HK1035189A - 作为氧化氮合酶抑制剂的含稠环取代基的2-氨基吡啶 - Google Patents

Description

作为氧化氮合酶抑制剂的含 稠环取代基的2-氨基吡啶

发明背景

本发明涉及某些显示氧化氮合酶(NOS)抑制剂活性的含稠环取代基的2-氨基吡啶，涉及含有它们的药物组合物及其在治疗哺乳动物(如人和宠物)中枢神经系统疾病、炎性疾病、脓毒性休克及其它疾病的用途。

NOS有三种已知的异构形式：一种可诱导的形式(I-NOS)和两种组成形式，分别称为神经元NOS(N-NOS)和内皮NOS(E-NOS)。在对多种刺激的反应中，这些酶都进行精氨酸向瓜氨酸的转化，同时产生氧化氮(NO)分子。据信NOS产生的过量氧化氮(NO)在哺乳动物的一些疾病和病症的病理中起一定作用。例如，人们认为I-NOS产生的NO在有关系统性高血压的疾病如中毒性休克中起作用并在用某些细胞活素的治疗中起作用。已表明用细胞活素如白细胞间素1(IL-1)、白细胞间素2(IL-2)或肿瘤坏死因子(TNF)治疗的癌症患者患有细胞活素诱发的休克和高血压，这是由于从巨嗜细胞中产生NO，即可诱导的NOS(I-NOS)，见Chemical & Engineering News,12月20日，p.33.(1993)。I-NOS抑制剂可以将此逆转。还相信I-NOS在中枢神经系统的疾病如局部缺血的病理中起作用。例如，已显示I-NOS的抑制改善了大鼠脑局部缺血损伤，见Am.J.Physiol.,268,p.R286(1995)。Eur.J.Pharmacol.,273,p.15-24(1995)中报告了通过选择性抑制I-NOS抑制了佐剂诱发的关节炎。

人们认为N-NOS产生的NO在疾病如脑局部缺血、疼痛和麻醉药耐受性中起作用。例如，大鼠近端大脑中动脉闭塞后抑制N-NOS降低了梗塞的体积，见J.Cerebr.Blood Flow Metab.,14,p.924-929(1994)。还已表明N-NOS抑制在抗伤害性知觉中有效，证据是在福尔马林诱发的舔后爪和乙酸诱发的腹部收缩实验的后期具有活性，见Br.J.Pharmacol.,110,p.219-224(1993)。此外，给大鼠皮下注射弗氏佐剂引起脊髓中NOS-阳性神经元的增加，这由对疼痛的敏感性增加证明，其可以用NOS抑制剂治疗，见《日本药学杂志》(JapaneseJournal of Pharmacology),75,p.327-335(1997)。最后，已报告在啮齿类动物中通过N-NOS的抑制降低了阿片样物质的脱瘾性脑综合症，见Neuropsychopharmacol.,13,p.269-293(1995)。

发明概述

本发明涉及下式的化合物以及所述化合物的可药用盐其中

在桥环中n和m独立地是1、2或3，而所述桥环之一中的碳原子可以被选自O、S和N的杂原子取代，条件是桥头碳原子只被氮原子取代，且R¹和R²独立地选自C₁至C₆烷基，其可以是直链、支链或环状的，或者含有直链和环或支链和环部分，其中每个R¹和R²可以独立地选择性地被1至3个、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氯、氟、溴、碘)、硝基、羟基、氰基、氨基、(C₁-C₄)烷氧基和(C₁-C₄)烷基氨基；

或R¹和R²与它们连接的氮原子一起形成哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶或吡咯烷环或6至14元的、其中1至3个是氮原子而其余是碳原子的氮杂双环，

其中所述哌嗪或氮杂双环的远端氮原子选择性地被基团R³和R⁴取代，其中R³和R⁴选自氢原子、C₁至C₆烷基、苯基、萘基、C₁-C₆烷基-(=O)-,HC(=O)-,C₁至C₆烷氧基-(C=O)-，苯基C(=O)-，萘基-C(=O)-及R⁶R⁷NC(=O)-，其中R⁶和R⁷独立地选自氢原子和C₁至C₆烷基，其条件是所述氮杂双环是螺环，所述螺环的远端氮原子选择性地被R⁵取代，其中R⁵选自氢原子、C₁至C₆烷基、苯基、萘基、苯基-C₁至C₆烷基-和萘基C₁至C₆烷基-；

且所述哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶和吡咯烷环可以选择性地被一个或多个取代基、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁至C₆烷基，氨基，C₁至C₆烷基氨基，[二-C₁-C₆烷基]氨基，苯基取代的含1至4个环氮原子的5至6元杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苄基羰基，苯基氨基羰基，苯基乙基和苯氧基羰基，且其中任何上述取代基的苯基部分可以选择性地被一个或多个取代基、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、在C₁至C₃烷基、C₁至C₃烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF₃和OCF₃；

其条件是碳原子都不被一个以上的选自羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代。

可以由NR¹R²形成的氮杂双环的实例为其中

R³和R⁴选自氢原子，C₁至C₆烷基，苯基，萘基，C₁至C₆烷基C(=O)-,HC(=O)-,C₁至C₆烷氧基-(C=O)-，苯基-C(=O)-，萘基-C(=O)-及R⁶R⁷NC(=O)-，其中R⁶和R⁷独立地选自氢原子和C₁至C₆烷基；而

R⁵选自氢原子，C₁至C₆烷基，苯基，萘基，苯基-C₁至C₆烷基-和萘基C₁至C₆烷基-。

本发明的优选的实施方案涉及式Ⅰ的化合物及所述化合物的可药用盐，其中NR¹R²是选择性取代的哌啶、氮杂环丁烷、哌嗪或吡咯烷环或3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺环；

且其中所述哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吡咯烷和3-氮杂-5-双环[3.1.0]己-6-基胺环可以选择性地被一个或多个取代基、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁至C₆烷基、氨基、C₁至C₆烷基氨基、[二-C₁至C₆烷基]氨基、苯基、苯基取代的含1至4个环氮原子的5至6元杂环、苯甲酰基、苯甲酰基甲基、苄基羰基、苯基氨基羰基、苯基乙基和苯氧基羰基，且其中任何上述取代基的苯基部分可以选择性地被一个或多个取代基、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、在C₁至C₃烷基、C₁至C₃烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF₃和OCF₃。

下列化合物是本发明的优选化合物：

6-[8-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]吡啶-2-基胺：

6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]吡啶-2-基胺：

6-[8-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]吡啶-2-基胺；

6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺：

6-(8-(4-甲基哌嗪-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺：及

6-[8-(4-(2-苯乙基)-哌嗪-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]吡啶-2-基胺。

