得到标题化合物(2.4g，收率86％)。将通过与本步骤相似的方法得到的标题化合物的微量晶种加入粗品标题化合物的2-丙醇(10mL)溶液中，并将该混合液在室温下搅拌13.5小时。在冰浴冷却下将该混悬液搅拌2小时。通过过滤收集固体，用2-丙醇洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(1.55g，收率56％)。

(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶- (2S，3S)-2，3-二(苯甲酰基氧基)琥珀酸盐(1/1)的合成

[式229]

在45℃将2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100mg，0.208mmol)溶于2-丙醇(1.6mL)和乙腈(2.0mL)的混合液中，并加入(2S，3S)-2，3-二(苯甲酰基氧基)琥珀酸(D-DBTA)(89.5mg，0.250mmol)在乙腈(1.6mL)中的溶液。在33℃将通过与本步骤相似的方法得到的标题化合物的微量晶种加入该溶液中，并将该混合液在室温下搅拌18小时。通过过滤收集固体，用乙腈/2-丙醇＝2/1(0.5mL)洗涤，并在50℃减压干燥，得到标题化合物(62.3mg，收率35.7％，90.7％de)。将标题化合物(50.7mg，90.7％de)混悬于乙腈/2-丙醇＝1/1(0.5mL)中，并将混合液在80℃搅拌25分钟，然后在室温搅拌15小时。通过过滤收集固体，并在50℃减压干燥，得到标题化合物(35.9mg，收率70.8％，98.1％de)

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.00(1H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.15(3H，s)，2.27-2.32(2H，m)，3.98(3H，s)，4.27-4.31(2H，m)，4.48-4.52(1H，dd，J＝5.9，9.5Hz)，5.84(2H，s)，7.24-7.34(4H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.56-7.63(5H，m)，7.69-7.80(4H，m)，7.96-8.00(5H，m).

(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[式230]

将(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-(2S，3S)-2，3-二(苯甲酰基氧基)琥珀酸盐(1/1)(20mg，0.024mmol)加入乙酸乙酯(0.1mL)和5N HCl水溶液(0.1mL)的混合溶液中，分离有机层。将乙酸乙酯(0.2mL)和5N氢氧化钠水溶液(0.1mL)加入水层中，分离有机层。将有机层用水(0.1mL)洗涤两次，并减压干燥，得到标题化合物(11.5mg，收率99.9％)。

(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-(2S，3S)- 酒石酸盐(2/3)的合成

[式231]

在70℃将(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和D-酒石酸(48.4mg，0.323mmol)溶于1-丁醇(2.0mL)中。将该溶液冷却至60℃，然后加入1-丁醇(1.0mL)。将混合液在8℃搅拌11小时。通过过滤收集固体，用1-丁醇/正庚烷＝1/2(5.0mL)洗涤，并在50℃干燥3小时，得到标题化合物(127.1mg，收率86.6％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.94-1.99(1H，m)，2.14(3H，d，J＝1.0Hz)，2.14-2.17(2H，m)，2.27-2.32(1H，m)，3.98(3H，s)，4.26-4.31(2H，m)，4.29(3H，s)，4.48-4.52(1H，m)，7.22-7.33(4H，m)，7.43-7.51(2H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.56-7.79(2H，m)，7.90(1H，d，J＝1.0Hz).

