HK1034079B

HK1034079B - Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists

Info

Publication number: HK1034079B
Application number: HK01104579.0A
Authority: HK
Inventors: Di Fabio Romano
Original assignee: Glaxosmithkline S.P.A.
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2006-02-24

Claims

Composé de formule (I) ou un de ses sels ou un de ses esters métaboliquement labiles non toxiques, formule dans laquelle Y représente un atome de carbone ; Z représente le groupe CH qui est lié au groupe Y par une double liaison et X représente un groupe CH, ou bien Z représente un groupe méthylène ou NR₁₁ et X représente un atome de carbone lié au groupe Y par une double liaison ; A représente une chaîne alkylène en C₁ ou C₂, chaîne qui peut être substituée avec un ou deux groupes choisis entre des groupes alkyle en C₁ à C₆ facultativement substitués avec un substituant hydroxy, amino, alkylamino en C₁ à C₄ et di(alkyle en C₁ à C₄)amino, ou bien chaîne qui peut être substituée avec le groupe =O ; R représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C₁ à C₄ ; R₁ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C₁ à C₄ ; R₂ représente un groupe phényle qui peut être substitué avec jusqu'à 3 groupes choisis entre des groupes halogéno, hydrogène et (CH₂)_nR₃ dans lequel R₃ représente un groupe COR₄, NR₆R₅, NHCOR₇, NHCONR₉R₈ ou NHSO₂R₁₀, ou bien R₂ représente un groupe hétéroaryle pentagonal contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre des atomes d'oxygène, de soufre et d'azote ; ou un groupe hétéroaryle hexagonal contenant 1 à 3 atomes d'azote ; R₄ représente un groupe amino, un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C₁ à C₄ ; R₅ et R₆ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C₁ à C₄, ou R₅ et R₆, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, représentent un groupe hétérocyclique, penta- à heptagonal saturé contenant facultativement un hétéroatome supplémentaire choisi entre des atomes d'oxygène, de soufre et d'azote ; R₇ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C₁ en C₄, alkoxy en C₁ à C₄ ou phényle ; R₈ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C₁ à C₄ ; R₉ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C₁ à C₄ facultativement substitué (facultativement substitué avec un ou plusieurs groupes hydroxy, carboxyle et amino), ou un groupe phényle ; R₁₁ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C₁ à C₄ ; R₁₀ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C₁ à C₄ ou un groupe protecteur de l'atome d'azote. n est égal à zéro ou au nombre entier 1 ou 2.
Composé suivant la revendication 1, dans lequel R représente un atome de chlore et R₁ représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore.
Composé suivant la revendication 1 ou 2, dans lequel A représente une chaîne choisie entre -CH₂-, -(CH₂)₂- et C=O.
Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel Z représente un groupe CH qui est lié au groupe Y par une double liaison, un groupe méthylène ou un groupe NH.
Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R₂ représente un groupe choisi entre des groupes phényle (facultativement substitué avec un substituant acétylamino ou méthanesulfonylamino) et 3-pyridyle.
Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R₂ représente un groupe phényle.
Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel A représente une chaîne choisie entre -CH₂- et -(CH₂)₂-, et Z représente le groupe CH qui est lié au groupe Y par une double liaison, ou un groupe méthylène, ou bien A représente un groupe C=O et Z représente un groupe NH, R représente un atome de chlore, R₁ représente un atome de chlore ou un atome d'hydrogène et R₂ représente un groupe phényle (facultativement substitué avec un substituant acétylamino ou méthanesulfonylamino) ou 3-pyridyle.
Acide (±)7-chloro-4-(2-oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylique, et ses sels physiologiquement acceptables ou ses esters métaboliquement labiles non toxiques.
(±) 7-chloro-4-(2-oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylate de sodium.
7-chloro-4-(2-oxo-1-phényl-3-pyrrolidinylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylate de (-) sodium.
Acide (±)7-chloro-4-(1-phényl-Δ³-pyrroline-2-one-3yl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylique, et ses sels physiologiquement acceptables ou ses esters métaboliquement labiles non toxiques.
(±)7-chloro-4-(2-oxo-1-phényl-Δ³-pyrroline-2-one-3yl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylate de sodium.
7-chloro-4-(1-phényl-Δ³-pyrroline-2-one-3yl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylate de (-)sodium.
7-chloro-4-(1-phényl-Δ³-pyrroline-2-one-3yl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylate de (+)sodium.
Composé choisi entre :
acide (±)7-chloro-4-(1-(3-pyridine)-Δ³-pyrroline-2-one-3yl)-1,2,3,4-tétra-hydroquinoléine-2-carboxylique,

acide (±)7-chloro-4-(1-phénylΔ³-5,6-dihydro-pyridine-2-one-3yl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-2-carboxylique,

acide (±)-5,7-dichloro-4-(1-phényl-Δ³-pyrroline-2-one-3yl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-2-carboxylique,

acide (+/-)-7-chloro-4-(1-(4-acétylamino)-1-phényl-Δ³-pyrroline-2-one-3yl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-2-carboxylique,

acide (+/-)7-chloro-4-(1-(4-méthanesulfonylamino)-1-phényl-Δ³-pyrroline-2-one-3yl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-2-carboxylique,

acide (±)-7-chloro-4-(2-oxo-1-phényl-3-pipéridinylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylique,

acide (±)-7-chloro-4-(2,5-dioxo-1-phényl-imidazoline-4-ylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylique,

(±)-7-chloro-4-(2-oxo-1-(pyridine-3yl)-pyrroline-3-ylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylate,

acide (±)-7-chloro-4-(2-oxo-1-((4-acétylamino)phényl-pyrrolidine-3-ylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylique,

acide (±)7-chloro-4-(2-oxo-1-((4-méthanesulfonyl amino)phényl-pyrrolidine-3-ylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylique,

acide 5,7-dichloro-4-(2-oxo-1-(phényl)-pyrrolidine-3-ylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinoléinecarboxylique,

acide 5,7-dichloro-4-(2-oxo-1-phényl-Δ3-pyrroline-2-one-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydro-quinoléine-2-carboxylique ;
et ses sels physiologiquement acceptables (par exemple sels de sodium), esters métaboliquement labiles non toxiques ou énantiomères.
Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, destiné à être utilisé en thérapeutique.
Utilisation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans la production d'un agent thérapeutique destiné à antagoniser les effets des aminoacides excitateurs sur le complexe des récepteurs de NMDA.
Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15 en mélange avec un ou plusieurs supports ou excipients physiologiquement acceptables.
Procédé pour la préparation de composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, qui comprend la cyclisation d'un composé de formule (II) dans laquelle R, R₁, R₂, A, X, Y et Z répondent aux définitions mentionnées dans la revendication 1 et R₁₂ représente un groupe protecteur de la fonction carboxylique, R₁₃ représente un atome de brome ou d'iode, R₁₄ représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de l'atome d'azote, suivi, lorsque cela est nécessaire ou désiré, par une ou plusieurs des étapes suivantes :
(I) élimination d'un groupe protecteur.

(II) isolement du composé sous forme d'un de ses sels ;

(III) conversion d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels en un de ses esters métaboliquement labiles.

(IV) séparation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses dérivés en ses énantiomères.