本发明的其它化合物包括如下：

6-[8-(2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；

6-[8-(2-(6,7-二甲氧基-四氢异喹啉-2-基]-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；及

6-[8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺。

本发明还涉及式Ⅰ化合物的可药用酸加成盐。用于制备本发明的上述碱化合物的可药用酸加成盐的酸为那些形成无毒酸加成盐的，即含可药用阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀白酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸)盐]。

本文中烷基和其它基团的烷基部分，除非另行说明，包括含直链、支链或环部分或其联合形式的饱和单价烃基。

本文中使用的术语“一个或多个取代基”指，基于能提供的键接位点数目，可能的取代基的数目等于1至最大数目的取代基。

在本文中使用的术语“卤素”和“卤原子”，除非另行说明，包括氯、氟、溴和碘。

本发明的更具体实施方案的实例包括：

(a)其中n是1的式Ⅰ化合物；

(b)其中n是且的式Ⅰ化合物；

(c)其中m是1的式Ⅰ化合物；

(d)其中m是2的式Ⅰ化合物；

(e)其中X是氧原子的式Ⅰ化合物；

(f)其中R¹和R²独立地选自C₁至C₆烷基的式Ⅰ化合物；

(g)其中R¹和R²不与它们连接的氮原子式形成环的式Ⅰ化合物；

(h)其中R¹和R²与它们连接的氮原子一起形成哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶或吡咯烷环的式Ⅰ化合物；及

(ⅰ)其中R¹选自C₁至C₆烷基而R²是环丙基的式Ⅰ化合物。

本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的选自以下疾病的药物组合物：偏头痛、炎性疾病(例如，哮喘和牛皮癣)、中风、急性和慢性疼痛、低血容量性休克、创伤性休克、再灌注损伤、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、AIDS相关的痴呆、神经变性疾病(如帕金森氏病)、神经元中毒、早老性痴呆、化学品依赖和成瘾(如药物、酒精和尼古丁依赖)、呕吐、癫痫、焦虑、抑郁、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受性和脱瘾性脑综合症、炎性肠病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张型心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿病、眼病(如青光眼和黄斑变性)、糖尿病性神经病、糖尿病肾病和癌症(如白血病)，其中含有治疗或预防这些病症有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体。

本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的选自以下病症的方法：偏头痛、炎性疾病(例如，哮喘和牛皮癣)、中风、急性和慢性疼痛、低血容量性休克、创伤性休克、再灌注损伤、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、AIDS相关的痴呆、神经变性疾病(如帕金森氏病)、神经元中毒、早老性痴呆、化学品依赖和成瘾(如药物、酒精和尼古丁依赖)、呕吐、癫痫、焦虑、抑郁、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受性和脱瘾性脑综合症、炎性肠病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张型心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿病、眼病(如青光眼和黄斑变性)、糖尿病性神经病、糖尿病肾病和癌症(如白血病)，其中包括给所述哺乳动物使用治疗或预防此病症有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

本发明还涉及抑制哺乳动物包括人的氧化氮合酶(NOS)的药物组合物，含有NOS抑制有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体。

本发明还涉及抑制哺乳动物包括人的NOS的方法，包括给所述哺乳动物使用NOS抑制有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

本发明还涉及治疗选自以下病症的药物组合物：偏头痛、炎性疾病(例如，哮喘和牛皮癣)、中风、急性和慢性疼痛、低血容量性休克、创伤性休克、再灌注损伤、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、AIDS相关的痴呆、神经变性疾病(如帕金森氏病)、神经元中毒、早老性痴呆、化学品依赖和成瘾(如药物、酒精和尼古丁依赖)、呕吐、癫痫、焦虑、抑郁、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受性和脱瘾性脑综合症、炎性肠病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张型心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿病、眼病(如青光眼和黄斑变性)、糖尿病性神经病、糖尿病肾病和癌症(如白血病)，其中含有NOS抑制有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体。

本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的选自以下病症的方法：偏头痛、炎性疾病(例如，哮喘和牛皮癣)、中风、急性和慢性疼痛、低血容量性休克、创伤性休克、再灌注损伤、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、AIDS相关的痴呆、神经变性疾病(如帕金森氏病)、神经元中毒、早老性痴呆、化学品依赖和成瘾(如药物、酒精和尼古丁依赖)、呕吐、癫痫、焦虑、抑郁、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受性和脱瘾性脑综合症、炎性肠病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张型心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿病、眼病(如青光眼和黄斑变性)、糖尿病性神经病、糖尿病肾病和癌症(如白血病)，其中包括给所述哺乳动物使用NOS抑制有效量的式Ⅱ化合物或其可药用盐。

本发明还涉及下式的化合物其中

n,m,R¹和R²如上述式Ⅰ化合物定义。式Ⅵ的化合物用作制备式Ⅰ化合物的中间体。

本发明还涉及下式的化合物其中

n,m,R¹和R²如上述式Ⅰ化合物定义，而R⁸是芳基如苯基或萘基。式Ⅷ的化合物用作制备式Ⅰ化合物的中间体。

除非另行说明，在本文中使用的术语“治疗”应理解为包括“预防”。

式Ⅰ的化合物可以含有手性中心并因此可能存在不同的对映异构和非对映异构形式。本发明涉及式Ⅰ化合物所有的旋光异构体和所有的立体异构体及其混合物，并涉及含有它们的所有药物组合物及使用它们的所有上述治疗方法。

上述式Ⅰ包括与所描述的化合物相同，但是实际上一个或多个氢原子、碳原子或其它原子被其同位素代替的化合物。这些化合物可以用作代谢药动学和结合检测中的研究和诊断工具。

发明详述

式Ⅰ的化合物可以如以下反应方案和讨论中所述方法制备。除非另行说明，在随后的反应方案和讨论中n,m,R¹和R²如上所述定义。方案1

参照方案1，按照Syn.Commun.,5,461,(1975)描述的方法，通过降冰片烯和2-羟基吡喃酮反应，接着用氧化钯进行芳构化，制备式Ⅱ的化合物。其然后与四丁基三溴化铵在1,2-二氯乙烷中在约室温下反应约10分钟至约10小时。然后，用苄基溴和碳酸钾在溶剂如乙腈中，在约此反应混和物的回流温度下，处理此反应产物约1至48小时，形成式Ⅲ的化合物。