试验实施例1

在来自大鼠胎脑的神经元的培养物中的Aβ肽的定量

本发明人进行了以下试验以显示本发明的通式(I)化合物的效用。

(1)大鼠原代神经元培养物

由第18天胚胎Wistar大鼠(查理士河(Charles River)日本公司，横滨，日本)的大脑皮层制得原代神经元培养物。具体而言，在乙醚麻醉下，在无菌条件下将胚胎从怀孕的大鼠中取出。将脑从胚胎中分离，浸入冰冷的L-15培养基(例如：英杰(Invitrogen)公司，目录号11415-064，Carlsbad，CA，美国，或西格玛(SIGMA)公司L1518)中。在立体显微镜下从分离的脑中收集大脑皮层。于37℃将收集的大脑皮层碎片在酶溶液(含有0.25％胰蛋白酶(英杰公司，目录号15050-065，Carlsbad，CA，美国)和0.01％DN酶(西格玛公司D5025，圣路易斯，MO，美国))中进行酶处理30分钟以使细胞分散。此处，通过将灭活的马血清加入到溶液中而使酶反应终止。于1,500rpm将酶处理的溶液离心5分钟以移去上层液。将5至10ml培养基加入到所得的细胞团块中。使用补充有2％B27补充剂(英杰公司，目录号17504-044，Carlsbad，CA，美国)、25μM 2-巯基乙醇(2-ME，和光(WAKO)公司，目录号139-06861，大阪，日本)、0.5mM L-谷氨酰胺(英杰公司，目录号25030-081，Carlsbad，CA，美国)和抗生素-抗真菌药(英杰公司，目录号15240-062，Carlsbad，CA，美国)的Neurobasal培养基(英杰公司，目录号21103-049，Carlsbad，CA，美国)作为培养基(Neurobasal/B27/2-ME)。但是，使用未补充有2-ME的以上Neurobasal培养基(Neurobasal/B27)进行试验。通过温和吸取加入了培养基的细胞团块而使细胞重新分散。通过40-μm尼龙过滤网(细胞滤过器目录号35-2340，贝克顿迪金逊(Becton Dickinson)实验室器皿，Franklin Lakes，NJ，美国)将细胞分散液过滤以移去剩余的细胞团块，由此得到神经元细胞混悬液。将神经元细胞混悬液用培养基稀释，然后以100μl/孔的体积、以5×10⁵个细胞/cm²的初始细胞密度将其铺在预先涂有聚-L或D-赖氨酸的96孔聚苯乙烯培养板(Falcon目录号35-3075，贝克顿迪金逊实验室器皿，FranklinLakes，NJ，美国，使用以下所示的方法用聚-L-赖氨酸进行涂层，或BIOCOAT^TM细胞环境聚-D-赖氨酸细胞物品96孔板，目录号35-6461，贝克顿迪金逊实验室器皿，Franklin Lakes，NJ，美国)中。按照以下方法进行了聚-L-赖氨酸涂层。在无菌条件下用0.15M硼酸盐缓冲液(pH8.5)制得100μg/ml聚-L-赖氨酸(西格玛公司P2636，圣路易斯，MO，美国)溶液。以100μl/孔将该溶液加入到96孔聚苯乙烯培养板中，于室温孵育1小时或更长时间或者于4℃孵育过夜或更长时间。将涂层的96孔聚苯乙烯培养板用无菌水洗涤4次或更多次，然后干燥或者例如用无菌PBS或培养基冲洗，将其用于铺细胞。于37℃在5％CO₂-95％空气中将所铺的细胞在培养板中培养1天。然后，将总量的培养基用新鲜的Neurobasal^TM/B27/2-ME培养基替换，然后将细胞另外培养3天。

化合物的添加

在培养第4天按照以下方法将药物加入到培养板中。从孔中移出总量的培养基，将不含2-ME而含有2％B-27的Neurobasal培养基(Neurobasal/B27)以180μl/孔加入其中。将受试化合物在二甲基亚砜(下文缩写为DMSO)中的溶液用Neurobasal/B27以终浓度的10倍进行稀释。将稀释液以20μl/孔加入到培养基中并与培养基充分混合。DMSO的终浓度为1％或更低。仅将DMSO加入到对照组中。

取样

在加入化合物后将细胞培养3天，收集总量的培养基。所得的培养基用作ELISA样品。样品未经稀释用于Aβx-42的ELISA测定，用ELISA试剂盒提供的稀释液稀释至5倍用于Aβx-40的ELISA测定。

细胞存活的评价

按照以下方法通过MTT测定对细胞存活进行了评价。收集培养基后，将预先温热的培养基以100μl/孔加入到孔中。此外，将MTT(西格玛公司M2128，圣路易斯，MO，美国)在D-PBS(-)(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，西格玛公司D8537，圣路易斯，MO，美国)中的8mg/ml溶液以8μl/孔加入到孔中。于37℃在5％CO₂-95％空气中在培养箱中将96孔聚苯乙烯培养板孵育20分钟。将MTT裂解缓冲液以100μL/孔加入其中，于37℃在5％CO₂-95％空气中在培养箱中将MTT甲结晶充分溶解在缓冲液中。然后测定了各孔中在550nm处的吸光度。按照以下方法制得MTT裂解缓冲液。将100g SDS(十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)，和光公司191-07145，大阪，日本)溶解在250mL N，N-二甲基甲酰胺(和光公司045-02916，大阪，日本)和250mL蒸馏水的混合溶液中。将浓盐酸和浓乙酸各350μl进一步加入到该溶液中以使该溶液的最终pH为约4.7。

