HK1034079B - Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists - Google Patents

Claims (19)

1. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder nichttoxische metabolisch labile Ester davon, wobei Y ein Kohlenstoffatom darstellt; Z der Rest CH ist, welcher an den Rest Y durch eine Doppelbindung gebunden ist und X gleich CH ist oder Z eine Methylengruppe oder NR₁₁ ist und X ein Kohlenstoffatom ist, welches an den Rest Y durch eine Doppelbindung gebunden ist; A eine C_1-2-Alkylenkette darstellt und wobei die Kette mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einem C_1-4-Alkylaminorest oder einem C_1-4-Dialkylaminorest, substituiert sein kann oder wobei die Kette mit dem Rest =O substituiert sein kann; R ein Halogenatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt; R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt; R₂ einen Phenylrest darstellt, welcher mit bis zu 3 Resten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem Wasserstoffatom oder (CH₂)_nR₃, wobei R₃ ein COR₄-, NR₆R₅-, NHCOR₇-, NHCONR₉R₈- oder NHSO₂R₁₀-Rest ist, substituiert sein kann oder R₂ ein 5-gliedriger Heteroarylrest, welcher 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, enthält oder ein 6-gliedriger Heteroarylrest mit 1 bis 3 Stickstoffatomen ist; R₄ eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder einen C_1-4-Alkoxyrest darstellt; R₅ und R₆ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellen oder R₅ und R₆ zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5 bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest mit gegebenenfalls einem zusätzlichen Heteroatom, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem Stickstoffatom, darstellen; R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest, einen C_1-4-Alkoxyrest oder einen Phenylrest darstellt; R₈ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt; R₉ ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten C_1-4-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, Carboxylgruppen und Aminogruppen), oder eine Phenylgruppe darstellt; R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt; R₁₀ ein Wasserstoffatom, einen C_1-4-Alkylrest oder eine Stickstoff-Schutzgruppe darstellt; n gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R ein Chloratom und R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist.
3. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei A eine aus -CH₂-, -(CH₂)₂- oder C=O ausgewählte Kette ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Z der Rest CH, welcher an den Rest Y durch ein Doppelbindung gebunden ist, eine Methylengruppe oder eine NH-Gruppe ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₂ ein Rest ist, ausgewählt aus einer Phenylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit einem Acetylaminorest, einem Methansulfonylaminorest) oder einer 3-Pyridylgruppe.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R₂ eine Phenylgruppe darstellt.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei A eine aus -CH₂-, -(CH₂)₂- ausgewählte Kette ist und Z die Gruppe CH, welche an den Rest Y durch ein Doppelbindung gebunden ist, oder eine Methylengruppe ist, oder A gleich C=O ist und Z eine NH-Gruppe ist, R ein Chloratom ist, R₁ ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom ist und R₂ eine Phenylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit einem Acetylaminorest oder einem Methansulfonylaminorest) oder eine 3-Pyridylgruppe ist.
8. (±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, physiologisch verträgliche Salze oder nichttoxische metabolisch labile Ester davon.
9. Natrium(±)-7-chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat.
10. (-)Natrium-7-chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat.
11. (±)-7-Chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, physiologisch verträgliche Salze oder nichttoxische metabolisch labile Ester davon.
12. Natrium(±)-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat.
13. (-)Natrium-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat.
14. (+)Natrium-7-chlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat.
15. Verbindung, ausgewählt aus:

    (±)-7-Chlor-4-(1-(3-pyridin)-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,

    (±)-7-Chlor-4-(1-phenyl-Δ³-5,6-dihydro-pyridin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,

    (±)-5,7-Dichlor-4-(1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,

    (±)-7-Chlor-4-(1-(4-acetylamino)-1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,

    (±)-7-Chlor-4-(1-(4-methansulfonylamino)-1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,

    (±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-phenyl-3-piperidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure,

    (±)-7-Chlor-4-(2,5-dioxo-1-phenyl-imidazolidin-4-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure,

    (±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-(pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylat,

    (±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-(4-acetylamino)phenyl-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure,

    (±)-7-Chlor-4-(2-oxo-1-((4-methansulfonylamino)phenyl-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure,

    5,7-Dichlor-4-(2-oxo-1-(phenyl)-pyrrolidin-3-yliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure,

    5,7-Dichlor-4-(2-oxo-1-phenyl-Δ³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,

    und physiologisch verträgliche Salze (z.B. Natriumsalze), nichttoxische metabolisch labile Ester oder Enantiomere davon.
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung in der Therapie.
17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Antagonisierung der Auswirkungen angeregter Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex.
18. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 in Beimischung mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägem oder Exzipienten.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, welches umfasst Cyclisieren einer Verbindung der Formel (II), in welcher R, R₁, R₂, A, X, Y, Z die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und R₁₂ eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, R₁₃ ein Bromatom oder ein Iodatom darstellt, R₁₄ ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoff-Schutzgruppe darstellt, gefolgt, wo notwendig oder erwünscht, von einem oder mehreren der folgenden Schritte:

    (i) Entfernen einer Schutzgruppe;

    (ii) Isolieren der Verbindung als ein Salz davon;

    (iii) Umwandeln der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon in einen metabolisch labilen Ester davon;

    (iv) Trennen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Derivates davon in die Enantiomere davon.