然后，通过在干燥的四氢呋喃(THF)中将式Ⅲ的化合物冷却至约-70℃，并向其中加入正丁基锂的溶液，将式Ⅲ的化合物转变为5-苄氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-8-硼酸。再将所得溶液用硼酸三乙酯处理并升温至室温，保持1至48小时，形成5-苄氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-8-硼酸。5-苄氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-8-硼酸与6-溴-2-(2,5-二甲基吡咯基)吡啶在醇溶剂中，在碳酸钠和四(三苯基膦)合钯存在下，在约反应混和物的回流温度下反应约1至48小时，得到式Ⅳ的化合物。

用以下两步方法可以将式Ⅳ的化合物转变为式Ⅴ化合物。式Ⅳ化合物与甲酸铵和10％钯碳，在醇溶剂中，在约反应混和物的回流温度下，反应约10分钟至约10小时，得到与式Ⅳ化合物类似的化合物，其中式Ⅳ的苄氧基被羟基代替。通过上述羟基衍生物与乙酸2-溴代乙酯和碳酸钾，在乙腈中，在约此反应混和物的回流温度下，反应约1至48小时，形成式Ⅴ的化合物。

式Ⅴ的化合物进行碱性水解，然后与N-乙基-N-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDAC)和具有式R¹R²NH的适当化合物反应，得到所需的式Ⅵ化合物。此碱性水解一般用碱金属或碱土金属氢氧化物在THF、甲醇和水的化合物中，在约室温下进行约1至48小时。式Ⅵ的化合物与式R¹R²NH的适当化合物及N-乙基-N-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDAC)的反应在碱的存在下进行。适当的碱的实例选自三烷基胺、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐。此反应一般在溶剂如乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在约室温至约100℃下，优选在约室温下进行约1至48小时。优选此反应在催化剂如N-羟基琥珀酰胺或羟基苯并三唑的存在下进行。

按下述方法式Ⅵ的化合物可以转变为所需的式Ⅰ化合物。将式Ⅵ的化合物还原形成羰基被亚甲基代替的相应化合物，即

此后除去2,5-二甲基吡咯基保护剂。此还原反应可以用本领域技术人员已知的方法，例如，用氢化锂铝在四氢呋喃，加入或不加入氯化铝，或者用甲硼烷甲基硫化物在四氢呋喃中，在约-78℃至约回流温度下，优选在约-70℃至室温下，进行约1至约24小时。

通过与羟胺盐酸盐反应可以完成对2,5-二甲基吡咯基保护剂的除去。此反应一般在醇或含水醇溶剂(优选使用的醇是乙醇)中，在约室温至约此反应混和物的回流温度下，优选在回流温度下，进行约8至约72小时。

与式Ⅶ化合物相同的但是实际上其中桥环之一中存在杂原子的式Ⅰ化合物，可以按照类似于方案1描述的方法制备，用类似于式Ⅱ化合物的适当化合物开始，其中式Ⅱ的未取代桥环由含杂原子的桥环代替。

与式Ⅶ相同的只是每个桥环含更多或更少的原子(只要式Ⅰ允许)的式Ⅰ化合物，可以按照类似于方案1描述的方法制备，用带有含适当数目的原子的桥环的式Ⅱ类似物开始。

式Ⅱ的类似化合物可以按照方案1描述的方法制备，并如上所述，该反应起始于下式的化合物其中n是2而m是1的式Ⅰ化合物也可以用5-甲氧基-1,4-二氢-1,4-桥亚乙基-萘作为起始物制备(J.Med.Chem.,30,2191(1987))。通过氢化后去甲基反应可以将5-甲氧基-1,4-二氢-1,4-桥亚乙基-萘转变为5-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基萘(方案1式Ⅱ化合物中的n=2的类似物)。然后，可以按照方案1的其余步骤由5-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基萘制备其中n是2而m是1的式1化合物，随后合成式Ⅱ的化合物。

式Ⅰ的化合物也可以按照如下反应方案2所述方法由式Ⅷ的化合物制备方案2

参照方案2,R⁸选自芳基和C₁至C₆烷基，其中芳基优选苯基或萘基。通过用酸或碱水解式Ⅷ的化合物得到式Ⅰ的化合物。可以使用的酸的实例包括但不限于无机酸和磺酸。可以使用的碱的实例包括碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。式Ⅷ化合物的水解可以在醇或含水溶剂中，在约0至约100℃下进行约1至24小时。

没有在上述实验部分特别描述的式Ⅰ的其它化合物的制备，可以用上述反应的结合来完成，这对本领域技术人员是显而易见的。

上述讨论和说明的每个反应中，除非另行说明，压力是不严格的。约0.5至约5个大气压的压力一般来说是可接受的，为了方便优选常压即约1个大气压。

式Ⅰ的化合物(“本发明的活性化合物”)，其本质是碱性的，与不同的无机酸和有机酸能形成大量不同的盐。虽然这些盐必须是给动物使用的可药用盐，但是在实践中常需要以非药用盐的形式从此反应混和物中先分离式Ⅰ的化合物，然后简单地将后者用碱性试剂处理变回到游离碱化合物，并随后将此游离碱转变为可药用酸加成盐。通过用基本上当量的所选无机酸或有机酸在含水溶剂中或在适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理此碱性化合物可以容易地制备本发明的活性碱化合物的酸加成盐。小心地将此溶剂蒸发，容易地得到了所需固体盐。

本发明的活性化合物及其可药用盐用作NOS抑制剂，即它们具有抑制哺乳动物中NOS酶的能力，并因此能在治疗哺乳动物患者的上述紊乱和疾病中作为治疗剂。

本发明的活性化合物及其可药用盐可以通过口服、非肠道或局部途径给药。虽然需要根据物种、患者的体重和病症以及选择的给药的特定途径进行变化，但一般来说这些化合物最需要以每天约0.01至约250mg的剂量范围，以单剂量或可分的剂量(即每天1至4个剂量)给药。但是，每天每千克体重约0.07mg至21mg的剂量水平是最优选的。虽然如此，可以根据所治疗的动物种类及其对所述药物的个体反应，以及所选药物制剂的类型和给药的时间和间隔进行变化。在一些情况下，低于上述范围低限值的剂量水平可能是更合适的，而另外一些情况下可以使用不引起任何有害副作用的更大剂量，其条件是先将此更大的剂量分为若干小剂量在整天中给药。