在测定时，将没有铺细胞而仅含有培养基和MTT溶液的孔设为本底(bkg)。将测定值各自应用于包括从其中减去bkg值的下式。由此计算了相对于对照组(未经药物处理的组，CTRL)的比例(％CTRL)以比较和评价细胞存活活性。

％CTRL＝((A550_样品-A550_bkg)/(A550_CTRL-bkg))×100(A550样品：样品孔在550nm处的吸光度，A550_bkg：本底孔在550nm处的吸光度，A550_CTRL:对照组孔在550nm处的吸光度)

Aβ ELISA

对于Aβ ELISA，使用了来自和光纯药工业株式会社(Wako PureChemical Industries，Ltd.)的和光人/大鼠β淀粉状蛋白(42)ELISA试剂盒(#290-62601)或者来自免疫-生物学实验室有限公司(IBL Co.，Ltd.)的人β淀粉状蛋白(1-42)测定试剂盒(#27711)。按照制造商推荐的方案(在所附文件中描述的方法)进行了AβELISA。但是，使用大鼠β-淀粉状蛋白肽1-42(卡尔生物化学(Calbiochem)公司，#171596[Aβ₄₂])建立了Aβ校正曲线。结果作为相对于对照组培养基中Aβ浓度的百分数(％CTRL)显示在表1中。

(2)测定结果作为相对于对照组培养基中Aβ浓度的百分数(％CTRL)显示在表9、10、11和12中。

[表9]

试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)
试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)	实施例2	28
实施例3	48	实施例2	28
实施例3	48	实施例5	21
实施例7	30	实施例5	21
实施例7	30	实施例10	33
实施例12	135	实施例10	33
实施例12	135	实施例19	43
实施例20	30	实施例19	43
实施例20	30	实施例22	25
实施例24	12	实施例22	25
实施例24	12	实施例45	30
实施例55	28	实施例45	30
实施例55	28	实施例59	45

试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)
试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)	实施例61	31
实施例72	26	实施例61	31
实施例72	26	实施例80	29
实施例94	52	实施例80	29
实施例94	52	实施例96	63
实施例97	38	实施例96	63
实施例97	38	实施例99	20
实施例102	20	实施例99	20
实施例102	20	实施例103	32
实施例106	39	实施例103	32
实施例106	39	实施例108	29
实施例110	33	实施例108	29
实施例110	33	实施例114	51
实施例116	173	实施例114	51
实施例116	173	实施例133	65
实施例141	36	实施例133	65
实施例141	36	实施例143	41
实施例150	41	实施例143	41

[表10]

试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)
试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)	实施例156	48
实施例165	115	实施例156	48

试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)
试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)	实施例169	22
实施例171	17	实施例169	22
实施例171	17	实施例173	37
实施例175	38	实施例173	37
实施例175	38	实施例179	22
实施例183	48	实施例179	22
实施例183	48	实施例185	34
实施例187	38	实施例185	34
实施例187	38	实施例189	43
实施例193	80	实施例189	43
实施例193	80	实施例195	17
实施例199	23	实施例195	17
实施例199	23	实施例207	28
实施例209	20	实施例207	28
实施例209	20	实施例212	100
实施例215	74	实施例212	100
实施例215	74	实施例218	69
实施例229	169	实施例218	69
实施例229	169	实施例232	33
实施例233	42	实施例232	33
实施例233	42	实施例236	39
实施例243	50	实施例236	39

试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)
试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)	实施例246	39
实施例247	45	实施例246	39
实施例247	45	实施例250	44
实施例252	146	实施例250	44
实施例252	146	实施例254	50
实施例262	74	实施例254	50
实施例262	74	实施例271	57

[表11]

试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)
试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)	实施例280	18
实施例282	29	实施例280	18
实施例282	29	实施例283	27
实施例286	8	实施例283	27
实施例286	8	实施例287	24
实施例290	16	实施例287	24
实施例290	16	实施例294	26

[表12]

试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)
试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)	实施例311	11
实施例317	25	实施例311	11
实施例317	25	实施例319	15
实施例321	23	实施例319	15