本发明的活性化合物可以单独或与可药用载体或稀释剂通过上述三种给药途径的任何一种进行给药，且此给药可以以单剂量或多剂量的形式进行。更具体地讲，本发明的新的治疗剂可以以多种不同的剂量形式给药，即它们可以与多种可药用惰性载体混合制成片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、糖衣片、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏、栓剂、胶冻剂、凝聚剂、糊剂、洗剂、油膏、含水混悬剂、注射液、酏剂、糖浆等。所述载体包括固体稀释剂或填充剂，消毒的含有介质和各种无菌有机溶剂等。此外，口服药物组合物可以适当地增甜和/或矫味。一般来说，本发明的有疗效化合物以浓度水平约5.0％至约70％(重量)存在于这些剂型中。

对于口服给药，可以使用含各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘油的片剂，其中还可以含有崩解剂如淀粉(并优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，还可以含有颗粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石对制备片剂常是非常有用的。类似形式的固体组合物还可以用作明胶胶囊中的填充剂；就此而言，优选的物质还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当含水混悬剂和/或酏剂需要口服给药时，该活性组份可以与多种甜味剂或矫味剂、着色剂或颜料及(如果需要)乳化剂和/或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和其多种混合物一起混合。

对于非肠道给药，可以使用本发明活性化合物在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液。如果需要此含水溶液应适当地缓冲(优选pH大于8)并先使此液体稀释剂等渗。这些含水溶液适于静脉注射目的。油性溶液适于关节内、肌肉内和皮下注射目的。所有这些溶液的制备是在灭菌的条件下通过本领域技术人员熟知的标准制药技术会容易地进行。

此外，当治疗皮肤的炎症时，本发明的活性化合物还可以局部给药，且其可以按照标准药学实践通过乳膏剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、贴剂、软膏等来完成。

式Ⅰ化合物抑制NOS的能力可以用文献中描述的方法测定。式Ⅰ化合物抑制内皮NOS的能力可以用Schmidt等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,88,pp.365-369(1991)和Pollock等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,88,pp.10480-10484(1991)描述的方法测定。式Ⅰ化合物抑制可诱发NOS的能力可以用Schmidt等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,88,pp.365-369(1991)和Garvey等在J.Bio1.Chem.,269,pp.26669-26676(1994)中描述的方法测定。式Ⅰ化合物抑制神经元NOS的能力可以用Bredt和Snyder在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,87,682-685(1990)中描述的方法测定。检测了式Ⅰ中的两个化合物，对于抑制可诱发的或神经元NOS，它们都显示IC₅₀＜10μM。

本发明通过下列实施例举例说明。但是应理解，本发明不受这些实施例的具体细节限制。熔点未校正。质子核磁共振谱(¹H NMR)和¹³C核磁共振谱在含氘氯仿(CDCl₃)或在CD₃OD或CD₃SOCD₃中检测，且峰位置以低于四甲基硅烷(TMS)磁场的每百万中份数(ppm)表示。峰形表示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰，m，多重峰，b，宽峰。

                      实施例1

6-[8-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺：

A.5-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘

降冰片烯(18.1g,190mmol)与已知(Syn.Commun.,5,461,(1975))2-羟基吡喃酮(5.38g,48mmol)反应，在125℃下在密封的试管中加热2天，得到1,2-和1,4-5,6,7,8-八氢-5,8-桥亚甲基-萘-1-酮，收率分别为45％和4％，通过与氧化钯(0.5g)和硫酸镁(1.0g)在甲苯(80mL)中回流48小时，其转变为所需的酚，收率71％。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.20(m,2H),1.50(m,1H),1.75(m,1H),1.90(m,2H),3.355(m,1H),3.55(m,1H),5.28(bs,1H),6.59(d,J=8,1H),6.79(d,J=7,1H),6.95(t,J=8,1H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):26.4,27.0,39.2,.43.9,49.0,113.1,113.4,126.7,132.4,148.6,

150.65。

MS(％):160(母体，100)。

B.5-羟基-8-溴-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘

向装备有加液漏斗和氮气入口的250mL圆底烧瓶中，加入2.9g(18mmol)5,6,7,8-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-1-醇和50mL 1,2-二氯乙烷，并在搅拌下，在10分钟内滴加8.7g(18mmol)三溴化三丁基铵的30mL 1,2-二氯乙烷溶液。再在室温下搅拌10分钟后，用水、稀亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤此溶液，用硫酸钠干燥并蒸发。将产物和溴化三丁基铵的混合物在硅胶上进行色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到油状物3.2g(74％)。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.20(m,2H),1.50(m,1H),1.75(m,1H),1.90(m,2H),3.53(m,1H),3.58(m,1H),4.80(bs,1H),6.46(d,J9,1H),7.04(d,J=9,1H)。

C.5-苄氧基-8-溴-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘

将上述油状物溶解于50ml乙腈中，并用1.7ml(14.4mmol)苄基溴和3.6g(26.4mmol)碳酸钾处理，然后回流14小时。TLC显示在10％二氯甲烷/己烷中在R_f=0.3有一个主要的斑点(苄基溴在R_f=0.4)。冷却此反应物，将其倒入稀盐酸/乙酸乙酯中，并分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发。将此残余物在硅胶上用二氯甲烷/己烷作为洗脱剂进行色谱纯化得到4.1g(94％)油状物。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.21(m,2H),1.50(m,1H).1.76(m,1H),1.940(m,2H),3.57(m,1H),3.77(m,1H),5.08(s,2H),6.61(d,J=9,1H),7.14(d,J=9,1H),7.3-7.5(m,5H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):26.0,26.2,41.0,44.7,48.5,70.6,107.6,112.6,127.3,127.9,128.8,129.1,137.2,137.6,149.5,151.5。

MS(％):327/327(母体，Br⁷⁹/Br⁸¹,100)。

D.5-苄氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-8-硼酸

向装备有氮气入口的125ml圆底烧瓶中加入4.1g(12.5mmol)的5-苄氧基-8-溴-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘和20ml干燥的四氢呋喃。将此溶液冷却至-70℃，并在5分钟内加入6.5ml(16.2ml)2.5M的正丁基锂的己烷溶液，并将此反应混合物在-70℃下搅拌10分钟。然后用2.8ml(16.2mmol)硼酸三乙酯处理此溶液，在-70℃搅拌5分钟，然后升温至室温并搅拌40小时。用氯化铵水溶液停止此反应，倒入0.5N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并蒸发，用己烷研制后得到白色泡沫3.6g(100％)。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.2-1.4(m,2H),1.55(m,1H),1.84(m,1H),1.92(m,2H),3.72(m,2H),5.15和5.17(单峰，单和二芳基硼酸的2H)，6.77和6.83(双重峰，J=8,1H),7.2-7.5(m,5H),7.8和7.92(双重峰，J=9,1H)。

E.2-(2,5-二甲基吡咯基)-6-[8-苄氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶

向装备有冷凝器和氮气入口的500ml圆底烧瓶中，加入3.1mg(12.2mmmol)2-(2,5-二甲基吡咯基)-6-溴-吡啶、3.2mg(12.2mmol)5-苄氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-8-硼酸、5.2g(48.8mmol)碳酸钠、282mg(0.24mmol)四(三苯基膦)合钯、135ml乙醇和15ml水，并将此反应混合物在80℃下加热13小时。TLC在20％乙酸乙酯的己烷溶液中在R_f=0.4处显示了主要斑点，而LCMS在P+1=421显示主峰。将此反应混合物冷却，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤此有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。将此残余物在硅胶上用已烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱纯化，得到4.8g(94％)的白色固体。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.33(m,2H),1.50(m,1H),1.75(m,1H),1.98(m,2H),2.22(s,6H),3.73(bs,1H),3.85(bs,1H),5.15(5,2H),5.92(5,2H),6.81(d,J=8.5,1H),7.10(d,J=7.5,1H),7.2-7.5(m,7H),7.845(t,J=8,1H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):13.5,26.4,26.7,39.7,43.1,48.9,70.1,106.7,107.6,110.65,119.0,120.3,121.0,126.3,126.4,127.3,127.5,127.8,128.5,128.7,136.3,137.4,138.0,148.4,151.6,152.7,158.0。

MS(％):421(母体+1,100)。

F.2-(2,5-二甲基吡咯基)-6-[8-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶

向装备有冷凝器和氮气入口的250ml圆底烧瓶中，加入4.8g(11.4mmol)2-(2,5-二甲基吡咯基)-6-[8-苄氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶、3.0g(47.6mmol)甲酸铵、130mg 10％钯/碳和100ml乙醇。将此反应混合物回流4小时，在2和3小时再加入催化剂和甲酸盐，然后冷却并用乙醇和二氯甲烷通过硅藻土(商标为Celite)过滤。将此滤液蒸发并将此残余物溶解在乙酸乙酯/碳酸氢钠水溶液中。将此有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到淡棕色固体3.9g(约100％)。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.30(m,2H),1.49(m,1H),1.72(m,1H),1.95(m,2H),2.215(s,6H),3.59(bs,1H),3.81(bs,1H),5.93(s,2H),6.59(d,J=8.5,1H),7.11(d,J=8,1H),7.38(d,J=8.5,1H),7.50(d,J=8,1H),7.855(t,J=8,1H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):13.4,26.4,26.6,3.3,43.0,48.9,106.8,107.2,113.9,119.2,121.4,127.6,128.8,133.5,138.3,148.6,150.0,158.4(有一个碳原子未指示)。

MS(％):329(母体+1,100)。

G.2-(2,5-二甲基吡咯基)-6-[8-乙氧羰基甲氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶

向装备有冷凝器和氮气入口的250ml圆底烧瓶中，加入3.9g(11.9mmol)2-(2,5-二甲基吡咯基)-6-[8-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶、1.6ml(14.2mmol)溴代乙酸乙酯、2.0g(14.2mmol)碳酸钾和80ml乙腈。将此混合物回流12小时，冷却(TLC R_f=0.4，在1/3的乙酸乙酯/己烷中)，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将此有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发。将此残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱纯化得到3.95g(80％)的油状物。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.29(t,J=7,3H),1.30(m,2H),1.49(m,1H),1.75(m,1H),1.97(m,2H),2.20(s,6H),3.73(bs,1H),3.82(bs,1H),4.25(q,J=7,2H),4.67(s,2H),5.89(s,2H),6.63(d,J=9,1H),7.09(d,J=8,1H),7.49(m,2H),7.835(t,J=8,1H).

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):13.4,14.1,26.25,26.5,39.7,43.0,48.8,61.2,65.8,106.6,106.9,110.1,119.0,120.9,122.0,127.4,128.6,136.4,137.9,148.5,149.1,151.8,157.8,169.0。

MS(％):415(母体+1,100)。

H.2-(2,5-二甲基吡咯基)-6-[8-甲氧羰基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶

向装备有冷凝器和氮气入口的125ml圆底烧瓶中，加入3.95g(9.5mmol)2-(2,5-二甲基吡咯基)-6-[8-乙氧羰基甲氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶、30ml四氢呋喃和存在于30ml水中的1.2g(28.6mmol)氢氧化锂水合物，加入甲醇以维持溶液状态。将此反应混合物在室温下搅拌12小时，(LCMS P+1=389)，倒入稀盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将此有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发为固体2.4g(65％)。

¹H-NMR(δ,COCl₃/CD₃OD):1.28(m,2H),1.51(m,1H),1.70(m,1H),1.95(m,2H),2.13(s,6H),3.715(bs,1H),3.76(bs,1H),4.67(s,2H),4.81(S,2H),6.70(d.J=8.5,1H),7.16(d,J=8,1H),7.38(d,J=8.5,1H),7.55(d,J=8,1H),7.95(t,J=8,1H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃ ):12.3,25.9,26.3.39.6,42.85,65.0,110.0,119.7,121.8,126.5,127.2,128.15,136.0,138.7,148.4,151.6,152.1,158.1,171.4。

MS(％):389(母体+1,100)。

I.2-(2,5-二甲基吡咯基)-6-[8-(N,N-二甲基甲酰氨基)甲氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶

向装备有冷凝器和氮气入口的100ml圆底烧瓶中，加入200mg(0.52mmol)6-(4-羧甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺、85mg(1.04mmol)N,N-二甲基胺盐酸盐、397mg(2.1mmol)N-乙基，N-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺、381mg(3.1mmol)4-二甲基氨基吡啶和10ml干燥的乙腈。将此反应混合物室温下搅拌12小时(LCMS显示P+1=416而TLC显示R_f=0.2，在5％甲醇/二氯甲烷中)，然后蒸发并将此残余物在硅胶上用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化得到泡沫状产物202mg(93.5％)。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.32(m,2H),1.50(m,1H),1.73(m.1H),1.97(m,2H),2.21(s,6H),2.98(s,3H),3.10(s,3H),3.71(bs,1H),3.85(bs,1H),4.74(s,2H),5.90(s,2H),6.76(d,J=9,1H),7.09(d,J=8,1H),7.49(m,2H),7.84(t,J=8,1H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):13.42,26.36,26.54,35.65,36.57,39.61,42.99,45.85,67.75,106.62,110.01,118.99,120.90,126.90,127.52,128.58,135.97,138.00,148.43,151.52,151.78,157.87,167.93。