试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)
试验化合物	Aβ42生成减少作用，IC50(nM)	实施例327	20
实施例329	17	实施例327	20
实施例329	17	实施例331	22
实施例333	10	实施例331	22
实施例333	10	实施例337	13
实施例339	21	实施例337	13
实施例339	21	实施例354	37
实施例361	12	实施例354	37
实施例361	12	实施例362	9
实施例365	21	实施例362	9
实施例365	21	实施例368	25
实施例371	27	实施例368	25
实施例371	27	实施例373	29
实施例376	28	实施例373	29
实施例376	28	实施例380	29
实施例384	36	实施例380	29
实施例384	36	实施例390	26
实施例392	22	实施例390	26

表9、10、11和12的结果证实本发明的化合物具有减少Aβ42生成的作用。

因此，本发明的通式(I)化合物或其可药用盐具有减少Aβ42生成的作用。因而本发明特别是能提供用于由Aβ引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病或唐氏综合征的预防剂或治疗剂。

工业实用性

本发明的通式(I)化合物具有减少Aβ40和Aβ42生成的作用，因而特别是能用作用于由Aβ引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病或唐氏综合征的预防剂或治疗剂。

Claims

1.式(I)化合物或其药理学可接受的盐：

[式1]

其中Ar₁代表可被C1-6烷基取代的咪唑基，

取代基集合A2：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(19)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被1至3个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、可被1至3个卤素原子取代的苯基和可被1至3个卤素原子取代的吡啶基)，(20)可被1或2个C1-6烷基或C1-6烷基羰基所取代的氨基，(21)可被1或2个C1-6烷基所取代的氨基甲酰基，(22)6至14元芳族烃环基团，(23)5至14元芳族杂环基团，(24)6至14元非芳族烃环基团，(25)5至14元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯基氧基，(27)C2-6炔基氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A′(其中X代表亚氨基、-O-、-S-或-SO₂-，且A′代表可被1至3个卤素原子所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，(31)-CO-A′(其中A′如上文所定义)和(32)＝CH-A′(其中A′如上文所定义)]。

2.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中化合物用式(I-1)、(I-2)或(I-3)表示：

[式2]

其中X₁和Het如上文所定义。

3.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中化合物用式(I-1)或(I-3)表示。

4.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中化合物用式(I-1)表示。

5.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁代表-CR¹＝CR²-(其中R¹和R²是相同的或不同的且各自代表氢原子或氟原子)。

6.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X₁代表-CH＝CH-。

7.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het代表可被1或2个选自取代基集合A1的取代基所取代的三唑基。

8.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het代表可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用下式表示：

[式3]

其中R³和R⁴是相同的或不同的且各自代表选自取代基集合A1的取代基，或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成＝CH-A(其中A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，X₂代表可被选自取代基集合A1的取代基所取代的亚甲基或者氧原子，且n_a代表0至2的整数。

9.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het代表可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用下式表示：

[式4]

其中R⁵和R⁶是相同的或不同的且各自代表选自取代基集合A1的取代基，X₃代表可被选自取代基集合A1的取代基所取代的亚甲基或者氧原子，且n_b代表0至2的整数。

10.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het代表可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用下式表示：

[式5]

其中n_c代表0至3的整数。

11.依据权利要求6的化合物或其药理学上可接受的盐，其中n_c代表0或2。

12.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het代表可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用下式表示：

[式6]

其中n_d代表0至3的整数。

13.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Het代表可被1至3个选自取代基集合A1的取代基所取代的基团，且用以下各式表示：

[式7]

其中R³和R⁴如上文所定义。

14.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中取代基集合A1由以下基团组成：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C3-8环烷基，(6)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基取代的C1-6烷基，(7)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团，(8)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元芳族杂环基团，(9)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元非芳族烃环基团，(10)可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的5至14元非芳族杂环基团，(11)-X-A(其中X代表亚氨基、-O-或-S-，且A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)，(12)＝CH-A(其中A代表可被1至3个选自取代基集合A2的取代基所取代的6至14元芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团)和(13)叠氮基。

15.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中取代基集合A2由以下基团组成：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C1-6烷基(其中C1-6烷基可被1至3个选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基所取代)和(4)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可被卤素原子取代)。

16.依据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中化合物选自：

17.药物，其包含作为活性成分的依据权利要求1至16中任意一项的化合物或其药理学上可接受的盐。

18.用于预防或治疗由β-淀粉样蛋白引起的疾病的根据权利要求17的药物。

19.根据权利要求18的药物，其中由β-淀粉样蛋白引起的疾病是阿尔茨海默病、痴呆、唐氏综合征或淀粉样变性。