MS(％)；416(母体+1,100)。

J.2-(2,5-二甲基吡咯基)-6-[8-(N,N-二甲基氨基乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶

向装备有冷凝器和氮气入口的100ml圆底烧瓶中，加入196mg(1.5mmol)氯化铝和10ml干燥的四氢呋喃。将此溶液冷却至0℃，并加入3.40ml(3.40mmol)1.0M氢化锂铝的四氢呋喃溶液。室温下继续搅拌20分钟，然后将此溶液冷却至-70℃，并加入202mg(0.49mmol)2-(2,5-二甲基吡咯基)-6-[8-(N,N-二甲基甲酰氨基甲氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶的10ml干燥四氢呋喃溶液。在-70℃下继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时(LCMS显示P+1=402)，然后小心地用5ml 1N盐酸停止反应。搅拌20分钟后，用6ml 6N氢氧化钠水溶液处理此反应，并用若干份二氯甲烷萃取。将此有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到油状物152mg(77％)。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.28(m,2H),1.48(m,1H),1.72(m,1H),1.96(m,2H),2.22(s,6H),2.37(s,6H),2.78(t,J=6,2H),3.67(bs,1H),3.85(bs,1H),4.15(t,J=6,2H),5.91(s,2H),6.76(d,J=9,1H),7.09(d,J=8,1H),7.52(m,2H),7.83(t,J=8,1H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):13.52,26.42,26.66,30.35,39.69,43.10,46.13,48.91,58.32,66.89,106.68,110.21,118.93,120.94,125.55,126.28,127.48,128.66,136.12,137.98,148.29,15 1.63,152.78,158.10。

MS(％):402(母体+1,100)。

K.6-[8-(N,N-二甲基氨基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺

向装备有冷凝器和氮气入口的100ml圆底烧瓶中,加入152mg(0.36mmol)2-(2,5-二甲基吡咯基)-6-[8-(N,N-二甲基氨基乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]-吡啶、506mg(7.6mmol)羟基胺盐酸盐、10ml乙醇和1ml水。将此溶液回流40小时(LCMS P+1=324)、冷却、倒入稀盐酸中，并用乙酸乙酯洗涤。用6N氢氧化钠水溶液将水层的pH调节至12，并用若干份二氯甲烷萃取。将此有机层在乙醚中转变为盐酸盐后用硫酸钠干燥并蒸发得到固体129mg(78％),mp 130℃(分解)。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.25(m,2H),1.42(m,1H),1.67(m,1H),1.89(m,2H),2.34(s,6H),2.74(t,J=6,2H),3.615(bs,1H),3.74(bs,1H),4.11(t,J=6,2H),4.52(bs,2H),6.35(d,J=8,1H),6.70(d,J=8,1H),6.80(d,J=7.5,1H),7.36(d,J=8,1H),7.42(t,J=8,1H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):26.5,26.7,39.8,42,9,46.1,48.8,58.3,66.9,105.9,110.2,113.2,126.9,127.5,135.8,137.8,148.0,152.2,156.9,158.2。

MS(％):324(母体+1,100)。

元素分析，计算值(C₂₀H₂₅N₃O₂HCl3/2H₂O1/2(C₄H₁₀O)):C 57.39,H 7.66,N 9.13。

实测值:C 57.58,H 7.47,N 9.09。

                            实施例2

6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺

按照实施例1制备，但是用吡咯烷代替上述步骤1Ⅰ中的N,N-二甲基胺盐酸盐，得到收率45％的黄褐色固体，为由乙醚中得到的盐酸盐，mp 80℃(分解)。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.25(m,2H),1.44(m,1H),1.70(m,1H),1.80(m,4H),1.91(m,2H),2.65(m,4H),2.92(t,J=6,2H),3.62(bs,1H),3.75(bs,1H),4.16(t,J=6,2H),4.46(bs,2H),6.38(d,J=8,1H),6.72(d,J=8,1H),6.82(d,J=7.5,1H),7.37(d,J=8,1H),7.45(t,J=8,1H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):23.5,26.4,26.6,39.7,42.8,48.7,54.8,55.0,67.7,105.8,110.2,113.2,126.9,135.7,137.7,147.9,152.2,156.9,158.0。

MS(％):350(母体+1,100)。

元素分析,计算值(C₂₂H₂₇N₃O₂HC19/4H₂O1/2(C₄H₁₀O)):C57.65,H7.76,N8.40。

实测值：C 57.65,H 7.43,N 8.34。

                               实施例3

6-[8-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基)-吡啶-2-基胺：按照实施例1制备，用起始物(代替5-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘)5-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘，其是已知的5-甲氧基-1,4-二氢-1,4-桥亚乙基-萘(J.Med.Chem.,30,2191(1987))在二氯甲烷中用钯/碳作为催化剂氢化，然后用三溴化硼去甲基化制备的。5-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘¹H-NMR数据：1.36(m,4H),1.75(m,4H),2.95(具有良好偶联的单峰，1H),3.28(具有良好偶联的单峰，1H),4.62(bs,1H),6.66(d,J=7,1H),6.76(d,J=7,1H),7.01(t,J=7,1H)，质谱数据：P=174(60％，母体)。其余步骤按照实施例1进行得到黄褐色固体产物，收率为74％，为由乙醚中得到的盐酸盐，mp130(分解)。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.33(m,4H),1.67(m,4H),2.32(s,6H),2.75(t,J=5,2H),3.35(m,1H),3.52(m,1H),4.09(t,J=5.2H),4.55(bs,2H),6.38(d,J=8,1H),6.64(d,J=8,1H),6.77(d,J=8,1H),7.26(d,J=8,1H),7.405(t,J=8,1H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):25.49,25.72,29.88,45.83,50.21,53.37,58.11,63.44,66.85,105.96,109.15,114.29,126.87,129.90,132.35,137.54,143.23,152.76,157.24,158.06。

MS(％):338(母体+1,100)。

元素分析,计算值(C₂₂H₂₇N₃O₂HC15/4H₂O):C 57.66,H 7.37,N 9.61。

实测值：C 57.89,H 7.26,N 9.21。

                      实施例4

6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺：按照实施例3的方法制备，收率78％，为黄褐色固体，由乙醚中得到盐酸盐，mp 200℃(分解)。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.345(m,4H),1.69(m,4H),1.78(m,4H),2.63(m,4H),2.91(t,J=6,2H),3.38(m,1H),3.54(m,1H),4.14(t,J=6,2H),4.49(bs,2H),6.38(d,J=8,1H),6.67(d,J=7,1H),6.79(d,J=8,1H),7.27(d,J=8,1H),7.41(t,J=8,1H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):23.44,25.52,25.75,26.09,29.88,46.00,54.71,54.88,63.40,67.90,105.79,109.30,114.30,126.89,129.91,132.36,137.45,143.18,152.81,157.43,157.99。

MS(％):364(母体+1,100)。

元素分析,计算值(C₂₂H₂₇N₃O₂HCl5/4H₂O):C 60.19,H 7.36,N 9.16。

实测值：C 60.15,H 7.01,N 8.95。

                      实施例5

6-[8-(4-甲基哌嗪-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺：按照实施例3的方法制备，收率为78％，为黄褐色固体，由乙醚中得到盐酸盐，mp 200℃(分解)。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.33(m,4H),1.68(m,4H),2.26(s,3H),2.4-2.8(m,10H),2.81(t,J=6,2H),3.37(m,1H),3.51(m,1H),4.12(t,J=6,2H),4.48(bs,2H),6.38(d,J=8,1H),6.66(d,J=7,1H),6.77(d,J=8,1H),7.26(d,J=8,1H),7.41(t,J=7,1H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):25.59,25.80,26.16,29.95.45.88,46.03,53.55,55.12,57.17,66.92,105.91,109.42,114.40,126.97,130.05,132.49,137.55,143.29,152.80,157.45,158.07。

MS(％):393(母体+1,100)。

元素分析，计算值(C₂₂H₂₇N₃O₃HCl3/2H₂O):C 54.50,H 7.24,N 10.59。

实测值：C 54.83,H 7.27,N 10.29。

                      实施例6

6-[8-(4-(2-苯乙基)-哌嗪-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基)-吡啶-2-基胺：按照实施例3的方法制备，收率73.5％，为黄褐色固体，由乙醚中得到盐酸盐，mp 130℃(分解)。

¹H-NMR(δ,CDCl₃):1.36(m,4H),1.70(m,4H),1.84(m,2H),2.5-2.9(m,12H),3.365(m,1H),3.54(m,1H),4.18(t,J=8,2H),4.79(bs,2H),6.38(d,J=-8,1H),6.65(d,J=7,1H),6.79(d,J=8,1H),7.2-7.4(m,6H),7.42(t,J=7,1H)。

¹³C-NMR(δ,CDCl₃):25.61,25.83,26.17,30.00,31.71,32.59,33.49,53.06,53.47,57.17,60.50,66.69,106.15,109.25,114.36,126.06,127.08,128.40,128.72,129.76,132.35,137.70,140.24,143.26,152.82,156.33,157.27,158.26。

MS(％):483(母体+1,100)。

Claims (12)

1．下式的化合物以及所述化合物的可药用盐其中

在桥环中n和m独立地是1、2或3，而所述桥环之一中的碳原子可以被选自O、S和N的杂原子取代，条件是桥头碳原子只被氮原子取代，且R¹和R²独立地选自C₁至C₆烷基，其可以是直链、支链或环状的，或者含有直链和环或支链和环部分，其中每个R¹和R²可以独立地选择性地被1至3个、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、(C₁-C₄)烷氧基和(C₁-C₄)烷基氨基；

或R¹和R²与它们连接的氮原子一起形成哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶或吡咯烷环或6至14元的、其中1至3个是氮原子而其余是碳原子的氮杂双环，

其中所述哌嗪或氮杂双环的远端氮原子选择性地被基团R³和R⁴取代，其中R³和R⁴选自氢原子、C₁至C₆烷基、苯基、萘基、C₁-C₆烷基-(=O)-、HC(=O)-、C₁至C₆烷氧基-(C=O)-、苯基C(=O)-、萘基-C(=O)-及R⁶R⁷NC(=O)-，其中R⁶和R⁷独立地选自氢原子和C₁至C₆烷基，其条件是所述氮杂双环是螺环，所述螺环的远端氮原子选择性地被R⁵取代，其中R⁵选自氢原子、C₁至C₆烷基、苯基、萘基、苯基-C₁至C₆烷基-和萘基C₁至C₆烷基-；

且所述哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶和吡咯烷环可以选择性地被一个或多个取代基、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁至C₆烷基，氨基，C₁至C₆烷基氨基，[二-C₁-C₆烷基]氨基，苯基取代的含1至4个环氮原子的5至6元杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苄基羰基，苯基氨基羰基，苯基乙基和苯氧基羰基，且其中任何上述取代基的苯基部分可以选择性地被一个或多个取代基、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、在C₁至C₃烷基、C₁至C₃烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF₃和OCF₃；

其条件是碳原子都不被一个以上的选自羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代。

2．权利要求1的优选化合物，所述化合物选自：

6-[8-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]吡啶-2-基胺；

6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基]吡啶-2-基胺；

6-[8-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]吡啶-2-基胺；

6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；

6-(8-(4-甲基哌嗪-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；及

6-[8-(4-(2-苯乙基)-哌嗪-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]吡啶-2-基胺。

3．权利要求1所述的化合物，其中NR¹R²是选择性取代的哌啶、氮杂环丁烷、哌嗪或吡咯烷环或3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺环；

且其中所述哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吡咯烷和3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺环可以选择性地被一个或多个取代基、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁至C₆烷基、氨基、C₁至C₆烷基氨基、[二-C₁至C₆烷基]氨基、苯基、苯基取代的含1至4个环氮原子的5至6元杂环、苯甲酰基、苯甲酰基甲基、苄基羰基、苯基氨基羰基、苯基乙基和苯氧基羰基，且其中任何上述取代基的苯基部分可以选择性地被一个或多个取代基、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、在C₁至C₃烷基、C₁至C₃烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF₃和OCF₃。

4．权利要求1的化合物，其中NR¹R²形成下式的氮杂双环其中

R³和R⁴选自氢原子，C₁至C₆烷基，苯基，萘基，C₁至C₆烷基C(=O)-,HC(=O)-,C₁至C₆烷氧基-(C=O)-，苯基-C(=O)-，萘基-C(=O)-及R⁶R⁷NC(=O)-，其中R⁶和R⁷独立地选自氢原子和C₁至C₆烷基；而

R⁵选自氢原子，C₁至C₆烷基，苯基，萘基，苯基-C₁至C₆烷基-和萘基C₁至C₆烷基-。

5．治疗和预防哺乳动物的选自以下病症的药物组合物：偏头痛、炎性疾病、牛皮癣、哮喘、中风、急性和慢性疼痛、低血容量性休克、创伤性休克、再灌注损伤、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、AIDS相关的痴呆、神经变性疾病包括帕金森氏病、神经元中毒、早老性痴呆、化学品依赖和成瘾、呕吐、癫痫、焦虑、抑郁、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受性和脱瘾性脑综合症、炎性肠病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张型心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿病、眼病、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病肾病和癌症，其中含有治疗或预防这些病症有效量的权利要求1所述的化合物以及可药用载体。

6．治疗或预防哺乳动物的选自以下病症的方法：偏头痛、炎性疾病、牛皮癣、哮喘、中风、急性和慢性疼痛、低血容量性休克、创伤性休克、再灌注损伤、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、AIDS相关的痴呆、神经变性疾病包括帕金森氏病、神经元中毒、早老性痴呆、化学品依赖和成瘾、呕吐、癫痫、焦虑、抑郁、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受性和脱瘾性脑综合症、炎性肠病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张型心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿病、眼病、糖尿病性神经病、糖尿病肾病和癌症，其中包括给所述哺乳动物使用治疗或预防此病症有效量的权利要求1所述的化合物。

7．抑制哺乳动物的氧化氮合酶(NOS)的药物组合物，含有NOS抑制有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。

8．抑制哺乳动物的NOS的方法，包括给所述哺乳动物使用NOS抑制有效量的权利要求1的化合物。

9．治疗或预防哺乳动物的选自以下病症的药物组合物：偏头痛、炎性疾病、牛皮癣、哮喘、中风、急性和慢性疼痛、低血容量性休克、创伤性休克、再灌注损伤、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、AIDS相关的痴呆、神经变性疾病包括帕金森氏病、神经元中毒、早老性痴呆、化学品依赖和成瘾、呕吐、癫痫、焦虑、抑郁、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受性和脱瘾性脑综合症、炎性肠病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张型心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿病、眼病、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病肾病和癌症，其中含有NOS抑制有效量的权利要求1的化合物及可药用载体。

10．治疗哺乳动物的选自以下病症的方法：偏头痛、炎性疾病、牛皮癣、哮喘、中风、急性和慢性疼痛、低血容量性休克、创伤性休克、再灌注损伤、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、AIDS相关的痴呆、神经变性疾病包括帕金森氏病、神经元中毒、早老性痴呆、化学品依赖和成瘾、呕吐、癫痫、焦虑、抑郁、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受性和脱瘾性脑综合症、炎性肠病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张型心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿病、眼病、糖尿病性神经病、糖尿病肾病和癌症，其中包括给所述哺乳动物使用NOS抑制有效量的权利要求1的化合物。

11．下式的化合物其中

在桥环中n和m独立地是1、2或3，而所述桥环之一中的碳原子可以被选自O、S和N的杂原子取代，条件是桥头碳原子只被氮原子取代，且R¹和R²独立地选自C₁至C₆烷基，其可以是直链、支链或环状的，或者含有直链和环或支链和环部分，其中每个R¹和R²可以独立地选择性地被1至3个、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、(C₁-C₄)烷氧基和(C₁-C₄)烷基氨基；

或R¹和R²与它们连接的氮原子一起形成哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶或吡咯烷环或6至14元的、其中1至3个是氮原子而其余是碳原子的氮杂双环，

其中所述哌嗪或氮杂双环的远端氮原子选择性地被基团R³和R⁴取代，其中R³和R⁴选自氢原子、C₁至C₆烷基、苯基、萘基、C₁-C₆烷基-(=O)-、HC(=O)-、C₁至C₆烷氧基-(C=O)-、苯基C(=O)-、萘基-C(=O)-及R⁶R⁷NC(=O)-，其中R⁶和R⁷独立地选自氢原子和C₁至C₆烷基，其条件是所述氮杂双环是螺环，所述螺环的远端氮原子选择性地被R⁵取代，其中R⁵选自氢原子、C₁至C₆烷基、苯基、萘基、苯基-C₁至C₆烷基-和萘基C₁至C₆烷基-；

且所述哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶和吡咯烷环可以选择性地被一个或多个取代基、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁至C₆烷基，氨基，C₁至C₆烷基氨基，[二-C₁-C₆烷基]氨基，苯基取代的含1至4个环氮原子的5至6元杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苄基羰基，苯基氨基羰基，苯基乙基和苯氧基羰基，且其中任何上述取代基的苯基部分可以选择性地被一个或多个取代基、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、在C₁至C₃烷基、C₁至C₃烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF₃和OCF₃；

其条件是碳原子都不被一个以上的选自羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代。

12．下式的化合物其中

在桥环中n和m独立地是1、2或3，而所述桥环之一中的碳原子可以被选自O、S和N的杂原子取代，条件是桥头碳原子只被氮原子取代，且R¹和R²独立地选自C₁至C₆烷基，其可以是直链、支链或环状的，或者含有直链和环或支链和环部分，其中每个R¹和R²可以独立地选择性地被1至3个、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、(C₁-C₄)烷氧基和(C₁-C₄)烷基氨基；

或R¹和R²与它们连接的氮原子一起形成哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶或吡咯烷环或6至14元的、其中1至3个是氮原子而其余是碳原子的氮杂双环，

其中所述哌嗪或氮杂双环的远端氮原子选择性地被基团R³和R⁴取代，其中R³和R⁴选自氢原子、C₁至C₆烷基、苯基、萘基、C₁-C₆烷基-(=O)-、HC(=O)-、C₁至C₆烷氧基-(C=O)-、苯基C(=O)-、萘基-C(=O)-及R⁶R⁷NC(=O)-，其中R⁶和R⁷独立地选自氢原子和C₁至C₆烷基，其条件是所述氮杂双环是螺环，所述螺环的远端氮原子选择性地被R⁵取代，其中R⁵选自氢原子、C₁至C₆烷基，苯基，萘基，苯基-C₁至C₆烷基-和萘基C₁至C₆烷基-；

且所述哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶和吡咯烷环可以选择性地被一个或多个取代基、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁至C₆烷基，氨基，C₁至C₆烷基氨基，[二-C₁-C₆烷基]氨基，苯基取代的含1至4个环氮原子的5至6元杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苄基羰基，苯基氨基羰基，苯基乙基和苯氧基羰基，且其中任何上述取代基的苯基部分可以选择性地被一个或多个取代基、优选0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、在C₁至C₃烷基、C₁至C₃烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF₃和OCF₃；

其条件是碳原子都不被一个以上的选自羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代；且

其中R⁸选自苯基或萘基。